Dopamiini vabastamise dünaamika muutus noorukieas ja pärast vabatahtlikku alkoholi tarbimist (2014)

PLoS One. 2014 mai 1, 9 (5): e96337. doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.

Palm S, Nylander I.

Abstraktne

Noorukust seostatakse suure impulsiivsuse ja riskide võtmisega, muutes noorukid uimastite kasutamise kalduvamaks. Varane narkootikumide tarbimine on korrelatsioonis suurenenud riskiga aine kasutamishäiretele hiljem, kuid neurobioloogiline alus on ebaselge. Aju läbib noorukiea jooksul ulatuslikku arengut ja selle aja jooksul on hüpoteeside puhul oletatavasti suurenenud haavatavus. Üleminek kontrollitud ja kompulsiivsest uimastitarbimisest ja sõltuvusest hõlmavad pikaajalisi muutusi närvivõrkudes, kaasa arvatud nihkumine tuumast akumuleerumist, ägeda tugevdava toime vahendamine, seljastriatumi ja harjumuste moodustumise värbamiseni. Selle uuringu eesmärk oli testida hüpoteesi suurenenud dopamiini vabanemisest pärast farmakoloogilist toimet noorukitel. Kaaliumi poolt põhjustatud dopamiini vabanemist ja imendumist uuriti, kasutades kronoamperomeetrilisi dopamiini salvestusi kombineerituna amfetamiini poolt esilekutsutud prooviga varases ja hilisemas noorukis ja täiskasvanud rottidel. Lisaks uuriti vabatahtliku alkoholi tarbimise mõju noorukieas nende mõjude suhtes. Andmed näitavad dopamiini vabanemise järkjärgulist suurenemist koos vanusega, toetades varasemaid uuringuid, mis viitavad sellele, et vabastatava dopamiini kogus suureneb koos vanusega. Seevastu amfetamiini vastusena täheldati järk-järgult vähenenud vananemisega põhjustatud vabanemist, toetades proportsionaalselt suuremat dopamiini kogust noorematel loomadel.. Pärast vabatahtlikku alkoholi tarvitamist põhjustas dopamiini sisalduse vähenemine vastusena kaaliumkloriidile madalamad vabanemisamplituudid, mis näitab, et alkohol mõjutab dopamiini vabanevat kogumit ja see võib mõjutada haavatavust sõltuvusele ja teisi psühhiaatrilisi diagnoose, mis hõlmavad dopamiini dorsaaltriatumis.

Sissejuhatus

Noorukust seostatakse suure impulsiivsuse ja riskikäitumisega, muutes noorukid uimastite kasutamise kalduvamaks [1]. Nikotiin, alkohol või kanep on tõenäoliselt testitud enne psühhostimulante või opiaate [2], [3] varajane uimastitarbimine on korrelatsioonis aine kasutuse suurenenud häiretega (SUD) hilisemas elus [4]-[6]. Neurobioloogia, mis on selle suurenenud SUD-i riski aluseks, on ebaselge, kuid noorukieas on ulatusliku aju arengu aeg ja kuritarvitamise uimastite poolt põhjustatud aju tavapärase arengu häired võivad kaasa aidata suurenenud haavatavusele pärast noorukite uimastitarbimist [7].

Narkootikumide kuritarvitamine toimib tavaliselt tasustamissüsteemis ja suurendab dopamiini ekstratsellulaarset taset tuumas accumbensis pärast manustamist. [8]. Üleminek algsest uimastitarbimisest kompulsiivsele kasutusele ja sõltuvusele hõlmab aga paljudes närvivõrkudes pikaajalisi muutusi [9] ja üks neist on eeldatavasti seotud nihkega tuuma accumbensi vahendusel, vahendades ägedaid tugevdavaid toimeid, dorsaalsest striatumist ja harjumuste moodustumisest. [10]. Dopamiinergiline aktiivsus seljastriatumis võib seega olla ka noorukite haavatavuse tegur.

Loomade mudelid on väga olulised nende mehhanismide mõistmiseks ning vanuseaken, mida närilistel on noorukieas, on postnataalse päeva (PND) ja 28i vahel. [11]. Varasemad uuringud on näidanud, et noorukitel on vähenenud dopamiini vabanemise baaskiirus, vähendatud koguse kergesti vabastatav dopamiin, aga ka suurem dopamiini säilitamise kogum võrreldes täiskasvanutega.s [12]. Samuti on välja pakutud, et hoolimata dopamiini vähenemisest basaalsetes tingimustes, võivad noorukid saada farmakoloogiliste väljakutsetega stimuleerides rohkem dopamiini. [13]. Selle uuringu esimene eesmärk oli seega testida hüpoteesi suurenenud dopamiini vabanemise kohta pärast farmakoloogilist väljakutset noorukitel. Dopamiini vabanemist ja imendumist uuriti, kasutades kronoamperomeetrilisi dopamiini salvestusi kombinatsioonis amfetamiini väljakutsetega varases ja hilisemas noorukis, samuti täiskasvanud, välistega Wistar rottidel.

Selle uuringu teine ​​eesmärk oli uurida vabatahtliku alkoholitarbimise mõju keskkonnamõjule noorukieas. Selle põhjuseks oli see, et varasemad uuringud näitavad, et noorukieas keskkonnategurid, nagu intraperitoneaalselt manustatud alkohol, suurendavad dopamiini põhilisi ekstratsellulaarseid tasemeid. [14] samas kui alkoholiravimite P-rottide vabatahtlik alkoholi tarbimine suurendab dopamiini omastamist, mõjutamata põhilisi ekstratsellulaarseid tasemeid [15]. Nende uuringute vahelised lahknevused on seletatavad mitmete teguritega, nagu manustamisviis, annus, roti tüvi ja täpne ajaperiood, kuid mõlemal juhul mõjutab noorukite alkoholi tarbimine dopamiini dünaamikat ja seda tasub uurida veelgi.

Materjalid ja meetodid

Eetika avaldus

Kõik loomkatsed viidi läbi vastavalt Uppsala loomade eetikakomitee poolt heaks kiidetud protokollile ja järgisid Rootsi loomkatseid käsitlevate õigusaktide (loomade heaolu seadus SFS1998: 56) ja Euroopa Ühenduste Nõukogu direktiivi (86 / 609 / EEC) juhiseid.

Loomad

Rasedad Wistari rotid (RccHan: WI, Harlan Laboratories BV, Horst, Madalmaad) jõudsid loomaettevõttesse tiinuspäeval 16. Loomad saabusid partiidena mitme nädala jooksul, et kohandada kronoamperomeetriliste salvestiste ajastust. Tammid paigutati ühekordselt makroloonpuuridesse (59 cm × 38 cm × 20 cm) koos pelletitoiduga (tüüp R36; Lantmännen, Kimstad, Rootsi) ja kraaniveega ad libitum. Puurid sisaldasid puitlaastpakke ja paberilehti (40 × 60 cm; Cellstoff, Papyrus) ning loomahoolduspersonal vahetas neid kord nädalas. Looma ruumi hoiti konstantsel temperatuuril (22 ± 1 ° C) ja niiskusel (50 ± 10%) tavalisel 12 h valguse / pimeduse tsüklil, kus tuli tuli sisse 06: 00 am. Kõikidel tubadel oli varjatud taustamüra, et minimeerida ootamatuid helisid, mis võivad loomi häirida.

