Kas noorukid on narkomaania suhtes haavatavamad kui täiskasvanud? Tõendid loomamudelitest (2009)

Sissejuhatus

Selliseid narkootikume nagu kokaiin, amfetamiin, nikotiin, alkohol ja marihuaana kasutatakse tavaliselt nende meeleolu ja meele muutvate omaduste jaoks. Need ained võivad samuti olla sõltuvust tekitavad. Mõnel inimesel põhjustab regulaarne kasutamine „sõltuvust” või „sõltuvust”, st narkootikumide otsimise ja sundimise käitumist, hoolimata negatiivsetest tervise- ja sotsiaalsetest tagajärgedest. Kuid seda tüüpi käitumist ei esine kõikides kasutajates (vt Joon. 1). Paljud inimesed, kes katsetavad narkootikume, ei leia tagajärgi rahuldavatena ja neid tulevikus vältida. Mõned inimesed naudivad narkootikumide mõju ja kasutavad neid vabalt, ilma et nad muutuksid sõltuvaks. Teiste jaoks saavad ravimid siiski oma elu üle võimsa kontrolli ja võivad asendada kõik muud tervislikud harjutused (vt Joon. 1). Enamik inimesi, kes kasutavad narkootikumide kuritarvitamist, algavad noorukieas. Epidemioloogilised uuringud on näidanud, et varasem narkootikumide tarbimise algus on seotud suurema tõenäosusega, et aine kasutamise probleemid arenevad. Siiski on arutelu selle üle, kas varajane algus mõjutab aju arengut sellisel viisil, mis soodustab patoloogilist käitumist või kas samad geneetilised ja keskkonnategurid, mis muudavad indiviidi tõenäoliselt ravimiprobleemideks, muudavad nad tõenäoliselt varakult initsiatiiviks. See ülevaade võtab kokku loomade mudelite tulemused, milles on uuritud alguse vanuse mõju.

Joon. 1

USA elanike protsent üle 12-i aastate, kes on kunagi näidanud näidatud ravimit (tippnumber, helehall ring); kes kasutasid nimetatud ravimit viimase kuu jooksul (keskmine number, tumedam hall ring); kes vastavad sõltuvuse kriteeriumidele ...

Termineid „sõltuvus”, „uimastite kuritarvitamine” ja „uimastisõltuvus” kasutatakse rahvakeelses tekstis vaheldumisi ning neil on psühholoogilises, sotsioloogilises ja neuroteaduslikus kirjanduses erinevad määratlused. Selguse huvides osutame me kahele aine kasutuse häirele (SUD), uimastisõltuvusele ja narkootikumide kuritarvitamisele, nagu need on määratletud vaimse häire diagnostilise ja statistilise käsiraamatu IV versioonis (DSM-IV 1994).

Narkootikumide kuritarvitamise diagnoosimiseks peab patsient esitama vähemalt ühe järgmistest neljast omadusest:

1. Korduv kasutatav aine, mille tulemusel ei täideta olulisi kohustusi tööl, koolis või kodus
2. Aine korduv kasutamine olukordades, kus see on füüsiliselt ohtlik
3. Korduvad ainega seotud õiguslikud probleemid
4. Jätkuv aine kasutamine, hoolimata püsivatest või korduvatest sotsiaalsetest või inimsuhete probleemidest, mida põhjustavad või süvendavad aine toimed

Ravimi sõltuvuse diagnoosimiseks peab patsient esitama kolm järgnevat seitset omadust:

1. Sallivus
2. Tagasivõtmine
3. Aine võetakse suuremates kogustes või pikema perioodi jooksul kui see oli ette nähtud
4. Aine kasutamise vähendamiseks või kontrollimiseks on püsiv soov või ebaõnnestunud jõupingutused
5. Aeg, mis kulub aine saamiseks, aine kasutamiseks või selle mõju taastamiseks, kulub palju aega
6. Olulised sotsiaalsed, kutsealased või meelelahutuslikud tegevused loovutatakse või vähendatakse aine kasutamise tõttu
7. Aine kasutamist jätkatakse hoolimata sellest, et on teada püsiv või korduv füüsiline või psühholoogiline probleem, mida aine tõenäoliselt põhjustas või süvendas

Narkootikumide sõltuvuse, äravõtmise ja tolerantsuse kaks kriteeriumi on seotud füsioloogiliste nähtustega, mis tulenevad korduvast ravimi võtmisest ja on loomamudelites suhteliselt kergesti mõõdetavad. Uued käitumismeetodid lähenevad edukale suurenenud tarbimise, tarbimise vaatamata negatiivsetele tagajärgedele modelleerimisele ning narkootikumide tarbimise ja muude tegevuste vahele, nagu allpool kirjeldatud.

