Sõltuvus: vähenenud preemiatundlikkus ja suurenenud ootustundlikkus teevad koostööd aju juhtimisahelaga (2010)

Sissejuhatus

Viimased neuroteaduse 25i aastad on andnud tõendeid selle kohta, et sõltuvus on aju haigus, mis annab tugeva argumendi samade meditsiinilise hoolduse standardite toetamiseks sõltuvale isikule kui sellistele, mis on ühised teistele olulise avaliku mõjuga haigustele, nagu diabeet. Tõepoolest, sõltuvuse uuringud on hakanud avastama sündmuste ja pikaajaliste tagajärgede, mis võivad tuleneda sõltuvust tekitava aine pidevast kuritarvitamisest, jada. Need uuringud on näidanud, kuidas korduv uimastitarbimine võib olla suunatud peamistele molekulidele ja aju ahelatele ning lõpuks häirida emotsioonide, tunnetuse ja käitumise aluseks olevaid kõrgema astme protsesse. Oleme õppinud, et sõltuvust iseloomustab aju düsfunktsiooni laienev tsükkel. Vähenemine algab tavaliselt aju evolutsiooniliselt rohkem primitiivsetes piirkondades, mis töötavad tasu ja seejärel liiguvad teistele piirkondadele, mis vastutavad keerukamate kognitiivsete funktsioonide eest. Seega võivad sõltuvuses elavad inimesed lisaks tasule kogeda tõsiseid häireid (mälu, konditsioneerimine, harjumus), täidesaatva funktsiooni (impulsi inhibeerimine, otsuste tegemine, hilinenud rahuldamine), kognitiivse teadlikkuse (interoception) ja isegi emotsionaalse (meeleolu ja stressi reaktiivsus) funktsioone.

Suure osa aju kujutamise uuringute tulemustest, mis kasutasid positronemissioontomograafiat (PET), tutvustame peamisi aju ahelaid, mida mõjutavad krooniline narkootikumide kuritarvitamine, ning esitleme seejärel ühtset mudelit, mille kohaselt sõltuvus sõltub sellest, milline on sõltuvus. ebavõrdne info töötlemine nende ja nende vahel. Nende järkjärguliste adaptiivsete (neuroplastiliste) aju protsesside ning nende tõenäosust mõjutavate bioloogiliste ja keskkonnaohtlike tegurite põhjalik mõistmine on kriitilise tähtsusega tõhusama ennetus- ja ravimeetodite väljatöötamisel sõltuvuse vastu võitlemiseks.

Sõltuvusele on vaja kõrget, kuid lühikest dopamiini purunemist

Sõltuvus on ennekõike aju tasustamise süsteemi haigus. See süsteem kasutab teabe edastamiseks peamise valuutana neurotransmitterit dopamiini (DA). Aju DA mängib võtmerolli salentsust käsitleva teabe töötlemisel [1, 2], mis on tasu võime reguleerida või mõjutada tasu [3, 4], tasu ootus [5], motivatsioon, emotsioonid ja naudingu tunded. DA ajutine vabanemine aju kõhuõõnes on vajalik, ehkki mitte piisav sündmus keerulistes protsessides, mis tekitavad tasu tunde: DA suurenemine näib olevat positiivselt seotud katsealuste kogetava "kõrge" intensiivsusega. Tingimuslikud reaktsioonid tekivad ainult siis, kui DA vabaneb korduvalt nende järskude, mööduvate, kiirete reaktsioonidena, reageerides ravimitele või ravimitega seotud vihjetele.