Eksperimentaalse ülevaate ülevaade on saadaval aadressil Joonis 1. Samal päeval sündinud pesakonnad (postnataalne päev (PND) 0) olid ristkasutatavad, et hõlmata 6i isaseid ja 4i emaseid, et kontrollida emade laevandusstressi, emade käitumist ja geneetikat. Poegad võõrutati PND 22-is ja paigutati kronoamperomeetriliste salvestuste tegemise ajal 3-i puuri kohta kuni PND 28 (± 1 päev) või PND 42 (± 1 päev). Selles uuringus kasutati ainult meessoost poegasid. Kolmkümmend isasrottide rühma anti vabatahtlikule sarnasele ligipääsule 20% etanoolile kahepudelist vabalt valitud paradigmas PND28-lt PND65-ile. Loomadele anti 24 tundi ligipääs etanoolile kolmel järjestikusel päeval nädalas, st teisipäevast neljapäevani kuus nädalat, kokku 18i istungid. Etanooli tarbimise mõõtmiseks kaaluti pudelid enne ja pärast iga seanssi ja arvutati grammi puhast etanooli kehakaalu kilogrammi kohta. Positsiooni eelistuste vältimiseks vahetati seansside vahel pudelipositsioone. Etanooliga joomine loomad paigutati individuaalselt PND 28-ist kuni PND 70-i. Valiti kõrgeima kumulatiivse etanoolisisaldusega loomad (g / kg) ja seejärel teostati elektrokeemilised salvestused PND 70-is (± 2 päeva). Samal perioodil paigutati individuaalselt ka vanusele vastav joogikontroll.

thumbnail

Joonis 1. Eksperimentaalne ülevaade.

E = etanooli joomine, PND = sünnijärgne päev, W = veejoomine.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g001

Dopamiini Chronoamperometric Recordings In vivo

Materjalid.

Inaktiin, Nafion 5% lahus, dopamiinvesinikkloriid, L-askorbiinhape, kaaliumkloriid, naatriumkloriid, naatriumfosfaat, kaltsiumkloriid ja d-amfetamiinsulfaat saadi firmast Sigma-Aldrich, LLC (St Louis, MO, USA). Kerri kleepuv vaha saadi firmalt DAB LAB AB (Upplands Väsby, Rootsi). Süsinikkiu mikroelektroodid (SF1A; 30 µm välisläbimõõt x 150 µm pikkused) osteti firmalt Quanteon, LLC (Nicholasville, KY, USA), võrdluselektroodi hõbedast traati (200 µm, teflon-isoleeritud) osteti firmalt AM Systems Inc. Carlborg, WA, USA) ja mikropipettide klaasist kapillaarid (sisemine läbimõõt 0.58 mm) osteti firmalt World Precision Instruments Ltd (Stevenage, UK).

Kirurgia.

Dopamiini salvestused tehti PND 28-is (± 1-päev), PND 42-is (± 1-päev) või PND 70-is (± 2 päeva). Operatsioon viidi läbi vahetult enne elektrokeemilisi salvestusi. Kehatemperatuuri säilitamiseks kasutati veega tsirkuleerivat kuumutuspadi (Gaymar Industries, Inc., Orchard Park, New York). Loomad anesteseeriti intraperitoneaalselt (ip) inaktiin 125 mg / kg ja paigutati stereotaksilisse raami (Stoelting Co., Wood Dale, IL, USA). Elektroodi salvestuskohast üle puuriti auk koljus ja Ag / AgCl võrdluselektroodi paigutamiseks puuriti kaugelt kauguselt salvestuskohta.

Dopamiini vabanemise ja omastamise kiiret kronoamperomeetrilist salvestust.

Suure kiirusega kronoamperomeetrilised mõõtmised (1 Hz proovivõtu sagedus, 200 ms kokku) viidi läbi FAST16-mkII salvestussüsteemi abil (Fast Analytical Sensing Technology, Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, USA) vastavalt eelnevalt kirjeldatud protseduurile. [16]. Süsinikkiu mikroelektroodid (SF1A) kaeti kolme kihi Nafioniga 5 min kuumutamisega 200 ° C juures enne esimest katmist ja pärast iga katmist. [17]. Seejärel kalibreeriti elektroodid vitro 0.05 M fosfaatpuhverdatud soolalahuses, et määrata selektiivsus, avastamispiir (LOD) ja kalle enne kasutamist in vivo [16]. Mikroelektroodid näitasid lineaarset vastust dopamiini (2-6 uM) järjestikele lisanditele, kusjuures keskmine korrelatsioonikoefitsient (R2) oli 0.999 ± 0.0003. Selles uuringus kasutatud kõigi elektroodide keskmine selektiivsus oli 14482 ± 3005 µM ​​dopamiini suhtes askorbiinhappe suhtes. Keskmine LOD oli 0.026 ± 0.004 µM ​​dopamiin ja keskmine kalle oli -1.00 ± 0.03 nA / µM dopamiini. Dopamiini võrdluspiigi vastuste keskmisel mõõdetud keskmine vähenemise / oksüdatsiooni suhe oli 0.67 ± 0.02, mis näitab peamiselt dopamiini avastamist. [17]. Hõbedast traati plaaditi ja kasutati in vivo Ag / AgCl võrdluselektrood [18].

In vivo eksperimentaalne protokoll.

Mikropipett (10-15 µm siseläbimõõt) täideti isotoonilise kaaliumkloriidi lahusega (120 mM KCl, 29 mM NaCl, 2.5 mM CaCl2· 2H2O) (pH 7.2 – 7.4), kasutades pipeti täitmisnõela (28G, World Precision Instruments, Aston, UK). Mikropipett kinnitati süsinikkiust otsast umbes 150 – 200 µm kleepuva vaha abil. Elektrood paigutati stereotaktiliselt dorsaalsele striatumile, AP: + 1.0 mm, L: + 3.0 mm bregmast, sisselõikeosa reguleeriti vastavalt vanusele ja kaalule [19], [20]. Elektrood paigutati esialgu dorsaalsesse (-3.0 mm) salvestuskohta, kasutades mikromanipulaatorit (Narishige International Ltd, London, UK), et seda alandada, ja lasti jõuda umbes 45 – 60-le stabiilse baasjoone tasemele, enne kui alandati a. -4.0 mm sügavus bregmast. Seejärel võimaldati elektroodil veel üks 5-10 min, et stabiliseerida registreerimiskohas enne, kui määrati ühe kaaliumkloriidi süstimise mõju dopamiini vabanemisele. Kaaliumilahust rakendati lokaalselt, kasutades PicoSpritzer III (Parker Hannifin Corporation, Pine Brook, NJ, USA) poolt juhitavat survet, ning rõhk (10 – 20 psi) ja aeg (0.5-1.0 s) reguleeriti, et saada 100 nl. kaaliumilahus, mõõdetuna okulaari retikuliga varustatud kirurgilise mikroskoobiga [21].

