Inimese nooruki striatumi (2015) neurofüsioloogilise küpsemise in vivo tõendid

Autor info

Abstraktne

MÄRKSÕNAD:

Nooruk; Areng; Mitmemõõtmelise mustri analüüs; Neurofüsioloogia; Striatum; T2 *

T2 * kaalutud andmed koguti eraldi uuringu raames, milles uuriti tasu töötlemist. Lühidalt öeldes osalesid osalejad tasu moduleeritud antisakadeerimise ülesannetes, milles neile öeldi, et nad valmistavad perifeerselt esitatud stiimulite peegli kohtadele sakkade. Iga uuringu alguses esitati subjektidele kas tasu, kaotus või neutraalne kiip, mis näitas, et tasuvus sõltub tulemuslikkusest. Toimivust hinnati silma jälgimise abil ja osalejad said korrektsete ja valede katsete kohta kuuldavat tagasisidet.

2.3. Puhkeaja andmed

Puhkeoleku skaneerimisel osales ka sada isikut. Üheteistkümnest jäeti välja artefaktide tõttu ja seega lisati 89i subjektid sellesse analüüsi (vanus 10 – 25, M = 16.2, SD = 3.77; 43 meest). Kogusime iga subjekti jaoks 5-minutilise (200 mahuga) puhkeolekus skaneerimise, kasutades samu ülaltoodud skaneerimisparameetreid. Puhkeseisundi skaneerimise ajal paluti osalejatel silmad sulgeda, lõdvestuda, kuid mitte magama jääda.

2.4. T2 * kaalutud andmete eelprotsessimine

Kõik eeltöötlused teostati FMRIB Software Library (FSL; Smith jt, 2004) ja funktsionaalsete neuro-kujutiste (AFNI) tarkvarapaketi (Cox, 1996). Esialgsed eeltöötlusetapid on sarnased tavapärase fMRI-ga kasutatutega. T2 * -ga kaalutud andmed tühistati esialgu ja viilu aeg korrigeeriti järjestikuse omandamise arvessevõtmiseks. Liikumise käsitlemiseks kasutasime ruutkeskmise (RMS) keskmise keskmise ruutmeetri (RMS) arvutamiseks pöörlevat ja translatiivset pealiikumise hinnangut ning osalejad, kelle suhteline RMS oli suurem kui range künnis 0.3 mm enam kui 15% mahust jooksus, jäeti edasistest analüüs. Ülejäänud objektide puhul rakendasime liikumiskorrektsiooni, joondades aegridade iga helitugevuse keskel saadud helitugevusega. Iga osaleja T2 * -ga kaalutud andmed registreeriti lineaarselt MPRAGE-s, kasutades FSL-i FLIRT-utiliiti, ja seejärel registreeriti MPRAGE-pilt mittelineaarselt MNI (Montreali Neuroloogiainstituut) ruumis, kasutades FSL-i FNIRT-utiliiti. Lineaarse registreerimise liitmine EPI-st MPRAGE-ni ja mittelineaarne registreerimine MPRAGE-st MNI-ruumi rakendati seejärel kõigi osalejate kõigi EPI piltide jaoks. Mahud filtreeriti kõrgläbipääsul sagedusel 008 Hz. Andmeid ei silutud, et mitte häirida järgneva MVPA analüüsi jaoks voxel-i mustreid. Silumine võib lineaarsete tugivektorimasinate jõudlust halvendada (Misaki et al., 2013). Puhkeaja ja ülesannetega seotud andmeid töödeldi eraldi, kasutades samu protseduure.

2.4.1. Normaliseerimine ja keskmistamine

Tavaliselt analüüsitakse T2 * -kaalutud EPI andmeid aja jooksul, kvantifitseerides väikeseid kõikumisi T2 * -kaalutud signaalis, mis on seotud sõltuvusega verest ja hapnikust (BOLD). Soovime rõhutada, et selles uuringus ei huvita need väikesed BOLDi kõikumised. Pigem oleme huvitatud T2 * kaalutud signaali omadustest, mis ei muutu aja jooksul ja peegeldavad ajukoe püsivaid neurofüsioloogilisi omadusi. Seega erineb eeltöötlusvool tavapärase BOLD analüüsi omast. Meie T2 * -kaaluga piltide töötlemise korda jälgitakse hoolikalt Vo et al. (2011). Iga helitugevus normaliseeriti kõigepealt oma keskmise järgi ja seejärel normaliseeriti normaliseeritud signaal voxeli kaupa kõigi nelja ülesande sooritamise aja (1208 köidet) ulatuses. Selle protsessi tulemuseks oli iga osaleja jaoks üks normaliseeritud T2 * -kaalustatud pilt. Puhkeseisundi andmeid analüüsiti eraldi ja need arvutati 200 minuti pikkuse omandamise kõigi 5 köite keskmisena. Normaliseerimisetapp on vajalik, kuna ainult T2 * -kaalustatud signaal on tundlik MRI-skannide võimalike erinevuste suhtes - kas subjektide vahel aja jooksul või katsealuste vahel -, mis võib põhjustada T2 * -ga kaalutud signaali intensiivsuse muutusi. Normaliseerimine võimaldab seega võrrelda osalejate vahelisi T2 * väärtusi. Ehkki T2 * signaali oli võimalik arvutada ühest helitugevusest, võtsime signaali ja müra suhte parandamiseks keskmiselt helitugevuse.

