Metamfetamiin toimib neuronite subpopulatsioonidele, kes reguleerivad seksuaalset käitumist isastel rottidel (2010)

Neuroteadus. 2010 Mar 31; 166 (3): 771-84. doi: 10.1016 / j.neuroscience.2009.12.070. Epub 2010 Jan 4.

Frohmader KS, Wiskerke J, Tark RA, Lehman MN, Coolen LM.

allikas

Anatoomia ja rakubioloogia osakond, Schulichi meditsiini- ja hambaarstikool, Lääne-Ontario ülikool, London, ON, Kanada, N6A 5C1.

Abstraktne

Metamfetamiin (Meth) on väga sõltuvust tekitav stimulant. Methi kuritarvitamine on tavaliselt seotud seksuaalse riskikäitumise praktikaga ning inimese immuunpuudulikkuse viiruse ja Methi kasutajate suurenenud levimus teatab kõrgendatud seksuaalsest soovist, erutusest ja seksuaalsest naudingust. Selle ravimi-sugu seose bioloogiline alus ei ole teada. Käesolev uuring näitab, et Meth'i manustamine isastel rottidel aktiveerib neuronid mesolimbilise süsteemi aju piirkondades, mis on seotud seksuaalse käitumise reguleerimisega. Täpsemalt, Meth ja paarituvad ko-aktiveerivad rakud tuuma accumbens südamikus ja kestas, basolateraalne amygdala ja anterior cingulate cortex. Need tulemused näitavad, et vastupidiselt praegustele uskumustele võivad kuritarvitamise ravimid aktiveerida samu rakke kui loomulikku tugevdajat, mis on seksuaalne käitumine ja võib omakorda mõjutada selle loodusliku tasu kompulsiivset otsimist.

Märksõnad: tuumad accumbens, basolateraalne amygdala, prefrontaalne ajukoor, ainete kuritarvitamine, paljunemine, sõltuvus

Motivatsiooni ja tasu reguleerib mesolimbiline süsteem, mis on omavahel ühendatud aju piirkondade võrgustik, mis koosneb ventral tegmental area (VTA) tuumast accumbens (NAc), basolateraalne amygdala ja mediaalne prefrontaalne koor (mPFC) (Kelley, 2004, Kalivas ja Volkow, 2005). On palju tõendeid selle kohta, et mesolimbiline süsteem on aktiveeritud vastusena mõlemale väärkohtlemise ainele (Di Chiara ja Imperato, 1988, Chang et al., 1997, Ranaldi et al., 1999) ja loomulikult premeerida käitumist, nagu seksuaalne käitumine (\ tFiorino et al., 1997, Balfour jt, 2004). Meeste seksuaalkäitumine ja eriti ejakulatsioon on loomade mudelites väga tasuv ja tugevdav (Pfaus et al., 2001). Isased närilised arendavad kopulatsiooniks konditsioneeritud kohtade eelistust (CPP) (Agmo ja Berenfeld, 1990, Martinez ja Paredes, 2001, Tenk, 2008) ja täidab operandi ülesandeid, et saada juurdepääs seksuaalselt vastuvõtlikule naisele (Everitt et al., 1987, Everitt ja Stacey, 1987). Kuritarvitamise ravimid on samuti rahuldust pakkuvad ja tugevdavad ning loomad õpivad ise manustama kuritarvitavaid aineid, sealhulgas opiaate, nikotiini, alkoholi ja psühhostimulante (Tark, 1996, Pierce ja Kumaresan, 2006, Feltenstein ja vaata, 2008). Kuigi on teada, et mõlemad narkootikumide kuritarvitamise ja seksuaalse käitumise ravimid aktiveerivad mesolimbilised aju piirkonnad, on praegu ebaselge, kas kuritarvitamise ravimid mõjutavad samu neuroneid, mis vahendavad seksuaalset käitumist.

Elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et toit ja kokaiin mõlemad aktiveerivad NAc neuroneid. Kuid kaks tugevdajat ei aktiveeri samu rakke NAc-s (Carelli jt, 2000, Carelli ja Wondolowski, 2003). Peale selle ei põhjusta toidu ja sahharoosi omakasutamine elektrofüsioloogiliste omaduste pikaajalist muutust, nagu seda põhjustab kokaiin (Chen et al., 2008). Seevastu näitab kogum tõendeid, et meeste seksuaalkäitumine ja kuritarvitamine võivad tõepoolest toimida samadel mesolimbilistel neuronitel. Psühhostimulandid ja opioidid muudavad seksuaalse käitumise ekspressiooni isastel rottidel (Mitchell ja Stewart, 1990, Fiorino ja Phillips, 1999a, Fiorino ja Phillips, 1999b). Meie labori hiljutised andmed näitasid, et seksuaalne kogemus muudab psühhostimulantide reageerimisvõimet, mida tõendab tundlike liikumisvastaste reaktsioonide ja d-amfetamiini tundliku äratundmise mõju seksuaalselt kogenud loomadel. (Pitchers et al., 2009). Sarnast vastust on varem täheldatud ka korduval kokkupuutel amfetamiini või teiste kuritarvitatavate ravimitega (Lett, 1989, Shippenberg ja Heidbreder, 1995, Shippenberg et al., 1996, Vanderschuren ja Kalivas, 2000). Üheskoos näitavad need tulemused, et seksuaalset käitumist ja kuritarvitamist mõjutavaid ravimeid vahendavad samad neuronid mesolimbisüsteemis. Seega on käesoleva uuringu esimene eesmärk uurida mesolimbilise süsteemi neuraalset aktiveerimist seksuaalse käitumise ja ravimi manustamise abil samas loomas. Eelkõige katsetasime hüpoteesi, et psühhostimulant, metamfetamiin (Meth), toimib otseselt neuronite suhtes, mis tavaliselt vahendavad seksuaalset käitumist.

Meth on üks kõige enam kuritarvitatud narkootikume maailmas (NIDA, 2006, Ellkashef et al., 2008)ja see on sageli seotud seksuaalse käitumise muutumisega. Huvitav on, et Methi kasutajad teatavad kõrgendatud seksuaalsest soovist ja erutusest, samuti seksuaalsest naudingust (Semple et al., 2002, Schilder jt, 2005). Enamgi veel, Methi kuritarvitamine on tavaliselt seotud seksuaalse kompulsiivse käitumisega (Rawson jt, 2002). Kasutajad teatavad sageli, et neil on palju seksuaalpartnereid ja nad kasutavad vähem kaitset kui teised narkomaanid (Somlai et al., 2003, Springer et al., 2007). Kahjuks on uuringud, mis näitavad Methi kasutamist seksuaalse riski käitumise ennustajana, piiratud, sest nad toetuvad kinnitamata enesearuannetele (Elifson jt, 2006). Seetõttu on keerulise narkootikumide sugupoolte vahelise seose mõistmiseks vaja uurida Meth-indutseeritud seksuaalkäitumise muutusi rakumudelis.

Arvestades ülaltoodud tõendeid, mis näitavad, et kuritarvitamise ja eriti Methi ravimid võivad toimida seksuaalse käitumise vahendamisel tavaliselt osalevate neuronite suhtes, oli käesoleva uuringu eesmärk uurida neuroloogilist aktivatsiooni seksuaalse käitumise ja psühhostimulandi Meth manustamisega.. Selles uuringus kasutati neuroanatoomilist tehnikat, kasutades otsese varajase geeni Fos ja fosforüülitud Map Kinase (pERK) immunohistokeemilist visualiseerimist, et tuvastada samaaegset neuraalset aktivatsiooni seksuaalse käitumise ja Methi poolt. Fos ekspresseerub ainult rakkude tuumas, maksimaalne ekspressioonitase 30 – 90 minutit pärast neuroni aktiveerimist. On piisavalt tõendeid, et seksuaalne aktiivsus kutsub esile Fose ekspressiooni ajus (Pfaus ja Heeb, 1997, Veening ja Coolen, 1998), sealhulgas mesokortikolimbiline süsteem (\ tRobertson et al., 1991, Balfour jt, 2004). On ka tõendeid, et kuritarvitamise ravimid indutseerivad pERK ekspressiooni mesokortikolimbilise süsteemi sees (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005). Erinevalt Fos-i ekspressioonist on ERK fosforüülimine väga dünaamiline protsess ja esineb ainult 5 – 20 minutit pärast neuronaalset aktiveerimist. Fos ja pERK erinevad ajalised profiilid muudavad need ideaalseks markerite komplektiks järgneva neuronaalse aktivatsiooni jaoks kahe erineva stiimuliga.

EKSPERIMENTLIKUD MENETLUSED

Õppeained

Täiskasvanud isased Sprague Dawley rotid (210-225 g), mis saadi firmast Charles River Laboratories (Montreal, QC, Kanada), paigutati kaks puuri kohta standardsetes plexiglas puurides (kodus olevad puurid). Loomade ruumi hoiti 12 / 12 h vastupidises valgusringis (tuli välja 10.00 h). Toit ja vesi olid kättesaadavad ad libitum. Kõik katsed viidi läbi pimedas faasis esimesel poolel pimedas punases valguses. Seksuaalseks käitumiseks kasutatavad stimuleerivad naised ovaritektomiseeriti kahepoolselt sügava tuimestuse all (13 mg / kg ketamiini ja 87 mg / kg ksülasiini) ning said subkutaanset implantaati, mis sisaldas 5% östradioolbensoaati (EB) ja 95% kolesterooli. Seksuaalset vastuvõtlikkust indutseeris 500 μg progesterooni subkutaanne manustamine 0.1 ml seesamiõlis 4 h enne katset. Kõik protseduurid kiideti heaks Lääne-Ontario Ülikooli loomade hoolduskomitee poolt ja vastavad Kanada loomade hooldamise nõukogu poolt välja toodud suunistele.