Kaaliumi tekitatud vabanemist kasutati kombinatsioonis amfetamiini või soolalahuse subkutaanse süstimisega. Valmistati kolm amplituudiga sarnast võrdluspiiri, 10 min. Viis minutit pärast viimast võrdluspiiri manustati rottidele kas 2 mg / kg amfetamiini või samaväärset kogust soolalahust (1 ml / kg) ja pärast teise 5 min vabastamist saadi uuesti iga 10 min, saades piigid 5, 15, 25, 35, 45 55, 65, XNUMX ja XNUMX min pärast süsteemset süstimist, vt Joonis 2A esindusliku jälje jaoks. Amfetamiini annus valiti käitumishäirete põhjal liikumis- ja eneseanalüüsi uuringutes [22]-[24].

thumbnail

Joonis 2. Esindavad jäljed.

A) Rottide oksüdatsioonivoolu tüüpiline jälje sünnijärgsel päeval 28, mis saab amfetamiini ja B) sama looma teise võrdluspiigi lähis, mis näitab, kuidas amplituud ja T80 arvutati. Amp = amplituud, Base = baasjoon, Ref = viide.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g002

Elektroodide paigutuse ja välistuste kontrollimine.

Elektroodid lõigati ära ja jäeti pärast lõppkatse kohale ja ajud külmutati. Paigutus kontrolliti külmutatud aju lõikamisega. 12-i loomadest PND28-is välistati 1 vale paigutuse tõttu ja 2-i salvestusvigade tõttu. 12-i loomade PND 42-i puhul välistati 1-i loom, kes oli valesti paigutatud. 16i loomade puhul PND 70is jäeti 3 registreerimisvigade tõttu välja. 16i etanooli joomisega loomade PND 70 puhul jäeti 2 registreerimisvigade tõttu välja. Salvestusvigade hulka kuuluvad pipeti ummistumine ja elektrilised häired, nagu näiteks elektrikatkestused ja salvestusseadme üldise toiteallika häired.

Andmete analüüs.

Väljastatud piikide maksimaalne amplituud ja aeg, mis kulub tippu langusele 80% -ni tema amplituudist (T80), arvutati FAST Analysis tarkvara versiooni 4.4 (Quanteon, LLC, Nicholasville, KY, USA) abil. Joonis 2B esindusliku jälje jaoks. Kolm võrdluspiiki keskmistati ja nende tippude protsent arvutati pärast süstimist. Statistilise analüüsi jaoks kasutati korduvate dispersioonanalüüside analüüse (ANOVA), et võrrelda kronoamperomeetrilisi andmeid aja jooksul vanuserühmade või joomarühmade ning ravi (soolalahus või amfetamiin) vahel, millele järgnes Fisheri vähim oluline erinevus (LSD) post-hoc test. Etanooli tarbimise andmete jaoks, mida tavaliselt ei jaotatud, kasutati Friedman ANOVA-d. Statistilised analüüsid tehti Statistica 10 abil (StatSoft Inc., Tulsa, OK, USA). Erinevusi peeti statistiliselt olulisteks p <0.05 juures.

Tulemused

Vanusest sõltuvad mõjud

Vanuserühmade võrdlusamplituudide erinevused on näidatud Joonis 3. Vanuse ja aja võrdlemisel korduvad ANOVA mõõtmised näitasid vanuse peamist mõju [F (2,22) = 5.81; p = 0.009], kuid aja mõju puudub [F (2,44) = 1.43; p = 0.25] või mistahes interaktsiooniefekt aja ja vanuse vahel [F (4,44) = 1.70; p = 0.17].

thumbnail

Joonis 3. Võrdluspiigi amplituudid eri vanuses.

Kolme amortamiini või soolalahusega töötlemise kolme etalonpiigi amplituudid (uM) (keskmine ± SEM) kolmes vanuserühmas; sünnijärgne päev (PND) 28, 42 ja 70. ** p <0.01.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g003

Vanuse mõju puudub [F (2,24) = 1.02; p = 0.38], aeg [F (2,48) = 0.94; p = 0.40] või aeg ja vanus [F (4,48) = 0.22; p = 0.93] leiti viite T80 väärtustele. Keskmiste (SEM) standardväärtuste T80 väärtuste keskmine ± standardviga PNN 17.3, PND 1.3 ja 28 ± 19.5 PND0.9 jaoks olid 42 ± 20.5.

Amfetamiini amplituudvastuse vanuserühmade vahelised erinevused on näidatud Joonis 4A – C. Amfetamiinravi põhjustas vanuse peamisi mõjusid [F (2,26) = 3.95; p = 0.03], töötlus [F (1,26) = 10.77; p = 0.003] ja aeg [F (6,156) = 3.32; p = 0.004] ning interaktsiooniefektid aja ja vanuse vahel [F (12,156 2.23) = 0.01; p = 6,156], aeg ja töötlus [F (4.20) = 0.001; p <2,26], kuid vanuse ja ravi vahel puudub interaktsioon [F (2.37) = 0.11; p = 12,156] või aeg, vanus ja ravi [F (0.77 0.68) = XNUMX; p = XNUMX].

thumbnail

Joonis 4. Amplituudid ja T80 vastused aja jooksul erinevates vanustes.

Vastused aja jooksul pärast soolalahuse või amfetamiini subkutaanseid (sc) süsteid protsentides võrdlusväärtustest (keskmine ± SEM), amplituudide A juures sünnijärgsel päeval (PND) 28, B) PND 42 ja C) PND 70 ja T80 väärtused punktides D) PND 28, E) PND 42 ja F) PND 70. * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 võrreldes soolalahuse kontrollidega, #p <0.05 võrreldes ekvivalentse ajapunktiga PND 42 juures, ° p <0.05, °° p <0.01, °°° p <0.001 võrreldes ekvivalentse ajapunktiga PND 70 juures, §p <0.05, §§p <0.01, §§§p <0.001 võrreldes samaväärse ajapunktiga PND 28 juures.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g004

T80 vastus amfetamiinile on näidatud Joonis 4D – E. Vanusel ei olnud peamist mõju [F (2,25) = 1.87; p = 0.17], kuid ravi mõju avaldas [F (1,25) = 26.52; p <0.001], aeg [F (6,150) = 7.70; p <0.001] ning aja ja ravi koostoimeefekt [F (6,150) = 12.29; p <0.001]. Vanuse ja ravi vahel ei olnud koostoimeid [F (2,25) = 1.29; p = 0.29], aeg ja vanus [F (12,150 0.66) = 0.78; p = 12,150] ning aja, vanuse ja ravi vahelise koostoime suundumus [F (1.60 0.098) = XNUMX; p = XNUMX].