2.5. Striatali piirkondade identifitseerimine

Me tuvastasime anatoomiliselt putamen, caudate ja nucleus accumbens vastavalt AFNI tarkvarapaketti lisatud ajuatlastele. Piirkonna maskid muudeti konservatiivsemaks, eemaldades kõik tserebrospinaalvedelikku (CSF) tõenäoliselt sisaldavad vokslid. CSF parseldati FSL-i FAST-i segmentide abil ja anonüümselt määratletud piirkondadest eemaldati vokslid, mille keskmine tõenäosus subjekti lõikes oli suurem kui 0.15.

2.6. Ühemõõtmeline analüüs

Kõigepealt rakendasime traditsioonilist ühemõõtmelist analüüsi, et hinnata keskmist taseme arengu erinevusi striaalses T2is *. Iga objekti puhul arvutasime ruumilise keskmise T2 * kaalutud signaali intensiivsuse vokslite piires anatoomiliselt määratletud piirkonnas ja analüüsime ruumiliste vahendite ja kronoloogilise vanuse suhet. Täpsemalt, me vähendasime vanust keskmistel T2 * väärtustel, kasutades lihtsat regressiooni ja arvutades Pearson'i korrelatsiooni vanuse ja väärtuste tegelike vanuste vahel igas huvipakkuvas piirkonnas.

2.7. Mitmemõõtmelise mustri analüüs

On hästi tõestatud, et striatum ja selle alampiirkonnad (caudate, putamen) ei ole funktsionaalsuses, ühendatavuses ega neurobioloogias ruumiliselt homoloogsed (Cohen et al., 2009, Martinez jt, 2003, Middleton ja Strick, 2000 ja Postuma ja Dagher, 2006). Lisaks edeneb striatumi struktuuriline areng ruumiliselt mitte-ühtsel viisil (Raznahan et al., 2014). Seepärast on tõenäoliselt ka ebastabiilseks striatoorse neurofüsioloogia, sealhulgas koe-raua kontsentratsiooni areng. Seega hüpoteesime, et striat T2 * vanusepõhised erinevused oleks paremini haaratud tundlikumast, mitmemõõtmelisest lähenemisest. T2 * intensiivsuse ja vanuse peeneteraliste mustrite vahelise seose analüüsimiseks kasutasime LIBSVM-i abil MATLABis (The MathWorks, Inc., Natick, Massachusetts, USA) mitmemõõtmelist lineaarset tugivektorite massi regressiooni (SVR).Chang ja Lin, 2011). Toetav vektori regressioon on muutunud populaarseks analüüsivahendiks neuropiltimise uuringutes tänu sellele, et ta suudab käsitleda kõrgemõõtmelisi andmekogumeid ja luua täpseid prognoose (Misaki et al., 2010). Mitmemõõtmeline lähenemisviis võimaldab hinnata T2 * voxel-wise mustrite muutusi striatumis, mis on seotud vanusega. Oluline on see, et see analüüs omab eeliseid tavapärase keskmistatud huviväärtuste ühemõõtmeliste analüüside suhtes selles osas, et see on tundlik arenguliste T2 * trajektooride võimaliku ruumilise heterogeensuse suhtes kogu striatumil, mida ei võta massiline ruumiline keskmine. Eriti oluline on selle uuringu puhul SVR Vo et al. (2011) prognoosida õpitulemusi striatali T2 * ruumilistest mustritest ja Dosenbach et al. (2010) ennustada vanust puhkeaja funktsionaalse ühenduvuse mustritest. Abivektorite masinaid on üksikasjalikult kirjeldatud nii praktilisest (Luts et al., 2010 ja Pereira et al., 2009) ja üksikasjalik matemaatiline vaatenurk (Burges Christopher, 1998, Chih-Wei jt, 2003 ja Vapnik, 1999) ja seda kirjeldatakse siin lühidalt.

Lineaarse toe vektori regressioon on tugivektorite klassifikatsiooni laiendus, mis võimaldab funktsionaalsete mustrite seostamist reaalse väärtusega muutujaga, võimaldades seega reaalselt hinnatud ennustusi. Reaalse väärtusega märgistega proovid (andmepunktid) on esindatud kõrgemõõtmelises ruumis, mille mõõtmed on võrdsed huvipakkuva muutuja tunnustega. SVR määratleb regressioonijooni läbi suure mõõtmelise funktsiooniruumi, mis optimeerib optimaalselt funktsionaalse seose muutuja tunnuste vahel. x (nt voxel-wise T2 * väärtused huvipakkuvas piirkonnas) ja muutuja reaal- y (nt subjekti vanus). Proove karistatakse proportsionaalselt nende kaugusega regressioonijoonest. Me kasutasime epsilon-tundlikku SVR-i, mis määratleb toru ümber regressioonijoone laiusega, mida reguleerib parameeter, epsilon, mille sees ei võeta proove. Epsiloni tundmatust katseklaasist väljapoole jäävate proovide taseme vaheline kompromiss ja regressioonijooni tasasust kontrollitakse konstantse väärtusega, C. Kuna väärtus C suureneb, regressioonijoonel lubatakse olla vähem lame, mis võib suurendada mudeli üldistatavust.