Huvitaval kombel on otseselt või kaudselt kõik sõltuvust tekitavad ravimid, mis vallandavad liialdatud, kuid mööduvat ekstratsellulaarse DA suurenemise tasu (limbilise) süsteemi võtmepiirkonnas [6, 7], eriti tuumaklundis (Nac), mis paikneb kõhukelmes. Sellised DA-pinged sarnanevad ja mõnel juhul oluliselt ületavad loomulikult meeldivate stiimulite poolt põhjustatud füsioloogilised suurenemised (mida tavaliselt nimetatakse looduslikeks tugevdajateks või hüvedeks). Nagu me oleksime oodanud, on aju kujutise uuringud, mis kasutavad positronemissiooni tomograafiat (PET), selgelt näidanud, et erinevate ravimiklasside poolt põhjustatud DA suurenemine (nt. stimulandid (Joonis 1A), [8, 9], nikotiin [10] ja alkoholi [11]) on seotud ventraalse striatumiga, on seotud subjektiivse eufooria (või kõrge) kogemusega joobeseisundis [12, 13, 14]. Kuna PET-uuringuid on võimalik teha ärkvel olevate inimeste puhul, on samuti võimalik kirjeldada suhet ravimi mõju subjektiivsete aruannete ja DA taseme suhteliste muutuste vahel. Enamik uuringuid on teatanud, et suurim DA suurenemine pärast ravimi ekspositsiooni [amfetamiin, nikotiin, alkohol, metüülfenidaat (MPH)] teatavad ka kõige intensiivsematest kõrgetest või eufooriatest (Joonis 1B).

Loomade ja inimeste uuringud on näidanud, et kiirus, millega ravim siseneb, toimib ja väljub ajust (st selle farmakokineetiline profiil) mängib olulist rolli selle tugevdavate mõjude määramisel. Tõepoolest, igasuguse kuritarvitamise ravimi puhul, mille aju farmakokineetikat on mõõdetud PET-ga (kokaiin, MPH, metamfetamiin ja nikotiin), on intravenoosse manustamise korral sama profiil. st, saavutatakse tipptasemed inimese ajus 10 min jooksul (Joonis 2A) ja see kiire omastamine on seotud “kõrge” (Joonis 2B). Selle seose põhjal tuleb järeldada, et sõltuvust põhjustava ravimi aju sattumine võimalikult aeglaselt peaks olema tõhus viis selle tugevdava potentsiaali minimeerimiseks, seega ka selle kuritarvitamise vastutus. Me kavandasime katse, et testida täpselt seda hüpoteesi stimuleeriva ravimiga MPH, mis, nagu kokaiin, suurendab DA-d, aeglustades selle transporti tagasi presünaptilisse neuroni (st blokeerides DA-transporterid), suurendades DA-signaali. Tõepoolest, leidsime, et kuigi MPH intravenoosne manustamine on sageli eufoorne, manustatakse suukaudselt MPH-d, mis samuti suurendab DA-d striatumis [15], kuid 6-i ja 12-i vahelise aeglasema farmakokineetika puhul ei peeta seda tavaliselt tugevdavaks [16, 17]. Seega suukaudse MPH - või amfetamiini [18] selle küsimuse puhul - suure tõusu esilekutsumiseks peegeldab nende aeglane sissevõtt ajusse [19]. Seetõttu on mõistlik teha ettepanek, et eksisteeriva narkootikumide aju sisenemise kiirus on tihedalt seotud, mis määrab kiiruse, mille juures DA suureneb vatsakehas, ja selle tugevdavad mõjud [20, 21, 22]. Teisisõnu, selleks, et ravim avaldaks tugevamat mõju, peab ta DA-d järsult tõstma. Miks peaks see nii olema?

Neuronaalse põletamise ulatuse ja kestuse põhjal võib DA-signaalimine olla üks kahest põhilisest vormist: faasilisest või toonilisest. Fasilist signaaliülekannet iseloomustab kõrge amplituud ja lühike purskepõletamine, samal ajal kui toonilisel signalisatsioonil on tavaliselt madal amplituud ja pikem või pikem aeg. Eristamine on oluline, sest selgub, et kuritarvitamise ravimite jaoks on vajalik faasiline DA-signaaliülekanne, et indutseerida „konditsioneeritud vastuseid”, mis on üks algseid neuroadaptsioone, mis järgivad kokkupuudet tugevdavate stiimulitega (kaasa arvatud ravim). Üks eristatavaid aspekte, mis seostavad faasilise signalisatsiooni ja konditsioneerimist, on D2R ja glutamaadi kaasamine. n-metüül-d-aspartiinhappe (NMDA) retseptorid [23]. Teisest küljest mängib toonilise DA signaalimise osa töömälu ja teiste juhtimisprotsesside moduleerimisel. Mõned funktsioonid, mis eristavad seda signaaliülekande viisi faasilisest tüübist, on see, et see toimib peamiselt madalamate afiinsusega DA-retseptorite kaudu (DA D1-retseptorid). Siiski, hoolimata erinevatest kaasatud mehhanismidest, on ka pikaajaline ravimi ekspositsioon (ja nende toonilise DA signaalimise muutused nende retseptorite kaudu) seotud neuroplastiliste muutustega, mis lõpptulemusena põhjustavad konditsioneerimist [25] NMDA ja alfa-amino-3-hüdroksüül-5-metüül-4-isoksasoon-propionaadi (AMPA) glutamaadi retseptorite modifitseerimise kaudu [24].

