John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8. november 2012 (76. kd, 3. väljaanne, lk 470–485)
kokkuvõte
Nucleus accumbens dopamiinil on teadaolevalt roll motivatsiooniprotsessides ja mesolimbilise dopamiini talitlushäired võivad kaasa aidata depressiooni ja teiste häirete motivatsioonile, samuti ainete kuritarvitamise tunnustele. Kuigi see on muutunud traditsiooniliseks dopamiini neuronite märgistamiseks neuroniteks, on see üleüldineerimine ja on oluline eristada motivatsiooni aspekte, mida dopamiinergilised manipulatsioonid on erinevalt mõjutanud. Näiteks ei dopamiin dopamiini vahendusel esmase toidu motivatsiooni või söögiisu vahendusel, vaid osaleb isuäratavates ja aversiivsetes motivatsiooniprotsessides, sealhulgas käitumise aktiveerimises, pingutustes, lähenemiskäitumises, püsivas ülesannete kaasamises, Pavlovi protsessides ja instrumentaalses õppes. Selles ülevaates arutame dopamiini keerulisi rolle motivatsiooniga seotud käitumisfunktsioonides.
Põhitekst
Nucleus accumbens dopamine (DA) on seotud mitme motivatsiooniga seotud käitumisfunktsiooniga. Kuid selle kaasamise eripära on keeruline ja mõnikord võib olla raske eraldada. Nende leidude tõlgendamisel on oluline kaaluda võimet eristada erinevaid motivatsioonifunktsiooni aspekte, mida dopamiinergilised manipulatsioonid erinevad. Kuigi ventral tegmentaalsed neuronid on traditsiooniliselt tähistatud “premeerima” neuronite ja mesolimbilise DA-ga, mida nimetatakse “tasu” süsteemiks, ei ole see ebamäärane üldistamine täheldatud konkreetsete tähelepanekutega. Mõiste „tasu” teaduslik tähendus on ebaselge ja selle seos selliste mõistetega nagu tugevdamine ja motivatsioon on sageli halvasti määratletud. Farmakoloogilised ja DA-de ammendumise uuringud näitavad, et mesolimbiline DA on kriitilise tähtsusega motiivfunktsiooni mõnede aspektide jaoks, kuid teiste jaoks on see vähe või puudub. Mesolimbilise DA mõned motivatsioonifunktsioonid esindavad motivatsiooni ja motoorse kontrolli omaduste vahel kattuvaid valdkondi, mis on kooskõlas tuuma accumbens'i hästi tuntud kaasamisega liikumisse ja sellega seotud protsessidesse. Pealegi, hoolimata tohutu kirjandusest, mis seob mesolimbic DA-t aversiivse motivatsiooni ja õppimise aspektidega, on kirjandus, mis ulatub tagasi aastakümneid (nt. Salamone jt, 1994) on väljakujunenud tendents rõhutada dopamiinergilist osalust tasus, naudingus, sõltuvuses ja tasustamisega seotud õppimises, pöörates vähem tähelepanu mesolimbilise DA kaasamisele aversiivsetesse protsessidesse. Käesolevas ülevaates käsitletakse mesolimbilise DA kaasamist motivatsiooni erinevatesse aspektidesse, rõhutades DA ülekandeid häirivaid katseid, eriti tuumaklundis.
Mesolimbiline DA ja motivatsioon: muutuv teoreetiline maastik
Kui mitte midagi muud, on inimesed vastumeelsed jutustajad; oleme ju nende inimeste järeltulijad, kes öösel ümber tule istusid, elavate müütide, juttude ja suuliste lugude abil. Inimese mälu on tõhusam, kui sidusa loo mõttekasse gobeläänisse saab põimida juhuslikke fakte või sündmusi. Teadlased ei erine sellest. Tõhusat ülikooliloengut või teadusseminari nimetatakse sageli heaks looks. Nii on ka teaduslike hüpoteeside ja teooriatega. Tundub, et meie aju ihkab lihtsa ja selge teadusliku hüpoteesi pakutavat mõttekorda ja sidusust, mida toetavad lihtsalt piisavalt tõendeid selle usutavaks muutmiseks. Probleem on selles, et mis siis, kui loo sidusust suurendatakse mõne leiu üle tõlgendades ja teisi ignoreerides? Järk-järgult söövad mõistatuse tükid, mis ei sobi, kogu terviku ära, muutes kogu loo lõpuks haledalt ebapiisavaks.
Võib väita, et sedalaadi areng on toimunud DA preemia hüpoteesi „tasu“ osas. Võiks koostada "loo", mis toimiks järgmiselt: depressiooni peamine sümptom on anhedoonia ja kuna DA on "preemia edastaja", mis vahendab hedoonilisi reaktsioone, siis on depressioon tingitud DA poolt reguleeritud naudingukogemuse vähenemisest. . Samamoodi on oletatud, et narkomaania sõltub aju “tasustamissüsteemi” kaaperdavate ravimite tekitatud naudingukogemusest, mida vahendab DA ülekanne ja mis arenes edasi loomulike stiimulite, näiteks toidu, tekitatud naudingu edastamiseks. See viitab isegi sellele, et DA retseptorite blokeerimine võiks pakkuda sõltuvuse jaoks hõlpsasti tõhusat ravi. Lõpuks võiks pakkuda ka "lugu", mis on loodud eeldusel, et DA neuronid reageerivad eranditult sellistele meeldivatele stiimulitele nagu toit ja et see tegevus vahendab emotsionaalset vastust neile stiimulitele, mis omakorda on aluseks söögiisu. Sellised lood ei ole õlgede mehed, kes on nende lõikude jaoks kunstlikult üles ehitatud. Kuid kahjuks ei toeta ükski neist ideedest hoolimata nende populaarsusest kirjanduse põhjaliku uurimisega täielikult.
Dopamiinergilise kaasamise näide depressioonis võib alustada selle idee dekonstrueerimist, osutades, et depressiooni "anhedoonia" on arstid sageli valesti tõlgendanud või valesti märgistanud (Treadway ja Zald, 2011). Mitmed uuringud näitavad, et depressiivsetel inimestel on sageli suhteliselt normaalne kogemus meeldivate stiimulitega kohtumiste kohta ja et peale meelelahutusega seotud probleemide näib, et depressiivsetel inimestel on käitumusliku aktiveerimise, tasu otsimise käitumise häired ja pingutus (Treadway ja Zald, 2011). Tõepoolest, enamik depressiivseid inimesi kannatavad motiveerivate häirete kurnava tähtkuju all, mis hõlmavad psühhomotoorseid aeglustusi, anergiat ja väsimust (Demyttenaere jt, 2005; Salamone jt, 2006) ja märkimisväärsed tõendid viitavad DA-le nende sümptomite \ tSalamone jt, 2006, Salamone jt, 2007). Need tähelepanekud koos kirjandusega, mis näitavad, et DA tegevuse ja hedoonilise kogemuse vahel puudub lihtne vastavus (nt. Smith jt, 2011) ja uuringud, mis ühendavad DA-d käitumise aktiveerimisega ja \ tSalamone jt, 2007; vt allpool toodud arutelu), mille põhjal võib järeldada, et dopamiinergiline osalemine depressioonis tundub olevat keerulisem kui lihtne lugu oleks võimaldanud.
Samamoodi on selge, et märkimisväärne osa uimastisõltuvuse ja sõltuvuse uuringutest ei vasta DA hüpoteesi traditsioonilistele põhimõtetele. Mitmed uuringud on näidanud, et DA-retseptorite blokeerimine või DA-sünteesi pärssimine ei toeta järjekindlalt enesest teatatud eupooriat või kuritarvituste poolt põhjustatud „kõrget” (Gawin, 1986; Brauer ja De Wit, 1997; Haney jt, 2001; Nann-Vernotica jt, 2001; Wachtel jt, 2002; Leyton jt, 2005; Venugopalan jt, 2011). Hiljutised uuringud on tuvastanud individuaalsed erinevused käitumismallides, mida rotid näitasid Pavlovia lähenemise tingimustes, mis on seotud kalduvusega ravimit ise manustada. Rotid, kes reageerivad konditsioneeritud vihjele (märkide jälgijad) suurema vastuse korral, näitavad erinevaid dopamiinergilise kohandumise mudeleid, võrreldes loomadega, kes on esmase reinforceriga paremini reageerivad (eesmärgi jälgijad; Flagel jt, 2007). Huvitaval kombel kalduvad rottid, kes näitavad suuremat Pavloviuse konditsioneeritud lähenemist isuäratavale stiimulile ja näitavad suuremat stimuleerivat ravimit uimastite vihjetele, kipuvad samuti näitama suuremat hirmu, kui nad reageerivad šokkile ja suuremale kontekstuaalsele hirmutingimusele (Morrow jt, 2011). Täiendavad uuringud on vaidlustanud mõningaid pikka aega kestnud vaateid sõltuvust põhjustavate närvimehhanismide kohta, erinevalt ravimite esialgsetest tugevdavatest omadustest. On muutunud tavalisemaks, kui vaadelda sõltuvust neostriaalsetest harjumuste moodustamise mehhanismidest, mis on ehitatud ulatuslikule ravimi võtmisele, mis võib olla suhteliselt sõltumatu instrumentaalsetest tugevdamistingimustest või ravimitugevdajate algsetest motiveerivatest omadustest (Kalivas, 2008; Belin jt, 2009). Need tekkivad vaated narkomaania närvisüsteemist ja selle võimalikust ravist on liikunud kaugemale kui esialgne lugu, mida pakub DA hüpotees.
Pärast aastakümneid kestnud uuringuid ja jätkuvaid teoreetilisi arenguid on DA-uuringute valdkonnas toimunud märkimisväärne kontseptuaalne ümberkorraldamine. Märkimisväärsed tõendid näitavad, et mesolimbilise DA edastamise häirimine jätab motiveeriva ja hedoonilise reageeringu põhilised aspektid puutumata toidule (Berridge, 2007; Berridge ja Kringelbach, 2008; Salamone jt, 2007). Käitumismeetmeid, nagu progressiivsed suhtarvude murdepunktid ja enesestimuleerumise künnised, mida mõnikord peeti kasulikuks DA-i „tasu” või „hedoonia” funktsioonide markeritena, peetakse nüüd pingutust mõjutavateks protsessideks, jõupingutuste tajumiseks seotud või alternatiivkulud ja otsuste tegemine (Salamone, 2006; Hernandez jt, 2010). Mitmed hiljutised elektrofüsioloogilised dokumendid on näidanud, et eeldatavad või tuvastatud ventral tegmental DA neuronid reageerivad aversiivsetele stiimulitele (Anstrom ja Woodward, 2005; Brischoux jt, 2009; Matsumoto ja Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin jt, 2010; Schultz, 2010; Lammel jt, 2011). Paljud uurijad rõhutavad nüüd mesolimbilise ja nigrostriaalse DA kaasamist tugevdamise õppimisse või harjumuste moodustamisse (Tark, 2004; Yin jt, 2008; Belin jt, 2009), mitte hedoonia iseenesest. Need suundumused on kõik kaasa aidanud dopamiinergilise kaasamise motivatsiooni lugu dramaatilisele ümberkirjutamisele.