DSM-IV kriteeriumid annavad “hetktõmmise”, mida kliinikud saavad kasutada, kui patsient vajab diagnoosi või ravi. Siiski on uimastisõltuvus tegelikult progresseeruv haigus, millel on mitu määratletud etappi, mis sageli kattuvad noorukieas (Kreek et al. 2005; vaata Joonised fig. 1 ja ja2).2). Narkootikumide sõltuvus algab tingimata kui eksperimentaalne uimastitarbimine; ükski inimene ei saa sõltuvaks ilma ravimi võtmata. Enamik inimesi proovib narkootikume (vähemalt alkoholi või tubakat) oma elu mingil hetkel, tavaliselt eksperimenteerides hilja teismeliste ja varajaste 20ide ajal (Chen ja Kandel 1995). Mõned kasutajad kordavad uimastitarbimist puhkuse tingimustes. Uimastitarbimine võib olla väga erinev, kuid seda määratleb asjaolu, et kasutajal on selle üle kontroll. Meelelahutuslikud kasutajad otsivad narkootikume nende rahuldavate omaduste eest ja mitte sunniviisiliselt (Kalivas ja Volkow 2005). Narkootikumide kuritarvitamine ja sõltuvus hakkavad tekkima, kui kasutamine muutub kompulsiivseks. Tõenäosus, et eksperimenteerimisest puhkusekasutuseni sõltuvus sõltub, sõltub ravimist. Joonis 1 annab selle punkti visuaalse tõlgenduse, kirjeldades USA elanikkonna protsenti vanusest 12, mis on kunagi võtnud konkreetse ravimi, kasutab seda regulaarselt või sõltub. Kuigi sõltuvussuhteid tekitav protsent varieerub narkootikumide kaupa ja seda mõjutavad tõenäoliselt kultuuri- ja õiguslikud tegurid, esindab sõltuv populatsioon väikest alamhulka nendest, kes on ravimiga katsetanud. Seetõttu on peamine uurimisküsimus, miks mõned narkomaanid arendavad SUD-sid, teised aga jäävad puhtalt meelelahutuseks?

Joon. 2

Uimastisõltuvuse progresseerumise etapid (ristkülikud) ja iga etapi loommudelid (ovaalid; ise-admin, isereguleerimine)

Epidemioloogilised uuringud on andnud ülevaate mõningatest teguritest, mis seletavad erinevust harrastustarbijate ja SUDi vahel. Üks sageli täheldatud korrelatsioon on see, et inimesed, kes hakkavad kasutama noores eas, tekitavad tõenäolisemalt SUD-sid (Robins ja Przybeck 1985; Meyer ja Neale 1992; Lewinsohn et al. 1999; Prescott ja Kendler 1999; DeWit et al. 2000; Lynskey et al. 2003; Brown et al. 2004; Patton et al. 2004) ja kipuvad kiiremini katsetamisest kuni probleemide kasutamiseni \ tChen ja Kandel 1995; Chen et al. 1997). See korrelatsioon on käesoleva läbivaatamise keskmes. Teiste tegurite hulka kuuluvad SUD-de perekonna ajalugu (Hoffmann ja Su 1998; Hill et al. 2000) ja psühhopatoloogia, nagu depressioon, ärevus, tähelepanupuudulikkuse häire, skisofreenia ja käitumishäired (Deykin et al. 1987; Russell et al. 1994; Burke et al. 1994; Abraham ja Fava 1999; Compton et al. 2000; Shaffer ja Eber 2002; Costello et al. 2003). Kõik need tegurid on seotud suurenenud risk haigestuda, kuid põhjuslikku seost on inimeste populatsioonides raske käsitleda. Käesolevas ülevaates uurime loomade mudelite katseid tegeleda küsimusega, kas uimastite võtmine on juba noor põhjuslik või lihtsalt juhuslikult SUD-i arengus.