Katseprojektid

Katsed 1 ja 2: isastel rottidel (n = 37) lasti üksteisega kokku võtta vastuvõtva naise ja ühe ejakulatsiooni (E) või 30 min-i, mis kunagi olid esmakordselt puhtad katsealused puurid (60 × 45 × 50 cm) viis korda -nädalateks enne testimist paaritumisteks, et saada seksuaalset kogemust. Viimasel kahel istungil registreeriti kõik seksuaalse jõudluse standardparameetrid, sealhulgas: mount latentsus (ML; aeg naissoost kuni esmakordse paigaldamiseni), intromissioni latentsus (IL; aeg naissoost naisest kuni esimese kinnituseni) vaginaalne läbitungimine), ejakulatsiooni latentsus (EL; aeg alates esimesest intromissionist ejakulatsioonini), ejakulatsiooni intervall (PEI; aeg ejakulatsioonist esimesse järgnevasse intromissioni), monteerimiste arv (M) ja intromission (IM) arv (Agmo, 1997). Kõik mehed said 1 ml / kg ööpäevas 0.9% NaCl (soolalahus; X) 3i järjestikuseid päevi enne testipäeva, et harjuda käitlemist ja süstimist. Üks päev enne katsepäeva olid kõik isased üksinda. Kogenud meestel võib Fos-i esile kutsuda tingitud kontekstuaalsed vihjed, mis on seotud eelneva seksuaalse kogemusega (Balfour jt, 2004). Seetõttu viidi kõik katse- ja kontroll-manipulatsioonid lõpukatsete käigus läbi kodus puuris (vältides prognoositavaid konditsioneeritud vihjeid), et vältida konditsioneeritud-kii indutseeritud aktivatsiooni muutmata kontrollisikutel. Mehed jagati kaheksasse eksperimentaalsesse rühma, mis ei erinenud viimase kahe paaritumise ajal igasuguse seksuaalse jõudluse mõõtes (andmeid ei ole näidatud). Viimasel katsel lubati meestel kas kodus oma puuris, kuni nad näitasid ejakulatsiooni (sugu) või ei saanud naispartnerit (sugu). Kõik paaritatud isased perfundeeriti 60 minutit pärast paaritumist, et võimaldada paaritumise indutseeritud Fos-ekspressiooni analüüsimist. Mehed indutseerisid fosforüülimise analüüsimiseks 4 mg / kg Meth või 1 ml / kg soolalahuse (iga kord) (n = 4) (kas 10) või 1i (katse 15) süstimiseks min-i enne perfusiooni. MAP kinaasi. Annustamine ja aeg enne perfusiooni põhinesid varasematel aruannetel (Choe et al., 2002, Choe ja Wang, 2002, Chen ja Chen, 2004Mizoguchi et al., 2004, Ishikawa et al., 2006). Kontrollrühmad hõlmasid mehi, kes ei vastanud, kuid said enne surmamist Meth 10 (n = 7) või 15 (n = 5) või soolalahused 10 (n = 5) või 15 (n = 4) min enne surmamist . Pärast ohverdamist töödeldi ajusid immunohistokeemia jaoks.

Katse 3: Kuna katses 1 ja 2 kasutati suurt Meth annust, viidi läbi täiendav neuroanatoomiline katse, et uurida, kas seksuaalne käitumine ja Methi väiksem annus põhjustavad annusest sõltuvaid kattuvate neuraalsete aktivatsioonide mustrid. See uuring viidi läbi samasugusel viisil kui katsed 1 ja 2. Lõppkatse korral said paaritud ja muundamata rühmad (igaüks n = 6) 1 mg / kg Meth (sc) 15 min enne surmamist.

Katse 4: Et testida, kas soo ja Methi poolt põhjustatud neuroloogiline aktivatsioon on Meth-i suhtes spetsiifiline, uuriti seda katset, kas sarnaseid kattuva neuraalse aktivatsiooni mudeleid võib näha psühhostimulandi d-amfetamiini (Amph) puhul. See katse viidi läbi identsel viisil kui katsed 1 ja 2. Kuid viimasel testil manustati isastele kas Amph (5 mg / kg) või soolalahust (1 mg / kg) (sc) 15 min enne surmamist (n = 5 igaüks). Kontrollimata emased said enne surmamist füsioloogilist lahust või Amph 15 minutit. Ülevaade katsetes kasutatavatest eksperimentaalsetest rühmadest 1 – 4 on esitatud Tabel 1.

Tabel 1      

Eksperimentides sisalduvate katserühmade ülevaade 1 – 4.

Kudede ettevalmistamine

Loomad tuimastati pentobarbitaaliga (270 mg / kg; ip) ja perfundeeriti transkardiaalselt 5 ml soolalahusega, millele järgnes 500 ml 4% paraformaldehüüd 0.1 M fosfaatpuhvris (PB). Ajusid eemaldati ja fikseeriti 1 h-ni toatemperatuuril samas fiksaatoris, seejärel kasteti 20% sahharoosi ja 0.01% naatriumasiidi 0.1 M PB-s ja hoiti 4 ° C juures. Koronaalseid sektsioone (35 μm) lõigati külmutavale mikrotomile (H400R, Micron, Saksamaa), koguti neli paralleelset seeriat krüoprotektandi lahuses (30% sahharoos ja 30% etüleenglükool 0.1 M PB-s) ja hoiti 20 ° C juures veel töötlemine.

Immunohistokeemia

Kõik inkubatsioonid viidi läbi toatemperatuuril õrnalt segades. Vaba ujuvaid sektsioone pesti inkubatsioonide vahel ulatuslikult 0.1 M fosfaatpuhverdatud soolalahusega (PBS). Sektsioone inkubeeriti 1% H-s2O2 10 min, seejärel blokeeriti inkubatsioonilahuses (PBS, mis sisaldas 0.1% veise seerumi albumiini ja 0.4% Triton X-100) 1 h jaoks.

pERK / Fos

Kudesid inkubeeriti öö läbi p42i ja p44-kaardi kinaaside ERK1 ja ERK2 (pERK; 1: 400-katse 1-partii 19; 1: 4.000-katsega 2 ja 3-partii 21; 9101 h inkubatsioonid biotinüülitud eesli anti-küüliku IgG-ga (1: 1; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA) ja avidiin-mädarõika peroksidaasi kompleks (ABC Elite; 500: 1; Vector Laboratories, Burlingame, CA). Seejärel inkubeeriti koe 1000 min biotinüülitud türamiidiga (BT; 10: 1 PBS + 250% H2O2; Tyramid Signal Amplification Kit, NEN Life Sciences, Boston, MA) ja 30 min jaoks Alexa 488 konjugeeritud strepavidiiniga (1: 100; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Järgmisena inkubeeriti koe öö läbi c-Fos-vastase küüliku polüklonaalse antikehaga (1: 500; SC-52; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), millele järgnes 30 min inkubatsioon kitse anti-küüliku Alexa 555-iga (1: 200; Jackson Immunoresearch Laboratories, West Grove, PA). Pärast värvimist pesti sektsioone põhjalikult 0.1 M PB-s, mis oli monteeritud klaasiklaasidele 0.3% želatiiniga ddH-s.20 ja kaetud veega monteeriva söötmega (Gelvatol), mis sisaldab anti-fading agens 1,4-diasabitsüklo (2,2) oktaani (DABCO; 50 mg / ml, Sigma-Aldrich, St. Louis, MO). Immunohistokeemilised kontrollid hõlmasid ühe või mõlema primaarse antikeha väljajätmist, mille tulemuseks oli märgistuse puudumine sobivas lainepikkuses.

Andmete analüüs

Seksuaalne käitumine

Kõigi nelja katse puhul registreeriti seksuaalse jõudluse standardparameetrid ülalkirjeldatud viisil ja analüüsiti variatsioonianalüüsi (ANOVA) abil. Seksuaalse käitumise andmete analüüs analüüsi viimasel päeval ei näidanud olulisi erinevusi rühmade vahel seksuaalse jõudluse parameetrites.

pERK / Fos rakkude arv

Fos ja pERK üksikud ja kaksikmärgistatud rakud loendati NAc südamiku ja kesta alampiirkondade, basolateraalse amygdala (BLA), posterodorsaalse mediaalse amygdala (MEApd), keskse amygdala (CeA), mediaalse preoptilise tuuma (MPN), posteromediaalse ja stria terminalis (BNSTpm ja BNSTpl) posterolateraalsed voodi tuumad ja mPFC eesmised cinguleeritud ala (ACA), prelimbilised (PL) ja infralimbilised (IL) alampiirkonnad. Pildid salvestati, kasutades jahutatud CCD-kaamerat (Microfire, Optronics), mis on kinnitatud Leica mikroskoobi (DM500B, Leica Microsystems, Wetzlar, Saksamaa) ja Neurolucida tarkvara (MicroBrightfield Inc) jaoks, kasutades fikseeritud kaamera seadeid kõigi objektide jaoks (kasutades 10xi eesmärke). Kasutades neurolucida tarkvara, määrati analüüsi valdkonnad maamärkide põhjal (Swanson, 1998) unikaalne iga aju piirkonna jaoks (vt. \ t Joonis 1). Standardvaldkondi analüüsiti kõigis valdkondades, välja arvatud NAc tuum ja kest. Viimati mainitud valdkondades ei olnud pERK ja Fos ekspressioon homogeenne ja ilmus plaastrites. Seetõttu on kogu südamik ja kest ümbritsetud maamärkide (külgmised vatsakeste, eesmise puhkuse ja Calleja saarte) alusel. Analüüsi valdkonnad ei erinenud katserühmades ja olid 1.3 mm2 NAc südamikus ja kestas. Ülejäänud alade analüüsialad olid: 1.6 mm2 BLA, 2.5 ja 2.25 mm2 MEApd ja CeA, 1.0 mm2 MPN-is, 1.25 mm2 BNST ja mPFC alampiirkondades ja 3.15 mm2 VTA-s. Kaks lõiget loendati iga aju piirkonna kohta kahepoolselt looma kohta ning arvutati üksikute ja kahekordselt märgistatud rakkude arv pERK ja Fos jaoks, samuti FOS markerit väljendavate pERK rakkude protsendid. Katsete 1, 2 ja 4 puhul võrreldi rühma keskmisi, kasutades kahesuunalist ANOVA (tegurid: paaritumine ja ravim) ja Fisheri LSD jaoks post hoc võrdlused 0.05i olulisuse tasemel. Katse 3 puhul võrreldi rühma keskmisi, kasutades paralleelseid t-teste 0.05i olulisuse tasemel.