Vabatahtlik noorukite alkoholi tarbimine

Kronoamperomeetrilistes salvestustes kasutatud 14 rottide etanooli tarbimise andmed on näidatud Tabel 1. Friedman ANOVA ei näidanud aja jooksul märkimisväärseid erinevusi tarbimises, kuigi esines trend [χ2 = 9.80; p = 0.08] teise nädala (PND 35 – 37) tarbimisest tingitud erinevuste suunas, mis oli veidi suurem kui järgnevatel nädalatel. Eelistatud Friedman ANOVA näitas aja jooksul suurenemist [χ2 = 19.7; p = 0.001], peamiselt kolme esimese nädala jooksul toimunud suurenemise tõttu, vt Tabel 1.

thumbnail

Tabel 1. Alkoholi keskmine, minimaalne ja maksimaalne tarbimine (g / kg / 24) ja eelistus (%) kuue nädala jooksul alkoholi kasutamisel ning keskmine, minimaalne ja maksimaalne kumulatiivne tarbimine (g) pärast 18i seansse.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.t001

Etanooli ja vee joomise rühmade võrdlusamplituudide erinevused on näidatud Joonis 5. Korduv mõõtmine ANOVA, milles võrreldi joomarühma ja aega, näitas joomarühma peamist mõju [F (1,17) = 16.22; p <0.001], kuid aja mõju puudub [F (2,34) = 1.76; p = 0.19] või mis tahes interaktsiooni mõju aja ja joomarühma vahel [F (4,44) = 1.32; p = 0.28].

thumbnail

Joonis 5. Võrdluspiirkonna amplituudid vees või etanoolis joomise loomadel.

Kolme võrdluspiigi amplituud (µM) (keskmine ± SEM) enne töötlemist kas amfetamiini või soolalahusega vee- ja etanoolijoomarühmas. ** p <0.01, *** p <0.001.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g005

Joogirühma mõju puudub [F (1,18) = 0.04; p = 0.85], aeg [F (2,36) = 1.96; p = 0.16] või aja ja joomise rühm [F (2,36) = 0.22; p = 0.81] leiti viite T80 väärtustele. Keskmised ± SEM võrdlus T80 väärtused olid 20.5 ± 1.0 veejoomisega rottidele ja 19.1 ± 1.3 etanooli joomisega rottidele.

Reaktsioon amfetamiinile etanooli ja vee joomisega rühmades on näidatud Joonis 6. Amplituudide jaoks, nagu on näidatud Joonis 6Aoli suundumus ravile [F (1,19) = 3.01; p = 0.099] ja aja [F (6,114) = 2.30; p = 0.04], kuid joogirühma [F (1,19) = 0.39; p = 0.54] või mistahes koostoime efektid ravi ja joomise rühma vahel [F (1,19) = 0.83; p = 0.37] või aeg ja ravi [F (6,114) = 1.13; p = 0.35], aeg ja joogirühm [F (6,114) = 0.44; p = 0.85] või aeg, ravi- ja joogirühm [F (6,114) = 0.27; p = 0.95].

thumbnail

Joonis 6. Amplituudid ja T80 vastused aja jooksul vees või etanoolis joomise loomadel.

Aja jooksul saadud reaktsioonid pärast soolalahuse või amfetamiini subkutaanset (sc) süstimist protsentides võrdlusväärtustest (keskmine ± SEM) A) amplituudide ja B) T80 väärtuste jaoks vees (W) - või etanoolis (E) - joogirühmades . * p <0.05, ** p <0.01, *** p <0.001 võrreldes soolalahuse kontrollidega.

doi: 10.1371 / journal.pone.0096337.g006

T80 väärtuste jaoks Joonis 6B, oli ravi peamine toime [F (1,19) = 17.35; p <0.001] ja aeg [F (6,114) = 2.42; p = 0.03] ning aja ja ravi interaktsiooniefekt [F (6,114 10.28) = 0.001; p <1,19]. Joomisrühma mõju puudus [F (0.33) = 0.57; p = 1,19] või mis tahes koostoime mõju ravi ja joomarühma vahel [F (0.76) = 0.40; p = 6,114], aeg ja joomarühm [F (1.66 0.14) = 6,114; p = 1.75] või aeg, ravi- ja joomarühm [F (0.12 XNUMX) = XNUMX; p = XNUMX].

Arutelu

Vanusepõhiseid toimeid dopamiini vabanemisele ja neeldumisele uuriti basaalsetes tingimustes ja vastuseks amfetamiinile varases ja hilisemas noorukis, samuti täiskasvanud rottidel. Uuriti ka alkoholi joomise mõju noorukieas ja see on meie teadmiseks esimene uuring, mis uurib vabanemist ja omastamist vabatahtlikel noorukitel, kronoamperomeetrilise meetodiga.

Vanusest sõltuvad mõjud

Vanusepõhised erinevused võrdlusamplituudides on kooskõlas varasema uuringuga, milles kasutati voltammeetriat kombinatsioonis elektrilise stimulatsiooniga, mis näitas, et täiskasvanud rotid vabastasid stimuleerimisel rohkem dopamiini kui noored rotid [12]. Stamfordi (1989) poolt kasutatava noorukiea aeg oli umbes PND 30, kuid pärast seda on uuringud näidanud, et PND 40 – 45-i ümbruses esineb dopamiini põhiliste ekstratsellulaarsete tasemete piigid. [25]-[27] ja dopamiini retseptor D2 Tihedus [28], samal ajal kui türosiini hüdroksülaasi tase on madalam kui nii noorukieas kui ka täiskasvanueas [29]. Käesolev uuring hõlmas seega noorukieas kahte ajapunkti: PND 28 ja PND 42, mis on samaväärsed varase ja hilise noorukieaga [11]. Hilisemate noorukite amplituudid olid varases noorukieas ja täiskasvanueas vahepealsed amplituudid, mis viitab sellele, et noorukieas täiskasvanueas toimunud areng hõlmas dopamiini vabanemisvõime järkjärgulist suurenemist vastusena kaaliumkloriidile seljastriatumis. See on kooskõlas aruannetega dopamiini suurenenud ekstratsellulaarsete tasemete kohta täiskasvanueas, võrreldes noorukieas [30], [31]. Nagu eelnevalt mainitud, näitavad mõned uuringud ka PND 45i tipptasemeid [25]-[27] ja neid saab ühildada praeguse uuringuga, teatades, et sama PND ümber on suurenenud tulistamismäär [32], [33]. Praeguses uuringus ei mõõdetud basaalseid ekstratsellulaarseid tasemeid ja on võimalik, et suurenenud põlemiskiirus põhjustab suurenenud basaaltasemeid ilma igasuguse kalium-indutseeritud vabanemise tippu. Lisaks on üks uuringutest, mis näitasid, et kaaliumindutseeritud rakuvälised tasemed tuumas accumbensis on PND 42i tippu. [25] vastandub Stamfordi (1989) dorsaalse striatumi andmetele ja praegusele uuringule, mis viitavad piirkondlikele erinevustele.