Siinkohal on oluline määratleda, mida me mõtleme „noortele”. Eksperimendid alkoholi, tubaka ja marihuaanaga algavad tavaliselt teismeliste aastate jooksul (SAMHSA 2008). Alkoholi piikide kasutamine vanuse 18 – 20 ümber ja vähenemine täiskasvanueas (Chen ja Kandel 1995). Marihuaana ja tubaka tarbimise piigid veidi hiljem, 19i ja 22i vahel (Chen ja Kandel 1995). Kokaiinitarbimine on 20i alguses kuni keskpaigani ja langeb ka täiskasvanueas (Chen ja Kandel 1995). Tüüpiline uimastitarbimisega seotud vananemisviis hõlmab katseid hilisematel teismelistel ja varajastel 20-idel, nii et need, kes katsetavad enne neid tüüpilisi aegu (alkoholi ja sigarette hilises lapsepõlves või teismelised või ebaseaduslikud uimastid), on kõige ohustatumad . Kuigi paljud uuringud kasutavad enne 15i aastat alguse alguses “algusjärgus”, on üldiselt vastupidine korrelatsioon: nooremad kasutajad arendavad tõenäolisemalt SUD-sid.

Kuigi pöördepressioon alguse ja SUD-i vastutuse vahel on inimestel hästi teada, ei ütle see meile, kas varane kasutamine on põhjuslik. Epidemioloogilised uuringud põhjusliku seose testimiseks nõuavad kaks- või pikisuunalist uuringut, mis on raske ja haruldane. Kaks kaksik-uuringut on toonud kaasa vastuolulisi tulemusi, kuigi erinevate ainetega. Üks suur uuring, milles uuriti alkoholi kuritarvitamise ja sõltuvuse ohtu, teatas, et algusaeg oli korrelatsioonis alkoholi tarvitamishäirete arenguga, kuid mitte põhjuslik (Prescott ja Kendler 1999). Seevastu väiksema uuringuga kaksikute kohta, kes olid ebakindlad marihuaana varases kasutamises, teatas, et algusjärgus oli põhjuslik põhjus uimastitarbimise ja kuritarvitamise hilisemate probleemide tekkimisel (Lynskey et al. 2003). Seega on epidemioloogilises kirjanduses vähe tõendeid ja kestvat arutelu narkootikumide varajase kasutamise põhjusliku seose kohta, kuna see on seotud uimastiprobleemidega. Inimese uuringud näitavad, et perekonna ajalugu ja psühhopatoloogia suurendavad nii varajase initsiatiivi tõenäosust (Tarter et al. 1999; Franken ja Hendriks 2000; McGue et al. 2001a, b). Kas need bioloogilised ja keskkonnamõjud toimivad seetõttu varakult, et suurendada haavatavust SUD-de suhtes? Või kas perearstide ja / või psühhopatoloogiaga kasutajad arendaksid SUD-sid sõltumata sellest, millal nad algatavad? Neid küsimusi on inimeste uuringutes raske käsitleda. Varase ravimi kokkupuute põhjusliku seose täielikuks käsitlemiseks hilisemas SUD-s on vajalikud loommudelid.

Loomade mudelitel on eksperimentaalse kontrolli eriline eelis. Eksperdid võivad juhuslikult määrata esialgse kokkupuute vanuse, samuti ravimi, annuse, kestuse ja kokkupuute ajastuse, samas kui inimese uuringutes määravad need tingimused kasutaja. Sel põhjusel on loomade mudelid andnud palju väärtuslikku teavet. Loomakasvatuse üks puudus on aga see, et ükski mudel ei kirjelda täielikult SUD arengu etappe. Sel põhjusel peame täieliku arusaamise saavutamiseks integreerima mitmete käitumuslike ja neurobioloogiliste mudelite tulemused.

Varane ravimi kokkupuude

Nagu on näidatud Joon. 2on narkootikumide sõltuvuse arendamise esimene vajalik samm uimastite tarbimine. Esimese ravimikogemuse kvaliteet on otsustava tähtsusega tulevase tarbimise kindlaksmääramisel: enamiku ravimite puhul kordavad narkootikumide tarbimist tõenäoliselt inimesed, kes saavad oma esialgseid kogemusi.Haertzen et al. 1983). Kuritarvitamise ravimid avaldavad nii rahuldavat kui ka vastumeelset mõju (Wise et al. 1976) ja üldine tasakaal nende kogemuste vahel varase narkootikumide tarvitamise ajal määrab, kas inimene kordab narkootikumide võtmist tulevikus. Närilistel, nagu eespool kirjeldatud, kasutatakse CPP-d, CPA-d ja CTA-d, et hinnata esialgset tasu ja vastumeelsust ning on andnud väärtusliku ülevaate selliste efektide vanusest sõltuvusest.