Motiveerivad protsessid: ajalooline ja kontseptuaalne taust
Mõiste motivatsioon viitab konstruktsioonile, mida kasutatakse laialdaselt psühholoogias, psühhiaatria ja neuroteaduses. Nagu paljude psühholoogiliste kontseptsioonide puhul, oli motivatsiooni arutelu aluseks filosoofias. Kirjeldades põhjuslikke tegureid, mis kontrollivad käitumist, on saksa filosoof Schopenhauer, 1999 arutas motivatsiooni kontseptsiooni seoses sellega, kuidas organismid peavad olema võimelised „valima, haarama ja isegi otsima rahulolu vahendeid.” Motivatsioon oli ka oluline psühholoogia arendamise ajal huvipakkuv valdkond. Varased teaduslikud psühholoogid, sealhulgas Wundt ja James, olid oma õpikutes motivatsiooni kui teema. Neobehavioristid, nagu Hull ja Spence, kasutasid sageli motiveerivaid kontseptsioone, nagu stiimul ja sõit. Noored, 1961 motivatsiooni nimetas „tegevuste äratamisprotsess, käimasoleva tegevuse säilitamine ja tegevuse struktuuri reguleerimine”. Hiljutise määratluse kohaselt on motivatsioon „protsesside kogum, mille kaudu organismid reguleerivad stiimulite tõenäosust, lähedust ja kättesaadavust ”(Salamone, 1992). Üldiselt viitab tänapäeva motivatsiooni psühholoogiline konstruktsioon käitumuslikult asjakohastele protsessidele, mis võimaldavad organismidel reguleerida nii oma välist kui ka sisemist keskkonda (Salamone, 2010).
Võib-olla on motivatsiooni konstruktsiooni peamine kasulikkus see, et see annab käitumisele iseloomulike tunnuste jaoks mugava kokkuvõtte ja organisatsioonilise struktuuri.Salamone, 2010). Käitumine on suunatud konkreetsetele stiimulitele või nende kõrvale, samuti tegevustele, mis hõlmavad nende stiimulitega suhtlemist. Organismid otsivad ligipääsu mõnele stimuleerivale olukorrale (nt toit, vesi, sugu) ja hoiduvad teistest (st valu, ebamugavustunne) nii aktiivsetel kui ka passiivsetel viisidel. Lisaks toimub motiveeritud käitumine tavaliselt faasides (tabel 1). Motiveeritud käitumise terminaalset etappi, mis peegeldab otsest koostoimet eesmärgi stiimuliga, nimetatakse tavaliselt tarbimisfaasiks. Sõna “tarbiv” (Craig, 1918) ei viita "tarbimisele", vaid "täiuslikkusele", mis tähendab "lõpetada" või "lõpetada". Arvestades asjaolu, et motiveerivad stiimulid on organismist mõnel füüsilisel või psühholoogilisel kaugusel kättesaadavad, ainus viis nendele stiimulitele juurde pääseda on tegeleda käitumisega, mis neid lähendab või muudab nende esinemise tõenäolisemaks. Sellist motiveeritud käitumise etappi nimetatakse sageli „isuäratavaks“, „ettevalmistavaks“, „instrumentaalseks“, “lähenemiseks” või “otsimiseks”. Seega vahetavad teadlased mõnikord „looduslike” stiimulite „võtmise” ja „otsimise“ vahel, näiteks toit (nt Foltin, 2001) või ravimi tugevdaja; tõepoolest on mõiste „narkootikumide otsimine” muutunud üldiseks fraasiks psühhofarmakoloogia keeles. Nagu allpool kirjeldatud, on see eristuste kogum (nt instrumentaalne versus tarbimine või võtmine versus võtmine) oluline, et mõista dopamiinergiliste manipulatsioonide mõju loomulike stiimulite, näiteks toidu motivatsioonile.
Lisaks motivatsiooni „suunatavatele” aspektidele (st et käitumine on suunatud stiimulite poole või eemale), väidetakse, et motiveeritud käitumine omab ka „aktiivseid” aspekte (Cofer ja Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson jt, 2002; Tabel 1). Kuna organismid on motiveerivatest stiimulitest tavaliselt eraldatud pika vahemaa või mitmesuguste takistuste või reageerimiskulude tõttu, on instrumentaalses käitumises osalemine sageli seotud tööga (nt toitmine, labürindisõit, kangi vajutamine). Loomad peavad andma märkimisväärseid ressursse stiimulite otsimise käitumisele, mida seetõttu iseloomustab märkimisväärne pingutus, st kiirus, püsivus ja kõrge töömaht. Kuigi selle pingutuse rakendamine võib mõnikord olla suhteliselt lühike (nt röövloom, kes röövib oma saagiks), peab see paljudel juhtudel püsima pikema aja jooksul. Koormusega seotud võimed on väga kohanemisvõimelised, sest looduskeskkonnas võib ellujäämine sõltuda sellest, mil määral organism ületab aja- või tööga seotud reageeringukulud. Nendel põhjustel on käitumise aktiveerimist peetud motivatsiooni oluliseks aspektiks juba mitu aastakümmet. Psühholoogid on pikka aega kasutanud sõidu ja stiimulite mõisteid, et rõhutada motiveerivate tingimuste energiseerivat mõju instrumentaalse käitumise mõõtmistele, näiteks sõidu kiirusele labürindis. Cofer ja Appley, 1964 väitis, et oli olemas ennetamise-elavdamise mehhanism, mida saaks aktiveerida konditsioneeritud stiimulid ja mis toimisid instrumentaalse käitumise elavdamiseks. Primaarsete motiveerivate stiimulite, näiteks toidu tugevdamise pelletite plaaniline mittekontrolliv esitus võib tekitada erinevaid tegevusi, sealhulgas joomist, liikumist ja rataste liikumist (Robbins ja Koob, 1980; Salamone, 1988). Mitmed uurijad on uurinud töönõuete mõju instrumentaalsete ülesannete täitmisele, mis lõppkokkuvõttes aitas alustada operandi käitumise majandusmudelite arendamist (nt. Hursh et al., 1988). Eetikud on samuti kasutanud sarnaseid mõisteid. Loomade söötmine peab kulutama energiat, et pääseda toitu, vett või pesitsevat materjali, ja optimaalne söötmise teooria kirjeldab, kuidas nende stiimulite saamiseks kulutatud pingutus või aeg on valikukäitumise oluline tegur.
Mootori juhtimisprotsesside ja motivatsiooni aktiveerivate aspektide vahel on märkimisväärne kontseptuaalne kattuvus. Näiteks võib toidupuudus rägastikus kiirendada jooksu kiirust. Kas see peegeldab motivatsiooni, motoorsust või nende kahe kombinatsiooni? Liikumisaktiivsus on selgelt liikumist reguleerivate närvisüsteemide kontrolli all. Sellest hoolimata on näriliste liikumisaktiivsus väga tundlik ka motivatsioonitingimuste, nagu uudsus, toidupuudus või väikeste toidugraanulite perioodiline esitamine, mõju suhtes. Lisaks sellele, kui organismile esitatakse instrumentaalse esituse ajal tööga seotud väljakutset, reageerib ta sellele väljakutsele sageli suurema pingutusega. Operatiivgraafikute suhetest tulenevate nõuete suurenemine kuni punktini võib tekitada reageerimissagedusele olulise tõusu. Takistuse, näiteks rägastiku tõkkepuu vastu astumine võib närilisi suurendada oma pingutusi ja hüpata üle tõkke. Lisaks sellele võib Pavlovi konditsionaalse stiimuli, mis on seotud esmase motivatsioonistiimuliga, nagu toit, õhutada lähenemist või võimendada instrumentaalset aktiivsust, efekti, mida nimetatakse Pavlovianiks instrumentaalsele ülekandele (Colwill ja Rescorla, 1988). Niisiis näivad mootori väljundit reguleerivad närvisüsteemid nende neuraalsete süsteemide käitumisel, mis suunavad käitumist konkreetsetele stiimulitele või nende vastu (Salamone, 2010). Loomulikult ei tähenda terminid „mootori juhtimine“ ja „motivatsioon” täpselt sama asja ja kergesti leitavad punktid. Sellegipoolest on ilmne, et on olemas ka põhiline kattumine (Salamone, 1992, Salamone, 2010). Selle tähelepaneku valguses on informatiivne arvata, et inglise keele sõnad motivatsioon ja liikumine on lõppkokkuvõttes ladinakeelsest sõnast liikuma, et liikuda (st Moti on minevik liikuma). Nagu instrumentaalse ja tarbiva käitumise (või otsimise ja võtmise vahel) eristamisel, kasutatakse motivatsiooni aktiveerivat ja suunda hõlmavate aspektide eristamist laialdaselt dopamiinergiliste manipulatsioonide mõju kirjeldamiseks (tabel 1). Motivatsiooniprotsesside mitmekesisus on dopamiinergiliste manipulatsioonide käitumuslikke mõjusid käsitlevas kirjanduses, samuti mesolimbiliste DA-neuronite dünaamilisele aktiivsusele keskenduva kirjanduse oluline tunnus.
