KOMMENTAARID: Eric Nestler esitab palju üksikasju DeltaFosB ja sõltuvuse kohta. (Sellest ajast alates on rohkem avastatud.) Lihtsamalt öeldes tõuseb DeltaFosB auhinnaringluses vastuseks kuritarvitamise ja teatud looduslike hüvede kroonilisele tarbimisele. Selle evolutsiooniline eesmärk on, et sa saaksid selle kätte, kui saamine on hea (toit ja seks) - see tähendab, et tundlikustada palgakeskust. Looduslike hüvede ülinormaalsed versioonid võivad aga põhjustada DeltaFosB liigset tarbimist ja akumuleerumist ... ning aju muutusi, mis põhjustavad rohkem iha ja rohkem närvitsemist. Huvitaval kombel toodavad teismelised DeltaFosB-d palju rohkem kui täiskasvanud, mis on üks põhjus, miks nad on sõltuvusele vastuvõtlikumad.
10.1098 / rstb.2008.0067 Phil. Trans. R. Soc. B 12 oktoober 2008 vol. 363 nr. 1507 3245-3255
+ Autor Seosed Neitsioteaduste osakond, Sinai mäe meditsiinikool
New York, NY 10029, USA
Abstraktne
Geeniekspressiooni reguleerimist peetakse usutavaks narkomaania mehhanismiks, arvestades sõltuvusseisundit määratlevate käitumuslike kõrvalekallete stabiilsust. Paljude teadaolevalt sõltuvusprotsessi mõjutavate transkriptsioonifaktorite hulgas on üks kõige paremini iseloomustatud ΔFosB, mis indutseeritakse aju tasulistes piirkondades kroonilise kokkupuute tõttu praktiliselt kõigi kuritarvitavate ravimitega ja vahendab sensibiliseeritud vastuseid ravimite kokkupuutele. Kuna ΔFosB on väga stabiilne valk, kujutab see endast mehhanismi, mille abil ravimid tekitavad geeniekspressioonis püsivaid muutusi pikka aega pärast narkootikumide kasutamise lõpetamist. Käimas on uuringud üksikasjalike molekulaarsete mehhanismide uurimiseks, mille abil ΔFosB reguleerib sihtgeene ja tekitab selle käitumuslikke mõjusid. Läheneme sellele küsimusele, kasutades DNA ekspressiooni massiive, mis on ühendatud kromatiini remodelleerimise analüüsiga - muutused histoonide posttranslatsioonilistes modifikatsioonides ravimiga reguleeritud geeni promootorites - et tuvastada βFosB indutseerimise kaudu kuritarvituste poolt reguleeritavad geenid ja saada ülevaade kaasatud molekulaarsetesse mehhanismidesse. Meie tulemused kinnitavad kromatiini remodelleerumist kui olulist regulatiivset mehhanismi, mis on aluseks narkootikumide poolt põhjustatud käitumuslikule plastilisusele, ja lubame avaldada põhjalikult uut arusaama sellest, kuidas ΔFosB aitab kaasa sõltuvusele, reguleerides spetsiifiliste sihtgeenide ekspressiooni aju tasustamise teedel.
1. Sissejuhatus
Sõltuvuse transkriptsioonimehhanismide uuring põhineb hüpoteesil, et geeniekspressiooni reguleerimine on üks oluline mehhanism, mille abil krooniline kokkupuude narkootikumide kuritarvitamisega põhjustab ajus püsivaid muutusi, mis on sõltuvust tekitavate käitumuslike kõrvalekallete aluseks. (Nestler 2001). Selle hüpoteesi tagajärjeks on see, et ravimi poolt indutseeritud muutused dopamiinergilises ja glutamatergilises ülekandes ning teatud aju neuronaalsete rakutüüpide morfoloogias, mis on korrelatsioonis sõltuvusega, vahendatakse osaliselt geeniekspressiooni muutuste kaudu.
Viimase 15 aasta töö on andnud üha rohkem tõendeid geeniekspressiooni rolli kohta uimastisõltuvuses, kuna mitmed transkriptsioonifaktorid - valgud, mis seonduvad sihtgeenide promootoripiirkondades spetsiifiliste reaktsioonielementidega ja reguleerivad nende geenide ekspressiooni - on seotud narkomaania. Märkimisväärseid näiteid on AFosB (Fos-perekonna valk), cAMP-vastuse elementi siduv valk (CREB), indutseeritav cAMP varajane repressor (ICER), aktiveerivad transkriptsioonifaktorid (ATF-id), varajase kasvu vastuse valgud (EGR-id), tuumakinnitus 1 (NAC1 ), tuumafaktori κB (NFkB) ja glükokortikoidi retseptor (O'Donovan jt. 1999; Mackler et al. 2000; Ang et al. 2001; Deroche-Gamonet et al. 2003; Carlezon et al. 2005; Green et al. 2006, 2008). Käesolevas ülevaates keskendutakse ΔFosB-le, mis näib mängivat sõltuvusprotsessis ainulaadset rolli, et illustreerida sõltumatuse transkriptsioonimehhanismide uurimiseks kasutatud eksperimentaalsete lähenemisviiside liike.
2. ΔFosB indutseerimine tuumaklundides narkootikumide abil
ΔFosB kodeerib fosB-geen (Joonis 1) ja jagab homoloogiat teiste Fos perekonna transkriptsioonifaktoritega, mis hõlmavad c-Fos, FosB, Fra1 ja Fra2 (Morgan & Curran 1995). Need Fos perekonna valgud heterodimeeruvad Jun perekonna valkudega (c-Jun, JunB või JunD), et moodustada aktiivseid aktivaatorvalgu-1 (AP-1) transkriptsioonifaktoreid, mis seonduvad AP-1 saitidega (konsensusjärjestus: TGAC / GTCA), mis esinevad teatud geenide promootorid nende transkriptsiooni reguleerimiseks. Need Fos perekonna valgud indutseeritakse kiirelt ja ajutiselt spetsiifilistes aju piirkondades pärast paljude kuritarvitamise ravimite ägedat manustamist (Joonis 2; Graybiel et al. 1990; Young et al. 1991; Hope et al. 1992). Neid vastuseid nähakse kõige silmapaistvamalt tuumakinnisustes ja seljastriatumis, mis on ravimite rahuldava ja liikuva toime olulised vahendajad. Kõik need Fos perekonna valgud on siiski väga ebastabiilsed ja naasevad basaaltasemetele tunni jooksul pärast ravimi manustamist.
Joonis 1
ΔFosB ainulaadse stabiilsuse biokeemiline alus: (a) FosB (338 aa, Mr u. 38 kD) ja (b) ΔFosB (237 aa, Mr umbes 26 kD) kodeerib fosB geen. AFosB tekib alternatiivse splaissingu abil ja sellel puudub FosB-s sisalduv C-terminaalne 101 aminohape. On teada kaks mehhanismi, mis arvestavad ΔFosB stabiilsust. Esiteks puudub ΔFosB-l kaks pikkusdomeeni, mis esinevad täispika FosB C-otsas (ja mida leidub ka kõigis teistes Foside perekonna valkudes). Üks neist degroni domeenidest on suunatud FosB-le proteasoomis ubikvitineerimise ja lagundamise jaoks. Teine degroni domeen on suunatud FosB lagunemisele ubikvitiinist ja proteasoomist sõltumatu mehhanismi abil. Teiseks fosforüülitakse ΔFosB kaseiini kinaasi 2 (CK2) ja tõenäoliselt ka teiste proteiinkinaaside (a) poolt selle N-otsas, mis valku veelgi stabiliseerib.
Joonis 2
Skeem, mis näitab AFosB järkjärgulist kogunemist võrreldes teiste Fos perekonna valkude kiire ja mööduva indutseerimisega vastusena kuritarvitavatele ravimitele. (a) Autoradiogramm illustreerib Fos-perekonna valkude diferentsiaalset indutseerimist tuuma accumbensis ägeda stimuleerimise (1 – 2 tundi pärast ühekordset kokaiini ekspositsiooni) suhtes võrreldes kroonilise stimulatsiooniga (1-päev pärast korduvat kokaiini kokkupuudet). (b) (i) Mitmed Fos perekonna valkude lained (mis sisaldavad c-Fos, FosB, ΔFosB (33 kD isovorm) ja võimalik (?) Fra1, Fra2) indutseeritakse tuuma accumbensi ja dorsaalsete striaalsete neuronite poolt, kasutades akuutset manustamist. kuritarvitamise ravim. Samuti on indutseeritud ΔFosB (35 – 37 kD) biokeemiliselt modifitseeritud isovormid; need indutseeritakse madalal tasemel ägeda ravimi manustamise teel, kuid püsivad nende stabiilsuse tõttu ajus pikka aega. (ii) korduva (nt kaks korda päevas) ravimi manustamise korral indutseerib iga äge stimulatsioon stabiilse AFosB isovormi madala taseme. Seda näitab madalam kattuvate joonte komplekt, mis näitab iga akuutse stiimuli poolt indutseeritud ΔFosB-d. Tulemuseks on AFosB kogutasemete järkjärguline suurenemine korduvate stiimulitega kroonilise ravi käigus. Seda näitab graafiku kasvav astmeline joon.
Pärast kroonilist kuritarvitamist manustatakse väga erinevaid ravivastuseid (Joonis 2). ΔFosB biokeemiliselt modifitseeritud isovormid (Mr 35 – 37 kD) kogunevad samasse aju piirkonda pärast korduvat ravimi ekspositsiooni, samal ajal kui kõik teised Fos'i pereliikmed näitavad tolerantsust (st induktsiooni vähenemine võrreldes esialgse ravimi ekspositsiooniga).; Chen et al. 1995, 1997; Hiroi et al. 1997). Sellist ΔFosB kogunemist on täheldatud peaaegu kõikide kuritarvituste puhul (tabel 1; Hope et al. 1994; Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Nye & Nestler 1996; Pich et al. 1997; Muller & Unterwald 2005; McDaid et al. 2006b), kuigi erinevad ravimid erinevad mõnevõrra tuuma accumbens'i südamikus esineva induktsiooni suhtelise astme ja koore ja dorsaalse striatumi vahel (Perrotti jt. 2008). Vähemalt mõnede kuritarvitamise ravimite puhul ilmneb ΔFosB indutseerimine selektiivne nendes aju piirkondades asuvate keskmiste spiny-neuronite dünorfiini sisaldava alamhulga suhtes.Nye et al. 1995; Moratalla et al. 1996; Muller & Unterwald 2005; Lee et al. 2006), kuigi selle kindlakstegemiseks on vaja rohkem tööd. ΔFosB 35-37 kD isovormid dimereeruvad peamiselt JunD-ga, et moodustada aktiivne ja pikaajaline AP-1-kompleks nendes aju piirkondades (Chen et al. 1997; Hiroi et al. 1998; Pérez-Otao et al. 1998). AFosB ravimi indutseerimine tuuma accumbensis tundub olevat vastus ravimi farmakoloogilistele omadustele per se ja ei ole seotud ravimi tarbimisega, sest loomad, kes ise annavad kokaiini või saavad ravimi süstimist, näitavad selle transkriptsioonifaktori samaväärset indutseerimist selles aju piirkonnas (Perrotti jt. 2008).