Toetada mõju

Mõned on spekuleerinud, et noorukieas suureneb uimastitarbimine, sest nooremad kasutajad leiavad narkootikumide tasuvust (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Badanich et al. 2006; O'Dell 2009). On tõendeid selle kohta, et nooremad inimesed ja närilised saavad suuremat kasu looduslikest ainetest (Vaidya et al. 2004), mis võiks üldistada sõltuvust tekitavateks aineteks. Kui jah, siis võtavad nooremad kasutajad tõenäoliselt ravimit sagedamini või suuremate annustega, mis võib seletada noorte sõltuvuse suurenemist. Tõendid selle olulise küsimuse lahendamiseks on segased, kuid näitab, et noorukid on tundlikumad vähemalt mõnede ravimite rahuldava mõju suhtes.

Nikotiin on noorukitel järjekindlalt tasuvam (Vastola et al. 2002; Belluzzi et al. 2004; Torrella et al. 2004; Shram et al. 2006; Kota et al. 2007; Brielmaier et al. 2007; Torres et al. 2008). Üks uuring on näidanud seda etanool on noorukitel tasuvam (Philpot et al. 2003). Psühhostimulandi tasu uuringud (kokaiin, Amfetamiini, metamfetamiini) on rohkem segatud, kuid kipuvad näitama suuremat tasu tundlikkust noorukitel, eriti väiksemate annuste korral (\ tBadanich et al. 2006; Brenhouse ja Andersen 2008; Brenhouse et al. 2008; Zakharova et al. 2008a, b; aga vaata Aberg et al. 2007; Adriani ja Laviola 2003; Balda et al. 2006; Campbell et al. 2000; Schramm-Sapyta jt. 2004; Torres et al. 2008). Tetrahüdrokannabinool (THC) ei põhjusta närilistel tugevaid konditsioneeritud kohaprefektsioone. Vaata Tabel 1. Üldiselt näitavad konditsioneeritud kohtade eelistuste uuringud, et noorukid leiavad tõenäoliselt palju rohkem kuritarvitavaid ravimeid, eriti künnisdoosides. Kirjanduses on vaja süstemaatilisemaid annuse ja toime võrdlusi.

Tabel 1

Vanuse sõltuvus tasust, vastumeelsusest, enesejuhtimisest ja tagasivõtmisest

Pikaajaline ravimi ekspositsioon

Farmakokineetika roll käitumistoimingutes

Mitmed kuritarvitamise ravimite farmakokineetilised omadused võivad aidata kaasa sõltuvuse arengule. Ravimi sõltuvust mõjutavad mõjud võivad mõjutada ravimi välimust ja kliirensit ajus (ja selle molekulaarsetes sihtmärkides), maksimaalset kontsentratsiooni ja kokkupuute kestust.Sellers et al. 1989; de Wit et al. 1992; Gossop et al. 1992). Ravimite eufoorseid toimeid tugevdab kiire akumulatsioon ajus (de Wit et al. 1992; Abreu et al. 2001; Nelson et al. 2006). Kuigi vähem farmakoloogilisi muutujaid, võib kuritarvitamise ravimite aversiivseid, tugevdavaid ja kognitiivseid toimeid sarnaselt mõjutada. Ravimi manustamise määr määrab ravim ise, preparaat ja valitud manustamisviis. Uuringud, mis võrdlevad täiskasvanud ja noorukite farmakokineetikat tavapäraste kuritarvitamise ravimite puhul, on väikesed ja ei ole veel täielikud annuse, manustamisviisi ja ajastuse osas. Kõige informatiivsemad uuringud on uurinud paralleelselt käitumuslikke mõjusid ja farmakokineetikat ning üldiselt näidanud, et vanuse erinevused käitumises ei ole seotud erinevate ravimitasemetega.