Nucleus Accumbens DA transmissiooni häirivate mõjude dissotsiatiivne olemus
Püüdes mõista accumbens DA motivatsioonifunktsioone käsitlevat kirjandust, peaksime kaaluma mitmeid eespool mainitud kontseptuaalseid põhimõtteid. Ühest küljest peaksime mõistma, et motivatsiooniprotsessid on lahutamatud osadeks ja et akumulaatorite DA edastamise manipulatsioonid võivad mõnikord lõhkuda neid komponente nagu teemantlõikuri rakendamine, muutes olulisel määral mõningaid, jättes teised siiski suuresti muutmata (Salamone ja Correa, 2002; Berridge ja Robinson, 2003; Smith jt, 2011). Teisest küljest peame mõistma ka seda, et motivatsiooniprotsessid suhtlevad emotsioonide, õppimise ja muude funktsioonidega seotud mehhanismidega ning käitumisprotsesside ja närvisüsteemide vahel puudub täpne punktist punkti kaardistamine. Seega võib dopamiinergiliste manipulatsioonide mõjusid kõige tõhusamalt mõista motivatsiooni, motoorse funktsiooni või õppimise spetsiifilistele aspektidele suunatud tegevuste näol, samas kui muud mõjud võivad olla suuremal määral nende funktsioonide kattuvuses. Lõpuks peaks arvestama ka sellega, et on väga ebatõenäoline, et accumbens DA täidab ainult ühte väga spetsiifilist funktsiooni; nii lihtsal viisil töötavat imetaja aju taolist keerukat masinat on raske ette kujutada. Seega täidab accumbens DA tõenäoliselt mitmeid funktsioone ja mõni konkreetne käitumis- või neuroteadusmeetod võib mõnede nende funktsioonide iseloomustamiseks hästi sobida, kuid teiste jaoks halvasti. Seda silmas pidades võib sidusa vaate koostamine olla keeruline.
Aju manipulatsioonid võivad muuta käitumisprotsessi alamkomponente väga spetsiifiliselt. See põhimõte on olnud väga kasulik kognitiivse neuroteaduse puhul ja on toonud kaasa olulised erinevused dissotsieeruvate mäluprotsesside osas (st deklaratiivne versus protseduuriline mälu, töö versus võrdlusmälu, hippokampuse sõltuv sõltumatutest protsessidest). Seevastu pigem on akumulaatorite DA käitumise funktsioone käsitlevas kirjanduses pigem kalduvus kasutada pigem nüriid kontseptuaalseid vahendeid, st väga üldisi ja ebamääraseid termineid, nagu „tasu”, et kokku võtta narkootikumide või muude manipulatsioonide toiminguid. Tõepoolest, mõistet „tasu” on kritiseeritud üksikasjalikult mujal (Cannon ja Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin jt, 2008; Salamone jt, 2012). Kuigi mõiste „tasu” tähendab tähendust „reinforceri” sünonüümina, ei ole närvisüsteemi käitumise protsessi kirjeldamisel kasutatud „tasu” järjepidevat teaduslikku tähendust; mõned kasutavad seda sünonüümina “tugevdamiseks”, samas kui teised kasutavad seda „esmase motivatsiooni” või „isu” tähenduses või kui “rõõm” või “hedoonia” õhukest varjatud sünonüümi (ajaloolise ülevaate saamiseks „anhedonia hüpoteesist , Vaata Tark, 2008). Paljudel juhtudel tundub, et sõna „tasu” kasutatakse üldise mõistena, mis viitab kõikidele isuäratava õppe, motivatsiooni ja emotsioonide aspektidele, sealhulgas nii konditsioneeritud kui ka tingimusteta aspektidele; see kasutamine on nii lai, et see on sisuliselt mõttetu. Võib väita, et mõiste „tasu” liigne kasutamine on selles valdkonnas tohutu segaduse allikas. Kui üks artikkel võib kasutada naudingut, võib teine kasutada terminit, et viidata tugevdamise õppimisele, kuid mitte rõõm, ja kolmandik võib viidata iseeneslikule motivatsioonile väga üldisel viisil. Need on kolm sõna väga erinevat tähendust, mis segavad mesolimbilise DA käitumisfunktsioonide arutelu. Lisaks on mesolimbilise DA märgistamine “tasu süsteemiks”, et vähendada selle rolli aversiivses motivatsioonis. Võib-olla on suurim probleem mõiste „tasu” puhul see, et see tekitab paljude lugejate meelelahutuse või hedoonia mõiste, isegi kui see on autori soovimatu.
Käesolev läbivaatamine keskendub aktsionäride DA kaasamisele looduslike tugevdajate, näiteks toidu motivatsiooni tunnustele. Üldiselt on vähe kahtlust, et accumbens DA on seotud toidu motivatsiooni mõningate aspektidega; kuid millised aspektid? Nagu allpool näeme, on akumulaatorite DA edastamise häirete mõju olemuselt väga selektiivne või dissotsiatiivne, kahjustades motivatsiooni mõningaid aspekte, jättes teised puutumata. Selle osa ülejäänud osa keskendub katsetele, kus käitumisfunktsiooni muutmiseks kasutatakse dopamiinergilisi ravimeid või neurotoksilisi aineid.
Kuigi üldiselt tunnistatakse, et eesnäärme DA depletsioonid võivad kahjustada söömist, on see toime tihedalt seotud DA vähenemisega või antagonismiga lateraalsete või ventrolateraalsete neostriatumi sensorimotorite või mootoriga seotud piirkondades, kuid mitte tuumaklundid (Dunnett ja Iversen, 1982; Salamone jt, 1993). Hiljutine optogeneetiline uuring näitas, et ventral tegmental GABA neuronite stimuleerimine, mille tulemuseks on DA neuronite pärssimine, toimis toidu tarbimise pärssimisel (van Zessen jt, 2012). Siiski ei ole selge, kas see mõju tuleneb konkreetselt dopamiinergilistest toimingutest või kui see sõltub vastumeelsetest mõjudest, mis on ka selle manipuleerimise käigus tekkinud (Tan jt, 2012). Tegelikult on näidatud, et akumuleeruv DA-de kadumine ja antagonism ei ole korduvalt põhjustanud toidu tarbimist oluliselt (Ungerstedt, 1971; Koob jt, 1978; Salamone jt, 1993; Baldo jt, 2002; Baldo ja Kelley, 2007). Tuginedes nende järeldustele, et D süstid1 või D2 perekonna antagonistid akumuleerunud südamesse või kooresse, mis kahjustasid motoorset aktiivsust, kuid ei \ t Baldo jt, 2002 väitis, et DA-i antagonism “ei kaotanud esmast söömise motivatsiooni.” Accumbens DA-i kadu ei vähendanud toidu tarbimist ega söötmise kiirust ning ei vähendanud toidu käitlemist, kuigi sarnased ventrolateraalse neostriatumi kadud mõjutasid neid meetmeid.Salamone jt, 1993). Lisaks ei sarnane DA antagonistide või accumbens DA depletsioonide mõju toiduga tugevdatud instrumentaalsele käitumisele lähedaselt söögiisu vähendavate ravimite mõjule (Salamone jt, 2002; Sink jt, 2008) või eeltingimustest saadud reinforceri devalveerimine (Salamone jt, 1991; Aberman ja Salamone, 1999; Pardo jt, 2012). Lex ja Hauber, 2010 demonstreeriti, et dekompensse DA-de kadumisega rottidel oli tundlik toidu tugevdamise devalveerimine instrumentaalse ülesande ajal. Lisaks sellele Wassum jt, 2011 näitas, et DA antagonisti flupentiksool ei mõjutanud toidu tasu maitseomadusi ega suurenenud toidupuudusest tingitud motiveeriva seisundi tõusust tingitud tasu maitse suurenemist.
Märkimisväärsed tõendid näitavad ka seda, et tuumad accumbens DA ei vahenda otseselt hedoonilist reaktiivsust toidu suhtes. Berridge'i ja kolleegide tohutu töö näitab, et DA-antagonistide süsteemne manustamine, samuti DA-i vähenemine terves eesjoones või tuumakinnisuses, ei näru söögiisu suhtes isuäralikku maitse reaktiivsust, mis on laialdaselt aktsepteeritud mõõde hedoonilise reaktiivsuse suhtes magusate lahuste suhtes. (Berridge ja Robinson, 1998, Berridge ja Robinson, 2003; Berridge, 2007). Pealegi, DA-vedaja lõhkemine (Peciña jt, 2003), samuti amfetamiini mikroinjekte accumbens tuuma (Smith jt, 2011), mis mõlemad tõstavad ekstratsellulaarset DA-d, ei suurendanud sahharoosi suhtes isuäratav maitse reaktiivsust. Sederholm jt, 2002 teatas, et D2-i retseptorid tuuma accumbens-kestas reguleerivad vastumeelset maitse reaktiivsust ja et ajurünnak D2-retseptori stimuleerimine pärssis sahharoositarbimist, kuid kumbki retseptoripopulatsioon ei vahendanud hedoonilist maitset.
Kui tuum accumbens DA ei vahenda isu toidu järele iseenesest ega toidust põhjustatud hedoonilisi reaktsioone, siis milline on selle seos toidu motivatsiooniga? On olemas märkimisväärne üksmeel, et DA ammendumine või antagonism jätab toidust põhjustatud hedoonia, söögiisu või esmase toidumotivatsiooni põhiaspektid puutumata, kuid mõjutab siiski instrumentaalse (st toidu otsimise) käitumise kriitilisi jooni (tabel 1; joonis 1) . Uurijad on väitnud, et nucleus accumbens DA on käitumise aktiveerimiseks eriti oluline (Koob jt, 1978; Robbins ja Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone jt, 1991, Salamone jt, 2005, Salamone jt, 2007; Calaminus ja Hauber, 2007; Lex ja Hauber, 2010), jõupingutuste tegemine instrumentaalse käitumise ajal (Salamone jt, 1994, Salamone jt, 2007, Salamone jt, 2012; Mai jt, 2012), Pavloviani instrumentaalülekandele (Parkinson jt, 2002; Everitt ja Robbins, 2005; Lex ja Hauber, 2008) paindlik lähenemine (Nicola, 2010), energiakulutused ja reguleerimine (Salamone, 1987; Beeler jt, 2012) ja tasuõppe kasutamine (Beeler jt, 2010). Accumbens DA depletsioonid ja antagonism vähendavad spontaanset ja uudsuse põhjustatud liikumisaktiivsust ja kasvamist, samuti stimuleeriva aktiivsuse teket (Koob jt, 1978; Cousins jt, 1993; Baldo jt, 2002). Selliseid tegevusi nagu liigne joomine, rattasõit või liikumisaktiivsus, mis on põhjustatud toidugraanulite perioodilisest esitlemisest toidupuudusega loomadele, vähendab accumbens DA ammendumine (Robbins ja Koob, 1980; McCullough ja Salamone, 1992). Lisaks vähendavad DA-antagonistide väikesed doosid, samuti DA-antagonistid või ammendumised, vähendavad toiduga tugevdatud reageerimist teatud ülesannetele vaatamata asjaolule, et toiduainete tarbimine on nendes tingimustes säilinud.Salamone jt, 1991, Salamone jt, 2002; Ikemoto ja Panksepp, 1996; Koch jt, 2000). Accumbens DA depletsioonide mõju toiduga tugevdatud käitumisele varieerub suuresti sõltuvalt ülesande nõuetest või tugevdamise ajakavast. Kui aktsepteeritavate DA depletsioonide esmane mõju oli seotud söögiisu vähenemisega, siis võiks eeldada, et fikseeritud suhe 1 (FR1) peaks olema selle manipuleerimise suhtes väga tundlik. Sellegipoolest on see ajakava suhteliselt ebakindel DA-ga ülekandumise mõjude suhtes (Aberman ja Salamone, 1999; Salamone jt, 2007; Nicola, 2010). Üks kriitilistest teguritest, mis põhjustavad tundlikkuse DA-de vähenemise mõju suhtes toidu tugevdatud käitumisele, on suhtarvunõude suurus (st nõutavate kangipresside arv kordaja kohta; Aberman ja Salamone, 1999; Mingote jt, 2005). Lisaks kahjustab accumbens DA retseptorite blokeerimine instrumentaalset lähenemist, mille kutsub esile vihjete esitamine (Wakabayashi jt, 2004; Nicola, 2010).