Tabel 1
Uimastite kuritarvitamise teadaolevalt indutseerivad ΔFosB tuuma accumbens pärast kroonilist manustamist.
| opiaadida |
| kokaiina |
| Amfetamiini |
| metamfetamiini |
| nikotiina |
| etanoola |
| fentsüklidiin |
| kannabinoidid |
· ↵indutseerimine, mida on kirjeldatud ka ise manustatava ravimi puhul lisaks uurija poolt manustatud ravimile. AFosB ravimi indutseerimist on näidatud nii rottidel kui ka hiirtel, välja arvatud järgmised: ainult hiir, kannabinoidid; ainult rott, metamfetamiin, fitsüklidiin.
Tta 35 – 37 kD ΔFosB isovormid kogunevad kroonilise ravimi ekspositsiooni tõttu nende erakordselt pika poolestusaja tõttu (Chen et al. 1997; Alibhai et al. 2007). Seevastu puuduvad tõendid selle kohta, et FosB splaissimine või selle mRNA stabiilsus on reguleeritud ravimi manustamisega. Selle stabiilsuse tulemusena säilib AFosB valk neuronites vähemalt mitu nädalat pärast ravimi ekspositsiooni lõpetamist. Nüüd teame, et see stabiilsus tuleneb kahest järgmisest tegurist (Joonis 1i) kahe degroni domeeni puudumine ΔFosB-s, mis esinevad täispikkuses FosB ja kõigi teiste Fos-perekonna valkude C-otsas ja on suunatud nendele valkudele kiireks lagunemiseks ja (ii) ΔFosB fosforüülimiseks selle Kaseiini kinaasi 2 ja võib-olla ka teiste proteiinkinaaside N-otsUlery et al. 2006; Carle et al. 2007). TosFosB isovormide stabiilsus annab uue molekulaarse mehhanismi, mille abil ravimit põhjustatud muutused geeniekspressioonis võivad püsida vaatamata suhteliselt pikkadele ravimi võtmise perioodidele. Seetõttu oleme teinud ettepaneku, et ΔFosB toimiks püsiva „molekulaarse lülitina”, mis aitab alustada ja seejärel säilitada sõltuvust tekitavat riiki (Nestler et al. 2001; McClung et al. 2004).
3. ΔFosB roll tuumade akumuleerumisel kuritarvitatavate ravimite käitumuslike reaktsioonide reguleerimisel
OsFosB rolli uimastisõltuvuses on suuresti uurinud bittransgeensete hiirte uurimine, kus ΔFosB-d saab indutseerida selektiivselt täiskasvanud loomade tuumaklundis ja seljatriatumis (Kelz et al. 1999). Oluline on, et need hiired pressFosB üleekspresseeritakse selektiivselt dünorfiini sisaldavates keskmistes närvirakkudes, kus arvatakse, et ravimid indutseerivad valku. AFosB-üleekspresseerivate hiirte käitumuslik fenotüüp, mis sarnaneb teatud viisil loomadele pärast kroonilist ravimi eksponeerimist, on kokku võetud tabel 2. Hiirtel ilmnesid akuutse ja kroonilise manustamise järgselt suurenenud lokomotoorse reaktsiooni kokaiinile (Kelz et al. 1999). Nad näitavad ka suuremat tundlikkust kokaiini ja morfiini tasuvale mõjule kohapealsete testide puhul (Kelz et al. 1999; Zachariou et al. 2006) ja manustada iseseisvalt väiksemaid koguseid kokaiini kui pesakonnakaaslasi, kes ei ületa ΔFosB-d (Colby et al. 2003). Samuti suurendab ΔFosB üleekspressioon tuumaklundides opiaadi füüsikalise sõltuvuse arengut ja soodustab opiaadi analgeetilist taluvust (Zachariou et al. 2006). Seevastu ΔFosB-d ekspresseerivad hiired on normaalsed paljudes teistes käitumuslikes domeenides, kaasa arvatud ruumiline õpe, mida hinnati Morrise vee labürindis (Kelz et al. 1999).
Sõltuvuse transkriptsioonimehhanismid: ΔFosB roll
Tabel 2
Käitumuslik fenotüüp ΔFosB induktsioonil dünorfiinil + tuumaklundide ja dorsaalse striatumi neuronitesa.
| STIMULUS | PHENOTYPE |
| kokaiin | suurenenud lokomotoorne reaktsioon ägeda manustamise korral |
| suurenenud lokomotoorne sensibiliseerimine korduvale manustamisele | |
| madalamate annuste korral konditsioneeritud koha eelistuse suurenemine | |
| väiksemate annuste korral suurenenud kokaiini omastamine | |
| stimuleeriv motivatsioon progressiivse suhtarvu protseduuri puhul | |
| morfiin | suurenenud konditsioneeritud koha eelistus madalamate ravimiannuste korral |
| suurenenud füüsilise sõltuvuse ja taganemise areng | |
| vähenenud esialgsed valuvaigistavad reaktsioonid, suurem tolerantsus | |
| alkohol | suurenenud anksiolüütilised reaktsioonid |
| ratas töötab | suurenenud ratta jooksmine |
| sahharoos | suurenenud stiimul sahharoosi suhtes järkjärgulise suhtega |
| kõrge rasvasisaldusega | suurenenud ärevusele sarnased reaktsioonid kõrge rasvasisaldusega dieedi tühistamisel |
| sugu | suurenenud seksuaalkäitumine |
· ↵a Selles tabelis kirjeldatud fenotüübid on kindlaks määratud ΔFosB indutseeritava üleekspressiooniga bitransgeensetes hiirtes, kus AFosB ekspressioon on suunatud dünorfiinile + tuumade accumbens'i ja dorsaalse striatumi neuronitele; Hipokampuses ja eesmise ajukoores on täheldatud ΔFosB mitut korda madalamat taset. Paljudel juhtudel on fenotüüp otseselt seotud AFosB ekspressiooniga tuuma accumbensis per se viiruse poolt vahendatud geeniülekande abil.
AFosB üleekspressiooni spetsiifiline sihtimine tuuma accumbensile viiruse poolt vahendatud geeniülekande abil on andnud samaväärsed andmed (Zachariou et al. 2006), mis näitab, et see konkreetne aju piirkond võib võtta arvesse fenotüüpi, mida täheldati bitransgeensetes hiirtes, kus AFosB ekspresseerub ka dorsaalses striatumis ja vähemal määral teatud teistes aju piirkondades. Enamgi veel, Enkefaliini sisaldavate keskmiste närviliste neuronite sihtimine tuuma accumbensi ja dorsaalse striatumiga erinevates transgeensete hiirte ridades, mis ei näita enamikku nendest käitumuslikest fenotüüpidest, spetsiifiliselt seostavad dünorfiini + tuuma accumbens neuroneid nendes nähtustes.
Vastupidiselt ΔFosB üleekspressioonile, on mutantse Jun-valgu (ΔJJun või ΔJunD) üleekspressioon, mis toimib AP-1-vahendatud transkriptsiooni domineeriva negatiivse antagonistina, kasutades bittransgeenseid hiiri või viiruse poolt vahendatud geeniülekannet, tekitab vastupidist käitumuslikud mõjud (Peakman et al. 2003; Zachariou et al. 2006). Tneed andmed näitavad, et ΔFosB indutseerimine dünorfiini sisaldavates keskmistes tuumas neuronites suurendab looma tundlikkust kokaiini ja teiste kuritarvitatavate ravimite suhtes ning võib kujutada endast mehhanismi ravimite suhteliselt pikaajaliseks sensibiliseerimiseks.
ΔFosB mõju võib ulatuda kaugemale kui ravimitundlikkuse regulatsioon iseenesest sõltuvusega seotud protsesside keerulisemaks käitumiseks.. ΔFosB üleekspresseerivad hiired töötavad raskemini, et ise manustada kokaiini progressiivsete suhetega eneseanalüüsi testides, mis viitab sellele, et ΔFosB võib loomad tundlikuks muuta kokaiini stimuleerivateks motivatsioonilisteks omadusteks ja seeläbi põhjustada ravimi taandumise kalduvust pärast ravimi võtmist (Colby et al. 2003). FosB-üleekspresseerivad hiired näitavad ka alkoholi ärevust suurendavat toimet (Picetti et al. 2001), fenotüüp, mis on seotud suurenenud alkoholisisaldusega inimestel. Need algsed tulemused viitavad üheskoos sellele, et ΔFosB toodab lisaks narkootikumide suhtes tundlikule tundlikkusele ka kvalitatiivseid muutusi käitumises, mis soodustab narkootikumide otsimise käitumist, ning toetavad ülaltoodud seisukohta, et ΔFosB toimib sõltuvuses olevate ravimite püsiva molekulaarse lülitina. olekus. Praeguse uurimise oluline küsimus on, kas ΔFosB akumuleerumine ravimi ekspositsiooni ajal soodustab narkootikumide otsimise käitumist pärast pikemaid taganemisperioode, isegi pärast ΔFosB taseme normaliseerumist (vt allpool).