Ülevõtmise mõõt, T80, ei näidanud mingeid erinevusi praeguse uuringu vanuse vahel, samas kui Stamford (1989) leidis, et omastamise kiirus oli suurem täiskasvanud rottidel. See võib olla tingitud metoodilistest erinevustest omastamise mõõtes; T80 sisaldab nii kõvera lineaarset kui ka kõverjoonelist osa, samas kui Stamford kasutas kõvera lineaarset osa [34]. Selles uuringus saavutatud kontsentratsioonid on vaid kümnendik eelmise uuringu kontsentratsioonidest ja Vmax seetõttu ei tohiks jõuda. Maksimaalse kõvera lineaarse osa kasutamine neeldumissageduse arvutamiseks neis tingimustes tekitab ainult amplituudidest sõltuvaid sissevõtu kiirusi [35]. T80 valiti, sest see võtab arvesse ka kõvera kõverjoonelist osa, kus dopamiini kontsentratsioonid on madalamad ja on tundlikumad dopamiini omastamise blokaatorite suhtes. [35], [36]. Loomulikult sõltub T80 ka amplituudist, kuid nagu selles uuringus on näha, ei põhjusta amplituudi erinevused automaatselt T80i erinevusi, mis viitab sellele, et sissevõtu ja vabanemise suhe nihkub nooremate loomade omastamise suunas. Praeguste leidude toetamine on uuring, milles kasutati kvantitatiivset mikrodialüüsi ja mis ei leidnud erinevusi ekstraktsioonifraktsioonis, mis on kaudse omastamise määra mõõtmine, rottide tuumas accumbensis PND 35, 45 ja 60 [26].

Suurem kaaliumisisaldusega vabanemine täiskasvanueas võib olla tingitud suuremast vabastatavast dopamiini kogusest [12] ja mitmed tegurid võivad olla seotud, näiteks vanusest sõltuvad erinevused dopamiini sünteesis türosiini hüdroksülaasiga [29], [37], vesikulaarsed monoamiini transporter-2 (VMAT-2) sisaldavad vesiikulid [38]ja VMAT-2i kineetika [39], samuti D2 retseptori lõikamine [28] ja funktsioon [40]. Need tegurid võivad samuti aidata selgitada amfetamiini suurenenud amplituudi varases noorukieas. Jällegi on praegused andmed kooskõlas andmetega, mis näitavad dopamiini vabanemise suuremat suurenemist noortel võrreldes täiskasvanud loomadega vastusena nomifensiinile. [12] näidates, et varases noorukis rottidel on proportsionaalselt suurem hoidla, mida saab vabastada psühhoaktiivsete ainete stimuleerimisel. Seda kinnitavad veel andmed, mis näitavad, et noorukitel on amfetamiini järgselt suurenenud stimuleeritud rakuväline dopamiin. [22]. Siiski on olemas mikrodialüüsi uuringud, mis näitavad noorukitel dopamiini madalamat ekstratsellulaarset taset pärast amfetamiini võrreldes täiskasvanutega. [30], [37], mis jällegi rõhutab, et stimuleeritud vabanemise suurenemise võimalus ei tähenda tingimata ekstratsellulaarsete tasemete suurenemist ja et erinevad meetodid võivad lisada täiendavat informatsiooni.

Pärast amfetamiini ei leitud T80-i vanusest sõltuvaid mõjusid, mis näitab, et amfetamiin avaldab dopamiini omastamisel igas vanuses sarnast mõju. Seda kinnitavad ka Stamfordi (1989) tulemused, mis ei näita erinevusi sissevõtmise blokaadi määras pärast nomifensiini vanuserühmade vahel. On ka uuringuid, mis viitavad sellele, et vanusega seotud erinevused dopamiini transporteri struktuuris ja funktsioonis on seotud kokaiiniga seondumisega transporteris, kuid mitte amfetamiini sidumissaidil [22] mis võib viidata sellele, et amfetamiini vanusest sõltuvaid toimeid ei ole olemas. Siiski esines aja, vanuse ja ravi vahelise koostoime suundumus, mis viitab sellele, et nad reageerisid amfetamiinile sõltuvalt vanusest erinevalt. Täiendavad uuringud, milles uuriti eksogeenset dopamiini rakendamist, võivad samuti aidata eraldada amplituudist sõltuvat ülevõtmist transporteri funktsioonist [41]-[43]. Olulised on ka ärkveliste rottidega läbiviidud uuringud, kuna praegune uuring viidi läbi tuimastatud loomadega. Kasutatud anesteesia oli gamma-aminovõihappe (GABA) A-retseptorite positiivne allosteeriline modulaator (inaktiin), mis tekitab rottidel pikaajalise ja stabiilse anesteesia. [44]. GABA võib avaldada erinevat mõju sõltuvalt vanusest ja alkoholist joomise ajaloost [45] ja seetõttu võib anesteesia olla koos vanusega või raviga ja tekitada segavaid mõjusid. Siiski on näidatud, et pentobarbitaal, teine ​​barbituraat, avaldab vähe mõju dopamiini tasemele striatumis. [46]. Lisaks indutseeriti käesolevas uuringus kaaliumkloriidiga vabanemine ja see ei tuginenud spontaansetele sündmustele, mis peaksid vähendama GABAergilise tooni tähtsust vabastamisel. Dopamiini omastamise osas on teatatud, et barbituraadid võivad mõjutada dopamiini omastamist [47], kuid kas võib olla ka koostoime vanusega või ravi on ebaselge.

Vabatahtlik noorukite alkoholi tarbimine

Vabatahtlik noorukite alkoholi tarbimine kuue nädala jooksul andis madalamad võrdlusamplituudid võrreldes vee joomisega. Amplituudid olid sarnased varajaste noorukite rottidel täheldatuga. Kuna mõjusid täheldati amplituudides ja mitte sissevõtmise ajal, on mõeldav, et alkohol mõjutab dopamiini vabanevat kogumit, mitte dopamiini transportija, ja on andmeid, mis toetavad noorukite alkoholi omastamist. [14]. Samuti on olemas mikrodialüüsi andmed, mis näitavad dopamiini suurenenud rakuvälist taset pärast noorukite ekspositsiooni alkoholi intraperitoneaalsetele süstidele. [14], [27], [48]ning see on mõnevõrra vastuolus vähenenud vabastatava dopamiini praeguste leidudega. Nagu eelnevalt mainitud, võib suurenenud põletusmäär olla viis, kuidas mikrodialüüsi andmeid ühitada praeguste andmetega, kuid uuringuid selle toetamiseks ei ole. Lisaks on uuringuid, mis näitavad, et alkoholi kokkupuuteviis, st vabatahtlik või sunnitud, võib neurobioloogiale erineda [49].

