Pediaatrilise aju arengu struktuurne MRI: mida me oleme õppinud ja kus me läheme? (2010)

Neuron. Autori käsikiri; saadaval PMC 2012 Feb 23is.

Avaldatud lõplikus redigeeritavas vormis:

PMCID: PMC3285464

NIHMSID: NIHMS347429

Väljaandja selle artikli lõplik redigeeritud versioon on saadaval aadressil Neuron

Vaata teisi PMC artikleid tsitaat avaldatud artiklis.

Mine:

Abstraktne

Magnetresonantstomograafia (MRI) võimaldab enneolematut juurdepääsu areneva aju anatoomiale ja füsioloogiale ilma ioniseeriva kiirguse kasutamiseta. Viimase kahe aastakümne jooksul on diagnoosimise, soo, geneetika ja / või psühholoogiliste muutujate, nagu IQ, osas kogutud ja analüüsitud tuhandeid tervetest noortest ja neuropsühhiaatrilistest haigetest pärinevaid aju MRI-skaneeringuid. Esialgsed aruanded, mis võrdlevad erinevate ajukomponentide suuruse erinevusi suurte vanusepiiride keskmisena, on tekitanud pikaajalisi uuringuid, mille käigus uuritakse arengute trajektoore aja jooksul ja neuraalsete ahelate hindamisi, mitte aga eraldiseisvaid struktuure. Kuigi MRI ei ole ikka veel rutiinne diagnostiline kasulikkus laste neuropsühhiaatriliste häirete hindamiseks, on ilmnenud tüüpilise ja ebatüüpilise arengu mustrid, mis võivad selgitada patoloogilisi mehhanisme ja soovitada sekkumise sihtmärke. Käesolevas ülevaates võetakse kokku struktuurilise MRI üldine panus meie arusaamisse tervise ja haiguste neurodevelopmentist.

Aju anatoomia MRI tüüpilisel pediaatrilisel arengul

Inimese aju küpsemine on eriti pikaajaline, erinevate koetüüpide, aju struktuuridega ja närviahelatega, millel on erinevad arengusuunad, mis läbivad kogu elu jooksul dünaamilisi muutusi. Tüüpiliselt arenevate laste ja noorukite pikisuunalised MR-skaneeringud näitavad suurenevat valget ainet (WM) ja ümberpööratud U-kujulisi halli massi (GM) mahu trajektoore, mille suurused esinevad eri aegadel erinevates piirkondades. Joonis 1 näitab 829i isikutelt 387i 3-27-aastate XNUMXi skaneeringut sisaldava pikisuunalise uuringu vanusepiirangut. Joonis 1 ja Täiendavad katsemenetlused).

Joonis 1 

Aju morfomeetria arenguteed: 6 – 20 aastad

Aju üldmaht

Ülaltoodud lapse psühhiaatria haru kohordis järgneb aju üldmaht ümberpööratud U-kujuline trajektoor, mis saavutab 10.5i vanuseni tüdrukutes ja 14.5-is poiss (Lenroot et al., 2007). Nii meestel kui naistel on aju juba 95% oma tippu suurusest vanuse 6 järgi (Joonis 1A). Nendel vanustel on meeste keskmine aju suurus ~ 10% suurem kui naistel. See 10% erinevus on kooskõlas suurte täiskasvanute neuroimaging ja postmortem uuringu kirjandusega, kuid on sageli selgitatud, et see on seotud meeste suurema keha suurusega. Meie lastel ei ole poiste kehad siiski pärast puberteeti lõppu suuremad kui tüdrukud. Täiendavad tõendid selle kohta, et aju suurus ei ole tihedalt seotud keha suurusega, on aju ja keha suuruse küpsemise trajektooride põhiline lahtisidumine, kusjuures keha suurus suureneb ligikaudu 17i vanuse järgi.

Aju suuruse erinevusi ei tohiks tõlgendada nii, et need annavad tingimata mingeid funktsionaalseid eeliseid või puudusi. Meeste ja naiste vaheliste erinevuste puhul ei pruugi brutopõhised struktuurimeetmed kajastada funktsionaalselt oluliste tegurite, nagu neuronite ühenduvus ja retseptori tihedus, suguelundi erinevusi.