Koolitasime ja valideerisime oma SVR-mudeli subjektide lõikes (üks voxel-tarkade T2 * väärtuste komplekt ja üks vanusemärgik õppeaine kohta), kasutades ristkinnitamist "jäta üks-subjekt-välja (LOSO)". LOSO on iteratiivne protsess, kus ühe subjekti andmeid kasutatakse valideerimisel, samas kui teist n - koolituseks kasutatakse 1 õppeainet. Väljajäetud valimi jaoks luuakse vanuse ennustus, tuginedes ainult voxel-tarkadele T2 * väärtustele, ja protsessi korratakse seni, kuni valideerimisel on kasutatud kõiki katsealuseid. Selle tulemuseks on iga subjekti jaoks üks vanuseprognoos ja SVR-mudeli toimivuse saab kindlaks määrata tegelike katsealuste vanuse ja mudeli poolt ennustatute vahelise korrelatsiooni abil. Parameeter C optimeeriti LOSO ristvalideerimise iga kordi jaoks, kasutades sisestatud LOSO ristkontrolli. 0.001i tööriistakastist LIBSVM kasutasime epsiloni vaikeväärtust. SVR analüüsi korrati puhkeoleku T2 * andmete puhul. Kõik p-väärtused kinnitati juhuslike permutatsiooni olulisuse testidega (1000 iteratsioonid). Me valisime pigem LOSO kui ka teised ristkvalifitseerimise meetodid, et maksimeerida igas ristkontrollimise iteratsioonis kasutatud koolitusandmete hulka; kuigi meie valimi suurus on suur, oli valimisse kuuluvate subjektide arv sageli väiksem kui SVR-mudelis sisalduvate funktsioonide arv.

2.7.1. Osaline mahu korrigeerimine

Selle tagamiseks, et mitmemõõtmelised vanuseprognoosid ei peegeldaks ainult osalise mahu efektidest tulenevaid võimalikke süstemaatilisi erinevusi T2 * -des, kasutasime FSL-i FAST-i kudede segmenteerimise tööriista, et luua osalejate T1-kaalutud piltide põhjal valge ja halli aine tõenäosusmaskid. Seejärel regresseerisime iga voksli katsealuste T2 * mõõtest välja halli aine tõenäosused ja korratud andmete korrates korrati SVR analüüsi. Lisaks osalise mahu süstemaatiliste erinevuste kontrollimisele ortogonaliseeris see protsess vanusega seotud erinevusi T2 * väärtustes võimalike erinevuste korral striataalse mahu ja mittelineaarse ruumilise normaliseerimise osas.

2.7.2. Muster iseloomustus

Striatali T2 * ruumiliste mustrite ja nende trajektoori iseloomustamiseks vanusega hinnati T2 * arengusuunda, regresseerides vanust T2 * signaalil, kasutades lineaarseid, kvadraalseid ja pöörd-regressioonimudeleid iga SVR analüüsi jaoks kasutatava striatraalse voksli jaoks. T2 * ruumiliste mustrite komponentide (voxels) suhtelise panuse kvantifitseerimiseks arvutasime SVR-analüüsis kasutatud iga striatali voksli absoluutse väärtuse absoluutväärtuse kõigi LOSO ristkvalifitseerimise voldide puhul.

2.8. Otsingvalguse analüüs

T2 * intensiivsuse ja vanuse vahelise seose uurimiseks väljaspool meie a priori striatali piirkondi tegime kogu aju otsingutulede analüüsi (Kriegeskorte et al., 2006). Analüüsi läbiviimiseks määratlesime sfäärilise matriitsi, mille läbimõõt oli 5 voxels (81 voxels kokku), tsentreeriti malli igale aju vokselile ja teostasime SVR analüüsi, mida on kirjeldatud eespool 81 vokslitel. Sellesse analüüsi kaasati ainult ühendatud aju maskis sisalduvad vokslid. Igas templi asukohas oli õige ja prognoositava vanuse korrelatsioon salvestatud keskmisele vokselile. Seda protsessi kordades iga voksli jaoks, saime korrelatsioonide kogu aju mask. Vokselklastrite asukohad hinnati AFNI-s sisalduvate atlaside abil.

3. Tulemused

3.1. Ühemõõtmeline analüüs

T2 * ruumiline keskmine ei olnud striatumi kõikides vokselites oluliselt seotud vanusega (r = 0.02), kusjuures mudel moodustas valimis ainult 0.0004% dispersioonist. Kui segmenteerisime striatumi kaudaati, putameni ja nucleus accumbens'i ning analüüsi kordasime, leidsime, et keskmine T2 * sisaldav teave oli piisav, et tekitada olulisi vanuseprognoose kaudaadis (r = 0.286 p <0.001) ja putamen (r = 0.182 p <0.05) ja oli eriti ennustav tuum accumbensis (r = 0.506 p <10^-9, Joon. 1A, valged ribad). Kuid striatumi funktsionaalsed ja neurobioloogilised allüksused eksisteerivad peenemates mõõtmetes kui ruumilise kesktaseme analüüsiga ( Cohen et al., 2009, Martinez jt, 2003 ja Postuma ja Dagher, 2006). Seetõttu hüpoteesime, et striatsiini T2 * arengus esinevad erinevused oleks paremad, kasutades tundlikumat, mitmemõõtmelist lähenemist.

3.2. Mitmemõõtmelise mustri analüüs

T2 * signaali mitmemõõtmeline mustrid andsid väga olulisi vanuseprognoose kõigis striatali piirkondades (Joon. 1A, mustad ribad), mis näitab tugevat seost selle meetme ja noorukite arengu vahel. Suurim korrelatsioon prognoositava vanuse ja tegeliku osaleja vanuse vahel täheldati kogu striatumis (kombineeritud caudate, putamen ja nucleus accumbens), kus T2 * mustrid moodustasid 63% osaleja vanuse variatsioonist (r = 0.79, p <10^-30; permutatsioonikatse: p <0.001, Joon. 1B).