Joonis 1      

Analüüsi aju-alasid illustreerivad skemaatilised joonised ja pildid. Näidatud analüüsialad põhinesid iga aju piirkonna ainulaadsetel maamärkidel, ei erinenud katserühmade vahel ja olid 1.25 mm2 mPFC alampiirkondades (a), 1.3 mm2 aasta ...

images

Digitaalsed pildid Joonis 3 pildistati CCD kaameraga (DFC 340FX, Leica), mis oli kinnitatud Leica mikroskoobi (DM500B) külge, ja imporditi Adobe Photoshop 9.0 tarkvarasse (Adobe Systems, San Jose, CA). Pildid ei muutunud mingil viisil, välja arvatud heleduse reguleerimine.

Joonis 3      

Iga katserühma loomade Fos (punane; a, d, g, j) ja pERK (roheline; b, e, h, k) immunosaadud NAc sektsioonide esindavad kujutised: No Sex + Sal (a, b, c) , Sex + Sal (d, e, f), No Sex + Meth (g, h, i) ja Sex + Meth (j, k, l). Parempoolsed paneelid on ...

TULEMUSED

Limbilise süsteemi neuraalne aktiveerimine seksuaalse käitumise ja Meth-i poolt

Katse 1: ühekordse ja kahekordse märgistusega rakkude analüüs paaritumise poolt indutseeritud Fos ja Meth-indutseeritud pERK-ga meestel, kes said Meth 10 minutit enne surmamist, näitasid paaritumise indutseeritud Fos MPN, BNSTpm, NAc südamikus ja kestas, BLA, VTA, ja kõik mPFC alampiirkonnad, mis on kooskõlas eelnevate uuringutega, mis näitavad paaritumist põhjustatud Fose väljendust nendes valdkondades (Baum ja Everitt, 1992, Pfaus ja Heeb, 1997, Veening ja Coolen, 1998, Hull et al., 1999). Meth manustamine 10 minutit enne surmamist indutseeritud pERK-d NAc tuumas ja kestas, BLA, MeApd, CeA, BNSTpl ja mPFC piirkondi, mis on kooskõlas teiste psühhostimulantide indutseeritud aktivatsioonimustritega (Valjent et al., 2000, Valjent et al., 2004, Valjent et al., 2005).

Veelgi enam, täheldati kolme neuraalse aktivatsiooni ekspressiooni mustrit seksuaalse käitumise ja Methi poolt.Tabel 2). Täpsemalt, CeA-s, MEApd-s, BNSTpl-is ja mPFC-s suurenes märkimisväärselt nii ravimite poolt indutseeritud pERK (F (1,16) = 7.39–48.8; p = 0.015- <0.001) kui ka soost indutseeritud Fos (F (1,16, 16.53) = 158.83–0.001; p <1,16). Nendes piirkondades ei täheldatud kahekordse märgistusega neuronite märkimisväärset suurenemist paaritunud Meth-ravi saanud meestel. Ainus erand oli MEApd, kus leiti paaritumise mõju topeltmärgistatud rakkude arvule (F (9.991) = 0.006; p = XNUMX). Uimastiravi üldist mõju ei olnud ja kahekordne märgistamine ei olnud Meth-ravi saanud rühmades oluliselt kõrgem kui soolalahusega ravitud rühmades, mistõttu seda ei põhjustanud ravim (Tabel 2). Teiseks tuvastati aju piirkonnad, kus närvi aktivatsiooni indutseeris ainult paaritumine (Tabel 3). Täpsemalt aktiveeriti MPN, BNSTpm ja VTA ainult paaritumise teel ja sisaldasid olulist suurenemist paaritumise indutseeritud Fos-is (F (1,16) = 14.99-248.99; p <0.001), kuid mitte Meth-indutseeritud pERK-d.

Tabel 2      

Ülevaade paaritumise indutseeritud Fos ja Meth-indutseeritud pERK ekspressioonist aju piirkondades, kus sugu ja ravimid aktiveerivad mitte-kattuvad närvipopulatsioonid.
Tabel 3      

Ülevaade paaritumise indutseeritud Fos ja Meth-indutseeritud pERK ekspressioonist aju piirkondades, kus närvi aktivatsiooni indutseeris ainult paaritumine.

Lõpuks leiti aju piirkonnad, kus sugu ja ravimid aktiveerisid neuronite kattuvad populatsioonid (Joonis 2 ja Ja3) .3). NAc südamikus ja kestas, BLA-s ja ACA-s ilmnesid paaritumise (F (1,16) = 7.87–48.43; p = 0.013- <0.001) ja uimastiravi (F (1,16) = 6.39–52.68) üldised mõjud. 0.022; p = 0.001- <1,16), samuti nende kahe teguri (F (5.082) = 47.27–0.04; p = 0.001– <0.027; olulist koostoimet ACA-s) vastastikust mõju mõlemat ekspresseerivate rakkude arvule paaritumisest indutseeritud Fos ja Meth indutseeritud pERK. Post hoc analüüs näitas, et topelt märgistatud neuronite arv oli paaritunud Meth-ga süstitud meestel oluliselt suurem kui paaritamata Meth-ravi saanud (p = 0.001- <0.001) või paaritunud soolalahusega töödeldud (p = 0.001- <XNUMX) meestelJoonis 2 ja Ja3) .3). Kui andmeid väljendati ravimiga aktiveeritud neuronite protsendina, aktiveeriti 39.2 ± 5.3% NAc südamikus, 39.2 ± 5.8% NAc kestas, 40.9 ± 6.3% BLA-s ja 50.0 ± 5.3% ACA neuronitest aktiveeriti: nii paaritumine kui ka Meth.

Joonis 2      

Seksindutseeritud Fos ja Meth-indutseeritud pERK ekspressioon NAc, BLA ja ACA neuronites 10 min pärast 4 mg / kg Meth manustamist. NAc südamikus märgistatud rakkude Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ja kahesuguse (c, f, i, l) keskmine arv ± sem; ...

Ootamatu tähelepanek oli, et seksuaalkäitumine mõjutas Methi indutseeritud pERK-d. Kuigi Meth indutseeris olulisel määral pERK-taseme nii paaritatud kui ka mittevabastamata Meth-süstitud rühmades, oli NAH-s, BLA-s ja ACA-s märgistatud pERK-märgistus märgatavalt madalamates Meth-süstitud meestel võrreldes Metm-süstimata meestega. (Joonis 2b, e, h, k; p = 0.017- <0.001). See leid võib lisaks toetada hüpoteesi, et sugu ja ravimid toimivad samadel neuronitel, kuid see võib samuti osutada paaritumise indutseeritud muutustele ravimi omastamisel või metabolismis, mis omakorda põhjustavad Methile muutunud närvivastusi. Et uurida, kas seksuaalkäitumine põhjustab ravimi poolt indutseeritud aktiveerimise erinevat ajalist mustrit, värviti NAc, BLA ja ACA sektsioonid meestel, kes olid surmatud hilisemal ajahetkel (15 min) pärast ravimi manustamist (katse 2).

Katse 2: Ühe- ja kahekordselt märgistatud rakkude analüüs kinnitas ülalkirjeldatud järeldusi, et seksuaalkäitumine ja sellele järgnev kokkupuude Meth 15 minutiga enne surmamist põhjustasid olulise Fos ja pERK märgistamise NAc südamikus ja kestas, BLA ja ACA-s. Lisaks leiti nendes piirkondades taas paaritumise indutseeritud Fos ja Meth-indutseeritud pERK ekspressioon.Joonis 4; paaritumisefekt: F (1,12) = 15.93–76.62; p = 0.002- <0.001; ravimi toime: F (1,12) = 14.11–54.41; p = 0.003- <0.001). Kaksikmärgisega neuronite arv paaritunud Meth-süste saanud meestel oli oluliselt suurem kui paaritamata Meth-ravi saanud (p <0.001) või paaritunud soolalahusega töödeldud meestel (p <0.001). Kui andmed väljendati ravimiga aktiveeritud neuronite protsendina, aktiveeriti 47.2 ± 5.4% (NAc südamik), 42.7 ± 7.6% (NAc kest), 36.7 ± 3.7% (BLA) ja 59.5 ± 5.1% (ACA) neuroneid paaritamise teel aktiveerisid ka Meth. Pealegi ei erinenud ravimite põhjustatud pERK paaritunud ja paaritumata loomadel (Joonis 4b, e, h, k) kõigis piirkondades, välja arvatud ACA (p <0.001). Need andmed näitavad, et seksuaalkäitumine põhjustab tõepoolest Meth poolt pERK-i induktsiooni ajalise mustri muutuse.