Tõendid näitavad, et järsk ravimi poolt indutseeritud DA-mimeeriva faasilise DA-rakkude põletamise suurenemine. See aitab selgitada, miks sõltuvust tekitava aine krooniline kasutamine võib põhjustada sellist võimsat konditsioneeritud vastust ravimile, selle ootustele ja hulgaliselt vihjeid (inimesed, asjad ja kohad), mis on seotud selle kasutamisega. Kuigi sellistest kiirest DA-i tõusust sõltuvate kuritarvitatavate ravimite ägedad tugevdavad mõjud on sõltuvuse tekkeks tõenäoliselt „vajalikud”, ei ole need selgelt „piisavad”. Korduv ravimi kokkupuude põhjustab DA ajufunktsiooni muutusi, mis vajavad aega areneda, kuna need on tingitud teistest neurotransmitterisüsteemidest sekundaarsetestnt glutamaat [26] ja võib-olla ka y-aminobutüürhape (GABA), mis lõpuks mõjutab DA poolt moduleeritud täiendavaid aju ahelaid. Need lülitused on järgmise sektsiooni fookuses.

Krooniline narkootikumide kuritarvitamine piirab dopamiini retseptoreid ja dopamiini tootmist

Asjaolu, et uimastitarbimine peab muutuma krooniliseks enne sõltuvuse juurdumist, on selge märk sellest, et haigus on haavatavates üksikisikutes tingitud tasustamissüsteemi korduvatest häiretest. Need häired võivad lõppkokkuvõttes viia paljude teiste ahelate (motivatsioon / ajam, inhibeeriv kontroll / täitevfunktsioon ja mälu / konditsioneerimine) neuroadaptatsioonidesse, mida samuti moduleerib DA [27]. Neuro-kohandustest, mida on sõltuvuses esinenud patsientidel järjekindlalt teatatud, on D2R (kõrge afiinsusega) retseptorite taseme oluline vähenemine ja DA-rakkude vabanenud DA koguste vähenemine [28] (Joon. 3). Oluline on see, et need puudujäägid on seotud madalama piirkondliku metaboolse aktiivsusega prefrontaalse ajukoore (PFC) piirkondades, mis on kriitilise tähtsusega täidesaatva täidesaatva tegevuse jaoks (st eesmine cingulate gyrus (CG) ja orbitofrontal cortex (OFC)) (\ tJoonis 4A). See tähelepanek pani meid postuleerima, et see võib olla üks mehhanisme, mis ühendavad ravimi poolt põhjustatud häireid DA signaaliülekandes kompulsiivse ravimi manustamise ja sõltuvuse puudumise kontrolli puudumise üle ravimi tarbimise üle [29]. Samuti selgitaks sellest tulenev hüpodopaminergiline seisund sõltuva inimese vähenenud tundlikkust looduslike hüvede (nt toit, sugu jms) suhtes ning uimastitarbimise jätkumist kui vahendit selle puudujäägi ajutiseks kompenseerimiseks [30]. Nende teadmiste oluline tagajärg on see, et nende puudujääkide (striatum D2R taseme suurendamine ja DA vabanemine striatumis ja prefrontaalsetes piirkondades) käsitlemine võib pakkuda kliinilist strateegiat sõltuvuse mõju leevendamiseks [31]. Kas on tõendeid selle kohta, et hüpodopamiinergilise seisundi tagasipööramine võib avaldada positiivset mõju ainega seotud kuritarvitamisele? Vastus on jah. Meie uuringud näitavad, et D2Ri ülekasvatuse sundimise teel, kokaiini või alkoholi kogenud rottide tasustamissüsteemis, saame oluliselt vähendada kokaiini eneseanalüüsi [31] või alkohol [32]. Lisaks närilistele ja inimese metamfetamiini kuritarvitajatele [33], samuti on D2R vähenenud striaaltase seotud impulsiivsusega ja närilistel ennustab see ravimite iseseisva manustamise kompulsiivseid mudeleid (vt allpool).