Sowell ja kolleegid mõõtsid aju mahtude muutusi 45i laste rühmas, keda skaneeriti kaks korda (2 aastat) 5i ja 11i vahel (Sowell et al., 2004). Kasutades väga erinevat meetodit, kus vahemaa mõõdeti aju pinnal asuvate punktide ja aju keskpunkti vahel, leidsid nad selle vanuseperioodi jooksul aju suuruse suurenemise, eriti eesmise ja okulaarse piirkondades.

Cerebellum

Caviness et al., 15i poiste ja 15i tüdrukute ristlõikes, 7 – 11, leidsid, et väikeaju oli naistel täiskasvanud, kuid mitte sellel vanuserühmas, mis viitab hilise arengu ja seksuaalse dimorfismi esinemisele (Caviness et al., 1996). Ajutise funktsiooni funktsiooni on traditsiooniliselt kirjeldatud seotuna motoorse kontrolliga, kuid nüüd on üldtunnustatud, et väikeaju on seotud ka emotsionaalse töötlemise ja teiste kõrgemate kognitiivsete funktsioonidega, mis küpsevad kogu noorukieas (Riva ja Giorgi, 2000; Schmahmann, 2004).

Lapse psühhiaatria haru kohordis olid väikeaju üldsuuruse arengukõverad sarnased aju tüvega, mis järgnes ümberpööratud U-kujuline arengurada, mille suurim esinemissagedus oli 11.3is tütarlastel ja 15.6 poiss. Vastupidiselt evolutsiooniliselt hiljutisematele ajujooksudele, mis järgnesid ümberpööratud U-kujuline arengusuunale, ei muutunud ajukoordi suurus selles vanuseperioodis (Tiemeier jt, 2010).

Valge aine

Valge aine valget värvi toodavad müeliin, rasvvalged mantlid, mis on moodustatud oligodendrotsüütide poolt, mis ümbritsevad aksoneid ja suurendavad drastiliselt neuronite signaalide kiirust. WM maht suureneb tavaliselt kogu lapsepõlves ja noorukieas (Lenroot et al., 2007), mis võib tuua kaasa suurema ühenduvuse ja erinevate närvipiiride integreerimise. Oluline tunnusjoon, mis on alles hiljuti hinnatud, on see, et müeliin ei suurenda lihtsalt ülekandekiirust, vaid moduleerib ajurünnakute mustreid, mis loovad ajus funktsionaalseid võrgustikke.Väljad ja Stevens-Graham, 2002). Sellest tulenevalt leidis valget ainetihedust mõõdetav uuring piirkondlike valgede kasvude kaardistamiseks lapse ja noorukiea vahel kiiresti. Kortikospinaalsed traktid näitasid mõlema poole suuruse suurenemist, samas kui eesmise ja ajalise piirkonna ühendused tõusid vasakpoolsete keelega seotud piirkondades rohkem (Paus et al., 1999).

Halli asi

Kui WM kasvab lapsepõlves ja noorukieas, järgivad GM mahu trajektoorid ümberpööratud U-kujuline arengurada. WM ja GM erinevad arengukõverad kinnitavad neuronite, gliiarakkude ja müeliini lähedasi sidemeid, mis on närvikontuuride kaasosad ja mida seovad elukestvad vastastikused suhted. Kortikaalse GM muutused voksli tasemel vanusest 4 kuni 20 aastat, mis pärinevad 13i subjektide skaneerimisest, keda iga kord oli skaneeritud neli korda 2-i intervalliga, on näidatud Joonis 2 (animatsioon on saadaval aadressil http://www.nimh.nih.gov/videos/press/prbrainmaturing.mpeg) (Gogtay et al., 2004b). GM tiheduse maksimaalne vanus on kõige varem esmases sensorimotori piirkonnas ja viimane kõrgema astme assotsiatsioonipiirkondades nagu dorsolateraalne prefrontaalne ajukoor, madalam parietaalne ja kõrgem ajaline gyrus. Lahendamatu küsimus on see, mil määral väheneb kortikaalne GM vähendamine sünaptilise pügamise ja müeliniseerimise teel GM / WM piiri ääres (Sowell et al., 2001). Caudate tuuma, subkortikaalse GM struktuuri maht järgib samuti ümberpööratud U kujuga arengusuunda, kusjuures piigid sarnanevad eesmise luugiga, millega nad jagavad ulatuslikke ühendusi (Lenroot et al., 2007).