Amfetamiiniga ravimisel ei esinenud olulisi erinevusi alkoholi- ja joogirühmade vahel amplituudides või T80is. Alkoholi joomisrühmas ilmnenud suurenemise tõttu tekkis siiski suundumus amplituudi suhtes. Amfetamiinireaktsioonis esineb ka rohkem erinevusi alkoholi joomisrühmas, mis võib olla tingitud alkoholi tarbimise erinevusest, kuigi see varieeruvus ei ole korrelatsioonis vastusega (andmeid ei ole näidatud). See viitab ka selle uuringu piirangule, nimelt sellele, et vere alkoholisisaldust ei mõõdetud. Uuringu aluseks oli häirimatu juurdepääs 24 h-le ja vere alkoholisisalduse mõõtmine oleks pidanud olema piiratud ja vere proovide võtmisega kaasnenud stress oleks ohustanud loomade tarbimisharjumusi. Seega ei saa välistada vastuse ja individuaalse vere alkoholisisalduse vahelisi seoseid. Selles uuringus esitatud tarbimisandmed on sarnased teiste uuringutega, näidates alkoholi neurobioloogilisi toimeid, kasutades Wistari rotte sarnases vanuses või sissevõtmise paradigmades[50]-[52]. See viitab sellele, et mitte ainult üksikisikud, kes kalduvad suure tarbimisega, vaid ka tagasihoidlikud joobijad üldpopulatsiooni ristlõikes, muutuvad neurobioloogia riskid pärast vabatahtliku nooruki alkoholi tarbimist.

Amfetamiini manustamisaja erinevused ei viita sellele, et noorukite alkoholil ei ole amfetamiinile reageerimisel mingit mõju dopamiini transporteri funktsioonile, kuid see oleks kasulik ka eksogeense dopamiini kasutamisel. [41]-[43].

Lisaks tehti kaks huvitavat tähelepanekut. Esiteks, võrdlusamplituudid pärast alkoholi tarvitamist on sarnased alkoholi tarbimise perioodi alguses loomadel täheldatuga, st PND 28. Teiseks on amfetamiini amplituudide arvu suurenemine alkoholi tarbivate loomade puhul sarnane hilisele noorukile, st PND 42. Kas need leiud on seotud vabaneva basseini muutumisega ja dopamiini hoidmiskogumiga neuronites, tuleb veel selgitada. Käesolev uuring ei sisaldanud rühma täiskasvanud alkoholi tarvitavaid rotte, mistõttu ei saa teha järeldusi vanusepõhiste mõjude võimalikkuse kohta. Siiski võib vanuse-spetsiifiliste mõjude näidustusi leida erinevustest noorukite alkoholiga kokkupuutuvate rottide uuringutes, mis näitavad, et dopamiini omastamist ei mõjutata. [14] ja uuringud täiskasvanud alkoholiga kokkupuutuvate rottide ja ahvide kohta, millel on suurenenud omastamine, kuid ei avaldanud mõju dopamiini ülevoolule [53], [54]. Tulevaste uuringute puhul oleks seega väga oluline uurida alkoholi kokkupuudet ja selle mõju tagamise mehhanisme erinevates vanustes. Selliste tegurite nagu türosiinhüdroksülaasi, dopamiini retseptori tiheduse ja funktsiooni ning vesikulaarse monoamiini transporteri täiendavad uuringud võivad aidata mõningast valgust demonstreerida võimalikke vanusepõhiseid alkoholi mõjusid vabastatavale basseinile ja dopamiini säilitamisalusele. Meie teadmiste kohaselt ei ole neid tegureid pärast noorukite alkoholi uurimist.

Järeldus

Andmed näitavad dopamiini ülevoolu järkjärgulist suurenemist vanusega, toetades varasemaid uuringuid, mis viitavad sellele, et vabastatava dopamiini kogus suureneb koos vanusega. Seevastu täheldati amfetamiini vastusena tekkinud ülevoolu järkjärgulist vähenemist koos vanusega, toetades noorematel loomadel proportsionaalselt suuremat dopamiini kogumahu, muutes need potentsiaalselt tundlikumaks dopamiini vabastavate ravimite suhtes. Noorte alkoholi tarbimine põhjustas vee ülevoolu võrreldes joogikontrolliga, mis näitab, et alkohol mõjutab dopamiini vabanevat kogumit ja see võib mõjutada haavatavust sõltuvusele ja teisi psühhiaatrilisi diagnoose, mis hõlmavad dopamiinisüsteemi seljastriatumis.

Tunnustused

Autorid soovivad tänada pr Marita Bergi tehnilise abi eest ja dr Martin Lundblad metoodiliste arutelude eest.

Autori panused

Kujundanud ja kujundanud katsed: SP IN. Tehtud katsed: SP. Analüüsiti andmeid: SP IN. Kirjutas raamatu: SP.

viited

viited

  1. 1. Arnett J (1992) Hoolimatu käitumine noorukieas - arenguperspektiiv. Arenguülevaade 12: 339–373.
    doi: 10.1016/0273-2297(92)90013-r  

  2. 2. Yamaguchi
    K, Kandel DB (1984) Uimastitarbimise mustrid noorukieas
    täiskasvanueas: II. Edenemise järjestused. Ma olen rahvatervis 74: 668 – 672.
    doi: 10.2105 / ajph.74.7.668  

  3. 3. Degenhardt
    L, Chiu WT, Conway K, Dierker L, Glantz M, et al. (2009) Kas
    "värav"? Narkootikumide tarvitamise algatamise järjekord
    ja uimastisõltuvuse areng riiklikus haigestumuse uuringus
    Replikatsioon. Psychol Med 39: 157 – 167.
    doi: 10.1017 / s0033291708003425  

  4. 4. Anthony JC, Petronis KR (1995) Varajane narkootikumide tarvitamine ja hilisemate ravimiprobleemide oht. Ravimi alkohol sõltub 40ist: 9 – 15.
    doi: 10.1016/0376-8716(95)01194-3  

  5. 5. Grant
    BF, Dawson DA (1997) Vanus alkoholi tarvitamise alguses ja selle seotus
    DSM-IV alkoholi kuritarvitamise ja sõltuvusega: tulenevad riiklikust
    Pikisuunaline alkoholi epidemioloogiline uuring. J Subst Abuse Abus 9: 103 – 110.
    doi: 10.1016/s0899-3289(97)90009-2  

  6. 6. DeWit
    DJ, Adlaf EM, Offord DR, Ogborne AC (2000) Vanus esimesel alkoholi kasutamisel: a
    alkoholi häirete tekkimise riskitegur. Olen J psühhiaatria
    157: 745-750.
    doi: 10.1176 / appi.ajp.157.5.745  

  7. 7. Meeskonnad
    F, He J, Hodge C (2007) Noorte koore areng: kriitiline
    sõltuvuse periood. Pharmacol Biochem Behav 86:
    189-199.
    doi: 10.1016 / j.pbb.2006.12.001  

  8. 8. Di
    Chiara G, Imperato A (1988) Inimesed kuritarvitavad eelistatult narkootikume
    suurendavad sünaptilisi dopamiini kontsentratsioone Mesolimbic süsteemis
    vabalt liikuvad rotid. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 – 5278.
    doi: 10.1073 / pnas.85.14.5274  

  9. 9. Koob GF, Volkow ND (2010). Neuropsühharmakoloogia 35: 217 – 238.
    doi: 10.1038 / npp.2009.110  

  10. 10. Everitt
    BJ, Robbins TW (2013) Ventralist dorsaalsele striatumile:
    Arvamused nende rollist uimastisõltuvuses. Neurosci Biobehav Rev.
  11. 11. Spear LP (2000) Noorte aju ja vanusega seotud käitumuslikud ilmingud. Neurosci Biobehav Rev 24: 417 – 463.
    doi: 10.1016/s0149-7634(00)00014-2  