Striatuse halli massi maht varieerub vanuse järgi (Raznahan et al., 2014 ja Sowell et al., 1999). Tagamaks, et mitmemõõtmelised vanuseprognoosid ei peegelda süstemaatilisi osalise mahu erinevusi, mis tulenevad striatali mahu muutumisest või ruumilise normaliseerimise artefaktidest, kordasime SVR analüüsi, mis kontrollis hall-aine mahu vokselilisi erinevusi. Me ei leidnud olulist erinevust mudeli jõudluses, kasutades mahu kontrollitud andmeid (täiendav joonis 1).

T2 * signaal peegeldab püsivaid neurofüsioloogilisi koe omadusi (Vo et al., 2011) ja see peaks olema tundlik ülesande või kontekstiefekti suhtes. Sellegipoolest kordasime analüüsi isikutele, kes olid osalenud sama uuringu ajal puhkeolekus. Me ei leidnud olulist erinevust meie suutlikkuses prognoosida vanust T2 * mudelitest, kasutades ülesannete ja puhkeoleku olekuandmeid (Joon. 1B, hallid ribad). Lisaks arvutasime iga osaleja jaoks puhvri oleku ruumiliste mustrite ja ülesannetega seotud T2 * vahelise vokseli-korrelatsiooni ja täheldas 0.97i keskmist Pearsoni korrelatsiooni, mis näitab, et mustrid on ülesande ja puhkuse vahel kooskõlas. Seega piirame siinkohal fookust ülesande ajal kogutud T2 * andmetega, mis on keskmistatud rohkemate mahtude (1208 vs 200) ja suurema valimi suurusega (142 vs 89).

Nagu me ennustasime, ennustasid ruumilised mustrid vanuse täpsemat täpsustamist peaaegu iga huvipakkuva striatali piirkonna jaoks. Eriti silmapaistev paranemine toimus kogu striatumis, kus osaleja vanuse selgitatud variatsioonikogus suurenes 0% lähedalt, kasutades ruumilisi vahendeid 63% -le, kasutades ruumilisi mustreid. See kontrast näitab tugevalt, et striatum läbib keerulise neurofüsioloogilise arengu mudeli, mis peegeldub kogu striatali voxelsil noorukieas. Selle arengumustri olemuse paremaks selgitamiseks iseloomustasime T2 * arengu struktuure kogu striatumil.

3.3. Muster iseloomustus

SVR-i peamiseks eeliseks on võime kvantifitseerida funktsioone, mis aitavad kaasa mitmemõõtmelisele ennustajale. Selle kvantitatiivse informatsiooni kasutamiseks kasutasime SVR-analüüsi põhjal igale vokselile määratud omaduste kaalu. Funktsioonikaalu võib mõista kui funktsiooni (voxel) tähtsuse indeksi mitmemõõtmelise vanuseprognoosi loomisel. Striatsioonilise T2 * intensiivsuse ruumilise struktuuri komponentide kindlaksmääramiseks, millel oli suurim suhteline panus mitmemõõtmelisse prognooserisse, kvantifitseerime absoluutsete tunnuste kaalud, et identifitseerida suurima suhtelise kaalu striatriumvokselid. Kõige mõjuvõimsam oli voksaalide klastri ventral striatumis, caudate, putameni ja tuuma accumbens'i ristumiskohas, millele järgnes kobar dorsaalses caudates (Joon. 2A). Ventral striatali klastril oli negatiivne lineaarne seos vanusega (R² = 0.361, p <10^-14; Joon. 2B-sirge joon) ja seljaosa caudate-klastril oli järjest suurenev pöördenurk vanusega (R² = 0.078, p <0.001; Joon. 2B katkendjoon).

Kuigi neil klastritel oli suurim suhteline kaal, on oluline meeles pidada, et vanuse ennustus on kõigi mudelis sisalduvate vokslite vahelise mitmemõõtmelise suhte funktsioon. Seetõttu hindasime iga SVR-analüüsi jaoks kasutatava voksli puhul T2 * signaali arengu trajektoori, kasutades lihtsaid lineaarseid, kvadraalseid ja pöörd-regressioonimudeleid, mis teadaolevalt iseloomustavad arenguperioodi muutusi selle perioodi jooksul (Luna et al., 2004), et visuaalselt visualiseerida küpsemisstruktuure. Suurem osa vokslitest olid lineaarselt seotud vanusega, kusjuures alamhulk oli kõige sobivam ruutkeskmiste ja pöördvõrdeliste suhetega. Selle jaotuse illustreerimiseks kategoriseerisime voxelid kõige sobivama mudeli alusel - positiivsed ja negatiivsed lineaarsed, ruutkeskmised ja pöördvõrdelised suhted - ning kattesime need standardsele anatoomilisele kujutisele, luues striatumi arendava T2 * maski (Joon. 2D).

Kirjeldavalt langesid arenduslikud T2 * trajektoorid suures osas ventraalse ja dorsaalse gradiendi suunas, ulatudes väga negatiivsetest seostest striatumi kõhupoolsetes osades, mis teadaolevalt olid valdavalt limbilised kooreühendused positiivsete suhetega seljaosades, millel on teadaolevalt valdavalt täiskasvanud ja motoorne koorikühendus (Alexander jt, 1986 ja Cohen et al., 2009), mis oli poolkera sees sümmeetriline (Joon. 2C; meenutada suurenenud raua kontsentratsiooni väheneb signaali T2 *). Negatiivne ruutkeskmine (inverteeritud "U") ja suurenevad pöördvõrdelised suhted täheldati putameni, caudate'i ja tuuma accumbenside dorsaalsetes osades, negatiivsete kvadraalsete suhetega (inverteeritud "U" kujuga) rühmitati rohkem paremasse poolkerasse ja suurenenud pöördvõrdelised suhted koondusid rohkem vasakul. Negatiivsed ruutkeskmised suhted saavutasid vanuses 18.4 keskmised maksimumid caudates ja 17.4is putamenis. Positiivne ruutkeskmine (“U” kujuline) ja vähenev pöördvõrdeline suhe täheldati kahepoolselt ventraalses putamenis, kusjuures rostroventraalses putamenis ja caudoventral putamenis esinevate positiivsete kvadraatsuhete korral langesid pöördvõrdelised suhted miinimumini vanuses 20. Täheldatud heterogeensus arenguraamistikus striatali vokslite puhul selgitab tõenäoliselt meie mitmemõõtmelise mudeli suuremat jõudlust ühemõõtmelise mudeli suhtes vanusega seotud erinevuste hõivamiseks.