Joonis 2 

Kooriku paksuse piirkondlik küpsemine: vanused 4 – 21 aastat

Arengutrajektoorid: teekond ja sihtkoht

Närvikujunduse kirjanduses on nüüdseks välja kujunenud silmapaistev tõekspidamine, et vanusepiiride trajektooride kuju võib olla seotud funktsionaalsete omadustega veelgi enam kui absoluutne suurus. Näiteks 692i 307i skaneerimisel tavaliselt arenevatel isikutel läbiviidud pikisuunalise uuringu korral olid kortikaalse paksuse arengu kõverate vanus IQ prognoosivam kui kortikaalse paksuse erinevused vanuses 20 aastat (Shaw et al., 2006a). Vanusepõhised trajektoorid on samuti diskrimineerivad kui seksuaalse dimorfismi staatilised meetmed, kus homogeensed GM kogused esinevad 1 – 3 aastat varem naistel (Lenroot et al., 2007). Psühhopatoloogia uuringutes kasutatakse üha enam ka trajektoore kui tähelepanelikku fenotüüpi (Giedd et al., 2008).

Paljud psühhiaatrilised häired (nii lapsed kui ka täiskasvanud) on pikka aega hüpoteesitud, et peegeldada aju arengu peeneid kõrvalekaldeid. Anatoomilised ajuarengu uuringud on taaselustanud ja laiendanud meie arusaamist normaalsetest ja ebanormaalsetest arengumustritest ning plastilisest vastusest haigusele. Läbivaatamise ulatusest ei saa arutada mingeid häireid põhjalikult, kuid ülevaadet uuringute seeriatest, mis puudutavad tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häireid (ADHD), väga varaseid (lapsepõlves) skisofreeniat ja autismi, illustreerivad mõningaid peamised põhimõtted.

Hüperaktiivsus tähelepanu puudulikkusega

ADHD on lapsepõlve kõige tavalisem neurodevelopment häire, mis mõjutab 5% ja 10% kooliealiste laste ja 4.4i% täiskasvanutest (Kessler jt, 2005). Selle häire üle jääb endiselt vastuolu bioloogilise diagnostilise testi puudumise, tähtsate sümptomite esinemissageduse (tähelepanematus, rahutus ja impulsiivsus) puudumise tõttu üldpopulatsioonis, hea pikaajaline tulemus umbes poole lapsepõlve juhtudest ja võimalik stimuleeriva ravimi liigkasutus.

ADHD ristlõike-anatoomilised pildiuuringud osutavad järjekindlalt esiplaanide kaasamisele (Castellanos et al., 2002), parietaalsaba (Sowell et al., 2003), basaalganglionid (Castellanos ja Giedd, 1994), corpus callosum (Giedd et al., 1994) ja väikeaju (Berquin jt, 1998). Ajufüsioloogia pildiuuringud toetavad ka parempoolse eesmise basaalganglioni ahela kaasamist, millel on väikeaju võimas moduleeriv mõju (vt. Giedd et al., 2001, ülevaatamiseks).

ADHD-s ilmnenud kliiniliste tulemuste laia valiku tõttu on pikisuunalised uuringud olnud eriti huvipakkuvad. Sellised uuringud viitavad kooriku paksuse trajektooride arengule viivitusele, mis on kõige olulisem eesmise luugi puhul (Shaw et al., 2007a) (vt Joonis 3). Primaarsete sensoorsete alade üldine muster, mis saavutas maksimaalse kortikaalse paksuse enne polümodaalset, kõrgetasemelist assotsieerumisala, esines nii ADHD-ga kui ilma. Siiski oli keskmine vanus, mille võrra 50% saavutas kortikaalsete punktide maksimaalse paksuse, ADHD ja 10.5 aastat 7.5 aastat kontrolliks. Kõige suurema vanuse erinevusega piirkond oli keskmises prefrontaalses ajukoores, saavutades kõrgeima paksuse 10.9i aastatel ADHD ja 5.9 aastatega patsientidel.