Joonis 4      

Seksindutseeritud Fos ja Meth-indutseeritud pERK ekspressioon NAc, BLA ja ACA neuronites 15 min pärast 4 mg / kg Meth manustamist. NAc südamikus märgistatud rakkude Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ja kahesuguse (c, f, i, l) keskmine arv ± sem; ...

Neuraalne aktiveerimine pärast seksuaalset käitumist ja 1 mg / kg Meth

Siiani tulemused näitasid, et seksuaalkäitumine ja 4 mg / kg Meth aktiveerisid kattuvad neuronite populatsioonid NAc südamikus ja kestas, BLA ja ACA. To uurida ravimiannuse mõju sellisele kattumisele aktiveerimisel, uuriti ka neuronaalse aktivatsiooni mustreid, kasutades väiksemat Meth annust. NAc tuum ja kest, BLA ja ACA analüüsiti soo ja Methi poolt indutseeritud aktivatsiooni suhtes. Tõepoolest, seksuaalkäitumine ja sellele järgnev kokkupuude Meth'iga suurendasid oluliselt Fos ja pERK immunomärgistamist NAc tuum- ja kestalegioonides, BLA-s ning mPFC ACA piirkonna neuronites (Joonis 5). Huvitaval kombel põhjustas Methi madalam annus sarnast arvu pERK-ga märgistatud neuroneid, mida indutseeris 4 mg / kg Meth neljas analüüsitud aju piirkonnas. Veelgi olulisem on, et NAc tuum ja kest, BLA ja ACA näitasid märgatavalt kaksikmärgistatud rakkude arvu (Joonis 5c, f, i, l) võrreldes paaritumata meth-süstitud meestega (p = 0.003- <0.001). Kui andmed väljendati ravimiga aktiveeritud neuronite protsendimäärana, aktiveeriti soo kaudu NAc südamikus ja kestas vastavalt 21.1 ± 0.9% ja 20.4 ± 1.8%, BLA-s 41.9 ± 3.9% ja ACA neuronites 49.8 ± 0.8% ja Meth.

Joonis 5      

Seksindutseeritud Fos ja Meth-indutseeritud pERK ekspressioon NAc, BLA ja ACA neuronites 15 min pärast 1 mg / kg Meth manustamist. NAc südamikus märgistatud rakkude Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ja kahesuguse (c, f, i, l) keskmine arv ± sem; ...

Neuraalne aktiveerimine pärast seksuaalset käitumist ja d-amfetamiini manustamist

Et testida, kas ülaltoodud tulemused olid Methi suhtes spetsiifilised, viidi läbi täiendav katse paaritumise ja amfiini poolt indutseeritud närvi aktiveerimise uurimiseks. PERK ja Fos ühekordse ja kahekordse märgistusega rakkude analüüs näitas, et seksuaalkäitumine ja sellele järgnev kokkupuude amfiga põhjustasid olulise Fos ja pERK märgistamise NAc südamikus ja kestas ning BLA (Joonis 6; paaritusefekt: F (1,15) = 7.38–69.71; p = 0.016- <0.001; ravimi toime: F (1,15) = 4.70–46.01; p = 0.047- <0.001). Veelgi enam, topeltmärgistatud neuronite arv oli paaritunud Amph-ga ravitud meestel võrreldes paaritamata Amph-ga ravitud (p = 0.009- <0.001) või paaritunud soolalahusega töödeldud (p = 0.015- <0.001) meestel oluliselt suurem (Joonis 6c, f, i). Kui andmeid väljendati ravimi poolt aktiveeritud neuronite protsendina, siis 25.7 ± 2.8% ja 18.0 ± 3.2% NAc südamikus ja kestas ning 31.4 ± 2.0% BLA neuronitest aktiveeriti nii paaritumise kui ka Amph'i poolt. MPFC ACA regioonis ilmnes märkimisväärne paaritumise indutseeritud Fos tase (Joonis 6j; F (1,15) = 168.51; p <0.001). Kuid erinevalt Methist ei põhjustanud Amph ravimite põhjustatud pERK taseme olulist tõusu ACA-s (Joonis 6k) või topeltmärgistatud neuronite arv ACA-s (Joonis 6l) võrreldes nii paaritatud kui ka muutmata soolalahusega süstitud meestega.

Joonis 6      

Seksindutseeritud Fos ja amf-indutseeritud pERK ekspressioon NAc, BLA ja ACA neuronites 15 min pärast 5 mg / kg Amph manustamist. NAc südamikus märgistatud rakkude Fos (a, d, g, j), pERK (b, e, h, k) ja kahesuguse (c, f, i, l) keskmine arv ± sem; ...

ARUTLUS

Käesolev uuring näitab rakutasandil neuraalse aktivatsiooni kattumist loomuliku ründaja seksuaalse käitumise ja psühhostimulandi Meth vahel. Seetõttu näitavad need andmed, et mitte ainult ravimid toimivad samadel aju piirkondadel, mis reguleerivad looduslikku tasu, vaid tegelikult aktiveerivad ravimid samu rakke, mis on seotud loodusliku tasu reguleerimisega. Täpsemalt näidati siin, et seksuaalkäitumine ja Meth aktiveerisid koos mPFC NAc tuuma ja kestaga, BLA ja ACA piirkonna neuronite populatsiooni, tuvastades võimalikud saidid, kus Meth võib mõjutada seksuaalset käitumist.

Praegune järeldus, et Methi seksuaalne käitumine ja manustamine aktiveerivad NAc, BLA ja ACA neuronite kattuvaid populatsioone, on vastupidine teiste uuringute tulemustele, mis näitavad, et NAc neuronite erinevad populatsioonid kodeerivad ravimit ja looduslikku tasu.

Täpsemalt öeldes on elektrofüsioloogilised uuringud, mis võrdlesid neuronaalset aktivatsiooni looduslike hüvede (toit ja vesi) ja intravenoosse kokaiini manustamise ajal, näidanud, et kokaiini iseseisev manustamine aktiveeris diferentsiaalse, mitte-kattuva neuronite populatsiooni, mis üldiselt ei reageerinud vee reageerimise ajal ja toidu tugevdamine (92%). Ainult 8% närvisüsteemi neuronitest näitas aktivatsiooni nii kokaiini kui ka loodusliku tasu eest (Carelli jt, 2000).

Seevastu näitas NAc rakkude enamus (65%) erinevate looduslike hüvede (toit ja vesi) aktiveerimist, isegi kui üks kordaja oli maitsvam (sahharoos) (Roop et al., 2002).

Praeguste tulemuste lahknevusele võib olla kaasa aidanud mitmed tegurid. Esiteks kasutati närviaktiivsuse uurimiseks erinevaid tehnilisi lähenemisviise. Käesolevas uuringus kasutati neuroanatoomilist meetodit samaaegse neuronaalse aktivatsiooni avastamiseks kahe erineva stiimuliga, kasutades Fos ja pERK jaoks kahte fluorestsents-immunotsütokemüüsi, mis võimaldas uurida üksiku raku aktivatsiooni suurte aju piirkondade ulatuses. Seevastu Carelli ja kaastöötajate uuringud kasutasid elektrofüsioloogilisi salvestusi, mis piirdusid loomade käitumisega, et käsitleda, kas kuritarvitatavate ravimite eneseanalüüs aktiveerib sama närviringi, mida kasutavad looduslikud hüved.

Teiseks uuriti praeguses uuringus erinevat loomulikku tasu ehk seksuaalset käitumist võrreldes eelmiste uuringutega, mis kasutasid toitu ja vett piiratud rottidel (Carelli, 2000). Toit ja vesi võivad olla väiksemad kui paaritumine. Seksuaalne käitumine on väga rahuldust andev ja rotid moodustavad kopulatsiooniks kergesti CPP (Agmo ja Berenfeld, 1990, Martinez ja Paredes, 2001, Tenk, 2008). Kuigi dieediga piiratud rotid moodustavad vee jaoks CPP-d (Agmo et al., 1993, Perks ja Clifton, 1997) ja toit (Perks ja Clifton, 1997), dpiiramatutel rottidel on soovitatav tarbida ja vormida CPP-d rohkem maitsvatele toitudele (Jarosz jt, 2006, Jarosz jt, 2007).

Kolmandaks, meie uuringud hõlmasid erinevaid uimastite kuritarvitusi võrreldes eelmiste uuringutega, kasutades kokaiini asemel metamfetamiini ja amfetamiini. Antud tulemused näitavad, et spetsiifiliselt Meth ja vähemal määral amfetamiin põhjustas neuronite aktivatsiooni, mis aktiveeriti ka seksuaalse käitumise kaudu. Ravimikogemus võib olla ka meie järelduste teguriks. Praegustes uuringutes kasutati seksuaalselt kogenud loomi, kuid ravimeid ei olnud varem varem ravitud. Samas kasutasid Carelli ja kaastöötajate elektrofüsioloogilised uuringud „hästi koolitatud” loomi, kes said kokaiini korduvalt.