Pildiuuringud on samuti näidanud, et inimestel on sõltuvus seotud DA vabanemise vähenemisega vatsakehas ja striatumi teistes piirkondades ning närvilistel meeldivatel vastustel ravile aktiivsetes ja detoksifitseeritud narkomaanides (Joon. 5) [34]. See oli ootamatu järeldus, kuna oli oletatud, et sõltuvus peegeldab suurenenud tundlikkust ravimite rahuldava (ja seega ka dopamiinergilise) vastuse suhtes. Narkootikumide kuritarvitajate puhul võib DA vabanemise vähenemine peegeldada kas häiritud neurofüsioloogiat (st DA neuronites, mis vabastavad DA-d striatumis) või, alternatiivselt, ebaõnnestunud tagasipöördumise reguleerimist preemiatsooni poolt (eelkontroll) või amigdalar (emotsionaalne) rada (prefrontal-striatus, amygdalarstriali glutamatergilised teed). Kuna kroonilise narkootikumide kuritarvitamise korral on puhas dopamiinergiline düsfunktsioon striatumis, ei võeta arvesse omadusi, mis iseloomustavad sõltuvust tekitavat käitumist, nagu impulsiivsus, cravings ja uimastite poolt põhjustatud retsidiiv, on väga tõenäoline, et prefrontaalsed piirkonnad (nagu samuti amygdala) on kaasatud ka siin, sest nende häirimine võimaldaks või vähemalt mõjutaks neid käitumuslikke tunnuseid.

Dopamiiniretseptori (DR2) langenud tase vähendab impulsiivsuse kontrolli prefrontaalse koore poolt

On oletatud, et sõltuvust iseloomustavate kompulsiivsete ravimite võtmise häirete vähendamine võib osaliselt olla tingitud aju eesmise piirkonna spetsiifilistest talitlushäiretest [35]. Nüüd on olemas märkimisväärne hulk tõendeid, mis toetavad seda mõistet, alustades loomkatsetest, mis uurivad seost D2Ri ja käitumiskontrolli vahel. Katsed rottidega näitavad selgelt korrelatsiooni madala D2R ja impulsiivsuse vahel [36] ning impulsiivsuse ja narkootikumide iseseisva manustamise vahel [37]. Aga mis on ühendus? Nagu eelnevalt mainitud, korrigeerib narkootikumide kuritarvitajate puhul madalama striatsiooniga D2R oluliselt madalamat aju glükoosi ainevahetust PFC peamistes piirkondades, näiteks OFC-s (mis on seotud atribuudiga ja kelle häire põhjustab kompulsiivset käitumist) ja CG-s (kaasatud inhibeeriva kontrolliga). ja vigade jälgimine ning mille häireid põhjustab impulsiivsus) (\ tJoonis 4B) [38, 39]. Veelgi enam, uuringus, mida me teostasime üksikisikutel (keskmine SD ± vanus, 24 ± 3 aastat) alkoholismi perekonna anamneesis, kuid kes ei olnud ise alkohoolikud, avastasime ka märkimisväärse seose striani D2Ri ja ainevahetuse vahel eesmistes piirkondades (CG , OFC ja dorsolateraalne PFC) ja ka eesmises sisepinnas (osalevad interotseptsioonis, eneseteadvuses ja narkootikumide iha) [40] (Joon. 6). Huvitav on see, et neil isikutel oli kõrgem striatraalne D2R kui võrreldavad kontrollid, kus ei esinenud alkoholismi perekonna anamneesi, kuigi nad ei erinenud eesmise ainevahetuse poolest. Samuti ei korreleerinud striataalne D2R eesmise ainevahetusega. See pani meid spekuleerima, et tavapärasest kõrgema striatsioonilise D2R-i esinemine alkoholi kõrge geneetilise riskiga patsientidel kaitseb neid alkoholismi eest osaliselt, tugevdades tegevust prefrontaalsetes piirkondades. Kombineerituna näitavad need andmed, et D2Ri kõrge sisaldus striatumis võib kaitsta narkootikumide kuritarvitamise ja sõltuvuse eest, hoides impulsiivsuse tunnuseid kontrolli all, st, reguleerides käitumishäirete inhibeerimise ja emotsioonide kontrollimise ahelaid.