4. ΔFosB indutseerimine tuuma accumbensis looduslike hüvedega
Arvatakse, et tuumad accumbens toimivad normaalselt, reguleerides vastuseid looduslikele hüvedele, nagu toit, jook, sugu ja sotsiaalsed suhted. Selle tulemusena on märkimisväärne huvi selle aju piirkonna võimaliku rolli kohta nn looduslikes sõltuvustes (nt patoloogiline ülekuumenemine, hasartmängud, treening jne). Selliste seisundite loomade mudelid on piiratud; sellest hoolimata oleme me ja teised leidnud, et mitmete looduslike hüvede kõrge tarbimise tase toob kaasa ΔFosB stabiilsete 35-37 kD isovormide kuhjumise tuumaklundides.. Seda on täheldatud pärast suurt rataste liikumist (Werme et al. 2002) samuti pärast kroonilist sahharoositarbimist, kõrge rasvasisaldusega toitu või sugu (Teegarden & Bale 2007; Wallace et al. 2007; Teegarden et al. ajakirjanduses). Mõningatel juhtudel on see induktsioon selektiivne keskmiste närvirakkude dünorfiini + alamhulga suhtes (Werme et al. 2002). Indutseeritavate bittransgeensete hiirte ja viiruse poolt vahendatud geeniülekande uuringud on näidanud, et ΔFosB üleekspressioon tuuma accumbensis suurendab nende looduslike hüvede juhtimist ja tarbimist, samas kui domineeriva negatiivse juuni valgu üleekspressioon avaldab vastupidist efektit (tabel 2; Werme et al. 2002; Olausson et al. 2006; Wallace et al. 2007). Need tulemused viitavad sellele, et ΔFosB selles aju piirkonnas sensitiseerib loomi mitte ainult narkootikumide eest, vaid ka looduslike hüvede eest ning võib aidata kaasa loodusliku sõltuvuse seisundile.
5. AFosB indutseerimine kroonilise stressiga tuumaklundides
Arvestades olulisi tõendeid selle kohta, et ΔFosB indutseeritakse tuumaklundides kroonilise kokkupuutega ravimite ja looduslike hüvedega, oli huvitav märkida, et ΔFosB indutseeritakse samuti selles aju piirkonnas pärast mitmeid kroonilise stressi vorme, kaasa arvatud turvasurve, krooniline ettearvamatu stress ja sotsiaalne lüüasaamine (Perrotti jt. 2004; Vialou et al. 2007). Erinevalt uimastitest ja looduslikest hüvedest on see indutseerimine selles aju piirkonnas laiemalt nähtav, kuna seda täheldatakse silmatorkavalt nii dünorfiin + kui ka enkefaliin + alamhulkades keskmistest närvirakkudest.. Varased tõendid näitavad, et see ΔFosB indutseerimine võib olla positiivne toimetuleku reaktsioon, mis aitab indiviidil stressile reageerida. Seda hüpoteesi toetavad esialgsed järeldused, et ΔFosB üleekspressioon tuumasubumeenides avaldab indutseeritava bitransgeense hiire või viiruse poolt vahendatud geeniülekande abil mitmesugustes käitumiskatsetes antidepressantidele sarnaseid reaktsioone (nt sotsiaalne katkestus, sunnitud ujumiskatse), samas kui ΔcJun ekspressioon põhjustab depressioonisarnaseid efekte (Vialou et al. 2007). Lisaks avaldab standardsete antidepressantravimite krooniline manustamine stressi sarnast toimet ja indutseerib AFosB selles aju piirkonnas. Kuigi nende tulemuste valideerimiseks on vaja täiendavat tööd, oleks selline roll kooskõlas märkustega ΔFosB suurendab aju tasulülituse tundlikkust ja võib seeläbi aidata loomadel stressiperioodidel toime tulla. Huvitav on see, et ΔFosB hüpoteesiline roll tuuma accumbensis on sarnane sellega, mida hiljuti on näidatud periaqueductal-halli puhul, kus transkriptsioonifaktor on samuti põhjustatud kroonilisest stressist (Berton et al. 2007).
6. OsFosB sihtmärgiks olevad geenid tuuma accumbensis
Kuna ΔFosB on transkriptsioonifaktor, siis eeldatavasti tekitab ta selle huvitava käitumusliku fenotüübi tuumaklundides, suurendades või represseerides teiste geenide ekspressiooni.. Nagu on näidatud Joonis 1ΔFosB on fosB geeni kärbitud saadus, millel puudub enamik C-terminaalsest transaktivatsiooni domeenist täispikkuses FosB-s, kuid säilitab dimeerimise ja DNA-sidumise domeenid. ΔFosB seondub Jun pereliikmetega ja saadud dimeer seondub AP-1 saitidega DNA-s. Mõned in vitro uuringud näitavad, et kuna ΔFosB-l puudub suur osa oma transaktivatsiooni domeenist, toimib see negatiivse AP-1-aktiivsuse regulaatorina, samas kui mitmed teised näitavad, et ΔFosB võib aktiveerida transkriptsiooni AP-1-i saitidel (Dobrazanski et al. 1991; Nakabeppu & Nathans 1991; Yen et al. 1991; Chen et al. 1997).
Kasutades meie indutseeritavaid bitransgeenseid hiiri, mis ekspresseerivad ΔFosB-d või selle domineerivat negatiivset ΔcJun-i, ja analüüsides geeniekspressiooni Affymetrixi kiibidel, näitasime, et in vivo tuumades on ΔFosB toimib peamiselt transkriptsiooni aktivaatorina, samas kui see toimib repressorina väiksemate geenide alamhulga jaoks (McClung & Nestler 2003). Isee on FosB diferentsiaalne aktiivsus sõltuvalt AFosB ekspressiooni kestusest ja astmest, lühiajaliste madalamate tasemetega, mis viivad rohkem geeni represseerimisele ja pikaajalistele kõrgematele tasemetele, mis viivad rohkem geeni aktiveerumiseni. See on kooskõlas järeldusega, et lühiajalised ja pikaajalised ΔFosB avaldused põhjustavad vastupidist mõju käitumisele: lühiajaline ΔFosB ekspressioon, nagu ΔcJuni ekspressioon, vähendab kokaiini eelistust, samas kui pikemaajaline ΔFosB ekspressioon suurendab kokaiini eelistust (McClung & Nestler 2003). Selle muutuse eest vastutavat mehhanismi uuritakse praegu; üks uus võimalus, mis jääb spekulatiivseks, on see, et ΔFosB võib kõrgematel tasanditel moodustada homodimeere, mis aktiveerivad AP-1i transkriptsiooni (Jorissen et al. 2007).
Mitmed ΔFosB sihtgeenid on loodud kandidaatgeeni lähenemise abil (tabel 3). Üks kandidaatgeen on GluR2, alfa-amino-3-hüdroksü-5-metüül-4-isoksasolepropioonhape (AMPA) glutamaadi retseptori subühik (Kelz et al. 1999). ΔFosB üleekspressioon indutseeritavatel bitransgeensetel hiirtel suurendab selektiivselt GluR2i ekspressiooni tuuma accumbensis, ilma et mõnel muul analüüsitud AMPA glutamaadi retseptori alamühikul oleks mõju., samas kui ΔcJun ekspressioon blokeerib kokaiini võime GluR2i reguleerida (Peakman et al. 2003). AP-1 kompleksid, mis sisaldavad AFosB (ja kõige tõenäolisemalt JunD), seonduvad GluR1 promootoris oleva konsensusliku AP-2 saidiga. Lisaks suurendab GluR2i üleekspressioon viiruse poolt vahendatud geeniülekande kaudu kokaiini rahuldavat mõju, sarnaselt pikendatud ΔFosB üleekspressiooniga (Kelz et al. 1999). Kuna GluR2-i sisaldavatel AMPA kanalitel on madalam üldjuhtivus võrreldes AMPA kanalitega, mis ei sisalda seda alaühikut, võib GluR2i kokaiini- ja AFosB-vahendatud ülesreguleerimine tuuma accumbensis vähemalt osaliselt arvesse võtta glutamatergiliste reaktsioonide vähenemist, mida on näha need neuronid pärast kroonilist ravimi ekspositsiooni (Kauer & Malenka 2007; tabel 3).
Näited ΔFosB valideeritud sihtmärkidest tuuma accumbensisa.
| sihtmärk | aju piirkond |
| ↑ GluR2 | vähenenud tundlikkus glutamaadi suhtes |
| ↓ dynorfiinb | κ-opioidide tagasiside silmus |
| D Cdk5 | dendriitsete protsesside laienemine |
| ↑ NFkB | dendriitprotsesside laienemine; rakkude ellujäämise radade reguleerimine |
| ↓ c-Fos | molekulaarne lüliti lühiajalistest Fos perekonna valkudest, mis indutseeriti ägedalt ΔFosB-le, indutseerituna krooniliselt |
· ↵a Kuigi ΔFosB reguleerib arvukate geenide ekspressiooni ajus (nt McClung & Nestler 2003), on tabelis loetletud ainult need geenid, mis vastavad vähemalt kolmele järgmisest kriteeriumist: (i) ΔFosB korral suurenenud (↑) või vähenenud (↓) ekspressioon üleekspressioon, (ii) APJ-1 vahendatud transkriptsiooni domineeriva negatiivse inhibiitori AcJuni vastastikune või samaväärne reguleerimine, (iii) APF-i sisaldavad AP-1 kompleksid seonduvad geeni promootorpiirkonna AP-1 saitidega ja iv) ΔFosB põhjustab in vitro geenipromootori aktiivsusele sarnast mõju, mida on näha in vivo.
· ↵b Vaatamata tõenditele, et ΔFosB represseerib dünorfiini geeni narkootikumide kuritarvitamise mudelites (Zachariou et al. 2006), on ka muid tõendeid selle kohta, et see võib toimida geeni aktiveerimisel erinevates olukordades (vt Cenci 2002).
Tabel 3
Näited ΔFosB valideeritud sihtmärkidest tuumakumulbensa puhul.
Teine FosB sihtmärkgeen on tuuma accumbensis opioidpeptiid, dünorfiin. Tuletame meelde, et ΔFosB näib olevat indutseeritud kuritarvitamise ravimitega, mis on spetsiifiliselt selles aju piirkonnas dünorfiini tootvates rakkudes. Kuritarvitamise ravimitel on keeruline mõju dünorfiini ekspressioonile, kusjuures suurenemist või vähenemist on näha sõltuvalt kasutatavatest ravitingimustest. Dünorfiini geen sisaldab AP-1-sarnaseid saite, mis võivad seonduda AFosB-d sisaldavate AP-1-kompleksidega. Veelgi enam, oleme näidanud, et ΔFosB induktsioon represseerib dünorfiini geeni ekspressiooni tuumasõlmedes (Zachariou et al. 2006). Arvatakse, et Dynorphin aktiveerib κ-opioidiretseptoreid VTA dopamiini neuronitel ja inhibeerib dopamiinergilist ülekannet ja seeläbi vähendab tasu mehhanisme (Shippenberg & Rea 1997). Hdünorfiini ekspressiooni ΔFosB represseerimine võib aidata kaasa selle transkriptsioonifaktori vahendatud tasumehhanismide võimendamisele. Nüüd on olemas otsesed tõendid dünorfiini geenide represseerimise osalemise kohta ΔFosB käitumuslikus fenotüübis (Zachariou et al. 2006).