Seega on võimalik, et seksuaalkäitumisega aktiveeritud neuronite aktiveerumine Methiga on muutunud ravimi kogenud rottidel. Meie laboris tehtud esialgsed uuringud näitavad, et ravimiuuring ei ole tõenäoliselt peamine tegur nagu seksuaalkäitumine ja Meth-ravi meestel, keda ravitakse krooniliselt Methi poolt aktiveeritud sarnaste protsentidega ravimiga aktiveeritud neuronitest, nagu on kirjeldatud käesolevas uuringus (20.3 ± 2.5% NAc südamikus ja 27.8 ± 1.3% NAc kestas; Frohmader ja Coolen, avaldamata vaatlused).

Lõpuks uuriti käesolevas uuringus ravimite „otsest” toimet passiivset manustamist kasutades. Seetõttu ei avalda praegune analüüs teavet narkootikumide otsimisega seotud neuroloogiliste ahelate kohta või narkootikumide tasustamisega seotud vihjeid, vaid avaldab pigem ravimi farmakoloogilisest toimest põhjustatud närviaktiivsust.. Varasemates elektrofüsioloogilistes uuringutes ei ole NAc neuraalne aktiivsus, mis esineb mõne sekundi jooksul tugevdatud vastustest, tingitud kokaiini farmakoloogilisest toimest, vaid sõltub suuresti eneseanalüüsi paradigma sees olevatest assotsieeruvatest teguritest (Carelli, 2000, Carelli, 2002). Konkreetselt mõjutab NAc närvi aktiivsust veenisiseselt kokaiini manustamisega seotud stiimulite reaktsioonist sõltumatud esitusviisid, samuti selle käitumusliku paradigma omased instrumentaalsed juhud (st hoova vajutamine) (Carelli, 2000, Carelli ja Ijames, 2001, Carelli, 2002, Carelli ja Wightman, 2004). Kokkuvõtteks võib öelda, et meie looduslikul ja ravimitootmisega kaasneva aktiveerimise tulemused võivad olla spetsiifilised seksuaalse käitumise aktiveerimiseks ja passiivselt manustatud Meth ja Amph.

Meth ja sugu aktiveeruvad neuronite kattuvad populatsioonid NAc südamikus ja kestas annusest sõltuval viisil. Kaasaktiveeritud neuronid NAc-s võivad vahendada Methi võimalikke mõjusid seksuaalse käitumise motivatsioonile ja rahuldavatele omadustele, kuna NAc kahjustused kahjustavad seksuaalset käitumist (Liu et al., 1998, Kippin et al., 2004). Lisaks sellele on need neuronid potentsiaalselt paikseks annusest sõltuva ravimi toimele, kuna madalam Meth-annus (1 mg / kg) vähendas kahekordse märgistusega rakkude arvu 50% -ga võrreldes suurema Meth-annusega (4 mg / kg). kg). Kuigi selles uuringus ei tuvastatud samaaegselt aktiveeritud neuronite keemilist fenotüüpi, on varasemad uuringud näidanud, et ravimiga indutseeritud pERK ja Fos ekspressioon NAc-s sõltub nii dopamiini (DA) kui ka glutamaadi retseptoritest (Valjent et al., 2000, Ferguson et al., 2003, Valjent et al., 2005, Sun jt, 2008). Kuigi pole selge, kas NA-s on paaritumise indutseeritud närvi aktivatsioon nendest retseptoritest sõltuv, on seda näidatud ka teistes aju piirkondades, eriti mediaalse preoptilise piirkonna puhul.Lumley ja Hull, 1999, Dominguez et al., 2007). TMeth võib dopamiini ja glutamaadi retseptorite aktiveerimise kaudu toimida ka seksuaalkäitumise ajal aktiveeritud neuronitele. NAc glutamaadi roll seksuaalses käitumises on praegu ebaselge, kuid on tõestatud, et DA mängib seksuaalse käitumise motivatsioonis kriitilist rolli (Hull et al., 2002, Hull et al., 2004, Pfaus, 2009). Mikrodialüüsi uuringutes täheldati NAc DA-i väljavoolu suurenemist meessoost seksuaalse käitumise söögiisu ja tarbimise faasis (Fiorino ja Phillips, 1999a, Lorrain et al., 1999) ja mesolimbiline DA väljavool on korrelatsioonis roti seksuaalse käitumise algatamise ja säilitamise hõlbustamisega (Pfaus ja Everitt, 1995). Lisaks näitavad DA-manipulatsiooniuuringud DA-antagoniste seksuaalset käitumist, samas kui agonistid soodustavad seksuaalse käitumise alustamistr (Everitt et al., 1989, Pfaus ja Phillips, 1989). Seega võib Meth mõjutada seksuaalse käitumise motivatsiooni DA retseptorite aktiveerimise kaudu.

Erinevalt NAc-st jäi BLA-s ja ACA-s topeltmärgistatud rakkude arv suhteliselt muutumatuks, sõltumata Meth-annusest. BLA on kriitiline diskreetse assotsiatiivse õppe jaoks ja on tugevalt seotud konditsioneeritud tugevdamisega ja tasu hindamisega instrumentaalse reageerimise ajal (Everitt et al., 1999, Cardinal et al., 2002, Vaata 2002). BLA-ga kahjustatud rottidel on toiduga seotud paari konditsioneeritud stiimulite vähendatud hoova vajutamine.Everitt et al., 1989) või seksuaalne tugevdamine (Everitt et al., 1989, Everitt, 1990). Vastupidiselt sellele ei mõjuta see manipulatsioon söötmise ja seksuaalse käitumise tarbimisfaasi (Cardinal et al., 2002). BLA mängib olulist rolli ka ravimi stiimulitega seotud konditsioneeritud stiimulite mälus (Grace ja Rosenkranz, 2002, Laviolette ja Grace, 2006). BLA kahjustused või farmakoloogilised inaktiveerimised blokeerivad selle omandamise (Whitelaw et al., 1996) ja väljendus (Grimm ja vaata, 2000) konditsioneeritud kokaiini taastamine, kuid ei mõjuta narkootikumide manustamise protsessi. Lisaks sellele Amf infundeeritakse otse BLA-sse, mille tulemuseks on potentsiaalne ravimi taastumine konditsioneeritud märkide juuresolekul (Vaata jt, 2003). Seetõttu on võimalik, et psühhostimulant-võimendatud DA edastamine BLA-s põhjustab emotsionaalset emotsionaalsust ja otsimist (Ledford et al., 2003) seksuaalse tasu eest, aidates seeläbi kaasa Meth-i kuritarvitajate teatatud seksuaalset jõudu ja soovi (Semple et al., 2002, Roheline ja Halkiit, 2006).

ACA-s oli sugu-aktiveeritud neuronite neuraalne aktivatsioon annusest sõltumatu ja Meth'ile spetsiifiline, kuna seda ei täheldatud Amphiga. Kuigi Methil ja Amphil on sarnased struktuuri- ja farmakoloogilised omadused, on Meth tugevam psühhostimulant kui amfil, kellel on pikemaajalised toimed (NIDA, 2006). Goodwin et al. näitas, et Meth tekitab suurema DA-väljavoolu ja pärsib lokaalselt kasutatava DA kliirensit efektiivsemalt roti NAc-s kui Amph. Need omadused võivad kaasa aidata Methi sõltuvust omavatele omadustele võrreldes amfiga (Goodwin jt, 2009) ja võib-olla nende kahe ravimi vahel täheldatud närvi aktivatsiooni erinevused. Siiski ei ole selge, kas tulemuste erinevad mustrid on tingitud efektiivsuse erinevustest ravimite või kasutatavate annustega seotud potentsiaalsete probleemide ja täiendava uurimise vahel.

MpFC (IL ja PL) teistes alampiirkondades ei täheldatud Methi ja soo kaasaktiveerimist. Rottidel on ACA-d põhjalikult uuritud, kasutades isuäratavaid ülesandeid, toetades rolli stimuleerivate ja taaselustavate ühenduste puhul.Everitt et al., 1999, Vaata 2002, Cardinal et al., 2003). On palju tõendeid selle kohta, et mPFC on seotud narkootikumide iha ja uimastite otsimise ja narkootikumide võtmise käitumisega nii inimestel kui ka rottidel (Grant et al., 1996, Childress et al., 1999, Capriles et al., 2003, McLaughlin ja Vaata, 2003, Shaham et al., 2003, Kalivas ja Volkow, 2005). ISellega seoses on välja pakutud, et mPFC düsfunktsioon, mida põhjustab korduv kokkupuude narkootikumide kuritarvitamisega, võib olla põhjustatud impulsi kontrolli vähendamisest ja suurenenud narkootikumide suunatud käitumisest, mida täheldatakse paljudes sõltlastes (Jentsch ja Taylor, 1999). Meie laboratooriumi hiljutised andmed näitasid, et mPFC kahjustused põhjustavad seksuaalse käitumise jätkuvat otsimist, kui see oli seotud aversiivse stiimuliga (Davis et al., 2003). Kuigi see uuring ei uurinud ACA-d, toetab see hüpoteesi, et mPFC (ja ACA spetsiifiliselt) vahendab Methi mõju seksuaalse käitumise inhibeeriva kontrolli kadumisele, nagu on teatanud Methi kuritarvitajad (Salo et al., 2007).