3.4. Terve aju analüüs

Et uurida võimalikke seoseid ruumiliste T2 * mustrite ja aju arengu vahel ning kinnitada striatsioosse panuse spetsiifilisust, teostasime uuritava prožektori analüüsi (Kriegeskorte et al., 2006). Valgustus näitas, et vanus oli kõige olulisem striatum ja midrain, sealhulgas punane tuum, substra nigra ja teised basaalganglioni osad (Joon. 3). Teised piirkonnad, mis loovad väga olulisi vanuseprognoose, on perigeenne anterior cingulate cortex, Brodmann Area 10, mediaalne eesmine eesnäärme koor, eesmine eesmine gyrus, insula, tsentraalne gyrus, eesmine talamus ja väikeaju dentate tuum. Märkimisväärseid korrelatsioone täheldati ka corpus callosum ja fronto-parietaalsetes valgetes ainetes. Paljud neist piirkondadest (nt basaalsed ganglionid, keskjoon, dentate tuum, eesmine valge aine) on aju kõige rauda rikkaimad piirkonnad (Connor ja Menzies, 1996, Drayer jt, 1986, Haacke et al., 2005, Haacke et al., 2007 ja Langkammer jt, 2010) ja osa mesolimbilise / mesokortikaalse ja nigrostriaalse dopamiini radadest (nt keskjoon, striatum, prefrontaalne \ tBeaulieu ja Gainetdinov, 2011, Haber ja Knutson, 2010 ja Puglisi-Allegra ja Ventura, 2012). Suurimad korrelatsioonid täheldati tuuma accumbens'i, ventromediaalse putameni ja ventromediaalse caudate (tippvoksel: MNI −8, 5, -11) juures, mis näitab, et T2 * on eriti tugev suhe noorukite arenguga selles osas aju, mis on tugevalt seotud dopamiinergiliste tasu radade ja limbilise süsteemiga (Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, McGinty et al., 2013 ja Puglisi-Allegra ja Ventura, 2012).

T2 * -kaalutud signaal, eriti kui see on kogutud tasapinnas nagu EPI-s, on vastuvõtlik signaali väljalülitumise tõttu, mis on tingitud aju põhjas paiknevatest tundlikkuse artefaktidest (nt orbitofrontaalne ajukoor ja inferotemporaalne cortex), suurendades seega võimalust, et vanusega seotud erinevused T2is * võib tekkida tundlikkuse artefaktidel nendes aju piirkondades. Sellel ei tohiks olla suurt mõju, arvestades, et aju brutomorfomeetria on kindlaks määratud nooremate vanusegruppide järgi (Caviness et al., 1996). Veelgi enam, (1) on meie kõige olulisemad vanusekahjustused aju piirkondades, mis on teadaolevalt suured raua kontsentratsioonis (nt basaalganglionid ja keskjooned), ning nende piirkondade puhul, kus signaali kadumine on märkimisväärne ja (2), et aju piirkonnad on kõige vastuvõtlikumad tundlikkuse artefaktidele (nt oribitofrontaalne ajukoor ja inferotemporaalne cortex; täiendav joonis 2A ja B) ei näita olulisi vanusefekte (täiendav joonis 2C).

4. Arutelud

Käesolevas uuringus kasutati striatali ülesannetega seotud ja puhkeoleku normaliseeritud T2 * kaalutud kujutiste ruumilisi mustreid, et luua väga olulisi vanuseprognoose noorte ja noorte täiskasvanute suurel ristlõikes, andes in vivo tõendeid inimese neurofüsioloogilisest arengust striatum noorukieas. T2 * ruumilised mustrid olid ennustavad noorukite vanust striatumis tervikuna, samuti striatuse alampiirkondades, caudate, putamen ja tuumad accumbensis nii vähe kui viis minutit puhkeoleku fMRI-st, mis näitab tugevat seost T2i vahel * ja noorukite areng kogu striatumis.