DA antagonistide või akumuleeruvate DA depletsioonide võime lahutada toidu tarbimise ja toiduga tugevdatud instrumentaalse käitumise vahel või erinevate instrumentaalsete ülesannete vahel ei ole mõni triviaalne detail või epifenomenaalne tulemus. Pigem näitab see, et tingimustes, kus toidu tugevdatud instrumentaalset käitumist saab häirida, on toidu motivatsiooni põhiaspektid siiski puutumatud. Mitmed uurijad, kes on kirjutanud tugevdavate stiimulite põhiomadustest, on jõudnud järeldusele, et positiivsete tugevdajatena tegutsevad stiimulid kipuvad olema suhteliselt eelistatud või tekitavad lähenemist, sihitud või tarbivat käitumist või tekitavad suure nõudluse ja et need mõjud on positiivse tugevdamise põhiaspektid (Dickinson ja Balleine, 1994; Salamone ja Correa, 2002; Salamone jt, 2012). Nagu öeldi käitumismajanduslikus analüüsis, mida pakkus Hursh, 1993: "Reageerimist peetakse sekundaarseks sõltuvaks muutujaks, mis on oluline, kuna see on oluline tarbimise kontrollimisel." Seega näitavad ülalkirjeldatud tulemused, et DA antagonistide ja akumuleeritud DA ammendumise madalad annused ei kahjusta esmase või tingimusteta toidu motivatsiooni ja tugevdamise põhiaspekte, kuid muudavad loomad tundlikuks instrumentaalse reageerimise nõude mõnede tunnuste suhtes, nüri reageerimisvõime tingimuslike vihjete suhtes ja vähendada loomade kalduvust toidu tugevdamiseks.
DA antagonistide väikeste süsteemsete annuste käitumismõjude ja akumuleeruvate ainete ammendumise või antagonismi dissotsiatiivse olemuse üks ilmingutest on see, et need tingimused mõjutavad loomade käitumise suhtelist jaotust, reageerides ülesannetele, mis hindavad pingutuspõhist otsustamist (Salamone jt, 2007; Floresco jt, 2008; Mai jt, 2012). Üks ülesanne, mida on kasutatud dopaminergiliste manipulatsioonide mõju hindamiseks vastuse jaotamisele, pakub rottidele valikut kangi vajutamise vahel, mida tugevdab suhteliselt eelistatud toidu tarnimine, võrreldes lähenemisega ja tarbimisega samaaegselt saadaval oleva, kuid vähem eelistatud toiduga (Salamone jt, 1991, Salamone jt, 2007). Algtaseme või kontrolltingimuste korral saavad haritud rottid oma toidust suurema osa hoovast vajutades ja tarbivad väikest kogust lehma. DA-antagonistide madala kuni mõõduka doosi, mis blokeerivad kas D-d1 või D2 perekonna retseptorite alamtüübid muudavad selle ülesande täitmisel rottidel reaktsiooni jaotust oluliselt, vähendades toiduga tugevdatud kangi vajutamist, kuid suurendades oluliselt chow tarbimist (Salamone jt, 1991; Koch jt, 2000; Sink jt, 2008). See ülesanne on valideeritud mitmetes katsetes. DA-antagonistide doosid, mis annavad ülemineku hoova vajutamisest sööda tarbimisele, ei mõjuta kogu toidutarbimist ega muuda eelistust nende kahe konkreetse toidu vahel vabalt toitmise valiku testides (Salamone jt, 1991; Koch jt, 2000). Erinevatest klassidest, sealhulgas fenfluramiinist ja kannabinoid-CB1i antagonistidest pärinevat söögiisu vähendajat (Salamone jt, 2007; Sink jt, 2008), ei suurendanud chow tarbimist annuste juures, mis vähendasid hoova vajutamist. Vastupidiselt DA antagonismi mõjudele vähendas eeltöötlemine, mis on teatud tüüpi taasväärtustamine, vähendanud nii hoova vajutamist kui ka chow sissevõttu (Salamone jt, 1991). Need tulemused näitavad, et häireid DA ülekandega ei vähenda lihtsalt esmase toidu motivatsioon või tarbimine, vaid muudab vastuste jaotuse alternatiivsete toiduallikate vahel, mis saadakse erinevate vastuste kaudu. Need käitumuslikud mõjud on sõltuvad DA-st, ja need on tekkinud akumuleerunud DA-de vähenemise ja D-kohalike infusioonide abil.1 või D2 perekonna antagonistid accumbens'i südamesse või kooresse (Salamone jt, 1991; Koch jt, 2000; Nowend jt, 2001; Farrar jt, 2010; Mai jt, 2012).
T-maze protseduuri on välja töötatud ka püügikoormusega seotud valikute uurimiseks. Selle ülesande täitmiseks toovad labürindi kaks valikuvahet erinevat tugevustihedust (nt 4 versus 2 toidupelletid või 4 versus 0) ja mõningatel tingimustel asetatakse relv suurema tihedusega toidu tugevdamiseks püügikoormusega seotud väljakutseSalamone jt, 1994). Kui kõrgtihedas käes on barjäär paigal ja tõkketa vars sisaldab vähem tugevdajaid, akumuleeruvaid DA-de kadusid või antagonismi, vähendavad kõrge hinna / kõrge tasu käe valikut ja suurendavad madala hinna / madala tasu käte valikut (Salamone jt, 1994; Denk jt, 2005; Pardo jt, 2012; Mai jt, 2012). Kui labürindis ei olnud tõkkeid, eelistasid närilised kõrget tugevdustihedust, ja ei DA retseptori antagonism ega akumuleerunud DA vähenemine muutnud nende valikut (Salamone jt, 1994). Kui tõkke sisaldav käsi sisaldas 4-i graanuleid, kuid teine käsi ei sisaldanud graanuleid, valisid DA-depletsiooniga rotid endiselt suure tihedusega käe, ronisid tõkke ja tarbisid graanuleid. Hiljutises T-maze uuringus hiirtega, samal ajal kui haloperidool vähendas käe tõkestamist barjääriga, ei olnud sellel ravimil mingit mõju valikule, kui mõlemal käel oli tõkke olemas (Pardo jt, 2012). Seega ei muutnud dopamiinergilised manipulatsioonid eelistusi, mis põhinevad tugevdamise suurusel, ning ei mõjutanud käe eelistustega seotud diskrimineerimist, mälu ega instrumentaalseid õppeprotsesse. Bardgett jt, 2009 välja töötanud T-labürindi püügikoormuse diskonteerimise ülesanne, mille käigus vähendati labürindi suure tihedusega käes toidu kogust iga uuringu puhul, mille käigus rottidel see käsi valiti. D-i manustamisega muudeti püügikoormuse vähendamist1 ja D2 perekondlikud antagonistid, mis suurendasid tõenäosust, et rottidel oleks madal madala tugevusega / madal hind. DA-ülekande suurenemine amfetamiini manustamisega blokeeris SCH23390i ja haloperidooli toimet ning samuti kallutasid rotid kõrge tugevuse / kõrge kuluvaruga, mis on kooskõlas operatsioonivaliku uuringutega, kasutades DA transporteri hiirte allakukkumist (Cagniard jt, 2006).
Selle valdkonna üks olulisi küsimusi on see, mil määral on kahjustatud DA-ülekandega loomad tundlikud tööga seotud nõudmistele püügikoormusega seotud ülesannete või muude tegurite suhtes, nagu näiteks viivitused (nt. Denk jt, 2005; Wanat jt, 2010). Üldiselt on DA antagonismi mõju hilinemise diskonteerimisele osutunud üsna segaseks (Wade jt, 2000; Koffarnus jt, 2011), Ja Winstanley jt, 2005 teatas, et akumuleeruvad DA-de ammendumised ei mõjutanud viivise diskonteerimist. Floresco jt, 2008 demonstreerisid, et DA antagonisti haloperidool muutis püügikoormuse diskonteerimist isegi siis, kui nad kontrollisid ravimi toimet viivitustele reageerimisel. Wakabayashi jt, 2004 leidis, et tuumakleebide blokaad D1 või D2 retseptorid ei kahjustanud jõudlust progressiivse intervalliga, mis hõlmab tugevduse saamiseks järjest pikemate ajavahemike ootamist. Lisaks näitavad uuringud tandemarmeerimisskeemidega, mille ajaintervallinõuetele on lisatud suhtenõuded, et accumbens DA ammendumine muudab loomad tundlikumaks lisatud suhtenõuete suhtes, kuid ei muuda loomi tundlikuks 30–120 s ajaintervallinõuete suhtes (Correa jt, 2002; Mingote jt, 2005).