Kokkuvõttes moodustavad need uuringud üheks kriitiliseks esimeseks sammuks paremaks mõistmiseks selle üle, kuidas kuritarvitatavad ravimid toimivad närvirakkudel, mis tavaliselt vahendavad looduslikke hüvesid. Veelgi enam, need leiud näitavad, et erinevalt praegusest veendumusest, et kuritarvitamise ravimid ei aktiveeri samu rakke mesolimbisüsteemis loodusliku tasuna, Meth ja vähemal määral Amph, aktiveerivad samad rakud kui seksuaalne käitumine. Need omakorda aktiveeritud närvipopulatsioonid võivad omakorda mõjutada ravimi ekspositsiooni järgse loodusliku tasu otsimist. Lõpetuseks, selle uuringu tulemused võivad oluliselt kaasa aidata meie arusaamisele sõltuvuse alusest üldiselt. Sarnasuste ja erinevuste võrdlemine, samuti seksuaalse käitumise poolt esilekutsutud mesolimbilise süsteemi närvi aktiveerimise muutused ja kuritarvitamise ravimid võivad viia parema arusaamiseni ainete kuritarvitamisest ja sellega seotud muutustest looduslikus tasus.

Tunnustused

Seda uuringut toetasid riikliku terviseinstituutide R01 DA014591 ja Kanada terviseuuringute instituudid RN 014705 LMC-le.

LÜHENDID

  • ABC
  • avidiin-biotiini – mädarõika peroksidaasi kompleks
  • ACA
  • eesmine cingulatsioonipind
  • Amph
  • d-amfetamiin
  • BLA
  • basolateraalne amygdala
  • BNSTpl
  • stria terminalise posterolateraalne voodi tuum
  • BNSTpm
  • stria terminalise posteromediaalne voodi tuum
  • BT
  • biotinüülitud türamiid
  • CeA
  • cental amygdala
  • CPP
  • konditsioneeritud kohtade eelistus
  • E
  • ejakulatsioon
  • EL
  • ejakulatsiooni latentsus
  • IF
  • infralimbiline piirkond
  • IL
  • intromissiooni latentsus
  • IM
  • intromission
  • M
  • paigaldada
  • MAP kinaas
  • mitogeeni aktiveeritud proteiinkinaas
  • MEApd
  • posterodorsaalne mediaalne amygdala
  • Meth
  • metamfetamiini
  • ML
  • mount latency
  • mPFC
  • keskne prefrontaalne ajukoor
  • loendamine
  • mediaalne preoptiline tuum
  • NAc
  • tuum Accumbens
  • PB
  • fosfaatpuhver
  • PBS
  • fosfaatpuhverdatud soolalahus
  • PEI
  • ejakulatsiooni järel
  • pERK
  • fosforüülitud MAP kinaas
  • PL
  • prelimbiline piirkond
  • VTA
  • ventral tegmental ala

Allmärkused

Kirjastaja vastutusest loobumine: See on PDF-fail, mis on avaldamata avaldatud käsikirjast. Teenusena meie klientidele pakume seda käsikirja varajast versiooni. Käsikiri läbib kopeerimise, trükkimise ja selle tulemuste läbivaatamise enne selle lõplikku avaldamist. Pange tähele, et tootmisprotsessi käigus võidakse avastada vigu, mis võivad mõjutada sisu ja kõik ajakirja suhtes kehtivad õiguslikud lahtiütlused.