Samamoodi oletasime, et prefrontaalsed piirkonnad osalevad ka sõltuvuses olevate subjektide poolt täheldatud striataalse DA vabanemise (ja tugevdamise) vähendamises, kuna nad reguleerivad DA-rakkude põletamist keskjoones ja DA vabanemisel striatumis. Selle hüpoteesi testimiseks hindasime PFC algtaseme metabolismi ja MPH-i intravenoosse manustamise poolt indutseeritud striataalse DA suurenemise suhet kontrollides ja detoksifitseeritud alkoholistides. Kooskõlas hüpoteesiga ei õnnestunud alkohoolikutel tuvastada normaalset seost eelpuhastusliku metabolismi ja DA vabanemise vahel striatumis, mis viitab sellele, et alkohoolikutel täheldatud DA vabanemise märgatav vähenemine striatumis peegeldab osaliselt ebaõnnestunud aju piirkondade aju aktiivsuse reguleerimist [34].

Seega oleme leidnud seose PFC vähendatud lähteaktiivsuse ja vähendatud striata D2R vahel ravimi sõltuvuses olevate isikute vahel ning PFC aktiivsuse ja DA vabanemise vahel kontrollides, mis ei ole sõltuvuses olevates indiviidides. Need ühendused avaldavad tugevat seost neuroadaptatsioonide vahel PFC-teedel ja allavoolu düsfunktsioone DA-tasu ja motivatsioonisüsteemis, tõenäoliselt PFC mõju tõttu impulsiivsusele ja kompulsiivsusele. Kuid need ei võta arvesse täiendavaid käitumuslikke nähtusi, nagu näiteks ravimiga seotud vihjeid iha käivitamisel, mis eeldatavasti mõjutaks mälu ja õppimisahelaid.

Korrigeeritud mälestused ja stereotüüpsed käitumised asendavad “kõrge” juhina

DA-rakkude liigne stimuleerimine ventralises striatumis loob lõpuks ajutiselt uued funktsionaalsed ühendused soovi rahuldamise ja seda ümbritsevate situatsioonitegurite vahel (nt keskkond, ravimi valmistamise kord jne), millega kehtestatakse uued võimas õppinud ühendused, mis võivad vallandada käitumist. Lõppkokkuvõttes võib ravimi pelgalt mälu või ennetamine vallandada sõltuvust tekitavatele inimestele iseloomuliku impulsiivse käitumise. Korduva uimastitarbimise korral hakkab DA rakkude põletamine striatumis muutma neurokeemiat, mis on aluseks assotsieeruvale õppimisele. See hõlbustab ravimiga seotud pahaloomuliste mälumärkide konsolideerumist, mis aitab selgitada igasuguste ravimiga seotud stiimulite võimet (õpitud ootuses ravimi tasu saamisel nendele stiimulitele) [41] DA-rakkude põletamise hõlpsaks käivitamiseks. Ja kuna DA-l on motivatsiooni roll, siis need DA-i tõusud põhjustavad motivatsiooni, mis on vajalik tasu kindlustamiseks [42]. Tõepoolest, kui rottidele avaldatakse korduvalt neutraalset stiimulit, mis on ravimiga seotud (konditsioneeritud), võib see põhjustada DA suurenemist ja taastada ravimi iseseisvuse [43]. Sellised konditsioneeritud reaktsioonid on kliiniliselt olulised ainet kasutavate häirete puhul, sest nad vastutavad sõltuvuses oleva isiku suure tõenäosuse eest retsidiivi tekkeks isegi pärast pikaajalist detoksikatsiooni perioodi. Nüüd, aju pildistamise meetodid võimaldavad meil testida, kas inimeste kokkupuude ravimiga seotud vihjetega võib vallandada narkootikumide iha, nagu on näidatud laborloomadel.