Hiljutised tõendid on näidanud, et ΔFosB represseerib ka c-fos geeni, mis aitab luua molekulaarset lülitit - alates mitme lühiajalise Fos perekonna valgu indutseerimisest pärast ägeda ravimi ekspositsiooni ΔFosB domineerivat kogunemist pärast kroonilist ravimi ekspositsiooni—Jaotatud varem (Renthal et al. ajakirjanduses). C-fos ekspressiooni ΔFosB represseerimise eest vastutav mehhanism on keeruline ja on hõlmatud allpool.
Teine lähenemisviis, mida kasutatakse ΔFosB sihtmärk-geenide identifitseerimiseks, on mõõtnud geeniekspressiooni muutusi, mis tekivad AFosB (või AJJun) indutseeritava üleekspressiooni korral tuuma accumbensis, kasutades DNA ekspressioonimasse, nagu on eelnevalt kirjeldatud. See lähenemine on viinud paljude geenide identifitseerimisele, mis on AFosB ekspressiooniga üles või alla reguleeritud selles aju piirkonnas (Chen et al. 2000, 2003; Ang et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Two geenid, mis näivad olevat indutseeritud ΔFosB tegevuse kaudu transkriptsiooni aktivaatorina, on tsükliinist sõltuv kinaas-5 (Cdk5) ja selle kofaktor P35 (Bibb et al. 2001; McClung & Nestler 2003). Cdk5-i indutseerib ka krooniline kokaiin tuuma accumbensis, toime on blokeeritud AJJun ekspressioonil ja ΔFosB seondub ja aktiveerib Cdk5 geeni oma promootori AP-1 saidi kaudu.Chen et al. 2000; Peakman et al. 2003). Cdk5 on ΔFosB oluline sihtmärk, kuna selle ekspressioon on otseselt seotud paljude sünaptiliste valkude, sealhulgas glutamaadi retseptori subühikute fosforüülimise oleku muutustega. (Bibb et al. 2001), samuti dendriitrakkude tiheduse suurenemine (Norrholm et al. 2003; Lee et al. 2006), mis on seotud kroonilise kokaiini manustamisega (\ tRobinson & Kolb 2004). Hiljuti on Cdk5-i aktiivsuse reguleerimine tuuma accumbensis otseselt seotud kokaiini käitumuslike mõjude muutustega (Taylor et al. 2007).
Teine ΔFosB sihtmärk, mis on identifitseeritud mikroarjade abil, on NFKB. Seda transkriptsioonifaktorit indutseeritakse tuuma accumbensis ΔFosB üleekspressiooni ja kroonilise kokaiiniga, mis on ΔcJun ekspressiooni poolt blokeeritud toime (Ang et al. 2001; Peakman et al. 2003). Hiljutised tõendid on näidanud, et NFκB indutseerimine võib samuti aidata kaasa kokaiini võimele indutseerida dendriitsed selgroolülid tuuma accumbensi neuronites (Russo et al. 2007). Lisaks on NFkB seotud metamfetamiini mõningate neurotoksiliste toimetega striatali piirkondades (Asanuma & Cadet 1998). Tähelepanu, et NFkB on ΔFosB sihtgeen, rõhutab nende mehhanismide keerukust, millega ΔFosB vahendab kokaiini mõju geeniekspressioonile. Seega eeldatakse, et lisaks FosB poolt reguleeritud geenidele otse AP-1 saitide kaudu geeni promootorites, reguleerib AFosB paljude täiendavate geenide reguleerimist NFkB ja eeldatavasti muu transkriptsioonilise reguleeriva valgu ekspressiooni kaudu.s.
DNA ekspressioonirühmad pakuvad rikkalikku nimekirja paljudest täiendavatest geenidest, mida võib otseselt või kaudselt suunata ΔFosB poolt. Nende geenide hulka kuuluvad täiendavad neurotransmitteriretseptorid, pre- ja postsünaptilistes funktsioonides osalevad valgud, mitut tüüpi ioonkanalid ja rakusisesed signaalvalgud, samuti valgud, mis reguleerivad neuronaalse tsütoskeleti ja rakkude kasvu (McClung & Nestler 2003). Täiendavat tööd on vaja, et kinnitada kõik need arvukad valgud kokaiini bona fide sihtmärkidena, mis toimivad ΔFosB kaudu, ning määrata kindlaks täpne roll, mida iga valk mängib kokaiini toimimise komplekssete närvi- ja käitumuslike aspektide vahendamisel. Lõppkokkuvõttes on loomulikult oluline minna kaugemale individuaalsete sihtgeenide analüüsist geenirühmade reguleerimisele, mille koordineeritud reguleerimine on tõenäoliselt vajalik sõltuvusseisundi vahendamiseks.
7. ΔFosB indutseerimine teistes aju piirkondades
Praeguseks peetud arutelu on keskendunud üksnes tuumade akumuleerimisele. Kuigi see on peamine ajuhüvitiste piirkond ja see on oluline kokaiini ja teiste kuritarvituste narkootikumide sõltuvust tekitava tegevuse jaoks, on paljud teised aju piirkonnad sõltuvuse seisundi arendamisel ja säilitamisel samuti otsustava tähtsusega. Seega on oluline küsimus selles, kas AFosB, mis toimib teistes aju piirkondades, mis asuvad väljaspool tuumakinnist, võivad mõjutada ka narkomaania. Inüüdseks on üha rohkem tõendeid selle kohta, et stimuleerivad ja opiaadivastased ravimid põhjustavad ΔFosB-d mitmes aju piirkonnas, mis on seotud mitmesuguste addiktsiooni aspektidega.n (Nye et al. 1995; Perrotti jt. 2005, 2008; McDaid et al. 2006a,b; Liu et al. 2007).
Hiljutine uuring on süstemaatiliselt võrreldud ΔFosB indutseerimist nendes erinevates aju piirkondades nelja erineva kuritarvitamise ravimi vahel: kokaiin; morfiin; kannabinoidid; ja etanool (tabel 4; Perrotti jt. 2008). Kõik neli ravimit indutseerivad transkriptsioonifaktorit erineval määral tuuma accumbensis ja dorsaalses striatumis, samuti prefrontaalses ajukoores, amygdalas, hipokampuses, stria terminalise voodisüdamikus ja eesmise commissure tagumise osa interstitsiaalses tuumas.. Ainuüksi kokaiin ja etanool indutseerivad ΔFosB-d lateraalses vaheseinas, kõik ravimid, välja arvatud kannabinoidid, indutseerivad ΔFosB-d periaqueductal hallis ja kokaiin on ainulaadne αFosB indutseerimisel gamma-aminovõihappe (GABA) ergoloogilistes rakkudes tagumises ventral tegmentalis piirkonnas (Perrotti et al. 2005, 2008). Lisaks on näidatud, et morfiin indutseerib AFosB ventraalses pallidumis (McDaid et al. 2006a). Igas nendes piirkondades kogunevad krooniliste ravimite ekspositsiooniga ΔFosB 35-37 kD isovormid ja need säilivad väljavõtmise ajal suhteliselt pikka aega.
Tabel 4
Aju piirkondade võrdlemine, mis näitavad ΔFosB induktsiooni pärast kroonilist ekspositsiooni kuritarvitavatel ravimitela.
| kokaiin | morfiin | etanool | kannabinoidid | |
| tuum accumbens | ||||
| tuum | + | + | + | + |
| koor | + | + | + | + |
| dorsaalne striatum | + | + | + | + |
| ventral pallidumb | nd | + | nd | nd |
| prefrontaalses ajukooresc | + | + | + | + |
| külgmine vahesein | + | - | + | - |
| mediaalne vahesein | - | - | - | - |
| BNST | + | + | + | + |
| IPAC | + | + | + | + |
| hipokampus | ||||
| dentate gyrus | + | + | - | + |
| CA1 | + | + | + | + |
| CA3 | + | + | + | + |
| amygdala | ||||
| basolateraalne | + | + | + | + |
| kesk- | + | + | + | + |
| mediaal | + | + | + | + |
| periaqueductal hall | + | + | + | - |
| ventral tegmental ala | + | - | - | - |
| substantia nigra | - | - | - | - |
· ↵a Tabel ei näita erinevate ravimite ΔFosB induktsiooni suhtelist taset. Vt Perrotti et al. (2008).
· ↵b Kokaiini, etanooli ja kannabinoidide mõju ΔFosB induktsioonile ventralisel palliidumil ei ole veel uuritud, kuid sellist induktsiooni on täheldatud vastuseks metamfetamiinile (McDaid et al., 2006b).
· ↵c ΔFosB induktsiooni täheldatakse mitmetes prefrontaalse koore alampiirkondades, kaasa arvatud infralimbiline (mediaalne prefrontaalne) ja orbitofrontaalne ajukoor.
Tulevaste uuringute peamine eesmärk on viia läbi uuringud, mis on analoogsed ülalkirjeldatud tuumade accumbens'ide puhul, et piiritleda AFosB poolt vahendatud neuroloogilisi ja käitumuslikke fenotüüpe nende aju piirkondade jaoks. See kujutab endast tohutut ettevõtmist, kuid oluline on mõista ΔFosB globaalset mõju sõltuvusprotsessile.