Kokkuvõtteks võib öelda, et näriliste T-labürindi ja operandi valikuuuringute tulemused toetavad ideed, et DA-antagonistide ja akumuleeruvate DA-de vähenemiste väikesed annused jätavad esmase motivatsiooni ja tugevdamise põhiaspektid terveks, kuid vähendavad siiski käitumise aktiveerimist ja põhjustavad loomade oma instrumentaalse ümberjaotamise. vastuse valik, mis põhineb ülesande vastusenõuetel ja valige madalamate hindadega alternatiividSalamone jt, 2007, Salamone jt, 2012). Märkimisväärsed tõendid näitavad, et mesolimbiline DA on osa laiaulatuslikust ahelast, mis reguleerib käitumise aktiveerimist ja pingutustega seotud funktsioone, mis hõlmab ka teisi saatjaid (adenosiin, GABA; Mingote jt, 2008; Farrar jt, 2008, Farrar jt, 2010; Nunes jt, 2010; Salamone jt, 2012) ja aju piirkonnad (basolateraalne amygdala, eesmine cinguleeriv ajukoor, ventral pallidum; Walton jt, 2003; Floresco ja Ghods-Sharifi, 2007; Mingote jt, 2008; Farrar jt, 2008; Hauber ja Sommer, 2009).
Mesolimbilise DA kaasamine isuärasesse motivatsiooni: DA-süsteemide dünaamiline aktiivsus
Kuigi mõnikord öeldakse, et positiivsete tugevdajate, nagu toit, esilekutsumisega algatatakse tuumakleebiste DA vabanemine või ventral tegmental DA neuronite aktiivsus, on kirjanduses, mis kirjeldab mesolimbilise DA reageerimist isuärritavatele stiimulitele, tegelikult üsna keeruline (Hauber, 2010). Kas üldises mõttes suurendab toiduainete esitlemine DA neuronite aktiivsust või aktsepteerib DA vabanemist? Millistel tingimustel ja motiveeritud käitumise eri etappidel on motivatsiooni erinevad etapid või aspektid tihedalt seotud dopamiinergilise aktiivsuse õhutamisega? Vastus nendele küsimustele sõltub mõõtmise ajast ja konkreetsetest käitumuslikest tingimustest, mida uuritakse. DA aktiivsuse kõikumised võivad toimuda mitme ajavahemiku jooksul ning sageli tehakse vahet „phasic” ja „tonic” tegevuse vahel.Grace, 2000; Floresco jt, 2003; Goto ja Grace, 2005). Elektrofüsioloogilised salvestusmeetodid on võimelised mõõtma oletatavate DA-neuronite kiiret faasilist aktiivsust (nt. Schultz, 2010) ja voltammeetria meetodid (nt kiire tsükliline voltammeetria) registreerivad DA “transiendid”, mis on kiire faasilised muutused rakuvälises DA-s, mis arvatakse esindavat DA neuronite aktiivsuse purunemist (nt. Roitman jt, 2004; Sombers jt, 2009; Brown jt, 2011). Samuti on välja pakutud, et kiire vabanemise faasilised muutused DA vabanemisel võivad olla suhteliselt sõltumatud DA neuronite põletamisest ja võivad selle asemel kajastada kolinergiliste striataalsete interneuronide sünkroniseeritud põletamist, mis soodustavad DA vabanemist presünaptilise nikotiiniretseptori mehhanismi kaudu (Rice jt, 2011; Threlfell jt, 2012; Surmeier ja Graybiel, 2012). Teisest küljest mõõdavad mikrodialüüsi meetodid rakuvälist DA-d viisil, mis esindab suuremate ajaühikute ja ruumide suhtes integreeritud vabanemis- ja omastamismehhanismide netofektsiooni seoses elektrofüsioloogia või voltammeetriaga (nt. Hauber, 2010). Seega on sageli soovitatav, et mikrodialüüsi meetodid mõõdavad “toonilisest” DA taset. Arvestades aga asjaolu, et mikrodialüüs võib mõõta minutite jooksul ekstratsellulaarses DA-s esinevaid käitumis- või narkootikumidega seotud kõikumisi (nt suurenemist, millele järgneb vähenemine), on võib-olla kõige kasulikum kasutada sõna „kiire faasiline”, et rääkida DA-ga seotud aktiivsuse kiiretest muutustest, mida saab mõõta elektrofüsioloogia või voltammeetriaga, ja „aeglast faasilist” seoses muutustega, mis toimuvad mikrodialüüsi meetoditega mõõdetud aeglasemas ajastuses (nt Hauber, 2010; Segovia jt, 2011).
Elektrofüsioloogilised uuringud on näidanud, et uudsete või ootamatute toidukinnitusvahendite esitlemisega kaasneb eeldatavate ventral tegmental DA neuronite aktiivsuse suurenemine, kuid see efekt kaob regulaarselt esitamise või korduva kokkupuute kaudu treeninguga (Schultz jt, 1993; Schultz, 2010). Kasutades voltammeetria meetodeid, et mõõta kiire vabanemise faasilisi muutusi, \ t Roitman jt, 2004 näitas, et koolitatud loomadel kaasnes konditsioneeritud stiimuliga kokkupuude, mis viitab sellele, et kangide vajutamine põhjustaks sahharoosi kohaletoimetamise, koos DA-transientide suurenemisega, kuid sahharoosi reinforceri tegelik esitus ei olnud. Sarnast järeldust teatati juba aastaid tagasi Nishino jt, 1987, kes õppis ahvidel vaba operandi fikseeritud suhe hoiatust, jälgides, et ventral tegmental DA neuronite aktiivsus tõusis treenitud loomadel kangide vajutamise ajal, kuid tegelikult vähenes see kordusravi ajal. Ettenägematu toidu kohaletoimetamine, samuti toiduainete kohaletoimetamist ennustavate märkide esitamine, suurenenud kiire faasiline signaalimine, mõõdetuna voltammeetriaga tuuma accumbens'i südamikus (Brown jt, 2011). DiChiara ja tema kolleegid näitasid, et mikrotialüüsi abil mõõdetuna on uudse maitsva toiduga kokkupuude ajutiselt suurenenud rakuvälise DA-ga tuumakinnisesse, kuid see reaktsioon kiiresti muutus (nt. Bassareo jt, 2002). Hiljutine mikrodialüüsipaber näitas, et kõrge süsivesikute toidugarjuste esitamine varem eksponeeritud rottidele ei muutnud rakuvälises DA-s akumeenisüdamikus või -koes (Segovia jt, 2011). Vastupidiselt seostati nii fikseeritud suhe tõmbamise vajutamisega kui ka DA-i vabastamisega (Segovia jt, 2011). Sarnast mustrit näidati, kui mõõdeti DA-ga seotud signaalitransduktsiooni markereid (c-Fos ja DARPP-32) (Segovia jt, 2012). Kokkuvõttes ei toeta need uuringud ideed, et toidu esitlemine iseenesest, kaasa arvatud maitsvad toidud, suurendab ühtlaselt laialdaselt erinevaid tingimusi.
Sellegipoolest näitavad märkimisväärsed tõendid, et DA-ülekande suurenemine on seotud looduslike tugevdajatega, näiteks toiduga seotud stiimulite esitamisega või instrumentaalse käitumise täitmisega; seda on täheldatud mikrodialüüsi uuringutes (Sokolowski ja Salamone, 1998; Ostlund jt, 2011; Hauber, 2010; Segovia jt, 2011), voltammeetria (Roitman jt, 2004; Brown jt, 2011; Cacciapaglia jt, 2011) ja elektrofüsioloogilised salvestused vaba operandi reageerimisel (Nishino jt, 1987; Kosobud jt, 1994). Cacciapaglia jt, 2011 teatas, et kiire faasiline DA vabanemine tuuma accumbensis, mõõdetuna voltammeetriaga, esines tsükli alguses, mis andis märku kinnituse kättesaadavusest, samuti hoova vajutamisest reageerimisele ning et selle faasilise vabanemise ergutav toime accumbensi neuronitele oli lõhkemise põletamise inaktiveerimise tõttu närbunud. ventral tegmental DA neuronites. Veelgi enam, oluline elektrofüsioloogiliste uuringute kogum on tuvastanud mõned tingimused, mis aktiveerivad purskepõletamist oletatavatesse ventraalsesse tegmentaalsesse DA-neuronitesse, sealhulgas esmase tugevdajaga seotud stiimulite esitlemist, samuti tingimusi, millel on kõrgem tugevdamise väärtus võrreldes eelmise kogemuse tekitatud ootused (Schultz jt, 1997). Hilisem tähelepanek on viinud hüpoteesini, et DA-neuronite aktiivsus võib kujutada endast teatud õpimudelites kirjeldatud prognoosivigade signaali (nt. Rescorla ja Wagner, 1972). Selline eeldatav DA neuronite aktiivsus on andnud formaalse teoreetilise aluse kiire faasilise DA signaaliülekande kaasamiseks tugevdatud õppemudelites (Schultz jt, 1997; Bayer ja Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Kuigi käesoleva dokumendi põhitähelepanu on dopamiinergiliste manipulatsioonide mõjust motivatsiooni erinevatele aspektidele, on kasulik kaaluda kiirete faasiliste ja aeglase faasiliste (st „toonik”) signaalide tähtsust, mis tõlgendavad häirivate tingimuste mõju. DA edastusega. Dopamiinergilise aktiivsuse erinevad ajakavad võiksid olla väga erinevad ja seetõttu võib konkreetse manipulatsiooni mõju väga sõltuda sellest, kas see muudab DA kiiret või aeglast faasilist aktiivsust või baasjoone taset. Teadlased on kasutanud mitmesuguseid farmakoloogilisi või geneetilisi manipulatsioone, et diferentsiaalselt mõjutada kiiret faasilist DA aktiivsust võrreldes DA vabanemisega aeglasemates ajastudes (Zweifel jt, 2009; Parker jt, 2010; Grieder jt, 2012) ja on teatanud, et need manipulatsioonid võivad avaldada selgeid käitumuslikke mõjusid. Näiteks, Grieder jt, 2012 näitas, et selektiivne sekkumine faasilise DA aktiivsusega takistas konditsioneeritud kohtade averside ekspressiooni nikotiini ühekordse akuutse annuse eemaldamisel, kuid mitte kroonilise nikotiini eemaldamisel. Seevastu D2 retseptorite blokeerimine halvendas konditsioneeritud vastumeelsuse ekspressiooni kroonilise, kuid mitte ägeda kõrvaldamise ajal. Zweifel jt, 2009 teatas, et NMDA retseptorite selektiivne geneetiline inaktiveerimine, mis torkas lõhkemist VTA DA neuronites, halvendas kihisõltuva isuõppimise omandamist, kuid ei häirinud progressiivse suhtega ajakava alusel toidu tugevdamise tööd. Tegelikult on loomadel, kellel on halvenenud faasiline DA aktiivsus, säilinud mitmed DA-ga seotud käitumisfunktsioonid (Zweifel jt, 2009; Wall jt, 2011; Parker jt, 2010). Need tähelepanekud mõjutavad kiire faasilise aktiivsuse uuringutest saadud teabe integreerimist nendega, mis keskenduvad DA antagonismi või ammendumise mõjudele. Esiteks näitavad nad, et elektrofüsioloogia või voltammeetria uuringutes genereeritavatest kontseptsioonidest peab olema ettevaatlik (nt et DA-i vabastamine toimib „õpetussignaalina”) käitumisfunktsioonidele, mis on kahjustatud, kui kasutatakse ravimeid või DA-de kadu. DA edastamise katkestamiseks. Lisaks näitavad nad, et mesolimbiliste DA-neuronite kiire faasilise aktiivsuse uuringud võivad selgitada tingimusi, mis kiiresti suurendavad või vähendavad DA-aktiivsust või annavad diskreetse DA-signaali, kuid ei informeeri meid täpselt DA-ülekande mitmesuguste funktsioonide laiast hulgast ajakavad või need, mida kahjustab DA edastamine.