Korduva uimastitarbimise korral hakkab DA rakkude põletamine striatumis muutma neurokeemiat, mis on aluseks assotsieeruvale õppimisele. See hõlbustab ravimiga seotud pahaloomuliste mälumärkide konsolideerumist, mis aitab selgitada igasuguste ravimiga seotud stiimulite võimet (õpitud ootuses ravimi tasu saamisel nendele stiimulitele) [41] DA-rakkude põletamise hõlpsaks käivitamiseks. Ja kuna DA-l on motivatsiooni roll, siis need DA-i tõusud põhjustavad motivatsiooni, mis on vajalik tasu kindlustamiseks [42]. Tõepoolest, kui rottidele avaldatakse korduvalt neutraalset stiimulit, mis on ravimiga seotud (konditsioneeritud), võib see põhjustada DA suurenemist ja taastada ravimi iseseisvuse [43]. Sellised konditsioneeritud reaktsioonid on kliiniliselt olulised ainet kasutavate häirete puhul, sest nad vastutavad sõltuvuses oleva isiku suure tõenäosuse eest retsidiivi tekkeks isegi pärast pikaajalist detoksikatsiooni perioodi. Nüüd, aju pildistamise meetodid võimaldavad meil testida, kas inimeste kokkupuude ravimiga seotud vihjetega võib vallandada narkootikumide iha, nagu on näidatud laborloomadel.

Seda küsimust on uuritud aktiivsete kokaiini kuritarvitajate puhul. PET-i ja [¹¹C] raclopride, kaks sõltumatut uuringut näitasid, et kokkupuude kokaiinivideodega (kokaiini suitsetavate isikute kohta), kuid mitte neutraalsele videole (looduse stseenidele) suurenes rabulaine DA kokaiinist sõltuvates inimpatsientides (Joon. 7) ja et DA suurenemine oli seotud subjektiivsete teadetega narkootikumide iha kohta [44, 45]. Mida suurem on DA suurenemine, mis tuleneb kokkupuutest kokaiinivideodega, seda intensiivsem on narkootikumide iha. Peale selle korreleeriti DA suurenemise suurus sõltuvuse raskusastmetega, rõhutades konditsioneeritud vastuste olulisust sõltuvuse kliinilises sündroomis.

Oluline on siiski rõhutada, et vaatamata nende ebastabiilsete ühenduste eeldatavale tugevusele oleme hiljuti kogunud uusi tõendeid, mis näitavad, et kokaiini kuritarvitajad säilitavad mõningase võime soovi ajutiselt pärssida. Seetõttu võivad fronto-striatuse reguleerimise tugevdamise strateegiad pakkuda potentsiaalset terapeutilist kasu [46].

Haara see kõik koos

Mõned narkomaania kõige kahjulikumad tunnused on ülekaalukas iha võtta ravimeid, mis võivad taaskehtestuda isegi pärast aastaid kestnud abstinensust, ja sõltuvuses olevate inimeste tõsine kahjustatud võime pärssida narkootikumide otsimist, kui iha tekib hoolimata tuntud negatiivsetest tagajärgedest.