viited

  1. Agmo A. Mees roti seksuaalne käitumine. Brain Res Brain Res Protoc. 1997: 1: 203 – 209. [PubMed]
  2. Agmo A, Berenfeld R. Emaskulatsiooni tugevdamine isasrottidel: opioidide ja dopamiini roll. Behav Neurosci. 1990: 104: 177 – 182. [PubMed]
  3. Agmo A, Federman I, Navarro V, Padua M, Velazquez G. Joogiveega toodetud tasu ja tugevdamine: opioidide ja dopamiini retseptori alatüüpide roll. Pharmacol Biochem Behav. 1993; 46 [PubMed]
  4. Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksuaalne käitumine ja sugudega seotud keskkonnaalased vihjed aktiveerivad isasrottidel mesolimbilise süsteemi. Neuropsühharmakoloogia. 2004: 29: 718 – 730. [PubMed]
  5. Baum MJ, Everitt BJ. Suurenenud c-fos ekspressioon meessoost rottidel pärast paaritumist meditsiinilises eeloptilises piirkonnas: afferentsete sisendite roll mediaalse amygdala ja keskjoonelise tsentraalse tegmentaalses valdkonnas. Neuroteadus. 1992: 50: 627 – 646. [PubMed]
  6. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J. Rolli eessündinud koore roll kokaiinipuuduse taastamisel rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2003; 168: 66 – 74. [PubMed]
  7. Kardinal RN, Parkinson JA, Hall J, Everitt BJ. Emotsioon ja motivatsioon: amygdala, ventral striatumi ja prefrontaalse korteksi roll. Neuroteaduse ja bioloogilise käitumise ülevaated. 2002; 26: 321–352. [PubMed]
  8. Cardinal RN, Parkinson JA, Marbini HD, Toner AJ, Bussey TJ, Robbins TW, Everitt BJ. Anterior-cingulate-i koore roll Pavloviuse konditsioneeritud stiimulite käitumise kontrollimisel rottidel. Käitumise neuroteadus. 2003: 117: 566 – 587. [PubMed]
  9. Carelli RM. Akumbaatide rakkude põletamine aktiveerudes kokaiini manustamisega seotud stiimulite abil iseseisva manustamise ajal. Synapse. 2000: 35: 238 – 242. [PubMed]
  10. Carelli RM. Nucleus accumbens rakkude tulistamine ajal eesmärgistatud käitumist kokaiini vs "looduslik" tugevdamine. Füsioloogia ja käitumine. 2002; 76: 379–387. [PubMed]
  11. Carelli RM, Ijames SG. Accumbens'i neuronite selektiivne aktiveerimine kokaiiniga seotud stiimulite abil mitme vee- ja kokaiiniprogrammi ajal. Brain Research. 2001: 907: 156 – 161. [PubMed]
  12. Carelli RM, Ijames SG, Crumling AJ. Tõendid selle kohta, et tuumaakumuleeruvad neuraalsed ahelad kodeerivad kokaiini võrreldes „loomuliku“ (vee ja toidu) tasuga. J Neurosci. 2000: 20: 4255 – 4266. [PubMed]
  13. Carelli RM, Wightman RM. Funktsionaalne mikrotsirkulatsioon uimastisõltuvuse aluseks olevates akumeenides: reaalajas signalisatsioon käitumise ajal. Praegune arvamus neurobioloogias. 2004: 14: 763 – 768. [PubMed]
  14. Carelli RM, Wondolowski J. Kokaiini selektiivne kodeerimine tuuma accumbens'i neuronite poolt looduslike hüvedega ei ole seotud kroonilise ravimiga. J Neurosci. 2003: 23: 11214 – 11223. [PubMed]
  15. Chang JY, Zhang L, Janak PH, Woodward DJ. Neuronaalsed reaktsioonid prefrontaalses ajukoores ja tuumaklundides heroiini enese manustamise ajal vabalt liikuvatel rottidel. Brain Res. 1997: 754: 12 – 20. [PubMed]
  16. Chen BT, Bowers MS, Martin M, Hopf FW, Guillory AM, Carelli RM, Chou JK, Bonci A. Kokaiin, kuid mitte loomulik tasu Enesehaldus ega passiivne kokaiini infusioon toodab püsivaid LTP-sid VTA-s. Neuron. 2008: 59: 288 – 297. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  17. Chen PC, Chen JC. Tõhustatud Cdk5 aktiivsus ja p35 translokatsioon ägedate ja krooniliste metamfetamiiniga töödeldud rottide Ventral Striatumis. Neuropsühharmakoloogia. 2004: 30: 538 – 549. [PubMed]
  18. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgerald J, Reivich M, O'Brien CP. Limbiline aktiveerimine cue-indutseeritud kokaiini iha ajal. Olen J psühhiaatria. 1999: 156: 11 – 18. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  19. Choe ES, Chung KT, Mao L, Wang JQ. Amfetamiin suurendab rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi ja transkriptsioonifaktorite fosforüülimist roti striatumis I rühma metabotroopsete glutamaadi retseptorite kaudu. Neuropsühharmakoloogia. 2002: 27: 565 – 575. [PubMed]
  20. Choe ES, Wang JQ. CaMKII reguleerib amfetamiini poolt indutseeritud ERK1 / 2 fosforüülimist striataalsetes neuronites. Neuroreport. 2002: 13: 1013 – 1016. [PubMed]
  21. Davis JF, Loos M, Coolen LM. Käitumusliku neuroendokrinoloogia ühiskond. Kd. 44. Cincinnati, Ohio: hormoonid ja käitumine; 2003. Mediaalse prefrontaalse koore kahjustused ei häiri suguelundeid isastel rottidel; lk. 45.
  22. Di Chiara G, Imperato A. Inimestega kuritarvitatud ravimid suurendavad eelistatavalt sünaptilisi dopamiini kontsentratsioone vabalt liikuvate rottide mesolimbisüsteemis. Proc Natl Acad Sci US A. 1988, 85: 5274 – 5278. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  23. Dominguez JM, Balfour ME, Lee HS, Brown HJ, Davis BA, Coolen LM. Paaritumine aktiveerib NMDA retseptoreid isaste rottide keskmises eeloptilises piirkonnas. Käitumise neuroteadus. 2007: 121: 1023 – 1031. [PubMed]
  24. Elifson KW, Klein H, Sterk CE. Uute uimastitarbijate seas seksuaalse riski võtmise prognoosijad. Sugu-uuringute ajakiri. 2006: 43: 318 – 327. [PubMed]
  25. Ellkashef A, Vocci F, Hanson G, White J, Wickes W, Tiihonen J. Metamfetamiini sõltuvuse farmakoteraapia: uuendus. Aine kuritarvitamine. 2008: 29: 31 – 49. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  26. Everitt BJ. Seksuaalne motivatsioon: isaste rottide isu-ja kopulatoorsete vastuste mehhanismide neuraalne ja käitumuslik analüüs. Neurosci Biobehav Rev. 1990; 14: 217 – 232. [PubMed]
  27. Everitt BJ, Cador M, Robbins TW. Amygdala ja ventraalse striatumi koostoimed stiimulite ja hüvede ühendustes: Uuringud, mis kasutavad seksuaalse tugevdamise teise järjekorra skeemi. Neuroteadus. 1989: 30: 63 – 75. [PubMed]
  28. Everitt BJ, Fray P, Kostarczyk E, Taylor S, Stacey P. Uuringud mehaanilise käitumise kohta seksuaalse tugevdamisega isastel rottidel (Rattus norvegicus): I. Juhtimine lühikeste visuaalsete stiimulitega, mis on seotud vastuvõtva naisega. J Comp Psychol. 1987: 101: 395 – 406. [PubMed]
  29. Everitt BJ, Parkinson JA, Olmstead MC, Arroyo M, Robledo P, Robbins TW. Assotsiatsiooniprotsessid sõltuvuses ja tasustamises Amygdala-Ventral Striatuse allsüsteemide roll. New Yorgi Teaduste Akadeemia Annals. 1999: 877: 412 – 438. [PubMed]
  30. Everitt BJ, Stacey P. Uuringud mehaanilise käitumise kohta seksuaalse tugevdamisega isastel rottidel (Rattus norvegicus): II. Preoptilise piirkonna kahjustuste, kastreerimise ja testosterooni mõju. J Comp Psychol. 1987: 101: 407 – 419. [PubMed]
  31. Feltenstein MW, vt RE. Sõltuvuse neurotsirkulatsioon: ülevaade. Br J Pharmacol. 2008: 154: 261 – 274. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  32. Ferguson SM, Norton CS, Watson SJ, Akil H, Robinson TE. Amfetamiini poolt põhjustatud c-fos mRNA ekspressioon caudate-putamenis: DA- ja NMDA-retseptori antagonistide toime varieerub sõltuvalt neuronaalse fenotüübi ja keskkonna kontekstist. Journal of Neurochemistry. 2003: 86: 33 – 44. [PubMed]
  33. Fiorino DF, Coury A, Phillips AG. Dünaamilised muutused tuuma accumbensis dopamiini väljavoolu ajal Coolidge'i toimel isastel rottidel. J Neurosci. 1997: 17: 4849 – 4855. [PubMed]
  34. Fiorino DF, Phillips AG. Seksuaalse käitumise ja tõhustatud dopamiini mõju tõkestamine meeste rottide tuumas Accumensis pärast D-amfetamiini poolt põhjustatud käitumuslikku sensibiliseerimist. J Neurosci. 1999a: 19: 456 – 463. [PubMed]
  35. Fiorino DF, Phillips AG. Seksuaalse käitumise hõlbustamine isastel rottidel pärast d-amfetamiini poolt põhjustatud käitumuslikku sensibiliseerimist. Psühhofarmakoloogia. 1999b: 142: 200 – 208. [PubMed]
  36. Goodwin JS, Larson GA, Swant J, Sen N, Javitch JA, Zahniser NR, De Felice LJ, Khoshbouei H. Amfetamiin ja metamfetamiin mõjutavad Dopamiini transportijaid erinevalt Vitro ja Vivos. J Biol Chem. 2009: 284: 2978 – 2989. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  37. Armu AA, Rosenkranz JA. Basolateraalse amügdala neuronite konditsioneeritud vastuste reguleerimine. Füsioloogia ja käitumine. 2002; 77: 489–493. [PubMed]
  38. Grant S, London ED, Newlin DB, Villemagne VL, Liu X, Contoreggi C, Phillips RL, Kimes AS, Margolin A. Mäluahelate aktiveerimine cue-elected kokaiini iha ajal. Proc Natl Acad Sci US A. 1996, 93: 12040 – 12045. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  39. Roheline tehisintellekt, haltiidi PN. Kristallmetamfetamiin ja seksuaalne sotsiaalsus linna geide subkultuuris. Kultuur, tervis ja seksuaalsus. 2006; 8: 317–333. [PubMed]
  40. Grimm JW, Vaata RE. Primaarsete ja sekundaarsete tasuliste limbiliste tuumade dissotsieerumine retsidiivi loommudelis. Neuropsühharmakoloogia. 2000: 22: 473 – 479. [PubMed]
  41. Hull EM, Lorrain DS, Du J, Matuszewich L, Lumley LA, Putnam SK, Mooses J. Hormoon-neurotransmitter interaktsioonid seksuaalse käitumise kontrollis. Käitumise ajuuuringud. 1999: 105: 105 – 116. [PubMed]
  42. Hull EM, Meisel RL, Sachs BD. Mees seksuaalne käitumine. In: Pfaff DW jt, toimetajad. Hormoonide aju ja käitumine. San Diego, CA: Elsevier Science (USA); 2002. lk. 1 – 138.
  43. Hull EM, Muschamp JW, Sato S. dopamiin ja serotoniin: mõjutab meeste seksuaalkäitumist. Füsioloogia ja käitumine. 2004; 83: 291–307. [PubMed]
  44. Ishikawa K, Nitta A, Mizoguchi H, Mohri A, Murai R, Miyamoto Y, Noda Y, Kitaichi K, Yamada K, Nabeshima T. Metamfetamiini või morfiini ühekordse ja korduva manustamise mõju neuroglykaani C geeni ekspressioonile roti ajus. Rahvusvaheline ajakiri Neuropsychopharmacology. 2006: 9: 407 – 415. [PubMed]