Oleme hiljuti võtnud selles osas olulise sammu, kasutades viiruse poolt vahendatud geeniülekannet, et iseloomustada ΔFosB toimeid prefrontaalse koore alampiirkonnas, nimelt orbitofrontaalse ajukoorega. See piirkond on tugevalt seotud sõltuvusega, eelkõige sõltuvusseisundit iseloomustava impulsiivsuse ja kompulsiivsuse soodustamises.Kalivas & Volkow 2005). Huvitav on see, et erinevalt tuumast akumenaatidest, kus iseenesest manustatavad ja kokkutõmbunud kokaiinid põhjustavad sarnaseid ΔFosB tasemeid, nagu eespool märgitud, täheldasime, et kokaiini eneseanalüüs põhjustab orbitofrontaalses ajukoores mitu korda suuremat AFosB induktsiooni, mis viitab sellele, et see reaktsioon võib olla seotud ravimi manustamise soovidega. (Winstanley et al. 2007). Seejärel kasutasime närilistele tähelepanu ja otsuste tegemise teste (nt viie valikuga seerianädalat ja viivitus-diskonteerimise teste), et teha kindlaks, kas orbitofrontaalses ajukoores sisalduv AFosB aitab kaasa ravimi indutseeritud muutustele tunnetuses. Leidsime, et krooniline kokaiiniravi tekitab tolerantsust ägeda kokaiini põhjustatud kognitiivsete häirete suhtes. FosB viiruse poolt vahendatud üleekspressioon selles piirkonnas imiteeris kroonilise kokaiini toimeid, samas kui domineeriva negatiivse antagonisti ΔJunD üleekspressioon takistab seda käitumuslikku kohandumist. DNA ekspressiooni mikrokiibi analüüsid tuvastasid mitmeid selle käitumusliku muutuse aluseks olevaid molekulaarseid mehhanisme, sealhulgas kokaiini- ja AFosB-vahendatud metabotroofse glutamaadi retseptori mGluR5 ja GABA transkriptsiooni suurenemist.A retseptori ja aine P (Winstanley et al. 2007). Nende ja paljude teiste oletatavate ΔFosB sihtmärkide mõju nõuab täiendavat uurimist.
Need tulemused näitavad, et ΔFosB aitab vahendada tolerantsust kokaiini kognitiivseid häireid põhjustavate mõjude suhtes. Kasutajad, kes kogevad kokaiini kahjulike mõjude suhtes tolerantsust, muutuvad tõenäoliselt sõltuvaks kokaiinist, samas kui need, kes leiavad, et tööl või koolis on ravimit häirivam, muutuvad vähem sõltuvaks (Shaffer & Eber 2002). Seetõttu võib kokaiini kogenud inimestel ägeda kokaiini poolt põhjustatud kognitiivsete häirete taluvus sallida sõltuvuse säilitamist. Sel viisil võib ΔFosB induktsioon orbitofrontaalses ajukoores soodustada sõltuvust, mis sarnaneb tema toimega tuumas accumbensis, kus ΔFosB soodustab sõltuvust, suurendades ravimi premeerivat ja stimuleerivat mõju.
8. ΔFosB toime epigeneetilised mehhanismid
Kuni viimase ajani on kõik aju transkriptsiooniregulatsiooni uuringud tuginenud püsiseisundi mRNA tasemete mõõtmisele. Näiteks on ΔFosB sihtgeenide otsimine hõlmanud mRNA tuvastamist ΔFosB või ΔcJun üleekspresseerimisel üles- või alareguleerituna, nagu varem öeldud. See analüüsitase on olnud väga kasulik ΔFosB oletatavate sihtmärkide tuvastamiseks; see on aga olemuselt piiratud, et anda ülevaade kaasatud alusmehhanismidest. Pigem on kõik mehhanismide uuringud tuginenud in vitro meetmetele, nagu ΔFosB seondumine geeni promootorjärjestustega geelinihketestides või geeni promootori aktiivsuse ΔFosB reguleerimine rakukultuuris. See ei rahulda, sest transkriptsiooni reguleerimise mehhanismid näitavad rakutüübilt dramaatilisi erinevusi, mistõttu on praktiliselt täiesti teadmata, kuidas kuritarvitamise ravim ehk ΔFosB oma ajus spetsiifilisi geene in vivo reguleerib.
Epigeneetiliste mehhanismide uuringud võimaldavad esmakordselt suruda ümbrikku ühte sammu edasi ja uurida otseselt transkriptsiooni reguleerimist loomade käitumise ajus.Tsankova et al. 2007). Ajalooliselt kirjeldab termin epigeneetika mehhanisme, mille abil saab rakulisi tunnuseid pärida ilma DNA järjestuse muutuseta. Me kasutame seda mõistet laiemalt, et hõlmata kromosomaalsete piirkondade struktuurset kohandamist, et registreerida, signaalida või edasi lükata muutunud aktiivsuse olekuid.Lind 2007). Seega teame nüüd, et geenide aktiivsust kontrollib geenide läheduses olevate histoonide kovalentne modifitseerimine (nt atsetüülimine, metüülimine) ja erinevat tüüpi transkriptsiooni koaktivaatorite või korepressorite värbamine. Kromatiini immunosadestamise (ChIP) analüüsid võimaldavad neid kasvavaid kromatiinibioloogilisi teadmisi ära kasutada väärkasutusravimiga ravitud looma konkreetse ajupiirkonna geeni aktivatsiooniseisundi määramiseks.
Näited sellest, kuidas kromatiini reguleerimise uuringud aitavad meil mõista kokaiini ja ΔFosB toimimise üksikasjalikke molekulaarmehhanisme, on toodud Joonis 3. Nagu eespool öeldud, võib FosB toimida kas transkriptsiooni aktivaatorina või repressorina, sõltuvalt kaasatud geenist. Nende tegevuste tutvustamiseks analüüsime ΔFosB, cdk5i, mis on ΔFosB ja c-fos poolt indutseeritud tuumaklundides represseeritud kahe FosB, cdk5, kromatiini olekut. Kromatiini immunosadestamise uuringud näitasid, et kokaiin aktiveerib selles aju piirkonnas cdk5 geeni järgmise kaskaadi kaudu: ΔFosB seondub cdkXNUMX geeniga ja seejärel värbab histooni atsetüültransferaase (HAT; mis atsetüülivad lähedal asuvad histoonid) ja SWI-SNF tegureid; mõlemad meetmed soodustavad geeni transkriptsiooni (Kumar et al. 2005; Levine et al. 2005). Krooniline kokaiin suurendab veelgi histooni atsetüülimist histooni deatsetülaaside (HDAC, mis tavaliselt deatsetüleerivad ja represseerivad geene) fosforüülimise ja inhibeerimise kaudu; Renthal et al. 2007). Seevastu kokaiin represseerib c-fos geeni: kui ΔFosB seondub selle geeniga, värbab ta HDAC ja tõenäoliselt histooni metüültransferaasid (HMT, mis metüülivad lähedal asuvaid histoneid) ja seeläbi inhibeerib c-fos transkriptsiooni (Joonis 3; Renthal et al. ajakirjanduses). Keskne küsimus on järgmine: mis määrab, kas ΔFosB aktiveerib või represseerib geeni, kui see seondub selle geeni promootoriga?
Joonis 3
ΔFosB toime epigeneetilised mehhanismid. Joonis illustreerib väga erinevaid tagajärgi, kui ΔFosB seondub selle aktiveeritud geeniga (nt cdk5) versus represseerimine (nt c-fos). (a) cdk5i promootoril värbab ΔFosB HAT- ja SWI-SNF-tegureid, mis soodustavad geeni aktiveerimist. Samuti on tõendeid HDACide välistamise kohta (vt tekst). (b) Seevastu c-fos promootoril värbab FosB HDAC1i ja ka HMT-sid, mis represseerivad geeniekspressiooni. A, P ja M kujutavad vastavalt histooni atsetüülimist, fosforüülimist ja metüülimist.
Need uimastisõltuvuse epigeneetiliste mehhanismide varased uuringud on põnevad, sest nad lubavad paljastada põhjalikult uut teavet molekulaarsete mehhanismide kohta, mille abil kuritarvitamise ravimid reguleerivad geeniekspressiooni tuuma accumbensis ja teistes aju piirkondades. DNA ekspressioonirühmade kombineerimine niinimetatud ChIP-ga kiibianalüüsidel (kus kromatiini struktuuri või transkriptsioonifaktori seondumise muutusi saab analüüsida genoomiga) viib ravimi ja ΔFosB sihtmärk-geenide identifitseerimisele, millel on palju suurem usalduse ja täielikkuse tase. Lisaks on epigeneetilised mehhanismid eriti atraktiivsed kandidaadid, kes vahendavad sõltuvuse seisundis kesksed väga pikaajalised nähtused. Sel viisil annavad ravim- ja ΔFosB-indutseeritud muutused histooni modifikatsioonides ja nendega seotud epigeneetilistes muutustes potentsiaalseid mehhanisme, mille abil transkriptsiooni muutused võivad püsida kaua pärast ravimi ekspositsiooni lõppemist ja võib-olla isegi pärast seda, kui ΔFosB laguneb normaalseks tasemeks.
9. Järeldused
ΔFosB indutseerumine tuumas accumbensis loodusliku kasu, stressi või kuritarvitamise ravimite kroonilise kokkupuute tõttu tekitab huvitava hüpoteesi valgu normaalse toimimise kohta selles ajupiirkonnas. Nagu on kujutatud aastal Joonis 2, on normaalsetes tingimustes märkimisväärne ΔFosB tase tuumas. See on ainulaadne striataalpiirkondadele, kuna ΔFosB on mujal kogu ajus algtasemel praktiliselt tuvastamatu. Oletame, et ΔFosB tase tuumas accumbensis näitab inimese kokkupuudet emotsionaalsete stiimulitega (nii positiivsete kui ka negatiivsete), mis on integreeritud suhteliselt pika aja jooksul, arvestades valgu ajalisi omadusi. Osalised erinevused ΔFosB induktsiooni rakuspetsiifilises tasustamises versus vastumeelsete stiimulite osas on halvasti mõistetavad ja nende eristuste funktsionaalsete tagajärgede selgitamiseks on vaja täiendavat tööd. Hüpoteesime veel, et kui emotsionaalse stimulatsiooni kõrgemad tasemed indutseerivad rohkem ΔFosB tuumaakumumi neuronites, muudetakse neuronite tööd nii, et nad muutuksid tundlikumaks rahuldustpakkuvate stiimulite suhtes. Sel moel edendaks ΔFosB indutseerimine preemiatega seotud (st emotsionaalset) mälu tuum accumbensi aferentsete projektide kaudu. Normaalsetes tingimustes oleks mõõduka ΔFosB taseme esilekutsumine premeerivate või vastumeelsete stiimulite abil adaptiivne, suurendades looma kohanemist keskkonnaprobleemidega. Patoloogilistes tingimustes (nt krooniline kokkupuude kuritarvitatava ravimiga) täheldatud liigne ΔFosB induktsioon tooks aga kaasa tuumakütuse vooluahela liigse sensibiliseerimise ja aitaks lõppkokkuvõttes kaasa narkomaaniaga seotud patoloogilisele käitumisele (nt sundravimite otsimine ja võtmine). ΔFosB induktsioon teistes ajupiirkondades aitaks arvatavasti kaasa sõltuvusseisundi erinevatele aspektidele, nagu on soovitanud hiljutised ΔFosB toime orbitofrontaalses ajukoores.