Mesolimbiliste ja neostriaalsete mehhanismide kaasamine isuäratavasse instrumentaalsesse õppesse
Kuigi motivatsiooni saab määratleda teistest konstruktidest eraldiseisvates terminites, tuleb tunnistada, et kas käitumise omaduste või motivatsiooni närvisüsteemi põhjal arutatakse ka seotud funktsioone. Ajus ei ole kasti- ja nooliagramme ega demarkatsioone, mis eraldavad põhilisi psühholoogilisi funktsioone eraldiseisvateks, kattuvateks närvisüsteemideks. Seega on oluline mõista seost motivatsiooniprotsesside ja teiste funktsioonide vahel, nagu homöostaas, allostaas, emotsioon, tunnetus, õppimine, tugevdamine, tunne ja motoorne funktsioon (Salamone, 2010). Näiteks, Panksepp, 2011 rõhutas, et emotsionaalsed võrgustikud ajus on keerukalt seotud selliste protsessidega seotud motivatsioonisüsteemidega nagu otsimine, raev või paanika. Lisaks sellele ei mõjuta otsimine / instrumentaalne käitumine mitte ainult stiimulite emotsionaalseid või motiveerivaid omadusi, vaid muidugi ka õppeprotsesse. Loomad õpivad osalema konkreetsetes instrumentaalsetes reaktsioonides, mis on seotud konkreetsete tugevdavate tulemustega. Instrumentaalse konditsioneerimise assotsiatiivse struktuuri kriitilise osana on organismid õppinud, millised tegevused viivad sellele, millistele stiimulitele (st tegevuse tulemuste ühendustele). Seega on motivatsioonifunktsioonid põimunud motoorsete, kognitiivsete, emotsionaalsete ja muude funktsioonidega (Mogenson jt, 1980). Kuigi käesolev läbivaatamine keskendub mesolimbilise DA kaasamisele looduslike tugevdajate motivatsioonile, on kasulik ka lühike arutelu mesolimbilise DA oletatava kaasamise kohta instrumentaalsesse õppesse.
Võiks arvata, et oleks üsna lihtne näidata, et tuumad accumbens DA vahendab tugevdamise õppimist või on kriitiliselt seotud sünaptiliste plastilisusprotsessidega, mis on aluseks operandi vastuse seostamisele tugevdaja (st tegevuse tulemuste ühenduste) kohaletoimetamisega. Kuid see teadusvaldkond on nii keeruline ja keeruline tõlgendada kui ülalkirjeldatud motivatsiooniuuring. Näiteks, Smith-Roe ja Kelley, 2000 näitas, et samaaegselt blokeeritakse DA D1 ja NMDA retseptorid tuuma accumbens südamikus pidurdasid instrumentaalse kangi vajutamist. Lisaks mõjutasid mälu konsolideerumist mõjutavad postituste käsitsemise manipulatsioonid ka instrumentaalse kangi vajutamist (Hernandez jt, 2002). Sellegipoolest on tuumakumba ja instrumentaalse õppimise kirjanduse \ t Yin jt, 2008 järeldas, et „accumbens ei ole instrumentaalseks õppimiseks vajalik ega piisav. Belin jt, 2009 märkis, et nucleus accumbensi südamiku kahjustused ja ravimitega manipuleerimine võivad mõjutada instrumentaalset käitumist, mida tugevdavad looduslikud stiimulid, kuid nentis, et accumbenide ja teiste aju struktuuride täpne psühholoogiline panus jääb ebaselgeks. Kuigi on palju uuringuid, mis näitavad, et rakukeha kahjustused, DA antagonistid või DA ammendumine võivad mõjutada õppimisega seotud tulemusi sellistes protseduurides nagu koha eelistamine, hoova vajutamise omandamine või muud protseduurid, ei näita see iseenesest, et tuum koguneb neuroneid või mesolimbiline DA ülekandmine on instrumentaalse õppimise aluseks olevate konkreetsete ühenduste jaoks hädavajalik (Yin jt, 2008). Instrumentaalsete õpingutega seotud spetsiifilisi toimeid saab tõestada hinnangute abil, mis puudutavad reinforceri devalveerimise või situatsiooni halvenemise mõjusid, mida sageli ei teostata farmakoloogia või kahjustuste uuringutes. Seda silmas pidades on oluline märkida, et akumulaatide südamiku või kesta rakkude kahjustused ei muutnud tundlikkust seisundi halvenemise suhtes (Corbit jt, 2001). Lex ja Hauber, 2010 leiti, et tuumakinnitusega DA-de depletsiooniga rottidel oli ikka veel korduv devalveerimine, ning soovitas, et accumbens'i tuum DA ei pruugi olla tulemuste ühenduste kodeerimisel otsustava tähtsusega. Kuigi on ebaselge, kas akumuleeruv DA on kriitilise tähtsusega vastuse ja tugevdaja vaheliste seoste jaoks, näitab märkimisväärne tõendusmaterjal, et tuum accumbens DA on oluline Pavlovia lähenemise ja Pavloviani instrumentaalse ülekande jaoks (Parkinson jt, 2002; Wyvell ja Berridge, 2000; Dalley jt, 2005; Lex ja Hauber, 2008, Lex ja Hauber, 2010; Yin jt, 2008). Sellised mõjud võivad pakkuda mehhanisme, mille abil konditsioneeritud stiimulid võivad aktiveerivat mõju avaldada (Robbins ja Everitt, 2007; Salamone jt, 2007), nagu eespool kirjeldatud. Konditsioneeritud stiimulite aktiveerivad või ärritavad mõjud võivad olla teguriks juba omandatud instrumentaalse vastuse võimendamisel, kuid samuti võivad nad kaasa aidata omandamise suurendamisele, suurendades reageeringu väljundit ja käitumise varieeruvust, luues sellega võimaluse rohkem reageeringuid paari tugevdamiseks. Hiljutine paber näitas, et ventral tegmental DA neuronite optogeneetiline stimulatsioon ei andnud instrumentaalhoova positiivset tugevdamist iseenesest ja ei mõjutanud toidutarbimist, kuid võimendas toiduvalmistatud kangi teket aktiivse hoova vajutamisel omandamise ja suurendamise ajal varem kustutatud instrumentaalsete vastuste väljund (Adamantidis jt, 2011).
Huvitav on see, et isegi kui DA D on välja löödud1 retseptorid lõhestasid Pavlovia lähenemise käitumise omandamist, NMDA retseptorite väljatõrjumine, mille tulemuseks oli toiduga seotud märkide esitamisega algatatud kiire faasilise DA vabanemise 3-kordne vähenemine, ei aeglustanud Pavlovia lähenemise käitumist (Parker jt, 2010). See näitab, et DA kiire faasilise vabastamise ja õppimise suhe on endiselt ebakindel. Tulevased uuringud peaksid uurima kiiret faasilist DA signaalimist mõjutavate manipulatsioonide mõjusid, kasutades protseduure, mis hindavad vahetult õppimist (st kinnitavad devalveerimist ja võimalike olukordade degradeerumist). Pealegi tuleks geneetilisi ja farmakoloogilisi meetodeid, mis viivad DA faasilise kiire aktiivsuse pärssimiseni, edasi hinnata nende käitumusliku aktiveerimise ja motivatsiooni pingutustega seotud aspektide osas.
Mesolimbic DA kaasamine aversiivsesse motivatsiooni ja õppimisse: DA-süsteemide dünaamiline aktiivsus
DA kirjanduse mõnede artiklite ülevaatlik läbivaatamine võib jätta mulje, et mesolimbiline DA osaleb valikuliselt hedoonilistes protsessides, isuärasel motivatsioonil ja tugevdamisega seotud õppimisel, välistades õppimise ja motivatsiooni aversiivsed aspektid. Selline seisukoht oleks siiski kirjandusega vastuolus. Nagu ülalpool kirjeldatud, näitab märkimisväärne tõendusmaterjal, et akumuleerunud DA ülekanne ei vahenda otseselt hedoonilisi reaktsioone stiimulitele. Lisaks on olemas väga suur kirjandus, mis näitab, et mesolimbiline DA on seotud aversiivse motivatsiooniga ja võib mõjutada käitumist aversiivsetes õppemenetlustes. Mitmed erinevad ägedaid tingimusi (nt šokk, saba nihutamine, turvasüsteem, aversiivsed konditsioneeritud stiimulid, vastumeelsed ravimid, sotsiaalne lüüasaamine) võivad suurendada DA vabanemist mikrodialüüsi meetodite abil (McCullough jt, 1993; Salamone jt, 1994; Tidey ja Miczek, 1996; Noored, 2004). Paljude aastate jooksul arvati, et aversiivsed stiimulid ei suurendanud ventral tegmental DA neuroni aktiivsust; hiljutised uuringud on siiski näidanud, et oletatavate või tuvastatud DA-neuronite elektrofüsioloogiline aktiivsus suureneb vastumeelsete või stressirohkete tingimustega (Anstrom ja Woodward, 2005; Brischoux jt, 2009; Matsumoto ja Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin jt, 2010; Schultz, 2010; Lammel jt, 2011). Kuigi Roitman jt, 2008 teatas, et aversiivne maitset stimuleeriv vahend (kiniin) vähendab DA transiente tuumasõlmedes, Anstrom jt, 2009 täheldas, et sotsiaalse kaotuse stressiga kaasnes kiire faasilise DA aktiivsuse suurenemine, mida mõõdeti nii elektrofüsioloogia kui ka voltammeetria abil. Ebakindlus jääb selle kohta, kas on olemas eraldi DA-neuroneid, mis reageerivad isuäralistele ja aversiivsetele stiimulitele erinevalt, ja milline osa neuronitest reageerivad igale, kuid tundub olevat vähe kahtlust, et Mesolimbic DA-aktiivsust saab suurendada vähemalt mõnedel aversiivsetel tingimustel ja seetõttu ei ole konkreetselt seotud hedooniga ega positiivse tugevdusega.