  12. 12. Stamford
    JA (1989) Roti nigrostriaalse dopamiini areng ja vananemine
    uuriti kiiret tsüklilist voltammeetria. J Neurochem 52: 1582 – 1589.
    doi: 10.1111 / j.1471-4159.1989.tb09212.x  

  13. 13. Marco
    EM, Adriani W, Ruocco LA, Canese R, Sadile AG jt. (2011)
    Metüülfenidaadi neurobehulaarsed kohandused: varakult
    nooruki kokkupuude. Neurosci Biobehav Rev 35: 1722 – 1739.
    doi: 10.1016 / j.neubiorev.2011.02.011  

  14. 14. Badanich
    KA, Maldonado AM, Kirstein CL (2007) Krooniline etanooli kokkupuude
    noorukieas suureneb tuuma accumbens septi basaal dopamiin
    täiskasvanueas. Alkoholiklassi Exp Res 31: 895 – 900.
    doi: 10.1111 / j.1530-0277.2007.00370.x  

  15. 15. Sahr
    AE, Thielen RJ, Lumeng L, Li TK, McBride WJ (2004) Pikaajaline
    mesolimbilise dopamiini süsteemi muutused pärast periadoolist
    etanooli joomine alkoholi eelistavate rottide poolt. Alkohol Clin Exp Res 28:
    702-711.
    doi: 10.1097 / 01.alc.0000125344.79677.1c  

  16. 16. Littrell
    OM, Pomerleau F, Huettl P, Surgener S, McGinty JF jt (2012)
    Tõhustatud dopamiini transporteri aktiivsus keskealistel Gdnf heterosügootidel
    hiired. Neurobiol vananemine 33: 427 e421 – 414.
  17. 17. Gerhardt
    GA, Hoffman AF (2001) Meediumikoostise salvestamise mõju
    Nafioniga kaetud süsinikkiust mikroelektrode vastused mõõdetud kasutades
    kiire chronoamperomeetria. J Neurosci meetodid 109: 13 – 21.
    doi: 10.1016/s0165-0270(01)00396-x  

  18. 18. Lundblad
    M, Bjerken S, Cenci MA, Pomerleau F, Gerhardt GA, et al. (2009)
    Krooniline vahelduv L-DOPA-ravi põhjustab muutusi dopamiinis
    vabastamist. J Neurochem 108: 998 – 1008.
    doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05848.x  

  19. 19. Paxinos G, Watson C (2007) Roti aju stereotaksilistes koordinaatides. New York: Academic Press.
  20. 20. Sherwood
    NM, Timiras PS (1970) Areneva roti aju stereotaksiline atlas.
    Berkeley, California ülikool Press. 209 lk. (lk. 214 – 203 illus.) lk.
  21. 21. Friedemann
    MN, Gerhardt GA (1992) Vananemise piirkondlikud mõjud dopamiinergilisele toimele
    funktsiooni Fischer-344 rottidel. Neurobiol vananemine 13: 325 – 332.
    doi: 10.1016/0197-4580(92)90046-z  

  22. 22. Jalutaja
    QD, Morris SE, Arrant AE, Nagel JM, Parylak S, et al. (2010) Dopamiin
    omastamise inhibiitorid, kuid mitte dopamiini vabastajad põhjustavad suuremat suurenemist
    motoorne käitumine ja ekstratsellulaarne dopamiin noorukitel kui
    täiskasvanud isased rotid. J Pharmacol Exp Ther 335: 124 – 132.
    doi: 10.1124 / jpet.110.167320  

  23. 23. Konksud
    MS, Jones GH, Neill DB, Justice JB Jr (1992) Individuaalsed erinevused
    amfetamiini sensibiliseerimine: annusest sõltuvad toimed. Pharmacol Biochem
    Behav 41: 203 – 210.
    doi: 10.1016/0091-3057(92)90083-r  

  24. 24. Dellu
    F, Piazza PV, Mayo W, Le Moal M, Simon H (1996)
    rottide - bioloogilise käitumise omadused ja võimalikud suhted
    tunne otsivad tunnused inimesel. Neuropsühhobioloogia 34: 136 – 145.
    doi: 10.1159 / 000119305  

  25. 25. Nakano
    M, Mizuno T (1996) Vanusega seotud muutused aine metabolismis
    neurotransmitterid roti striatumis: mikrodialüüsi uuring. Mechi vananemine
    Dev 86: 95 – 104.
    doi: 10.1016/0047-6374(95)01680-5  

  26. 26. Badanich
    KA, Adler KJ, Kirstein CL (2006) Noorukid erinevad täiskasvanutest
    kokaiiniga konditsioneeritud kohtade eelistamine ja kokaiiniga põhjustatud dopamiin
    nucleus accumbens septi. Eur J Pharmacol 550: 95 – 106.
    doi: 10.1016 / j.ejphar.2006.08.034  

  27. 27. Philpot
    RM, Wecker L, Kirstein CL (2009)
    noorukieas muudetakse dopamiinergilise väljundi arengusuunda
    tuumast accumbens septi. Int J Dev Neurosci 27: 805 – 815.
    doi: 10.1016 / j.ijdevneu.2009.08.009  

  28. 28. Teicher
    MH, Andersen SL, Hostetter JC Jr (1995) Tõendid dopamiini retseptori kohta
    noorukite ja täiskasvanueas kärpimine striatumis, kuid mitte tuumas
    accumbens. Brain Res Dev Brain Res 89: 167 – 172.
    doi: 10.1016/0165-3806(95)00109-q  

  29. 29. Mathews
    IZ, Waters P, McCormick CM (2009)
    ägeda amfetamiini ja vanuse erinevused türosiini hüdroksülaasis
    imetoreaktiivsus ajus üle noorukieas isastel ja emastel rottidel.
    Dev Psychobiol 51: 417 – 428.
    doi: 10.1002 / dev.20381  

  30. 30. Laviola
    G, Pascucci T, Pieretti S (2001). \ T
    D-amfetamiin periadoolses, kuid mitte täiskasvanud rottides. Pharmacol Biochem
    Behav 68: 115 – 124.
    doi: 10.1016/s0091-3057(00)00430-5  

  31. 31. Gazzara
    RA, Andersen SL (1994) Apomorfiini poolt põhjustatud muutuste ontogenees
    neostriaalse dopamiini vabanemise mõju: mõju kaaliumi tekitatud vabanemisele.
    Neurochem Res 19: 339 – 345.
    doi: 10.1007 / bf00971583  

  32. 32. McCutcheon JE, Marinelli M (2009) vanuse küsimus. Eur J Neurosci 29: 997 – 1014.
    doi: 10.1111 / j.1460-9568.2009.06648.x  

  33. 33. Wong
    WC, Ford KA, Pagels NE, McCutcheon JE, Marinelli M (2013) noorukid
    on haavatavamad kokaiini sõltuvuse suhtes: käitumuslikud ja
    elektrofüsioloogilised tõendid. J Neurosci 33: 4913 – 4922.
    doi: 10.1523 / jneurosci.1371-12.2013  