Kui see hüpotees on õige, tõstatab see huvitava võimaluse, et ΔFosB taset tuumas accumbensis või võib-olla ka muudes ajupiirkondades võiks kasutada biomarkerina, et hinnata indiviidi premeerimisahelate aktiveerumise seisundit ja ka seda, mil määral indiviid on „sõltuvuses”, nii sõltuvuse tekkimisel kui ka selle järkjärgulisel kahanemisel pikendatud võõrutamise või ravi ajal. Loomamudelites on demonstreeritud ΔFosB kasutamist sõltuvusseisundi markerina. Noorte loomade ΔFosB induktsioon on vanemate loomadega võrreldes palju suurem, mis on kooskõlas nende suurema haavatavusega sõltuvuse suhtes (Ehrlich et al. 2002). Lisaks sellele nikotiini rahuldava toime nõrgenemine GABA-gaB retseptori positiivne allosteeriline modulaator on seotud ΔFosB nikotiini indutseerimise blokaadigaMombereau et al. 2007). Kuigi see on väga spekulatiivne, on mõeldav, et sõltuvushäirete diagnoosimiseks ja ravi ajal tehtud edusammude jälgimiseks võib kasutada väikese molekuliga PET-ligandi, mis on kõrge afiinsusega ΔFosB suhtes.
Lõpuks esindavad ΔFosB ise või mõni tema reguleeritud arvukatest geenidest - identifitseeritud DNA ekspressioonimassiivide või kiibitestide ChIP kaudu - potentsiaalseid sihtmärke uimastisõltuvuse põhimõtteliselt uudsete ravimite väljatöötamisel. Usume, et potentsiaalsete sõltuvuse raviainete järele on hädavajalik otsida tavapärastest ravimite sihtmärkidest (nt neurotransmitterite retseptorid ja transporterid). Kogu genoomi hõlmavad transkriptsioonikaardid, mis suudavad tänapäevaseid arenenud tehnoloogiaid, pakuvad selliste uudsete sihtmärkide lootustandvat allikat meie püüdlustes sõltuvushäireid paremini ravida ja lõpuks ravida.
Tunnustused
Avalikustamine. Selle aruande koostamisel ei esita autor huvide konflikti.
Allmärkused
· Üks 17-aastane kaastöö arutelukoosoleku väljaandele „Sõltuvuse neurobioloogia: uued vaated”.
· © 2008 Kuninglik Selts
viited
1. ↵
1. Alibhai IN,
2. roheline TA,
3. Potaškin JA,
4. Nestler EJ
FosB ja ΔfosB mRNA ekspressiooni regulatsioon 2007: in vivo ja in vitro uuringud. Brain Res. 1143, 22 – 33. doi: 10.1016 / j.brainres.2007.01.069.
2. ↵
1. Ang E,
2. Chen J,
3. Zagouras P,
4. Magna H,
5. Holland J,
6. Schaeffer E,
7. Nestler EJ
2001 NFkB induktsioon tuumaklundides kroonilise kokaiini manustamisega. J. Neurochem. 79, 221 – 224. doi: 10.1046 / j.1471-4159.2001.00563.x.
3. ↵
1. Asanuma M,
2. Kadett JL
1998 Metamfetamiini poolt indutseeritud striataalse NFKB suurenemine DNA sidumisaktiivsus nõrgeneb superoksiidi dismutaasi transgeensetel hiirtel. Mol. Brain Res. 60, 305 – 309. doi:10.1016/S0169-328X(98)00188-0.
4. ↵
1. Berton O,
2. jt.
2007 ΔFosB indutseerimine periaqueductal hallis stressi abil soodustab aktiivset toimetuleku vastust. Neuron. 55, 289 – 300. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.06.033.
5. ↵
1. Bibb JA,
2. jt.
2001 Kroonilise kokkupuute mõju kokaiinile reguleerib neuronaalne valk Cdk5. Loodus. 410, 376 – 380. doi: 10.1038 / 35066591.
6. ↵
1. Lind A
2007 Epigeneetika arusaamad. Loodus. 447, 396 – 398. doi: 10.1038 / nature05913.
7. ↵
1. Carle TL,
2. Ohnishi YN,
3. Ohnishi YH,
4. Alibhai IN,
5. Wilkinson MB,
6. Kumar A,
7. Nestler EJ
2007 Konserveeritud C-terminaalse degroni domeeni puudumine aitab kaasa ΔFosB ainulaadsele stabiilsusele. Eur. J. Neurosci. 25, 3009–3019. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x.
8. ↵
1. Carlezon WA, noorem
2. Duman RS,
3. Nestler EJ
2005 CREB paljud näod. Trendid Neurosci. 28, 436 – 445. doi: 10.1016 / j.tins.2005.06.005.
CrossRefMedline'leWeb of Science
9. ↵
1. Cenci MA
2002 l-DOPA-indutseeritud düskineesia patogeneesis osalevad transkriptsioonifaktorid Parkinsoni tõve roti mudelis. Aminohapped. 23, 105–109.
CrossRefMedline'leWeb of Science
10. ↵
1. Chen JS,
2. Nye HE
3. Kelz MB,
4. Hiroi N,
5. Nakabeppu Y,
6. Loodan, et BT,
7. Nestler EJ
1995 ΔFosB ja FosB-sarnaste valkude reguleerimine elektrokonvulsiivsete krampide (ECS) ja kokaiiniravi abil. Mol. Pharmacol. 48, 880 – 889.
11. ↵
1. Chen J,
2. Kelz MB,
3. Loodan, et BT,
4. Nakabeppu Y,
5. Nestler EJ
1997 kroonilised FRA-d: AFosB stabiilsed variandid, mis on ajus esilekutsutud kroonilise ravi abil. J. Neurosci. 17, 4933 – 4941.
12. ↵
1. Chen JS,
2. Zhang YJ,
3. Kelz MB,
4. Steffen C,
5. ES,
6. Zeng L,
7. Nestler EJ
2000 Tsükliin-sõltuva kinaasi 5 induktsioon hippokampuses krooniliste elektrokonvulsiivsete krampide poolt: ΔFosB roll. J. Neurosci. 20, 8965 – 8971.
13. ↵
1. Chen J,
2. Newton SS,
3. Zeng L,
4. Adams DH,
5. Dow AL,
6. Madsen TM,
7. Nestler EJ,
8. Duman RS
2003 CCAAT-võimendaja siduva valgu beeta reguleerimine ΔFosB transgeensetel hiirtel ja elektrokonvulsiivsete krampide korral. Neuropsühharmakoloogia. 29, 23 – 31. doi: 10.1038 / sj.npp.1300289.
14. ↵
1. Colby CR,
2. Whisler K,
3. Steffen C,
4. Nestler EJ,
5. Iseenda DW
2003 ΔFosB suurendab kokaiini stimuleerimist. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493.
15. ↵
1. Deroche-Gamonet V,
2. jt.
2003 Glükokortikoidiretseptor kui potentsiaalne eesmärk vähendada kokaiini kuritarvitamist. J. Neurosci. 23, 4785 – 4790.
16. ↵
1. Dobrazanski P,
2. Noguchi T,
3. Kovary K,
4. Rizzo CA
5. Lazo PS,
6. Bravo R
1991 Mõlemad fosB geeni, FosB ja selle lühikese vormi FosB / SF tooted on fibroblastides transkriptsioonilised aktivaatorid. Mol. Cell Biol. 11, 5470 – 5478.
17. ↵
1. Ehrlich ME
2. Sommer J,
3. Canas E,
4. Unterwald EM
2002 Periadolescent hiirtel on kokaiini ja amfetamiini vastusena suurenenud ΔFosB ülesreguleerimine. J. Neurosci. 22, 9155 – 9159.
18. ↵
1. Graybiel AM,
2. Moratalla R,
3. Robertson HA
1990 Amfetamiin ja kokaiin indutseerivad c-fos geeni spetsiifilist aktivatsiooni striosoom-maatriksi sektsioonides ja striatumi limbilistes alarühmades. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 87, 6912 – 6916. doi: 10.1073 / pnas.87.17.6912.
19. ↵
1. roheline TA,
2. Alibhai IN,
3. Hommel JD,
4. DiLeone RJ,
5. Kumar A,
6. Theobald DE,
7. Neve RL,
8. Nestler EJ
2006 ICER-i ekspressiooni esilekutsumine tuuma accumbensi poolt stressi või amfetamiini poolt suurendab käitumuslikke vastuseid emotsionaalsetele stiimulitele. J. Neurosci. 26, 8235 – 8242.
20. ↵
1. roheline TA,
2. Alibhai IN,
3. Unterberg S,
4. Neve RL,
5. Ghose S,
6. Tamminga CA
7. Nestler EJ
2008 ATF2i, ATF3i ja ATF4i aktiveerivate transkriptsioonifaktorite (ATFX) indutseerimine tuuma accumbensis ja nende emotsionaalse käitumise reguleerimine. J. Neurosci. 28, 2025 – 2032. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.5273-07.2008.
21. ↵
1. Hiroi N,
2. Pruun J,
3. Haile C,
4. Te H,
5. Greenberg MINA
6. Nestler EJ
1997 FosB mutantsed hiired: Fosiga seotud valkude kroonilise kokaiini induktsiooni kadumine ning suurenenud tundlikkus kokaiini psühhomotoorse ja rahuldava toime suhtes. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 94, 10 397–10 402. doi: 10.1073 / pnas.94.19.10397.
22. ↵
1. Hiroi N,
2. Pruun J,
3. Te H,
4. Saudou F,
5. Vaidya VA,
6. Duman RS,
7. Greenberg MINA
8. Nestler EJ
1998 FosB geeni oluline roll elektrokonvulsiivsete krampide molekulaarses, rakulises ja käitumuslikus toimes. J. Neurosci. 18, 6952 – 6962.