Nikotiin ja selle metaboliit, kotiniin, mis võib olla ka bioloogiliselt aktiivne (Terry et al. 2005), metaboliseeruvad noorukieas kiiremini kui täiskasvanud rottidel (\ tSlotkin 2002). Kahes uuringus, kus nikotiini annustamist kohandati võrreldavate plasmatasemete saavutamiseks, oli noorukitel siiski vähenenud võõrutusnähte (O'Dell et al. 2006, b). Etanool tundub, et see siseneb ajusse ja veri noorukite ja täiskasvanute sarnaste kiiruste ja ulatusega (vahemikus 5 – 30 min; Varlinskaya ja Spear 2006), kuid see eemaldatakse noorukilt kiiremini kui täiskasvanud närilistel, 2 – 18 h vahemikus (Doremus et al. 2003). Kuid sedatsiooni erinevused ei ole tingitud kliirensi erinevusest. Little et al. (1996) näitas, et noorukid kaotavad oma paremuse refleksi lühema kestusega kui täiskasvanud, kuid ärkamisel on neil kõrgem alkoholisisaldus veres. Samamoodi ei erine etanooli suhtes lokomotoorse sensibiliseerimise vanuse erinevused alkoholisisaldusest (Stevenson et al. 2008). Metamfetamiin noorukitel kui täiskasvanud hiirtel stimuleerib liikumisaktiivsust vähemal määral, vaatamata võrreldavale aju kontsentratsioonile (Zombeck et al. 2009). Sest kokaiinüks rühm on täheldanud, et noorukitel on madalam tase veres ja ajus 15 min pärast süstimist kui täiskasvanutel (McCarthy et al. 2004). Seevastu on teine ​​grupp näidanud kõrgemaid tasemeid 5 min (Zombeck et al. 2009) vaatamata vähendatud lokomotoorse stimuleerimisele. Meie grupp on mõõdetud samaväärseid tasemeid ajukoe ja madalamate veresuhkru tasemega noorukitel võrreldes täiskasvanutega, hoolimata asjaolust, et me täheldasime suurenenud lokomotoorseid vastuseid noorukitel (Caster et al. 2005). Kokkuvõtteks võib öelda, et noorukite ja täiskasvanud näriliste farmakokineetilised profiilid on erinevad, kuid need ei kajasta vanusega seotud käitumuslikke erinevusi.

Neurobioloogilised kaalutlused

Ülalkirjeldatud käitumuslikud uuringud viitavad järeldusele, et noorukid võivad taluda kõrgemaid ja sagedasemaid ravimi ekspositsioone, kuid veel ei ole piisavalt andmeid, et näidata, kas neil on tõenäolisem narkootikumide võtmise ja sõltuvusega sarnase käitumise kompulsiivne mustrid. Selle spekulatsiooni kinnitamiseks või ümberlükkamiseks on vaja täiendavaid uuringuid, mis on seotud ulatuslikumate narkomaania mudelitega. Lisaks on uimastisõltuvuse molekulaarse ja neurofüsioloogilise aluse mõistmine võtmetähtsusega, et teha kindlaks, kas protsess toimub noorukitel kiiremini või ulatuslikumalt. Suur hulk uuringuid on suunatud narkosõltuvuse füsioloogilise aluse mõistmisele. Neid tulemusi on mujal põhjalikult läbi vaadatud (Robinson ja Berridge 1993; 2000; Nestler 1994; Fitzgerald ja Nestler 1995; Nestler et al. 1996; Volkow ja Fowler 2000; Koob ja Le Moal 2001; Hyman ja Malenka 2001; Shalev et al. 2002; Winder et al. 2002; Goldstein ja Volkow 2002; Kalivas ja Volkow 2005; Yuferov et al. 2005; Grueter et al. 2007; Kalivas ja O'Brien 2008). Need annavad raamistiku molekulaar- ja neurofüsioloogiliste mehhanismide hindamiseks, mis võivad vahendada noorukite ainete kuritarvitamise haavatavust.