Märkimisväärne hulk tõendeid ulatub tagasi mitu aastakümmet (Salamone jt, 1994) ja jätkates hiljutist kirjandust (Faure jt, 2008; Zweifel jt, 2011) näitab, et häireid DA-edastusega võib kahjustada aversiivselt motiveeritud käitumise omandamine või täitmine. Tegelikult läbisid DA-antagonistid paljude aastate jooksul antipsühhootilise toime prekliinilise skriiningu, mis põhines osaliselt nende suutlikkusel nüri vältimiseks (Salamone jt, 1994). Accumbens DA tühjenemine kahjustab löökide vältimise hoova vajutamist (McCullough jt, 1993). DA antagonistide süsteemsed või intra-akumuleeruvad süstid häirivad ka koha vastumeelsuse ja maitsetundlikkuse (Acquas ja Di Chiara, 1994; Fenu jt, 2001), samuti hirmu parandamine (Inoue jt, 2000; Pezze ja Feldon, 2004). Zweifel jt, 2011 teatas, et NMDA-retseptorite väljatõrjumine, mis vähendab kiiret faasilist DA-vabanemist, kahjustas kihisõltuva hirmu tekitamist.
Inimese uuringud on näidanud ka ventraalse striatumi rolli aversiivse motivatsiooni ja õppimise aspektides. Post-traumaatilise stressihäirega sõjaveteraanid näitasid ventraalse striatumi / tuumakinnisuse suurenenud verevoolu vastuseks aversiivsete stiimulite esitusele (st võitlusheli; Liberzon jt, 1999). Inimese pildiuuringud näitavad, et ventral striatali BOLD vastuseid, mõõdetuna fMRI abil, suurendatakse vastusena prognoosivigadele, olenemata sellest, kas stiimul ennustas premeerivaid või aversiivseid sündmusi (Jensen jt, 2007) ja et AV antagonistlik haloperidool blokeeris aversiivsed ennustusvead (Menon jt, 2007). Baliki jt, 2010 teatasid, et normaalsete katsealuste puhul ilmnesid faasilised BOLD-vastused nii valuliku termilise stiimuli tekkele kui ka selle kompenseerimisele. Delgado jt, 2011 demonstreerisid, et nii vatsakese striataalse BOLD-i reaktsioonid suurenesid nii primaarsele aversiivsele stiimulile (šokk) kui ka rahalisele kahjule vastumeelse konditsioneerimise ajal. PET-i uuring, milles saadi in vivo ratslopriidi nihkumise mõõtmised DA vabanemise hindamiseks inimestel, teatas, et kokkupuude psühhosotsiaalse stressiga suurendas ekstratsellulaarse DA markereid ventraalses striatumis viisil, mis oli korrelatsioonis kortisooli suurenenud vabanemisega (Pruessner jt, 2004). Seega näitavad ka inimese pildiuuringud, et ventraalne striatum ja selle mesolimbiline DA innervatsioon reageerivad nii aversiivsetele kui ka isuärritavatele stiimulitele.
Kokkuvõte ja järeldused
Kokkuvõtteks võib öelda, et traditsioonilised ideed DA-st kui „hedonia“ vahendajast ja kalduvus samastada DA ülekandumist „preemiaga“ (ja „preemia“ „hedoniaga“) annab koha dopamiinergilise osaluse rõhutamisele motivatsiooni spetsiifilistes aspektides ja õppimisega seotud protsessid (joonis 2), sealhulgas käitumuslik aktiveerimine, jõupingutuste pingutamine, märguandega algatatud lähenemine, sündmuste ennustamine ja Pavlovi protsessid. DA levik tuumas accumbensis ei avalda tugevat mõju hedoonilisele reaktsioonivõimele maitsele ega näi vahendavat esmast toidumotivatsiooni ega söögiisu (Berridge ja Robinson, 1998; Salamone ja Correa, 2002; Kelley jt, 2005; Barbano jt, 2009). Pealegi, kuigi dopamiinergilised manipulatsioonid võivad mõjutada õppimisülesannetega koolitatud loomade käitumistulemusi, ei ole kindlaid tõendeid selle kohta, et aktsepteeritav DA on kriitiline instrumentaalse õppimise konkreetse aspekti jaoks, mis hõlmab seost instrumentaalse tegevuse ja tugevdava tulemuse vahel.Yin jt, 2008). Sellegipoolest on accumbens DA ilmselgelt oluline nii söögiisu kui ka aversiivse motivatsiooni aspektides (Salamone jt, 2007; Cabib ja Puglisi-Allegra, 2012) ja osaleb õppeprotsessides, vähemalt osaliselt läbi protsesside, mis hõlmavad Pavloviuse lähenemist ja Pavloviani instrumentaalseks ülekandeks (Yin jt, 2008; Belin jt, 2009). Sekkumine akumulaatorite DA ülekandesse takistab Pavloviuse lähenemise vastuste omandamist, mida algatavad vihjed, mis ennustavad toidu kohaletoimetamist, ja kahjustab vältimise vastuseid, mis on tekkinud vihjeid, mis ennustavad aversiivseid stiimuleid. Accumbens DA vähenemine või antagonism vähendavad konditsioneeritud stiimulite aktiveerivat mõju ja muudavad loomad tundlikuks tööga seotud instrumentaalsete reageerimiskulude suhtes (nt suhtarvude väljundi suhe suure suhtarvuga, tõkke ronimine; Salamone jt, 2007, Salamone jt, 2012; Barbano jt, 2009). Seega on nucleus accumbens DA selgelt seotud motivatsiooni aspektidega ja eesmärgipäraste tegevuste reguleerimisega, kuid üsna spetsiifilisel ja keerulisel viisil, mida ei edasta lihtne sõna "tasu". Mõned instrumentaalsed ülesanded hõlmavad mesolimbilise DA alluvaid funktsioone (nt motivatsiooni aktiveerivad aspektid, pingutus) ja seeläbi mõjutab mesolimbilise DA kahjustus nende ülesannete täitmist, reageerides samal ajal teistele positiivselt tugevdatud ülesannetele või esmatoidu meetmetele motivatsioon, jäävad puutumata.
Viimastel aastatel on ilmnenud pilt, et neostriatumil (st dorsaalsel striatumil) ja selle DA innervatsioonil on instrumentaalsete assotsiatsioonide töötlemisega selgem seos kui tuumal accumbens (Yin jt, 2008). Dorsomediaalse neostriatumi kahjustused muutsid loomad ebakindlateks nii korduva devalveerimise kui ka situatsiooni halvenemise suhtes (Yin jt, 2005). On näidatud, et nii rakkude kahjustused kui ka DA-de vähenemine dorsolateraalses striatumis kahjustavad \ tYin jt, 2004; Faure jt, 2005). Neostriatumi kaasamine harjumuste moodustamisse võib olla seotud basaalganglionide hüpoteesilise rolliga aktsioonjärjestuste arendamisel või instrumentaalse käitumise komponentide "peenestamisel" (Graybiel, 1998; Matsumoto jt, 1999). Ideed, et instrumentaalse reageerimise ventraalsest striataalsest reguleerimisest on üleminek harjumuste teket reguleerivatele neostriataalsetele mehhanismidele, on kasutatud laialdaselt, et selgitada narkomaania mitmeid tunnuseid (vt ülevaadet Belin jt, 2009) ning on oluline ka looduslike tugevdajate mõju mõistmiseks (Segovia jt, 2012). Siiski on selles kontekstis kasulik rõhutada, et tuumakinnitusega DA kaasamine instrumentaalse õppimise või tulemuslikkuse aspektidesse või neostriaalse DA kaasamine tegevuse tulemuste ühenduste või harjumuste moodustumise kodeerimise reguleerimisse ei tähenda, et need toimet mõjutavad loomulike tugevdajate, näiteks toidu esmane motivatsioon või isu. Näiteks, Smith-Roe ja Kelley, 2000 näitas, et D kombineeritud süstimine1 antagonist ja NMDA antagonist annustes, mis vähendasid toiduga tugevdatud kangi vajutamist, ei mõjutanud toidu tarbimist ja tõlgendasid seda tulemust, mis näitab selle manipuleerimise üldise motiveeriva mõju puudumist. Veelgi enam, demonstreeriti DA-nakkuse häirimist dorsolateraalses neostriatumis, mis kahjustas harjumuste teket, kuid jätab sihikindla (st motiveerivalt juhitud) reageerimise puutumata (Faure jt, 2005). Seega ei anna neostriataalse DA kaasamine harjumuste kujunemisse tõendeid esmase toidumotivatsiooni või söögiisu dopaminergilise vahendamise kohta. Tegelikult mõjutavad toidu tarbimist kõige enam DA ammendumine ventrolateraalses neostriatumis ja need kahjustused on seotud motoorsete düsfunktsioonidega, mis mõjutavad söötmise kiirust ja esikäpa kasutamist söötmise ajal, ja esinevad paralleelselt Parkinsoni puhkeaega iseloomustava suulise treemori esilekutsumisega. värin (Jicha ja Salamone, 1991; Salamone jt, 1993; Collins-Praino jt, 2011).