4.1. T2 * signaal

Nende leidude täielikuks tõlgendamiseks on kriitiline arusaam neurofüsioloogilistest komponentidest, mis aitavad kaasa T2 * signaalile. T2 * on kõige tugevamalt seotud põik- (spin-spin) relaksatsiooniajaga, koe magnetilise vastuvõtlikkusega ja magnetvälja homogeensusega. Seega on kudede ja raua (mitte-hem) kontsentratsioon ja müeliini kontsentratsioon kudede tüübid, mis kõige rohkem aitavad kaasa T2 * signaalile (Aquino et al., 2009, Daugherty ja Raz, 2013, Langkammer jt, 2012 ja Schenck, 2003). Nii koe-raua kui ka müeliinil on pikad põik-lõõgastusaegad, mis põhjustab hüpokindlat T2 * signaali (Aoki et al., 1989, Chavhan et al., 2009 ja Ta ja Yablonskiy, 2009). Kuid müeliin on diamagnetiline ja koe-raud on paramagnetiline, nii et koe-raual on suurem panus T2i * (suurem hüpo-intensiivsus) tõttu magnetilise vastuvõtlikkuse ja magnetvälja inhomogeensuse tõttu (Langkammer jt, 2010 ja Schenck, 2003). Seega, kuigi kude - raud ja müeliin mõlemad annavad panuse T2i *, peaks signaali kõige tugevamalt mõjutama koe ja raua kontsentratsioon, eriti raua-rikas striatum (Haacke et al., 2010 ja Langkammer jt, 2010). Seda mõtet toetab otsingutulede analüüs (Joon. 3), mis näitab kõige tugevamaid seoseid T2iga * ja vanusega, mis esineb raua-rikkalikes aju piirkondades (basaalganglionid, keskjooned), mitte vähem koe-rauaga, nt ajukoorega ja tagumiste valged materjalidega alad. Seega näivad T2 * -ga mõõdetud striatri neurofüsioloogia arenguerinevused olevat peamiselt tingitud koe-raua kontsentratsiooni arengu erinevustest noorukieas.

Oluline on märkida, et kuigi raud on ka hemoglobiini sisaldus, on hem-raua panus T2i * -i võrreldes koe-rauaga võrreldes ebaoluline.Langkammer jt, 2010 ja Vymazal et al., 1996). Hemoglobiini panus magnetilisele tundlikkusele esineb ainult deoksü-hemoglobiinis ja on suurim hapniku küllastumise korral (Pauling, 1977), kuid koe-raua paramagnetism on mitu korda suurem kui isegi täiesti hapnikuta hemoglobiin (Vymazal et al., 1996). See hem-raua väike mõju ei aita eeldada selles uuringus täheldatud arengut mõjutavaid mõjusid, kuna selle mõju T2 * signaalile ei tohiks meie proovis süstemaatiliselt varieeruda. Vaskulaarne süsteem on noorukiea jooksul suuresti stabiilne, koos veresoonte kattega ja kapillaaride moodustumisega (Harris et al., 2011) ja varajase lapsepõlve ajal kindlaksmääratud peaaju verevoolu maht sisemise unearteriga (striatumi esmane verevarustus);Schöning ja Hartig, 1996).

4.2. Kude-raud ja aju

T2 * tundlikkus koe-raua suhtes on eriti oluline noorukite arengu kontekstis. Raud transporditakse üle vere-aju barjääri valgu transferriini kaudu ja ladustatakse rakuorganismidena ferritiinina (Aquino et al., 2009 ja Daugherty ja Raz, 2013, Drayer jt, 1986). Basaalsed ganglionid ja keskjoon on suurima ferritiinikontsentratsiooniga aju piirkonnad (Haacke et al., 2005 ja Schenck, 2003). Suurima ferritiinikontsentratsiooniga rakud on nii valge kui halli aine oligodendrotsüüdid (Haacke et al., 2005). Ferritiini võib leida ka neuronites, eriti basaalganglionides (Drayer jt, 1986 ja Moos, 2002). Nendes rakkudes aitab raua kaasa mitmetele kriitilistele neurofüsioloogilistele protsessidele. Oligodendrotsüütides on müeliini sünteesiks vajalik raud ja see on vajalik nende rakkude kõrge oksüdatiivse metabolismi säilitamiseks vajaliku ATP tootmise jaoks.Connor ja Menzies, 1996, Moos, 2002 ja Todorich et al., 2009). Basaalganglionis on rauapuuduse loomamudelid (Erikson et al., 2000) ja rahutute jalgade sündroomi haigusmudelid (Connor et al., 2009) ja ADHD (Adisetiyo et al., 2014) näitavad, et rauakuded on dopamiinisüsteemiga väga \ tBeard ja Connor, 2003). Eriti toetavad striataalse koe-raua D2 retseptori ekspressiooni (Habe, 2003 ja Jellen jt, 2013), dopamiini saatja funktsioon (Adisetiyo et al., 2014, Erikson et al., 2000 ja Wiesinger et al., 2007) ja dopamiini neuronite erutuvus (Jellen jt, 2013). Kuna on näidatud, et striatsiumi dopamiini süsteem areneb noorukieas loomade mudelites (Kalsbeek et al., 1988, Rosenberg ja Lewis, 1995 ja Teicher et al., 1995) ja oletatakse, et see on aluseks noorukite iseloomulikule käitumisele ja aju funktsioonile (Casey et al., 2008, Padmanabhan ja Luna, 2014 ja Spear, 2000), T2 * signaalil on unikaalne tähtsus noorukite striaadi arengu uurimisel. Peale selle on postmortem (Hallgren ja Sourander, 1958) ja MRI (Aquino et al., 2009 ja Wang et al., 2012) uuringud, mis uurivad eluaegseid erinevusi koe-rauas, on näidanud raua kontsentratsiooni üldist suurenemist striatumis keskmises eas ja viitavad sellele, et raua akumuleerumise määr on kõige suurem esimesel kahel aastakümnel, mis näitab vähenenud muutuse kiirust noorukieas.