Mitmed uuringud on testinud, kas noorukite ja täiskasvanute vahel on molekulaarseid ja füsioloogilisi erinevusi, mis võivad olla sõltuvuses narkootikumide sõltuvusest (vt.Schepis et al. 2008) ülevaatamiseks). Üldiselt on molekulaar- ja füsioloogilised uuringud paljastanud mehhanismid, mis võiksid olla seotud vanuse erinevustega ravimitundlikkuse suhtes, kuid tõendeid neuroplastiliste sündmuste kohta, mis on seotud kompulsiivse uimastitarbimise üleminekuga, ei ole veel olemas. Narkootikumide kuritarvitamise algne tasuv mõju sõltub dopamiinergilisest signaalimisest. Noorukitel on narkootikumide tasustamisega seotud valdkondades kiiresti arenev dopamiinergiline neurotsirkulatsioon, nagu presünaptiline ja postsünaptiline funktsioon, nagu dopamiini transporter ja retseptori ekspressioon (Seeman et al. 1987; Palacios et al. 1988; Teicher et al. 1995; Tarazi et al. 1998a, b, 1999; Meng et al. 1999; Montague et al. 1999; Andersen et al. 2002; Andersen 2003, 2005) ja dopamiini sisaldus ajukoes (Andersen 2003, 2005). Need uuringud on näidanud, et eesnäärme innervatsioon jätkub noorukieas, kusjuures terminaalsete markerite, nagu dopamiini sisaldus, transportijad ja sünteetilised ensüümid, tase saavutab hilisema noorukieas tippu. Postsünaptiliste retseptorite arvu piigid ja seejärel langevad täiskasvanute tasemeteni, kui inerveerumine lõpeb. Enamik uuringuid näitavad, et sünaptilise dopamiini basaaltasemed on selle arenguetapi jooksul madalamad (Andersen ja Gazzara 1993; Badanich et al. 2006; Laviola et al. 2001; aga vaata Camarini et al. 2008; Cao et al. 2007b; Frantz et al. 2007) mis on kooskõlas mittetäieliku inervatsiooniga. Noorukid erinevad ka täiskasvanutest amfetamiini ja kokaiini vastuseks vabanenud dopamiini koguses: ekstratsellulaarse dopamiini taseme muutus on noorukitel suurem kui täiskasvanutel (Laviola et al. 2001; Walker ja Kuhn 2008; aga vaata Badanich et al. 2006; Frantz et al. 2007) ja noorukieas võib kasvumäär olla kiirem (\ tBadanich et al. 2006; Camarini et al. 2008). Nendes uuringutes on katsetulemuste üks kriitiline tegur vanus, millal katse viidi läbi: dopamiinisüsteemid varases noorukieas (päev 28) on väga erinevad hilisel noorukieas (42) ja täiskasvanueas (päev). 60).

Neid neurobioloogilisi erinevusi noorukite ja täiskasvanute vahel ei ole sageli käitumuslike meetmetega kooskõlas. Näiteks väheneb noorukitel psühhostimulantide sensibiliseerimine vaatamata suuremale dopamiini suurenemisele (Laviola et al. 2001; Frantz et al. 2007), kuigi konditsioneeritud kohtade eelistamine on noorukitel suurem, vaatamata dopamiini võrreldavale \ tBadanich et al. 2006). Üks uuring, milles täheldati dopamiini vabanemise ja intravenoosse eneseanalüüsi kooskõla, ei näidanud vanuse erinevust kummaski meetmes (Frantz et al. 2007).

Samamoodi on teatatud ka ebaselgetest järeldustest seoses molekulaarsete ja füsioloogiliste vastustega pikaajalisele ravimi võtmisele. Pikaajaline kokkupuude viib otseste varajaste geenide (nagu c-fos) indutseerimise vähenemiseni, teiste geenide ülesreguleerimisele ja pikaajaliste valkude, nagu delta Fos B, kogunemisele, mis püsivad päevade või nädalate jooksul (Kalivas ja O'Brien 2008). Need muutused kaasnevad ja võivad vahendada sünaptilist ümberkorraldust kortikaalses ahelas ja düsreguleeritud glutamatergilist signalisatsiooni, mis arvatakse olevat patoloogilise narkootikumide otsimise aluseks. Mõned uuringud on uurinud c-fos indutseerimist vastusena noorukite väärkohtlemise ravimitele ja tulemused on väga erinevad ja sõltuvad uuritud aju piirkonnast, kasutatavast stimulandist ja annusest. Shram et al. täheldati, et pärast väikese annuse (0.4 mg / kg), kuid mitte suurt annust (0.8 mg / kg) \ t nikotiin, väljendasid noorukid suuremat c-fos keskmist tuumakummi (Shram et al. 2007a). Kokaiini kohta on teatatud vanusefektide sarnasest annuse spetsiifilisusest. Kolm uuringut on näidanud, et pärast suurt annust (30 – 40 mg / kg) tekitab täiskasvanutel mõnede striatüüpi alampiirkondades rohkem c-fos ekspressiooni kui noorukitel. kokaiin (Kosofsky et al. 1995; Cao et al. 2007b; Ratas ja Kuhn 2009). Seevastu noorukitel on vastusena väiksema annuse kokaiinile (10 mg / kg; Ratas ja Kuhn 2009). Paljudes aju piirkondades on fosinduktsioon siiski kahe vanuse vahel sarnane nikotiin amygdala, locus coeruleus, külgmine vahesein, parem kolliculus (Cao et al. 2007a; Shram et al. 2007a) ja jaoks kokaiin stria terminalise voodi tuum (Cao et al. 2007b), ajukoor ja väikeaju (Kosofsky et al. 1995)). Fos-geeni delta Fos B stabiilne valksaadus on samuti reguleeritud ravimi ja piirkonna spetsiifilisel viisil. Pärast ravi nikotiin, üks rühm ei ole teatanud vanusestSoderstrom et al. 2007). Pärast kokaiin or Amfetamiini, noorukid väljendavad rohkem delta Fos B-d tuumakumba ja caudate putamenis (Ehrlich et al. 2002). Üldiselt on praegused uuringud ebaselged selle kohta, kas molekulaarsed muutused, mis arvatakse olevat olulised üleminekul kompulsiivsele ravimi võtmisele, on noorukitel liialdatud.