Ehkki see ei ole lihtne hedoonia ega esmase toidumotivatsiooni ja söögiisu marker, näib, et DA tuumas accumbensis reguleerib seda tuuma läbivaid infokanaleid mitmel viisil ja osaleb seega mitmesugustes käitumisprotsessides, mis on seotud motivatsiooni aspektidega. Aastakümnete jooksul on teadlased soovitanud, et basaalganglionide struktuurid toimivad sensomotoorsete funktsioonide regulaatoritena, mis ei tähenda, et basaalganglionidesse sekkumine tekitaks lihtsa paralüüsi või motoorse töövõimetuse, vaid viitab hoopis ideele, et need struktuurid, kaasa arvatud accumbens, osalevad sensoorse sisendi mõju käitumuslikule väljundile (st läviväärtus). Samamoodi Mogenson jt, 1980 ja tema kolleegid pakkusid aastaid tagasi välja, et tuum accumbens toimib „jäseme-motoorse” liidesena, pakkudes seose emotsioonide ja tunnetusega seotud limbiliste alade ning käitumuslikku väljundit reguleerivate närviringlate vahel. Mitmest allikast pärinevad märkimisväärsed tõendid näitavad, et nucleus accumbens toimib värava, filtri või võimendina teabele, mis liigub erinevatest kortikaalsetest või limbilistest piirkondadest teel erinevatesse aju motoorsetesse piirkondadesse (nt Roesch jt, 2009). Elektrofüsioloogilised ja voltammeetriauuringud näitavad, et tuumadakumeenid on organiseeritud rühmadesse ja mikroskeemidesse, mis on seotud DA-ga moduleeritud ülesannete spetsiifiliste neuronitega.O'Donnell, 2003; Carelli ja Wondolowski, 2003; Cacciapaglia jt, 2011). Roesch jt, 2009 teatas, et tuumad accumbens-i neuronid integreerivad teavet eeldatava tasu väärtuse kohta mootori väljundi omadustega (st vastuse kiirus või valik), mis tekivad otsuste tegemisel. Eraldiseisvate kulude vabastamine võib seada väärtuslike kulukulude künnise ja mõnel juhul võib see anda oportunistliku jõu ressursside kasutamiseks.Fields et al., 2007; Gan jt, 2010; Beeler jt, 2012). See soovitus on kooskõlas akumuleeruva DA kavandatava kaasamisega instrumentaalse käitumise käitumismajandusse, eriti kulude ja tulude otsuste tegemisel (Salamone jt, 2007, Salamone jt, 2009).
Nagu eespool öeldud, eraldatakse organismid tavaliselt esmastest motiveerivatest stiimulitest või eesmärkidest takistuste või piirangutega. Teine võimalus seda öelda on see, et motiveeritud käitumisprotsess nõuab, et organismid ületaksid „psühholoogilise vahemaa” omavahel ja motiveerivalt asjakohaste stiimulite vahel. Psühholoogilise kauguse mõiste on vana psühholoogia idee (nt. Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman ja Forster, 2008) ja on võtnud mitmeid erinevaid teoreetilisi konnotatsioone erinevates psühholoogia valdkondades (nt eksperimentaalne, sotsiaalne, isiksus jne). Praeguses kontekstis kasutatakse seda lihtsalt kui üldist viidet ideele, et objektid või sündmused ei ole sageli otseselt kohal või kogenud, mistõttu organismid eraldatakse mitmest mõõtmest (nt füüsiline kaugus, aeg, tõenäosus, instrumentaalsed nõuded) alates need objektid või sündmused. Mesolimbiline DA toimib mitmel viisil sillana, mis võimaldab loomadel läbida psühholoogilist kaugust, mis eraldab neid eesmärkobjektidest või sündmustest. Mitmed uurijad on seda erinevalt sõnastanud või rõhutanud protsessi erinevaid aspekte (Everitt ja Robbins, 2005; Kelley jt, 2005; Salamone jt, 2005, Salamone jt, 2007, Salamone jt, 2009; Phillips jt, 2007; Nicola, 2010; Lex ja Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler jt, 2012; vt joonis 2), kuid paljud funktsioonid, millesse on kaasatud accumbens DA, sealhulgas käitumuslik aktiveerimine, pingutuste pingutamine instrumentaalse käitumise ajal, Pavlovi instrumentaalsele ülekandele, reageerimine konditsioneeritud stiimulitele, sündmuste prognoosimine, paindliku lähenemise käitumine, otsimine ja energia kulutused ja reguleerimine on kõik olulised, et hõlbustada loomade võimet ületada takistusi ja teatud mõttes ületada psühholoogilist kaugust. Üldiselt on nucleus accumbens DA oluline aktiivsete instrumentaalsete reaktsioonide sooritamiseks, mis on tingitud või mida säilitavad konditsioneeritud stiimulid (Salamone, 1992), et säilitada jõupingutusi, et reageerida aja jooksul esmase tugevdamise puudumisel (Salamone jt, 2001; Salamone ja Correa, 2002) ja käitumisressursside jaotamise reguleerimiseks, seades piiranguid instrumentaalvastustele, mis valitakse soetamise kulude ja tulude analüüside põhjal (Salamone jt, 2007, Salamone jt, 2012; Hernandez jt, 2010).
Tõlgendav ja kliiniline mõju
Paralleelselt ülalkirjeldatud loomauuringutega on inimestega läbi viidud eksperimentaalsed ja kliinilised uuringud hakanud selgitama ka mõningaid ventraalse ja dorsaalse striaadi DA motivatsioonifunktsioone ning osutama nende potentsiaalsele kliinilisele tähtsusele. Selline inimeste uurimine, kasutades nii pildistamist kui ka farmakoloogilisi meetodeid, on andnud tulemusi, mis on kooskõlas ideega, et striatsioonisüsteemid üldiselt ja eriti DA on seotud instrumentaalse käitumise, tugevdamise ennetamise, käitumusliku aktiveerimise ja pingutusega. seotud protsessidega. Knutson jt, 2001 teatasid, et accumbens fMRI aktiveerimine oli hasartmänguülesandeid täitvatel inimestel ilmne, kuid suurenenud aktiivsus oli seotud pigem preemia ennustamise või ennetamisega kui rahalise preemia tegeliku esitamisega. O'Doherty jt, 2002 täheldas, et glükoosi kohaletoimetamise ennetamine oli seotud suurenenud fMRI aktivatsiooniga keskmistel ja striatraalsetel piirkondadel, kuid need piirkonnad ei reageerinud glükoosi manustamisele. Hiljutised pildiuuringud on seotud ventraalse striatumiga kulude ja tulude otsuste tegemisel (Croxson jt, 2009; Botvinick jt, 2009; Kurniawan jt, 2011). Treadway jt, 2012 leidis, et individuaalsed erinevused pingutustel inimestel olid seotud striatraalse DA edastamise kujutismarkeriga. Lisaks, Wardle jt, 2011 näitas, et amfetamiin suurendas inimeste valmisolekut preemia saamiseks pingutada, eriti kui preemia tõenäosus oli madal, kuid ei muutnud tasu suuruse mõju valmisolekule pingutada. Hiljutine pildistamispaber näitas, et L-DOPA annused, mis suurendasid söögikorda motiveeritud toimingute striataalset esindatust, ei mõjutanud tugevdusväärtuse närvilisust (Guitart-Masip jt, 2012). Veel üks hiljutine aruanne kirjeldas katehhoolamiini manipuleerimise võimet eristada inimeste motivatsiooni ja emotsioonide erinevaid aspekte (Venugopalan jt, 2011). Selles uuringus kasutati sigarettide suitsetamisele juurdepääsu tugevdajana ja uurijad manipuleerisid DA ülekandega, inhibeerides ajutiselt katehhoolamiini sünteesi fenüülalaniini / türosiini kadumisega. Katehhoolamiini sünteesi pärssimine ei närinud enesest teatatud iha sigarettide või suitsetamisest tingitud hedooniliste reaktsioonide vastu. Sellegipoolest vähendas see sigaretitugevuse järk-järgulist murdepunkti, mis näitab, et vähendatud DA sünteesiga inimesed näitasid väiksemat valmisolekut töötada sigarettide eest. Lisaks on kujutise uuringud näidanud, et inimese tuumakeha / vatsakeha ei reageeri mitte ainult isuärritustele, vaid reageerib ka stressile, vastumeelsusele ja hüperareaalsusele / ärrituvusele (Liberzon jt, 1999; Pavic jt, 2003; Phan jt, 2004; Pruessner jt, 2004; Levita jt, 2009; Delgado jt, 2011). Kokkuvõttes näitavad need uuringud, et on palju sarnasusi loommudelitest saadud ja inimuuringutest saadud tulemuste vahel, mis on seotud paljude mesostriaalse DA süsteemide motivatsioonifunktsioonidega.
Kuna DA-de kontseptsioonid edasi arenevad, avaldavad DA käitumisfunktsioonide uuringud põhjalikku mõju depressiooni, skisofreenia, aine kuritarvitamise ja muude häiretega inimestel esinevate motivatsioonihäirete kliinilistele uuringutele. Inimestel on käitumuslike aktiveerimisprotsesside patoloogilised aspektid märkimisväärse kliinilise tähtsusega. Depressiooni ühised sümptomid on väsimus, apaatia, anergia (st ise teatatud energia puudumine) ja psühhomotoorne aeglustumine.Marin jt, 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere jt, 2005; Salamone jt, 2006) ja sarnased motiveerivad sümptomid võivad esineda ka muudes psühhiaatrilistes või neuroloogilistes häiretes, nagu skisofreenia (st “avolitsioon”), stimulantide äravõtmine (Volkow jt, 2001), Parkinsonism (Friedman jt, 2007; Shore jt, 2011), hulgiskleroos (Lapierre ja Hum, 2007) ja nakkus- või põletikulised haigused (\ tDantzer jt, 2008; Miller, 2009). Nii loomade kui ka inimeste uuringutest saadud märkimisväärsed tõendid näitavad, et mesolimbiline ja striataalne DA on kaasatud motivatsiooni patoloogilistesse aspektidesse (Schmidt jt, 2001; Volkow jt, 2001; Salamone jt, 2006, Salamone jt, 2007, Salamone jt, 2012; Miller, 2009; Treadway ja Zald, 2011). Vaimse tervise uuringute hiljutine suundumus on olnud rõhutada traditsioonilistele diagnostikakategooriatele keskendumist ja keskenduda selle asemel konkreetsetele patoloogilistele sümptomitele vahendatud närvipiiridele (st teadusuuringute valdkonna kriteeriumidele; Morris ja Cuthbert, 2012). Võimalik, et DA motivatsioonifunktsioonide jätkuv uurimine valgustab närviringlusi, mis on psühhopatoloogia mõnede motivatsioonisümptomite aluseks, ja soodustab nende sümptomite uudse ravi väljatöötamist, mis on kasulik mitme haiguse korral.
;