  45. Jarosz PA, Kessler JT, Sekhon P, Coscina DV. Raskete kalade „suupistete” jaoks ettenähtud konditsioneerimise tingimused (CPP-d) rottide tüvede suhtes, mis on geneetiliselt kalduvad vastu dieedi poolt põhjustatud rasvumise suhtes: resistentsus naltreksooni blokaadile. Farmakoloogia Biokeemia ja käitumine. 2007: 86: 699 – 704. [PubMed]
  46. Jarosz PA, Sekhon P, Coscina DV. Opioidide antagonismi mõju konditsioneeritud eelistustele suupistetele. Farmakoloogia Biokeemia ja käitumine. 2006: 83: 257 – 264. [PubMed]
  47. Jentsch JD, Taylor JR. Impulsiivsus, mis tuleneb ravimite kuritarvitamisest tingitud frontostriaalse düsfunktsiooni tagajärgedest: tagajärjed tasustamisega seotud stiimulite käitumise kontrollile. Psühhofarmakoloogia (Berl) 1999; 146: 373 – 390. [PubMed]
  48. Kalivas PW, Volkow ND. Sõltuvuse neuraalne alus: motivatsiooni ja valiku patoloogia. Olen J psühhiaatria. 2005: 162: 1403 – 1413. [PubMed]
  49. Kelley AE. Mälu ja sõltuvus: jagatud neuraalskeem ja molekulaarsed mehhanismid. Neuron. 2004: 44: 161 – 179. [PubMed]
  50. Kippin TE, Sotiropoulos V, Badih J, Pfaus JG. Tuumakumba ja eesmise külgsuunalise hüpotalamuse piirkonna vastandlikud rollid rottide seksuaalse käitumise kontrollis. European Journal of Neuroscience. 2004: 19: 698 – 704. [PubMed]
  51. Laviolette SR, Grace AA. Kannabinoidid võimendavad emotsionaalset õppimist plastilisuse suhtes Medial Prefrontal Cortexi neuronites läbi Basolateral Amygdala sisendite. J Neurosci. 2006: 26: 6458 – 6468. [PubMed]
  52. Ledford CC, Fuchs RA, vt RE. Kokaiin-otsiva käitumise potentsiaalne taastamine pärast D-amfetamiini infusiooni Basolateral Amygdala. Neuropsühharmakoloogia. 2003: 28: 1721 – 1729. [PubMed]
  53. Lett BT. Korduv kokkupuude suurendab pigem amfetamiini, morfiini kui ka kokaiini tasuvat mõju. Psühhofarmakoloogia (Berl) 1989; 98: 357 – 362. [PubMed]
  54. Liu YC, Sachs BD, Salamone JD. Seksuaalne käitumine isastel rottidel pärast raadiosagedust või dopamiini kahandavaid kahjustusi tuumasõlmedes. Pharmacol Biochem Behav. 1998: 60: 585 – 592. [PubMed]
  55. Lorrain DS, Riolo JV, Matuszewich L, Hull EM. Lateraalne hüpotalamuse serotoniin inhibeerib Nucleus Accumbens'i dopamiini. J Neurosci. 1999: 19: 7648 – 7652. [PubMed]
  56. Lumley LA, Hull EM. D1i antagonisti ja seksuaalse kogemuse mõju kopulatsiooni poolt indutseeritud Fos-tüüpi immunoreaktiivsusele mediaalse preoptilise tuumaga. Brain Research. 1999: 829: 55 – 68. [PubMed]
  57. Martinez I, Paredes RG. Ainult enesetundlik paaritumine on mõlema soo rottidel tasuv. Horm Behav. 2001: 40: 510 – 517. [PubMed]
  58. McLaughlin J, vaata RE. Dorsomediaalse prefrontaalse koore selektiivne inaktiveerimine ja basolateraalne amygdala nõrgendavad rottidel kustutatud kokaiini otsiva käitumise taastumist. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2003; 168: 57 – 65. [PubMed]
  59. Mitchell JB, Stewart J. Seksuaalse käitumise hõlbustamine meessoost rottidel morfiini süsteemsete süstidega seotud stimulaatorite juuresolekul. Farmakoloogia Biokeemia ja käitumine. 1990: 35: 367 – 372. [PubMed]
  60. Mizoguchi H, Yamada K, Mizuno M, Mizuno T, Nitta A, Noda Y, Nabeshima T. Määrused metamfetamiini preemia kohta ekstratsellulaarse signaaliga reguleeritud kinaasi 1 / 2 / ets-sarnane geeni-1 signalisatsioonirada Dopamiini NIDA aktiveerimise kaudu ( Teadusuuringute aruanne Seeria: metamfetamiini kuritarvitamine ja lisandumine 2006 NIH väljaande number 06-4210.PubMed]
  61. Hüved SM, Clifton PG. Tugevdaja ümberhindamine ja tingimuslik koha-eelistus. Füsioloogia ja käitumine. 1997; 61: 1–5. [PubMed]
  62. Pfaus JG. Seksuaalse soo teed. Seksuaalmeditsiini ajakiri. 2009: 6: 1506 – 1533. [PubMed]
  63. Pfaus JG, Everitt BJ. Seksuaalse käitumise psühhofarmakoloogia. In: Bloom FE, Kupfer DJ, toimetajad. Psühhofarmakoloogia: neljas põlvkond. New York: Raven; 1995. lk. 743 – 758.
  64. Pfaus JG, Heeb MM. Vahetult varajase geeni induktsiooni mõju ajus pärast naiste ja meeste näriliste seksuaalset stimuleerimist. Ajuuuringute bülletään. 1997: 44: 397 – 407. [PubMed]
  65. Pfaus JG, Kippin TE, Centeno S. Konditsioneerimine ja seksuaalkäitumine: ülevaade. Horm Behav. 2001: 40: 291 – 321. [PubMed]
  66. Pfaus JG, Phillips AG. Dopamiini retseptori antagonistide erinev mõju isaste rottide seksuaalsele käitumisele. Psühhofarmakoloogia. 1989: 98: 363 – 368. [PubMed]
  67. Pierce RC, Kumaresan V. Mesolimbiline dopamiinisüsteem: kas viimane ühine tee kuritarvitamise tugevdava toime saavutamiseks? Neuroteaduse ja bioloogilise käitumise ülevaated. 2006; 30: 215–238. [PubMed]
  68. Kannid KK, Balfour ME, Lehman MN, Richtand NM, Yu L, Coolen LM. Seksuaalne kogemus põhjustab mesolimbilise süsteemi funktsionaalset ja struktuurilist plastilisust. Bioloogiline psühhiaatria. 2009 Pressis.
  69. Ranaldi R, Pocock D, Zereik R, Wise RA. Dopamiini kõikumised tuumade akumuleerumisel säilitus-, ekstinktsiooni- ja intravenoosse D-amfetamiini eneseanalüüsi ajal. J Neurosci. 1999: 19: 4102 – 4109. [PubMed]
  70. Rawson RA, Washton A, Domier CP, Reiber C. Ravimid ja seksuaalsed mõjud: narkootikumide tüübi ja soo roll. Aine kuritarvitamise ravi ajakiri. 2002: 22: 103 – 108. [PubMed]
  71. Robertson GS, Pfaus JG, Atkinson LJ, Matsumura H, Phillips AG, Fibiger HC. Seksuaalne käitumine suurendab c-fos ekspressiooni isaste rottide eesjoones. Brain Res. 1991: 564: 352 – 357. [PubMed]
  72. Roop RG, Hollander RJ, Carelli RM. Akumuleerib aktiivsust rottidel vee ja sahharoosi tugevdamise mitmekordse ajakava alusel. Synapse. 2002: 43: 223 – 226. [PubMed]
  73. Salo R, Nordahl TE, Natsuaki Y, Leamon MH, Galloway GP, Waters C, Moore CD, Buonocore MH. Tähelepanu juhtimine ja aju metaboliitide tase metamfetamiini kuritarvitajates. Bioloogiline psühhiaatria. 2007: 61: 1272 – 1280. [PubMed]
  74. Schilder AJ, Lampinen TM, Miller ML, Hogg RS. Kristallmetamfetamiin ja ecstasy erinevad ebaturvalise soo poolest noorte geide hulgas. Kanada rahvatervise ajakiri. 2005: 96: 340 – 343. [PubMed]
  75. Vt RE. Konditsioneeritud retsidiivi neuroloogilised substraadid narkootikumide otsimise käitumisele. Farmakoloogia Biokeemia ja käitumine. 2002: 71: 517 – 529. [PubMed]
  76. Vt RE, Fuchs RA, Ledford CC, McLaughlin J. Drug Addiction, Relapse ja Amygdala. New Yorgi Teaduste Akadeemia Annals. 2003: 985: 294 – 307. [PubMed]
  77. Semple SJ, Patterson TL, Grant I. Metamfetamiini kasutamisega seotud motivatsioonid meestega seksuaalsete HIV-meeste seas. Aine kuritarvitamise ravi ajakiri. 2002: 22: 149 – 156. [PubMed]
  78. Shaham Y, Shalev U, Lu L, De Wit H, Stewart J. Narkootikumide retsidiivi taastamise mudel: ajalugu, metoodika ja peamised leiud. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2003; 168: 3 – 20. [PubMed]
  79. Shippenberg TS, Heidbreder C. Sensibiliseerimine kokaiini konditsioneeritud tasuvale mõjule: farmakoloogilised ja ajalised omadused. J. Pharmacol Exp Ther. 1995: 273: 808 – 815. [PubMed]
  80. Shippenberg TS, Heidbreder C, Lefevour A. Morfiini konditsioneeritud tasulise mõju tundlikkus: farmakoloogia ja ajalised omadused. Eur. J. Pharmacol. 1996: 299: 33 – 39. [PubMed]
  81. Somlai AM, Kelly JA, McAuliffe TL, Ksobiech K, Hackl KL. HIV-i seksuaalse riski käitumise ennustajad uimastit kasutavate meeste ja naiste ühenduse valimis. AIDS ja käitumine. 2003: 7: 383 – 393. [PubMed]
  82. Springer A, Peters R, Shegog R, Valge D, Kelder S. Metamfetamiini kasutamine ja seksuaalse riski käitumine USA keskkooli õpilastes: riikliku riskikäitumise uuringu tulemused. Ennetusteadus. 2007: 8: 103 – 113. [PubMed]
  83. Päike WL, Zhou L, Hazim R, kinoonid-Jenab V, Jenab S. Dopamiini ja NMDA retseptorite mõju kokaiini indutseeritud Fos ekspressioonile Fischer rottide striatumis. Brain Research. 2008: 1243: 1 – 9. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  84. Swanson LW, toimetaja. Aju kaardid: roti aju struktuur. Amsterdam: Elsevier Science; 1998.
  85. Tenk CM, Wilson H, Zhang Q, Pitchers KK, Coolen LM. Seksuaalne tasu isastel rottidel: seksuaalkogemuse mõju ejakulatsioonide ja sisejulgeolekuga seotud konditsioneeritud kohtade eelistustele. Horm Behav. 2008 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  86. Valjent E, Corvol JC, leheküljed C, Besson MJ, Maldonado R, Caboche J. Kaasaegse signaaliga reguleeritud kinaasi kaskaadi kaasamine kokaiini rahuldavate omaduste jaoks. J Neurosci. 2000: 20: 8701 – 8709. [PubMed]
  87. Valjent E, leheküljed C, Herve D, Girault JA, Caboche J. Sõltuvust põhjustavad ja mitte-sõltuvust tekitavad ravimid indutseerivad ERK aktivatsiooni selgeid ja spetsiifilisi mustreid hiire ajus. Eur J Neurosci. 2004: 19: 1826 – 1836. [PubMed]
  88. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Valgu fosfataasi kaskaadi reguleerimine võimaldab konvergentse dopamiini ja glutamaadi signaale aktiveerida ERK striatumis. Proc Natl Acad Sci US A. 2005, 102: 491 – 496. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  89. Vanderschuren LJ, Kalivas PW. Dopamiinergilise ja glutamatergilise ülekande muutused käitumusliku sensibiliseerimise indutseerimisel ja ekspressioonil: prekliiniliste uuringute kriitiline ülevaade. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2000; 151: 99 – 120. [PubMed]
  90. Veening JG, Coolen LM. Neuraalne aktiveerimine pärast seksuaalset käitumist meessoost ja naissoost rottide ajus. Käitumise ajuuuringud. 1998: 92: 181 – 193. [PubMed]
  91. Whitelaw RB, Markou A, Robbins TW, Everitt BJ. Basolateraalse amygdala eksitotoksilised kahjustused kahjustavad kokaiini otsivat käitumist teise järjekorra tugevdamise ajakava alusel. Psühhofarmakoloogia. 1996: 127: 213 – 224. [PubMed]
  92. Tark RA. Sõltuvuse neurobioloogia. Praegune arvamus neurobioloogias. 1996: 6: 243 – 251. [PubMed]