23. ↵
1. Lootus B
2. Kosofsky B,
3. Hyman SE,
4. Nestler EJ
1992 IEG ekspressiooni regulatsioon ja AP-1 seondumine kroonilise kokaiiniga roti tuumas accumbensis. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 89, 5764 – 5768. doi: 10.1073 / pnas.89.13.5764.
24. ↵
1. Loodan, et BT,
2. Nye HE
3. Kelz MB,
4. ise DW,
5. Iadarola MJ
6. Nakabeppu Y,
7. Duman RS,
8. Nestler EJ
1994 Pikaajalise AP-1i kompleksi esilekutsumine, mis koosneb muutunud Fos-tüüpi valkudest ajus kroonilise kokaiini ja teiste krooniliste ravimitega. Neuron. 13, 1235 – 1244. doi:10.1016/0896-6273(94)90061-2.
25. ↵
1. Jorissen H,
2. Ulery P,
3. Henry L,
4. Gourneni S,
5. Nestler EJ,
6. Rudenko G
2007 Transkriptsioonifaktori ΔFosB dimeerumine ja DNA-sidumisomadused. Biokeemia. 46, 8360 – 8372. doi: 10.1021 / bi700494v.
26. ↵
1. Kalivas PW,
2. Volkow ND
2005 Sõltuvuse neuraalne alus: motivatsiooni ja valiku patoloogia. Olen. J. Psühhiaatria. 162, 1403 – 1413. doi: 10.1176 / appi.ajp.162.8.1403.
27. ↵
1. Kauer JA,
2. Malenka RC
2007 Sünaptiline plastsus ja sõltuvus. Nat. Neurosci. 8, 844 – 858. doi: 10.1038 / nrn2234.
28. ↵
1. Kelz MB,
2. jt.
1999 Transkriptsioonifaktori ΔFosB ekspressioon ajus kontrollib tundlikkust kokaiini suhtes. Loodus. 401, 272 – 276. doi: 10.1038 / 45790.
29. ↵
1. Kumar A,
2. jt.
2005 Kromatiini remodelleerumine on peamine mehhanism, mis põhineb kokaiini tekitatud plastilisusel striatumis. Neuron. 48, 303 – 314. doi: 10.1016 / j.neuron.2005.09.023.
30. ↵
1. Lee KW,
2. Kim Y,
3. Kim AM,
4. Helmin K,
5. Nairn AC,
6. Greengard P
2006 Kokaiini poolt indutseeritud dendriitide lülisamba moodustumine D1 ja D2 dopamiini retseptorit sisaldavates keskmistes närvirakkudes tuumaklundides. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 103, 3399 – 3404. doi: 10.1073 / pnas.0511244103.
31. ↵
1. Levine A,
2. Guan Z,
3. Barco A,
4. Xu S,
5. Kandel E,
6. Schwartz J
2005 CREB-siduv valk kontrollib reaktsiooni kokaiinile histoonide atsetüülimisega fosB promootoril hiire striatumis. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 102, 19 186 – 19 191. doi: 10.1073 / pnas.0509735102.
32. ↵
1. Liu HF,
2. Zhou WH,
3. Zhu peakorter
4. Lai MJ,
5. Chen WS
M (2007) muskariinse retseptori antisenss-oligonukleotiidi 5 mikroinjektsioon VTA-s inhibeerib FosB ekspressiooni NAc-s ja heroiinitundlike rottide hipokampuses. Neurosci. Bull. 23, 1 – 8. doi:10.1007/s12264-007-0001-6.
33. ↵
1. Mackler SA,
2. Korutla L,
3. Cha XY,
4. Koebbe MJ
5. Fournier KM,
6. Bowers MS,
7. Kalivas PW
2000 NAC-1 on aju POZ / BTB valk, mis võib takistada kokaiini põhjustatud sensibiliseerimist rottidel. J. Neurosci. 20, 6210 – 6217.
34. ↵
1. McClung CA,
2. Nestler EJ
2003 Geeniekspressiooni ja kokaiini tasu reguleerimine CREB ja ΔFosB poolt. Nat. Neurosci. 11, 1208 – 1215. doi: 10.1038 / nn1143.
35. ↵
1. McClung CA,
2. Ulery PG,
3. Perrotti LI,
4. Zachariou V,
5. Berton O,
6. Nestler EJ
2004 ΔFosB: molekulaarne lüliti aju pikaajaliseks kohanemiseks. Mol. Brain Res. 132, 146 – 154. doi: 10.1016 / j.molbrainres.2004.05.014.
36. ↵
1. McDaid J,
2. Dallimore JE,
3. Mackie AR
4. Napier TC
Muutused accumbal- ja pallidaalsetes pCREB-s ja AFosB-s morfiinitundlikel rottidel: korrelatsioonid retseptorite poolt põhjustatud elektrofüsioloogiliste meetmetega ventraalses pallidumis. Neuropsühharmakoloogia. 31, 2006a 1212 – 1226.
37. ↵
1. McDaid J,
2. Graham parlamendi liige,
3. Napier TC
Metamfetamiini poolt põhjustatud sensibiliseerimine muudab pCREB ja ΔFosB erinevalt imetaja aju limbilise ahela ulatuses. Mol. Pharmacol. 70, 2006b 2064 – 2074. doi: 10.1124 / mol.106.023051.
38. ↵
1. Mombereau C,
2. Lhuillier L,
3. Kaupmann K,
4. Cryan JF
2007i GABAB-retseptor-positiivne moduleerimine-indutseeritud nikotiini omaduste blokeerimine on seotud tuuma accumbens ΔFosB akumulatsiooni vähenemisega. J. Pharmacol. Exp. Teraapia. 321, 172 – 177. doi: 10.1124 / jpet.106.116228.
39. ↵
1. Moratalla R,
2. Elibol R,
3. Vallejo M,
4. Graybiel AM
1996 Võrgutaseme muutused indutseeritavate Fos-Jun valkude ekspressioonis striatumis ajalise kokaiiniravi ajal. Neuron. 17, 147 – 156. doi:10.1016/S0896-6273(00)80288-3.
40. ↵
1. Morgan JI,
2. Curran T.
1995 Vahetult varased geenid: kümme aastat hiljem. Trendid Neurosci. 18, 66 – 67. doi:10.1016/0166-2236(95)93874-W.
41. ↵
1. Muller DL,
2. Unterwald EM
2005 D1 dopamiiniretseptorid moduleerivad αFosB induktsiooni roti striatumis pärast vahelduvat morfiini manustamist. J. Pharmacol. Exp. Teraapia. 314, 148 – 155. doi: 10.1124 / jpet.105.083410.
42. ↵
1. Nakabeppu Y,
2. Nathans D
1991 FosB looduslikult esinev kärbitud vorm, mis inhibeerib Fos / Jun transkriptsioonilist aktiivsust. Cell. 64, 751 – 759. doi:10.1016/0092-8674(91)90504-R.
43. ↵
1. Nestler EJ
2001 Sõltuvusest tuleneva pikaajalise plastilisuse molekulaarne alus. Nat. Neurosci. 2, 119 – 128. doi: 10.1038 / 35053570.
44. ↵
1. Nestler EJ,
2. Barrot M,
3. Iseenda DW
2001 ΔFosB: püsiv molekulaarne lüliti sõltuvuse jaoks. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 98, 11 042 – 11 046. doi: 10.1073 / pnas.191352698.
45. ↵
1. Norrholmi SD,
2. Bibb JA,
3. Nestler EJ,
4. Ouimet CC,
5. Taylor JR,
6. Greengard P
2003 Kokaiini poolt indutseeritud dendriitrakkude proliferatsioon tuumaklundides sõltub tsükliin-sõltuva kinaasi-5 aktiivsusest. Neuroteadus. 116, 19 – 22. doi:10.1016/S0306-4522(02)00560-2.
46. ↵
1. Nye HE
2. Nestler EJ
1996 Krooniliste Fras'e (Fos-seotud antigeenide) indutseerimine roti ajus kroonilise morfiini manustamisega. Mol. Pharmacol. 49, 636 – 645.
47. ↵
1. Nye H,
2. Loodan, et BT,
3. Kelz M,
4. Iadarola M,
5. Nestler EJ
1995 Farmakoloogilised uuringud kroonilise Fra (Fosiga seotud antigeeni) indutseerimise kohta kokaiiniga striatumis ja tuumasõlmedes. J. Pharmacol. Exp. Teraapia. 275, 1671 – 1680.
48. ↵
1. O'Donovan KJ,
2. Tourtellotte WG,
3. Millbrandt J,
4. Barabani JM
1999 Transkriptsioon-regulatiivsete tegurite EGR-perekond: progress molekulaarse ja süsteemse neuroteaduse liideses. Trendid Neurosci. 22, 167 – 173. doi:10.1016/S0166-2236(98)01343-5.
49. ↵
1. Olausson P,
2. Jentsch JD,
3. Tronson N,
4. Neve R,
5. Nestler EJ,
6. Taylor JR
2006 ΔFosB reguleerib tuumakinnitusega instrumentaalset käitumist ja motivatsiooni. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1124-06.2006.
50. ↵
1. Peakman M.-C,
2. jt.
2003 indutseeritav, aju piirkonna spetsiifiline c-Jun-i domineeriva negatiivse mutandi ekspressioon transgeensetes hiirtes vähendab tundlikkust kokaiini suhtes. Brain Res. 970, 73 – 86. doi:10.1016/S0006-8993(03)02230-3.
51. ↵
1. Pérez-Otano I,
2. Mandelzys A,
3. Morgani JI
1998 MPTP-Parkinsonismiga kaasneb püsiv A-FosB-sarnase valgu ekspressioon dopamiinergilistes radades. Mol. Brain Res. 53, 41 – 52. doi:10.1016/S0169-328X(97)00269-6.
52. ↵
1. Perrotti LI,
2. Hadeishi Y
3. Ulery P,
4. Barrot M,
5. Monteggia L,
6. Duman RS,
7. Nestler EJ
2004 ΔFosB indutseerimine tasuvusega seotud aju piirkondades pärast kroonilist stressi. J. Neurosci. 24, 10 594 – 10 602. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004.
53. ↵
1. Perrotti LI,
2. jt.