  34. 34. Stamford
    JA, Kruk ZL, Millar J, Wightman RM (1984). \ T
    rott: in vivo analüüs kiire tsüklilise voltammeetria abil. Neurosci Lett 51:
    133-138.
    doi: 10.1016/0304-3940(84)90274-x  

  35. 35. Wightman
    RM, Zimmerman JB (1990) Dopamiini rakuvälise kontsentratsiooni kontroll
    roti striatumis impulsi voolu ja sissevõtu kaudu. Brain Res Brain Res Rev 15:
    135-144.
    doi: 10.1016/0165-0173(90)90015-g  

  36. 36. Zahniser
    NR, Dickinson SD, Gerhardt GA (1998) Kiire kronoamperomeetriline
    dopamiini kliirensi elektrokeemilised mõõtmised. Meetodid Enzymol 296:
    708-719.
    doi: 10.1016/s0076-6879(98)96050-5  

  37. 37. Matthews
    M, Bondi C, Torres G, Moghaddam B (2013) Vähendatud presünaptiline dopamiin
    aktiivsus nooruki dorsaalses striatumis. Neuropsühharmakoloogia 38:
    1344-1351.
    doi: 10.1038 / npp.2013.32  

  38. 38. Truong
    JG, Wilkins DG, Baudys J, Crouch DJ, Johnson-Davis KL jt. (2005)
    Vanusest sõltuvad metamfetamiini poolt põhjustatud muutused vesikulaarses monoamiinis
    transporter-2 funktsioon: mõju neurotoksilisusele. J Pharmacol Exp
    Ther 314: 1087 – 1092.
    doi: 10.1124 / jpet.105.085951  

  39. 39. Volz
    TJ, Farnsworth SJ, Rowley SD, Hanson GR, Fleckenstein AE (2009)
    Vanusest sõltuvad erinevused dopamiini transporteris ja vesikulaaris
    monoamiini transporter-2 funktsioon ja nende mõju
    metamfetamiini neurotoksilisus. Synapse 63: 147 – 151.
    doi: 10.1002 / syn.20580  

  40. 40. Benoit-Marand
    M, O'Donnell P (2008) D2-i dopamiini modulatsioon kortikakapslites
    sünaptilised vastused muutuvad noorukieas. Eur J Neurosci 27:
    1364-1372.
    doi: 10.1111 / j.1460-9568.2008.06107.x  

  41. 41. Cass
    WA, Gerhardt GA (1995) Dopamiini omastamise hindamine in vivo
    mediaalne prefrontaalne ajukoor: võrdlus dorsaalse striatumi ja tuumaga
    accumbens. J Neurochem 65: 201 – 207.
    doi: 10.1046 / j.1471-4159.1995.65010201.x  

  42. 42. Cass
    WA, Zahniser NR, Flach KA, Gerhardt GA (1993) Eksogeense kliirens
    dopamiin rottide dorsaalses striatumis ja tuumakinnisuses:
    metaboolne toime ja lokaalselt manustatud inhibiitorite toime. J Neurochem
    61: 2269-2278.
    doi: 10.1111 / j.1471-4159.1993.tb07469.x  

  43. 43. Mölder
    EM, Pomerleau F, Huettl P, Russell VA, Gerhardt GA, et al. (2012)
    spontaanselt hüpertensiivsed ja Wistari Kyoto roti mudelid ADHD eksponeerimisel
    dopamiini vabanemise ja striatumi omastamise piirkondlikud erinevused
    ja tuuma accumbens. Neurofarmakoloogia 63: 1327 – 1334.
    doi: 10.1016 / j.neuropharm.2012.08.020  

  44. 44. Kalade RE (2008) anesteesia ja analgeesia laborloomadel. San Diego: Academic Press.
  45. 45. Silveri
    MM (2014) GABA panus alkoholi reageerimisvõime ajal
    nooruk: prekliiniliste ja kliiniliste uuringute ülevaade. Pharmacol
    Ther.
  46. 46. Semba
    K, Adachi N, Arai T (2005) Serotonergilise aktiivsuse soodustamine ja
    intravenoosse anesteetikumi põhjustatud rottidel. Anestesioloogia 102:
    616-623.
    doi: 10.1097 / 00000542-200503000-00021  

  47. 47. Keita
    H, Lecharny JB, Henzel D, Desmonts JM, Mantz J (1996)
    dopamiini omastamine, mis on seotud iv anesteetikumide hüpnootilise toimega? Br
    J Anaesth 77: 254 – 256.
    doi: 10.1093 / bja / 77.2.254  

  48. 48. Pascual
    M, Boix J, Felipo V, Guerri C (2009) Korduv alkoholi manustamine
    noorukieas põhjustab muutusi mesolimbilistes dopamiinergilistes ja
    glutamatergilised süsteemid ja soodustab alkoholi tarbimist täiskasvanud rottidel. J
    Neurochem 108: 920 – 931.
    doi: 10.1111 / j.1471-4159.2008.05835.x  

  49. 49. Spanagel R (2003) Alkoholi sõltuvuse uuring: loomamudelitest kliinikutesse. Parim tava Clin Gastroenterol 17: 507 – 518.
    doi: 10.1016/s1521-6918(03)00031-3  

  50. 50. Adermark
    L, Jonsson S, Ericson M, Soderpalm B (2011) Vahelduv etanool
    tarbimine vähendab endokannabinoidide signalisatsiooni dorsolateraalses piirkonnas
    roti striatum. Neurofarmakoloogia 61: 1160 – 1165.
    doi: 10.1016 / j.neuropharm.2011.01.014  

  51. 51. García-Burgos
    D, González F, Manrique T, Gallo M (2009) Etanooli tarbimise mustrid
    esmased, noorukid ja täiskasvanud Wistari rotid,
    hooldus ja retsidiivsed tingimused. Alkoholism: kliiniline ja
    Eksperimentaalsed uuringud 33: 722 – 728.
    doi: 10.1111 / j.1530-0277.2008.00889.x  

  52. 52. Steensland
    P, Fredriksson I, Holst S, Feltmann K, Franck J, et al. (2012)
    monoamiini stabilisaator (-) - OSU6162 nõrgendab vabatahtlikku etanooli tarbimist ja
    etanoolist põhjustatud dopamiini väljund tuuma accumbensis. Biol Psychiatry
    72: 823-831.
    doi: 10.1016 / j.biopsych.2012.06.018  

  53. 53. Budygin
    EA, John CE, Mateo Y, Daunais JB, Friedman DP jt. (2003) Krooniline
    etanooli kokkupuude muudab presünaptilist dopamiini funktsiooni. \ t
    ahvid: esialgne uuring. Synapse 50: 266 – 268.
    doi: 10.1002 / syn.10269  

  54. 54. Budygin
    EA, Oleson EB, Mathews TA, Lack AK, Diaz MR jt. (2007)
    krooniline alkoholi kokkupuude dopamiini omastamisega rottide tuumas. \ t
    caudate putamen. Psühhofarmakoloogia (Berl) 193: 495 – 501.
    doi: 10.1007/s00213-007-0812-1