Oleme välja pakkunud sõltuvuse mudeli [47] mis selgitab selle haiguse mitmemõõtmelist olemust, pakkudes välja nelja omavahel seotud ahela võrgustiku, mille kombineeritud düsfunktsionaalne väljund võib seletada paljusid sõltuvuse stereotüüpseid käitumisomadusi: (a) tasu, sealhulgas mitmed tuumad basaalganglionides, eriti ventral striatum, mille Nac saab sisendi ventralisest tegmentaalsest piirkonnast ja edastab informatsiooni ventralisele pallidumile (VP); b) motivatsioon / sõit, mis asub OFC-s, subaluualses koores, seljastriatumis ja motoorses ajukoores; c) mälu ja õppimine, mis paiknevad amygdala ja hipokampuses; ja (d) planeerimine ja kontroll, mis asub dorsolateraalses prefrontaalses ajukoores, eesmises CG-s ja madalamas eesmises ajukoores. Nendest neljast lülitusest on otsene innervatsioon DA neuronitest, kuid need on omavahel seotud ka otseste või kaudsete projektsioonide (enamasti glutamatergiliste) kaudu.

Selle mudeli neli ahelat töötavad koos ja nende operatsioonid muutuvad kogemustega. Igaüks on seotud olulise kontseptsiooniga: saliency (tasu), sisemine olek (motivatsioon / drive), õppitud ühendused (mälu, konditsioneerimine) ja konfliktide lahendamine (kontroll). Lisaks mõjutavad need lülitused ka meeleoluga seotud ahelaid (sealhulgas stressireaktiivsust) [48] ja interoceptioniga (mis toob kaasa teadlikkuse narkootikumide iha ja meeleolu kohta) [49]. Oleme teinud ettepaneku, et siin kirjeldatud neljaahelalise võrgustiku tegevusmudel mõjutab seda, kuidas tavaline inimene valib konkureerivate alternatiivide hulgast. Neid valikuid mõjutab süstemaatiliselt tasu, mälu / konditsioneerimine, motivatsioon ja juhtimisahelad ning neid omakorda moduleerivad meeleolu ja teadliku teadlikkuse aluseks olevad ahelad.Joonis 8A).

Reageeringule stiimulile mõjutab tema hetkeseisund, st eeldatav tasu. Tasu ootusi omakorda töödeldakse osaliselt DA-neuronite poolt, mis ulatuvad ventralisse striatumisse ja mida mõjutavad OFC-st saadud glutamatergilised projektsioonid (mis määravad kontekstist sõltuvuse taseme väärtuse) ja amygdala / hippokampuse (mis vahendavad konditsioneeritud vastuseid ja mälu mälestusi). Stimulatsiooni väärtus kaalutakse (võrreldakse) teiste alternatiivsete stiimulite väärtusega, kuid muutub ka üksikisiku sisemiste vajaduste funktsioonina, mida moduleerivad meeleolu (sealhulgas stressireaktiivsus) ja interotseptsiooniteadlikkus. Eriti suurendab stressiga kokkupuude ravimite säravust, samal ajal vähendab see amygdala prefrontaalset reguleerimist [50]. Lisaks sellele, kuna krooniline ravimi ekspositsioon on seotud suurenenud sensibiliseerimisega stressivastuste tekkeks, selgitab see, miks stress võib ravimi retsidiivi põhjustada nii sageli kliinilistes olukordades. Mida tugevam on stiimuli särav väärtus, osaliselt kujundatud varem mäletatud kogemustega, seda suurem on motiveeriva ahela aktiveerimine ja seda tugevam on selle hankimine. Kognitiivset otsust toimida (või mitte) stiimuli hankimiseks töödeldakse osaliselt PFC ja CG, mis kaaluvad tasakaalu vahetu positiivse ja hilinenud negatiivsete tulemuste vahel ning madalama eesmise ajukoorega (Broadmann Area 44), mis toimib selleks, et takistada ennetavat reageerimist \ t51].

Selle mudeli kohaselt sõltuvuses oleval subjektil (Joonis 8B) suurendatakse kuritarvitamise ravimi taseme väärtust ja sellega seotud vihjeid teiste (looduslike) hüvede arvelt, mille säravus on märgatavalt vähenenud. See selgitaks suurenenud motivatsiooni narkootikumide otsimiseks. Akuutne ravimi ekspositsioon aga taastab ka tasu läved, mille tulemuseks on tasu ahela tundlikkuse vähenemine tugevdajatele [52], mis aitab selgitada ka narkootikumide tugevdajate väärtuse vähenemist sõltuvuses. Teine põhjus, miks ravimit suurendatakse, on DA vastuste harjumus kuritarvitamise ravimite suhtes (tolerantsus) võrreldes tavapärase harjumusega, mis on olemas looduslike hüvede puhul ja mis toob kaasa küllastuse [53].

