Stanfordi ülikooli laboris näitab hiir depressiooni märke. Umbes 10i nädala jooksul on see kogenud mitmeid ärritusi, alates toidust või veest ilma, et see oleks ebatavaline une. Nüüd on selle motivatsioon madal - kui saba tõmbab, teeb see vähe katseid põgeneda ja see ei püüa uusi ruume uurida. Samuti on see vähem valmis suhkrust vedelikust - see on märk sellest saab tavapärasest meeldivast tegevusest vähem rõõmu. Looma vaimse tervise hindamine ei ole kunagi kerge, kuid see hiir näitab selgelt mõningaid klassikalisi depressiooni sümptomeid.
Aga mitte kaua.
varem, Kay Tye ja Julie Mirzabekov muutis hiirt nii, et valguse välk aktiveerib väikese osa oma ajust - ventral tegmental ala (VTA), aju põhja lähedal ja keskjoone lähedal. Valguslõhk ja hiire käitumine muutuvad peaaegu koheselt. Ta võitleb, kui see on üleval, uurib avatud alasid ja ta taastab oma magusa. Valguslõhk ja selle sümptomid kaovad.
Aga riigi teisel pool, Sinai mäe meditsiinikoolis, Dipesh Chaudhury ja Jessica Walsh teeme sama asja täiesti erineva mõjuga. Nende hiiri on muudetud sarnaselt, nii et valgus võib lülitada ka oma VTA neuronid. Kuid need närilised on kannatanud lühema, kuid intensiivsema stressi vormi - 10i päeva pannakse puuridesse, kus valitsevad agressiivsed konkurendid. Sellest tulenevate rünnakute tõttu on mõnel neist tekkinud depressiivsed sümptomid. Teised on vastupidavamad. Aga kui Chaudhury ja Walsh lõhkusid VTA-sid need hiired, elastsed isikud, kes muutuvad tundlikeks.
Mõlemas uuringus kasutati samu meetodeid, et vallandada neuronid samas ajuosas… ja neil on täiesti erinevad efektid. Tye ja Mirzabekovi eksperimendis jätkasid depressiooniga hiired normaalset käitumist. Chaudhury ja Walshi uuringus näitasid elastsed hiired rohkem sümptomid.
Paljud depressiooni teed
Mõlemad meeskonnad arvavad, et ilmselgelt vastuolulised tulemused on tingitud näriliste erinevatest stressitüüpidest. Tye loomad kogesid kroonilist kerget stressi, nagu inimene, kes seisis silmitsi pideva töö ebakindlusega. Chaudury ja Walsh'i hiired seisid lühema aja jooksul silmitsi tõsise “sotsiaalse kaotuse” stressiga, mis on rohkem nagu keegi, keda rüüstatakse. Need vastandlikud kogemused võivad mõjutada aju samu osi, kuid nad teevad seda erinevalt. „Igaühel on oma elulugu ja kogemused erinevad stressist või traumadest,” ütleb Ming-Hu Han, kes juhtis teist uuringut. „See võib olla põhjus, miks kui võrrelda kahe depressiooniga patsiendi sümptomeid, on nad erinevad.”
Need tulemused rõhutavad depressiooni keerulist olemust. Sellel on palju potentsiaalseid põhjusi, mis võivad aju mõjutada vastupidisel viisil, isegi kui nad mõjutavad sama piirkonda ja toodavad sarnast sümptomite tekkimist.
See võib seletada ka seda, miks depressiooni jaoks ei ole ühekordset ravi. „Isegi kõige efektiivsemad ravimid töötavad ainult alamhulga heaks ning teatud ravimeetodid töötavad mõne patsiendi jaoks ilusti, kuid muudavad seda teiste jaoks halvemaks,” ütleb Tye, kes nüüd juhib oma laborit Massachussettsi Tehnoloogiainstituudis. Antidepressantide uuringud on olnud… hästi ... natuke masendav. Hoolimata viie aastakümne ajaloost on viimase aastakümne jooksul tehtud väga vähe edusamme. „Viimase poole sajandi jooksul ei ole tõeliselt murrangulisi edusamme tehtud,” ütleb Gal Yadid Iisraeli Bar-Ilani ülikoolist.
Kuid need uued uuringud, kuigi need olid tehtud hiirtel, annavad palju vihjeid, mis võivad viia uute ravimeetoditeni. Nad täpsustavad osa aju, mis on seotud sümptomitega, näitavad, et need sümptomid võivad olla väga kiiresti vastupidised ja nad räägivad meile rohkem kemikaalidest, mis on kaasatud.
Enamik praegusest antidepressantide lainest, nagu Prozac, suurendab aju keemilise serotoniini taset, kuna madal tase viib depressiooni. Aga see hüpotees ei saa olla täiesti õige. Alguses ei tööta need ravimid kõigile. Ja kui nad seda teevad, võivad nad aega võtta. Kui ravimid töötavad, sest nad suurendasid serotoniini taset, peaksid nad töötama mõne tunni jooksul. Nagu see on, näib, et nad tegutsevad kaudselt.