4.3. T2 * ja nooruki aju

T2 * signaali arengusuunad varieerusid süstemaatiliselt striatumi dorsaalsete ja ventraalsete aspektide lõikes. Striatumi ventraalsed osad, millel on valdavalt limbilised kooreühendused (Cohen et al., 2009) näitas tugevat negatiivset seost vanusega, samas kui seljaosad, mis olid valdavalt täidesaatva ja motoorse koorikuga seotud, näitasid vanuse suhtes nõrgemaid positiivseid suhteid, mis viitavad sellele, et noorukite ja noorte täiskasvanueas limbiliste ja täiskasvanute striatsioonide süsteemidel võib olla erinev suhteline neurofüsioloogiline mõju käitumisele. Tulemused on kooskõlas tulemustega, mis näitavad, et striatumil on ruumiliselt heterogeensed arengumudelid, st striatumi tuumad ei arenenud globaalselt ühtlaselt (Raznahan et al., 2014). Ventraalse striatumi tugevad negatiivsed suhted näitavad koe-raua kontsentratsiooni pidevat suurenemist, pöörates tähelepanu sellele, et kasvukiirus on noorukieas kõige varasem. Arvestades koe-raua seost nii dopamiini funktsiooni kui ka müeliiniga, võivad need suureneda dopamiinisüsteemi küpsemise ja proliferatsiooni ning noorukite loomade mudelites täheldatud kortiko-strianiühenduste müeliniseerumise (nt dopamiini prognooside suurendamine primaadi prefrontaalsesse ajukooresse) ; Rosenberg ja Lewis, 1995), mis toetab motiveeriva ahela küpsemist.

Striatali T2 * arengusuund on unikaalne noorukieas caudate ja putameni osades. Nendel aladel varieerusid T2 * vokseliväärtused vanusega mitte-lineaarselt, mõnel juhul olid nad 17i ja 18i vahel noorukieas. Eriti huvipakkuvad on positiivsed kvadraalsed suhted (“U” kujuline) vatsakujulises putamenis, mis viitavad selle piirkonna maksimaalsele koe-raua kontsentratsioonile noorukieas, mis võib olla seotud dopamiini D2 retseptori ekspressiooni piigidega närilistel (Teicher et al., 1995) ja oletatakse, et need esinevad inimesel (\ tCasey et al., 2008). Kokkuvõttes näitavad need mittelineaarsed arengusuunad striatali neurofüsioloogilise küpsemise perioodi, mis võib selle arenguetapi jooksul kaasa aidata tundlikkuse otsimise ja riskivõtmise käitumise ning striatsihilisele tundlikkusele.Padmanabhan et al., 2011 ja Spear, 2000), samas kui lineaarsed suhted võivad peegeldada jätkuvat motivatsioonisüsteemi arengut noorte täiskasvanueas (Arnett, 1999 ja Hoogendam et al., 2013). Arvestades loommudelite tulemusi, mis näitavad noorukite piike dopamiini retseptori ekspressioonis ja inimese fMRI uuringutes, mis viitavad ventraalse striatu maksimaalsele reaktiivsusele teatud stimuleerivates kontekstides, olime üllatunud, et täheldame T2 * lineaarseid või pöördelisi seoseid koos vanusega striatumi osades. Võimalik, et noorukite BOLD-i vastuse suurenemine tasu eest võib olla tundlik DA-funktsiooni täiendavate aspektide suhtes, millele koe-raud ei ole otseselt seotud, näiteks DA vabanemise kogus või tõenäosus, millel võib olla erinevad arengusuundad. Täheldatud efektide muster peegeldab tõenäoliselt ka koe-raua ja dopamiini retseptori tiheduse ja DAT funktsiooni vahelise seose kaudset olemust, samuti selle rolli paljudes teistes neurofüsioloogilistes protsessides (nt müeliniseerimine ja ATP tootmine), mis ei vähene täiskasvanueas. Spekulatiivselt võib olla, et individuaalsed erinevused T2i * ja basaalganglioni koe-raua kontsentratsioonis on seotud individuaalsete erinevustega dopamiinisüsteemi struktuuri ja funktsiooni indeksites. On selge, et selle suhte otseseks iseloomustamiseks on vaja täiendavaid uuringuid, eriti normatiivsetes populatsioonides.

Kvantitatiivselt näitab tunnusväärtuste vokselne jaotus mitmemõõtmelise tugivektori regressioonist, et striatumi neurofüsioloogiline küpsemine mõjutab kõige tugevamalt ventraalse striaadi jätkuvat küpsemist, kaasa arvatud caudate ja putameni tuumad ja ventromediaalsed osad. täiskasvanueas. Noorukitel esineb ventralisel striatumil funktsionaalset reaktiivsust, mis soodustab stiimuleid teatud stimuleerivates kontekstides ja on seotud riskikäitumisega sel perioodil (Ernst et al., 2005, Galvan et al., 2006, Galvan et al., 2007, Geier et al., 2010 ja Padmanabhan et al., 2011). Lisaks sellele on see piirkond dopamiini tugevasti innerveeritud ja on keskseks komponendiks dopamiini premostruktuuride (Knutson ja Cooper, 2005, McGinty et al., 2013, Puglisi-Allegra ja Ventura, 2012) oletatakse, et tunnete otsimine ja riskide võtmine on \ tBlum et al., 2000, Spear, 2000). Spekulatiivselt võib selles piirkonnas olla koe-raua kontsentratsiooni suurenemine mehaaniliselt seotud noorukite käitumisega ja striatumi tasu reaktiivsusega seostades dopamiini retseptori ekspressiooni, transporteri funktsiooni ja erutatavust (Erikson et al., 2000, Jellen jt, 2013 ja Wiesinger et al., 2007) ja müeliniseerimine (Connor ja Menzies, 1996, Moos, 2002 ja Todorich et al., 2009) cortico-ventral striatali radadel.