Korduva ravimi võtmise pikaajalist käitumist mõjutavad tõenäoliselt struktuurilised ja biokeemilised mehhanismid. Pärast pikaajalist muutmist on dendriitsed võllid tuuma accumbensis ja prefrontaalses ajukoores muutunud kokaiin ja Amfetamiini kokkupuude (Robinson ja Kolb 2004), kuid neid muutusi ei ole noorukite ja täiskasvanute vahel veel võrreldud. Pärast kokkupuudet nikotiindendriitne pikkus mõjutab erinevalt noorukitel võrreldes täiskasvanud rottidega eelkehasiseses ajukoores (Bergstrom et al. 2008) ja nucleus accumbens (McDonald et al. 2007). Nende erinevuste funktsionaalset tähtsust tuleb veel selgitada.

Elektrofüsioloogilisi vastuseid võib muuta ka kuritarvitamise ravimid. Näiteks on täiskasvanud närilistega läbi viidud uuringud näidanud, et korduv manustamine või eksperimenteerija manustamine toimub kokaiin vähendab glutamatergilist sünaptilist tugevust tuumaklundis (Thomas et al. 2001; Schramm-Sapyta jt. 2005) ja vähendab pikaajalist depressiooni stria terminalis (Grueter et al. 2006). Need muutused muutsid paralleelselt ekspressioonitasemeid α-amino-3-hüdroksüül-5-metüül-4-iso-ksasool-propionaat ja N-metüül-D-asparagiinhappe retseptorid (Lu et al. 1997, 1999; Lu ja Wolf 1999). Noorukad rotid on tuuma accumbensi puhul üldiselt plastilisemaks vastuvõtlikud (Schramm et al. 2002) ja paljudes teistes aju piirkondades (Kirkwood et al. 1995; Izumi ja Zorumski 1995; Crair ja Malenka 1995; Liao ja Malinow 1996; Partridge et al. 2000) vastuseks elektrilisele stimulatsioonile ja võib seetõttu olla kokaiini toimele vastuvõtlikum. Selle ahela elektrofüsioloogiline vastus kuritarvitamise ravimitele kujutab endast potentsiaalset mehhanismi noorukite tundlikkuse suurendamiseks SUD-i suhtes, kuid seda ei ole otseselt võrreldud noorukite ja täiskasvanud loomadega. Paljudel teistel potentsiaalsetel mehhanismidel ei ole noorukite ja täiskasvanute puhul praegu uuritud, näiteks glutamaadi retseptori ekspressioon (Lu et al. 1999; Lu ja Wolf 1999) ja kromatiini remodelleerimine (Kumar et al. 2005). Kui käitumuslikud uuringud näitavad lõplikult, et noorukieas algab kompulsiivse narkootikumide otsimise progresseerumine, tuleks neid mehhanisme uurida.