Lisaks on piisav palgakünniste suurendamiseks konditsioneeritud stiimulite kokkupuude [54]; seega ennustaksime, et sõltuvuses elava inimese puhul halvendab konditsioneeritud vihjeid ümbritsev keskkond veelgi nende vähenenud tundlikkust looduslike hüvede suhtes. Teiste tugevdajate konkurentsi puudumisel tõstab konditsioneeritud õppimine ravimi omandamist inimese peamise motiveeriva sõidu tasemele. Me oletame, et narkootikumide märgid (või stress) põhjustavad kiiret DA-i suurenemist natsil ventral striatumis ja seljastriatumis, mis motiveerib ravimit võtma ja mida ei saa korralikult PFC-d häirida. Seega, kui ravimitarbimine ja mürgistus põhjustaks DA-signaalide parendamist, põhjustaks vastava motivatsiooni / draivi ja mälu ahelate liigne aktivatsioon, mis PFC-d deaktiveerivad (prefronaalne inhibeerimine toimub intensiivse amygdala aktiveerimisega) [50], blokeerides PFC jõudu, et juhtida motivatsiooni / ajamahelat. Ilma selle inhibeeriva kontrollita luuakse positiivse tagasiside silmus, mille tulemuseks on kompulsiivne ravimi tarbimine. Kuna ahelate vahelised interaktsioonid on kahesuunalised, on võrgu joobeseisundi aktiveerimine võimeline täiendavalt tugevdama ravimi taseme väärtust ja ravimi märgistamist.

Järeldused

Lühidalt öeldes pakume välja mudeli, mis arvestab sõltuvust järgnevalt: Sõltuvuse ajal suurendab uimastipiirkonnas kasutatavate ravimitugevuste suurenenud väärtus auhindu ja suurendab motivatsiooni ravimit tarbida, ületades päriliku PFC poolt pärssiva inhibeeriva kontrolli. Kuigi ravimi poolt põhjustatud DA-i suurenemine on uimastitest sõltuvatel isikutel märgatavalt nõrgenenud, muutuvad ravimi farmakoloogilised toimed iseenesest konditsioneeritud vastuseks, mis veelgi suurendab motivatsiooni võtta ravimit ja soodustada positiivse tagasiside tsüklit, mis on nüüd katkestamata. eelseadme kontrollahela. Samal ajal kalibreerib sõltuvus tõenäoliselt ka neid meeleolu ja teadliku teadvustamise kiirendavaid ahelaid (mida esindavad tumedamad hallid toonid) (Joonis 8B) viisil, mis katseliselt kinnitab, et see tasakaalustaks tasakaalust kõrvalekaldumist ja iha ja kompulsiivset narkootikumide võtmist.

Me tunnistame, et tegemist on lihtsustatud mudeliga: me mõistame, et nendesse ahelatesse tuleb kaasata ka teised aju piirkonnad, et üks piirkond võib kaasa aidata mitmele ahelale ja et teised ahelad on tõenäoliselt sõltuvuses. Lisaks sellele, kuigi see mudel keskendub DA-le, ilmneb prekliinilistest uuringutest, et glutamatergiliste prognooside muutmine vahendab paljusid sõltuvuses täheldatud kohandusi ja mida me siin arutlesime. Prekliinilistes uuringutes on samuti ilmne, et teiste neurotransmitterite kaasamine tugevdab ravimeid, sealhulgas kannabinoide ja opioide. Kahjuks on hiljuti piiratud juurdepääs PET-kujutiste raadio-märgistusainetele piiratud suutlikkusega uurida teiste neurotransmitterite kaasamist narkootikumide tasustamisse ja sõltuvusse.

Lühendid