Uurimuslik kogu aju analüüs näitas, et kõige tugevamad seosed T2i * ja vanuse vahel esineb ventromediaalsete subkortikaalsete ja keskjoonte piirkondades, mis on teadaolevalt kõige dopamiini ja raua poolest rikkad piirkonnad ajus (Drayer jt, 1986, Haacke et al., 2005 ja Langkammer jt, 2010) raua kogunemise määradega, mis kõikuvad kogu eluea \ tAquino et al., 2009, Haacke et al., 2010 ja Hallgren ja Sourander, 1958). Ajukoores täheldati olulisi seoseid eesmise limbiaga piirkondades, mis jäävad piki mesolimbilist ja mesokortikaalset dopamiini radu, samuti eesmise täidesaatva ja motoorse piirkonna. Tuleb märkida, et T2 * signaali täpsete neurofüsioloogiliste omaduste tõlgendamine väljaspool rauda rikas räni on mõnevõrra lihtsam. Näiteks, kuivõrd kortikaalne T2 * peegeldab koe ja raua kontsentratsiooni iseenesest, on see vähem selge, kuna müeliinil peaks olema suurem suhteline panus signaalile piirkondades, kus on madalam koe-raua tase (nt ajukoor, valge aine). Sel põhjusel võib olla soovitav, et tulevased teadlased keskenduksid T2 * analüüsidele aju piirkondadele, millel on teadaolevalt kõrge koe-raua kontsentratsioon (nt basaalganglionid ja keskjooned). Sellele vaatamata on see kortikaalsete ja subkortikaalsete aju piirkondade kogum kooskõlas meie striatu leidudega, kuna need on struktuurselt ja funktsionaalselt seotud dopamiinisüsteemi ja on osutunud noorukite arengu suhtes tundlikuks (Casey et al., 2008, Cohen et al., 2009, Galvan et al., 2006, Geier et al., 2010, Giedd et al., 1999, Hwang et al., 2010, Lehéricy et al., 2004, Martino et al., 2008 ja Sowell et al., 1999). Seega annavad need tulemused tõendeid selle kohta, et inimestel esineb eesnäärme dopamiini ahela neurofüsioloogiline areng üle noorukieas (Casey et al., 2008 ja Spear, 2000).

4.4. Piirangud ja edasised suunad

Meie tulemused koos nende tulemustega Vo et al. (2011), viitavad sellele, et T2 * -kaalutud EPI andmed võivad olla kasulikud tööriistad striatu neurofüsioloogia uurimiseks. Selle meetodi eeliseks on see, et seda meedet saab tuletada olemasolevatest fMRI andmestikest, olgu need siis puhkeoleku või ülesannetega seotud. Nagu eespool mainitud, soovitame keskenduda tulevastele analüüsidele basaalganglionidele ja teistele aju piirkondadele, millel on teadaolevalt suhteliselt kõrge koe-raua kontsentratsioon, kuna T2i * soodustavate neurofüsioloogiliste mehhanismide tõlgendatavus on nendes valdkondades suurim. Lisaks soovitame T2 * -kaalutud EPI analüüside puhul vältida aju piirkondi, nagu ventral orbitofrontal cortex ja inferotemporal cortexi osi, mis on vastuvõtlikud artefaktidele. Soovime märkida, et uurijad, kes on huvitatud koe-raua kontsentratsiooni konkreetsest kvantifitseerimisest, võivad rakendada ka kvantitatiivseid MR-järjestusi, nagu R2 'või R2 *, mis on lineaarselt seotud koe-rauasisaldusega (Sedlacik et al., 2014 ja Yao et al., 2009) hinnata seda koe omadust täpsemalt. Edasise töö oluline suund on otseselt iseloomustada seost kudede ja raua kontsentratsiooni vahel basaalganglionis ja dopamiinisüsteemi funktsionaalsust normatiivsetes populatsioonides, laiendades RLS, ADHD ja rauapuudulikkusega populatsioonides tehtavat tööd ning viies suurema funktsionaalsuseni T2 * ja sellega seotud meetmete tõlgendatavus ja tähtsus. Loomulikult on selle suhte parema mõistmise mõju inimarengu uuringutele, kus ei ole saadaval rohkem invasiivseid pildistamismeetodeid, mis on võimelised hindama dopamiinisüsteemi neurobioloogiat. Lõpuks, kuigi see uuring viidi läbi suure ristlõike kogumiga, mis hõlmas laia vanusevahemikku, peaks tulevane töö kasutama pikisuunalist disaini, et paremini hinnata vanusega seotud muutused T2 * -is.

5. järeldus

Meie tulemused annavad in vivo tõendeid striatali piirkondade jätkuva neurofüsioloogilise küpsemise kohta kogu noorukieas. Meie järeldused ja T2 * signaali olemus viitavad sellele, et vanusega seotud erinevused striata neurofüsioloogias mõjutavad kõige tugevamalt koe ja raua kontsentratsiooni erinevusi (Aoki et al., 1989, Chavhan et al., 2009, Ta ja Yablonskiy, 2009, Langkammer jt, 2010 ja Schenck, 2003). Arvestades selle koeomaduse mõju ajufunktsioonile, sealhulgas dopamiini funktsioonile, ja striatumi roll õppimises, motivatsioonis ja tasu töötlemises, võib striatumi pikaajaline küpsemine, mida indekseerib T2 *, tugevalt kaasa aidata teadaolevatele muutustele käitumises ja aju funktsioon noorukieas.

Autorite sissemaksed

B. Larsen ja B. Luna tegid eksperimenti kavandamisel ja kujundamisel koostööd. B. Larsen analüüsis andmeid ja kirjutas paberi esialgse projekti. B. Luna esitas originaalse käsikirja muudatused.

Huvide konflikt

Aruandlusest puudub.

Käesoleva artikli täiendavad andmed on järgmised.

viited