Tulevased uuringud peaksid keskenduma molekulaarsete ja füsioloogiliste uuringute sidumisele asjakohaste käitumismudelitega, et käsitleda, millised molekulaarsed muutused on narkootikumide sõltuvuse seisukohast kõige asjakohasemad, ning küsides, kas praegu kindlaksmääratud erinevused noorukite ja täiskasvanute vahel võivad põhjustada SUD-iga seotud käitumise erinevusi.

kokkuvõte

Selles ülevaates oleme käsitlenud küsimust, kas noorukid on loomkatsete tulemuste kokkuvõtte põhjal haavatavamad uimastisõltuvuse suhtes kui täiskasvanud. Need uuringud viitavad neljale järeldusele:

1. Narkootikumide kuritarvitamist soodustava ja aversiivse mõju tasakaal on noorukitel tasu eest suunatud, nagu on näidatud koha eelistustes, koha vastumeelsuses ja maitsetundlikkuse uuringutes. See võib suurendada noorte poolt kuritarvitatavate ravimite tarbimist.
2. Noorukid on kõrvaltoimete suhtes pidevalt vähem tundlikud. See võib soodustada uimastite kasutamist varases staadiumis ja kaitsta kompulsiivse narkootikumide otsimise eest pärast pikaajalist kasutamist.
3. Noorukid ei ole järjekindlalt tundlikumad kuritarvitatavate ravimite tugevdavate või liikuvate mõjude suhtes, nagu on näidatud eneseanalüüsi ja sensibiliseerimise uuringutes.
4. Noorukitel on muutused neuronite struktuuris ja funktsioonides aju piirkondades, mis on seotud tasu ja harjumuste kujunemisega, mis võib mõjutada sõltuvust uimastisõltuvusest, kuigi põhjuslikku seost näitavaid uuringuid praegu ei ole.

Need uuringud näitavad, et noorukitel on kuritarvituste uimastite ja aversiivse toime erinev tasakaal. See tasakaal võib kujutada endast potentsiaalset haavatavust suurema katsetamise jaoks. Samas puudub üks kriitiline element meie suutlikkuses hinnata noorukite haavatavuse ohtu SUD-le. Andmeid narkootikumide sõltuvuse tunnusjoonest on kompulsiivse narkootikumide otsimise suhtes vähe. On hädavajalik põhjalikumalt uurida uimastisõltuvuse progresseerumise loomamudeleid, et lahendada, kas noorukitel tekib kompulsiivne kasutamine sagedamini või kiiremini kui täiskasvanutel ja kas noorukid on enam-vähem vastupidavad väljasuremisele ja narkootikumide võtmise taastamisele. Teiseks on põhjendatud rohkem uuringuid noorukite kokkupuute mõju kohta kognitiivsele funktsioonile, eriti seoses täidesaatva kontrolliga. Kolmandaks on noorukite ja täiskasvanute kuritarvitamise vastaste ravimite molekulaarsete muutuste uuringud puudulikud ja ebatäpsed. Kuna sõltuvuse muutumise loommudelid on paremini mõistetavad ja arenenud, saab selle ülemineku aluseks olevaid molekulaarseid muutusi põhjalikumalt uurida ja nende mõju funktsionaalsed tagajärjed on kindlaks määratud.

Lõpuks on tulevaste teadusuuringute võtmetegur vananemisega seotud ja individuaalsete erinevuste lõikumine. Inimese uuringud (Dawes et al. 2000) ja mõned loomkatsed (Barr et al. 2004; Perry et al. 2007) viitavad sellele, et geneetika, keskkond ja psühhopatoloogia aitavad kaasa varajase narkootikumide võtmisele ja sõltuvuse arengule. Selle suhte parem mõistmine toob suuresti kasu ennetus- ja raviprotseduuridest: kui saame kindlaks teha, kes on kõige tõenäolisemalt sõltuvuses ja miks, siis saame nendes isikutes narkootikumide probleeme kõige edukamalt ära hoida ja ravida, hoolimata sellest, millal nad narkootikumide tarvitamist alustavad.

Kaasautori info

Nicole L. Schramm-Sapyta, Duke'i ülikool, Durham, NC, USA.

Q. David Walker, Duke'i ülikool, Durham, NC, USA.

Joseph M. Caster, Duke'i ülikool, Durham, NC, USA.

Edward D. Levin, Duke'i ülikool, Durham, NC, USA.

Cynthia M. Kuhn, Duke'i ülikool, Durham, NC, USA.

viited