Me saame paremini teha. Sügava aju stimulatsiooniga uuringud, kus implanteeritud seade stimuleerib aju elektriliselt, on näidanud, et depressiooni sümptomeid saab väga kiiresti muuta. Sama juhtub mõnede ravimitega nagu ketamiin, kuigi tõsiste kõrvaltoimetega. Niisiis on selgelt võimalik saada antidepressantne toime ajus väga kiiresti; see on ainult õige ahelate sihtimine. Kahe uue uuringu põhjal näib, et need ahelad asuvad VTA-s ja eriti selle ühenduses lähedalasuvate tuumaklundidega (NA).
Sisestage: dopamiin
VTA on närvide hulk, mis eralduvad dopamiini, teine aju kemikaal, mis on seotud tasu tundega. Dopamiin on depressiooniuuringutes suhteliselt uus mängija. Viimase kümne aasta jooksulerinevad rühmad on manipuleerinud dopamiini neuroneid, mis ühendavad VTA-d ja NA-d ja põhjustasid hiirtel depressiooni sümptomeid.
Tye ja Chaudhury rühmad on teinud sama, kuid palju täpsemini kui keegi varem. Nende ässakaart oli tehnika, mida kutsuti optogeneetika, mis implanteerib neuroneid valgustundlike valkudega, mis võimaldavad neid kontrollida optiliste kiududega. Nende valkude abil saavad teadlased neuronid sisse või välja lülitada erinevate valgustugevustega. Nad võivad suunata aju teatud osi või teatud tüüpi rakke. Nad võivad aju uurida nagu kunagi varem (ja pole mingi üllatus, et üks tehnika tehnikutest - Karl Deisseroth - on mõlema paberi omad).
Tye grupis kasutati optogeneetikat VTA neuronite vaigistamiseks, mis muutsid koheselt ja pöörduvalt normaalsed hiired käituma nii, nagu oleksid nad depressioonis. Seevastu, kui nad tegid samad neuronid tavapäraste purunemiste korral (“faasiliselt”), pöördusid nad hiirte sümptomid, mida nädalaid kergelt rõhutati.
Han'i grupp kasutas optogeneetikat, et näidata vastupidist mõju hiirtele, kes olid päeva jooksul kogenud äärmuslikku “sotsiaalset lüüasaamist”. Kui nad valmistasid VTA neuroneid faasiliselt, näitasid elastsed loomad depressioonisarnaseid sümptomeid. Kui need samad neuronid vaigistavad, muutusid vastuvõtlikud loomad elastseks.
Kaks stressi maitset võivad olla vastupidised, kuid mõlemad tegutsevad VTA-l ja nende mõju saab mõlemad kohe tühistada. „See näitab ühemõtteliselt dopamiinisüsteemi tähtsust depressioonile,” ütleb Yadid. Ta kahtlustab, et meie serotoniini suurendavad antidepressandid töötavad kaudselt, mõjutades dopamiini taset. Ja kui see nii on, siis peaks dopamiini ahelate otsene suunamine tekitama tugevamaid ja kiiremaid mõjusid.
„Näeme efekte sekundite või minutite järjestuses,” ütleb Tye. „See ütleb meile, et me suuname otseseid ahelaid, mis reguleerivad kohe depressiooniga seotud sümptomeid.” Mõlemal juhul ei olnud oluline ainult VTA, vaid selle seosed tuumakleebidega (NA). VTA signaalid kontrollivad dopamiini vabanemist NA-s, mis omakorda mõjutab depressiooni sarnast käitumist.
"See on siinkohal eesmärk," ütleb Tye. Ta loodab, et selle ahela kontrollimine - kas ravimite või elektrilise stimulatsiooniga - võib viia meid parema depressiooni raviviisini, mis toimiks väga kiiresti ja kannaks vähe kõrvaltoimeid. „Praegu ei ole meil narkootikume, mis on suunatud konkreetsetele aju piirkondadele, kuid see ei ole kaugeltki ettekujutustav,” ütleb ta.
viited: Tye, Mirzabekov, Warden, Ferenczi, Tsai, Finkelstein, kim, Adhikari, Thompson, Andalman, Gunaydin, Witten & Deisseroth. 2012. Dopamiini neuronid moduleerivad neuronaalset kodeerimist ja depressiooniga seotud käitumise väljendumist. Loodus. http://dx.doi.org/10.1038/nature11740
Chaudhury, Walsh, Friedman, Juarez, Ku, Koo, Ferguson, Tsai, Pomeran, Christoffel, Nectow, Ekstrand, Domingo, Mazei-Robison, Mouzon, Lobo, Neve, Friedman., Russo, Deisseroth, Nestler & Han. 2012. Depressiooniga seotud käitumise kiire reguleerimine keskaju aju dopamiini neuronite kontrollimisega. Loodus http://dx.doi.org/doi:10.1038/nature11713
;