2005 ΔFosB akumuleerub pärast psühhostimulantravi GABAergiliste rakkude populatsioonis ventraalse tegmentaala tagumises otsas. Eur. J. Neurosci. 21, 2817 – 2824. doi: 10.1111 / j.1460-9568.2005.04110.x.
54. ↵
1. Perrotti LI,
2. jt.
2008 osFosB indutseerimise eritunnused ajus kuritarvitamise ravimitega. Synapse. 62, 358 – 369. doi: 10.1002 / syn.20500.
55. ↵
Picetti, R., Toulemonde, F., Nestler, EJ, Roberts, AJ & Koob, GF 2001 Etanooli mõjud ΔFosB transgeensetes hiirtes. Soc. Neurosci. Abs. 745.16.
56. ↵
1. Pich EM,
2. Pagliusi SR,
3. Tessari M,
4. Talabot-Ayer D,
5. hooft van Huijsduijnen R,
6. Chiamulera C
1997 Nikotiini ja kokaiini sõltuvust tekitavate omaduste ühised närvialused. Teadus. 275, 83 – 86. doi: 10.1126 / science.275.5296.83.
57. ↵
1. Renthal W,
2. jt.
2007 histooni deatsetülaas 5 kontrollib epigeneetiliselt krooniliste emotsionaalsete stiimulite käitumist. Neuron. 56, 517 – 529. doi: 10.1016 / j.neuron.2007.09.032.
58. ↵
Renthal, W., Carle, TL, Maze, I., Covington III, HE, Truong, H.-T., Alibhai, I., Kumar, A., Olson, EN ja Nestler, EJ Ajakirjanduses. ΔFosB vahendab c-fos geeni epigeneetilist desensibiliseerimist pärast kroonilist amfetamiini. J. Neurosci.
59. ↵
1. Robinson TE,
2. Kolb B
2004 Struktuurne plastilisus, mis on seotud kuritarvitamisega seotud ravimitega. Neurofarmakoloogia. 47, S33 – S46. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2004.06.025.
60. ↵
Russo, SJ et al. 2007i NFKB signaalimine reguleerib kokaiini põhjustatud käitumuslikku ja rakulist plastilisust. Soc. Neurosci. Abs., 611.5.
61. ↵
1. Shaffer HJ,
2. Eber GB
2002 Kokaiinisõltuvuse sümptomite ajutine progresseerumine USA riiklikus haigestumise uuringus. Sõltuvus. 97, 543 – 554. doi: 10.1046 / j.1360-0443.2002.00114.x.
62. ↵
1. Shippenberg TS,
2. Rea W
1997 Sensibiliseerimine kokaiini käitumuslike mõjude suhtes: dünaamiliste ja kappa-opioidiretseptori agonistide moduleerimine. Pharmacol. Biochem. Behav. 57, 449 – 455. doi:10.1016/S0091-3057(96)00450-9.
63. ↵
1. Taylor JR,
2. Lynch WJ,
3. Sanchez H,
4. Olausson P,
5. Nestler EJ,
6. Bibb JA
2007 Cdk5i inhibeerimine tuumaklundis suurendab kokaiini lokomotoorseid aktiveerivaid ja stimuleerivaid motivatsiooniefekte. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 104, 4147 – 4152. doi: 10.1073 / pnas.0610288104.
64. ↵
1. Teegarden SL,
2. Bale TL
2007 Söödaeeliste vähenemine suurendab emotsionaalsust ja dieedi taastekke riski. Biol. Psühhiaatria. 61, 1021 – 1029. doi: 10.1016 / j.biopsych.2006.09.032.
65. ↵
Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Ajakirjanduses. ΔFosB vahendatud muutused dopamiini signaalimises normaliseeritakse maitsva kõrge rasvasisaldusega dieediga. Biol. Psühhiaatria.
66. ↵
1. Tsankova N,
2. Renthal W,
3. Kumar A,
4. Nestler EJ
2007 Epigeneetiline regulatsioon psühhiaatriliste häirete korral. Nat. Neurosci. 8, 355 – 367. doi: 10.1038 / nrn2132.
67. ↵
1. Ulery PG,
2. Rudenko G,
3. Nestler EJ
2006 ΔFosB stabiilsuse reguleerimine fosforüülimise teel. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006.
68. ↵
Vialou, VF, Steiner, MA, Krishnan, V., Berton, O. & Nestler, EJ 2007 ΔFosB roll tuumas accumbens kroonilises sotsiaalses lüüasaamises. Soc. Neurosci. Abs., 98.3.
69. ↵
Wallace, D., Rios, L., Carle-Florence, TL, Chakravarty, S., Kumar, A., Graham, DL, Perrotti, LI, Bolaños, CA & Nestler, EJ 2007 ΔFosB mõju tuumas accumbens loomuliku tasu käitumise kohta. Soc. Neurosci. Abs., 310.19.
70. ↵
1. Werme M,
2. Messer C,
3. Olson L,
4. Gilden L,
5. Thorén P,
6. Nestler EJ,
7. Brené S
2002 ΔFosB reguleerib rataste liikumist. J. Neurosci. 22, 8133 – 8138.
71. ↵
1. Winstanley CA,
2. jt.
2007 ΔFosB induktsioon orbitofrontaalses ajukoores vahendab tolerantsust kokaiini poolt indutseeritud kognitiivse düsfunktsiooni suhtes. J. Neurosci. 27, 10 497 – 10 507. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.2566-07.2007.
72. ↵
1. Jeen J,
2. Tarkus RM,
3. Tratner I,
4. Verma IM
1991 FosB alternatiivne splaissitud vorm on negatiivne regulaator transkriptsiooni aktiveerimiseks ja Fos valkude transformatsiooniks. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 5077 – 5081. doi: 10.1073 / pnas.88.12.5077.
73. ↵
1. noor ST,
2. Porrino LJ,
3. Iadarola MJ
1991 Kokaiin indutseerib striataalset c-fos-immunoreaktiivset valku dopaminergiliste D1 retseptorite kaudu. Proc. Natl Acad. Sci. USA. 88, 1291 – 1295. doi: 10.1073 / pnas.88.4.1291.
74. ↵
1. Zachariou V,
2. jt.
2006 ΔFosB oluline roll morfiini toimel tuumasõlmedes. Nat. Neurosci. 9, 205 – 211. doi: 10.1038 / nn1636.
· Complore
· Connotea
· Digg
Artiklid, mis viitavad sellele artiklile
o EW Klee,
o JO Ebbert,
o H. Schneider,
o RD Hurt,
o ja SC Ekker
Zebrafiik nikotiini bioloogiliste mõjude uurimiseks
o LA Briand,
o FM Vassoler,
o RC Pierce,
o RJ Valentino,
o ja JA Blendy
Ventral Tegmental Afferents stressi põhjustatud taastamisel: cAMP Response Element-Binding ProteinJ roll. Neurosci. Detsember 1, 2010 30: 16149-16159
o V. Vialou,
o I. labürint,
o W. Renthal,
o QC LaPlant,
o EL Watts,
o E. Mouzon,
o S. Ghose,
o CA Tamminga,
o ja EJ Nestler
Seerumi reaktsioonitegur soodustab vastupidavust kroonilisele sotsiaalsele stressile {Delta} FosBJ induktsiooni kaudu. Neurosci. Oktoober 27, 2010 30: 14585-14592
o F. Kasanetz,
o V. Deroche-Gamonet,
o N. Berson,
o E. Balado,
o M. Lafourcade,
o O. Manzoni,
o ja PV Piazza
Üleminek sõltuvusele on seotud püsiva kahjustusega Synaptic PlasticityScience juunis 25, 2010 328: 1709-1712
o Y. Liu,
o BJ Aragona,
o KA Young,
o DM Dietz,
o M. Kabbaj,
o M. Mazei-Robison,
o EJ Nestler,
o ja Z. Wang
Nucleus accumbens dopamiin vahendab amfetamiini poolt indutseeritud sotsiaalse sidumise kahjustusi monogaamse närilise liigisProc. Natl. Acad. Sci. USA Jaanuar 19, 2010 107: 1217-1222
o I. labürint,
o TA Covington,
o DM Dietz,
o Q. LaPlant,
o W. Renthal,
o SJ Russo,
o M. mehaanik,
o E. Mouzon,
o RL Neve,
o SJ Haggarty,
o Y. Ren,
o SC Sampath,
o YL Hurd,
o P. Greengard,
o A. Tarakhovsky,
o A. Schäfer,
o ja EJ Nestler
Histooni metüültransferaasi G9a oluline roll kokaiinist põhjustatud plastilisuse teaduses Jaanuar 8, 2010 327: 213-216
o SJ Russo,
o MB Wilkinson,
o MS Mazei-Robison,
o DM Dietz,
o I. labürint,
o V. Krishnan,
o W. Renthal,
o A. Graham,
o SG Birnbaum,
o TA Green,
o B. Robison,
o A. Vähe pikk,
o LI Perrotti,
o CA Bolanos,
o A. Kumar,
o MS Clark,
o JF Neumaier,
o RL Neve,
o AL Bhakar,
o PA Barker,
o ja EJ Nestler
Tuumafaktor {kappa} B Signaliseerimine reguleerib neuronaalset morfoloogiat ja kokaiini tasuvustJ. Neurosci. Märts 18, 2009 29: 3529-3537
o Y. Kim,
o MA Teylan,
o M. parun,
o A. Liivad,
o AC Nairn,
o ja P. Greengard
Metüülfenidaadi poolt indutseeritud dendriitide lülisamba moodustumine ja {Delta} FosB ekspressioon tuumas accumbensProc. Natl. Acad. Sci. USA veebruar 24, 2009 106: 2915-2920
o RK Chandler,
o BW Fletcher,
o ja ND Volkow
Narkootikumide kuritarvitamise ja narkomaania ravi kriminaalõiguse süsteemis: rahvatervise ja ohutuse parandamineJAMA jaanuar 14, 2009 301: 183-190
o D. L Wallace,
o V. Vialou,
o L. Rios,
o TL Carle-Firenze,
o S. Chakravarty,
o A. Kumar,
o DL Graham,
o TA Green,
o A. Kirk,
o SD Iniguez,
o LI Perrotti,
o M. Barrot,
o RJ DiLeone,
o EJ Nestler,
o ja CA Bolanos-Guzman
{Delta} FosB mõju Nucleus Accumbens'ile looduslikul preemiaga seotud käitumiselJ. Neurosci. Oktoober 8, 2008 28: 10272-10277
;