Joonis 3 

Ajukoore paksuse arengu viivitus ADHD-s

Meie ADHD uuringute teema on see, et kliinilist paranemist peegeldab sageli arengusuundade lähenemine tüüpilisele arengule ja ADHD püsivus kaasneb järkjärgulise erinevusega tüüpilisest arengust. Oleme seda näidanud ajukoorele, kus parietaalne kortikaalne normaliseerumine kaasnes kliinilise paranemisega (Shaw et al., 2006b) - ja väikeaju puhul, kus madalamate tagumiste lõngade järkjärguline vähenemine peegeldab ADHD püsivust (Mackie jt, 2007). Sarnane põhimõte võib kehtida ka hipokampuse puhul: ADHD-ga lapsed, kes annavad tööd, näitavad trajektoori, mis on sarnane tüüpilise arengu omaga, samas kui püsiva ADHD-ga kaasneb hüpokampuse mahu progresseeruv vähenemine (Shaw et al., 2007b). Need väga olulised leiud ilmnevad iseseisvalt ja seega ei saa ADHD-d lihtsalt vaadelda kui „hilinenud eesmist arengut.” Samuti tuleb rõhutada, et siiani ei ole need meetmed üksi või kombineeritud kliiniliselt kas diagnoosi või kliinilise tulemuse jaoks.

Stimulandid jäävad ADHD kõige tõhusamaks ja laialdasemalt kasutatavaks raviks, parandades ülesannete käitumist ja minimeerides häirivaid sümptomeid. Varasemad uuringud, mis näitavad, et stimulantidel on normaliseeriv mõju subkortikaalsele ja valge aine arengule (Castellanos et al., 2002) on laiendatud ka ajukoore arengule (Shaw et al., 2009) ja talamusele (Logvinov jt, 2009). Ei ole teada, kas see normaliseerimine tähendab aktiivsust või raviga seotud plastilisi muutusi või ravimi otsesemat närvisüsteemi toimet.

On märkimisväärseid epidemioloogilisi ja neuropsühholoogilisi tõendeid selle kohta, et ADHD-d peetakse kõige paremini mõõtmetega, mis on sümptomite pideva jaotumise ääres ja aluseks olevate kognitiivsete häirete all. Seega küsisime, kas tavapäraselt arenevatel lastel, kellel on hüperaktiivsuse sümptomid ja impulsiivsus, sarnaneb koore aju areng sündroomiga. Täpsemalt leidsime, et aeglasem kortikaalse hõrenemise kiirus hilisemas lapsepõlves ja noorukieas, mida me varem ADHD-s leidsime, on seotud ka hüperaktiivsuse ja impulsiivsuse sümptomite tõsidusega tavaliselt arenevatel lastel, pakkudes neurobioloogilisi tõendeid haiguse mõõtmete suuruse kohta.

Skisofreenia

Skisofreeniat peetakse laialdaselt neurodevelopmentaalseks häireks (Weinberger, 1987; Rapoport et al., 2005). COS-i uuring annab suurepärase võimaluse uurida närviarengu kõrvalekallete spetsiifikat, kuna (1) skaneeringuid on võimalik saada kõige dünaamilisemates ja asjakohastes ajuarengu perioodides ja (2) lapsepõlve alguses esinevate tüüpiliste täiskasvanute haiguste vastandite korral. raskem fenotüüp, mida tõenäolisemalt mõjutavad keskkonnategurid ja tõenäolisemalt geneetilisi mõjusid.

NIMHis on 1990ist alates käimas COS-uuring. Diagnoosimisel kasutatakse modifitseerimata DSM-III-R / IV kriteeriume ja enamikul juhtudel pärast ravimivaba statsionaarset vaatlust. Kuigi COS-i juhtumid (n = 1 siiani) on harvaesinevad kui 500 / 102th nii sageli kui täiskasvanu-algusega skisofreenia (AOS), sarnanevad nad kliiniliselt halvasti lõppenud AOS-i juhtudesse, kuna kõik fenomenoloogilised, perekondlikud ja neurobioloogilised uuringud COS-i näitusel näitavad sarnased järeldused nagu AOSis, mis viitab nende kahe haiguse vormi \ tGogtay ja Rapoport, 2008).

COS-i kohordi neuropiltimise tulemused on kooskõlas AOS-i kirjandusega, mis näitab suurenenud lateraalset ventrikulaarset mahtu, vähenenud üldist ja piirkondlikku kortikaalset GM-i mahtu, vähenenud hippokampuse ja amygdala mahtu ning suurenenud basaalsete ganglionide koguseid, mis progresseerusid noorukieas (vt. Gogtay ja Rapoport, 2008, ülevaatamiseks). Kõige pikemas perspektiivis ilmnenud andmetest selgub, et noorukieas on progresseeruv kortikaalne GM kadu (Thompson jt, 2001) ja valge aine edasilükkamine (Gogtay et al., 2008). Kortikaalse GM vähendamine piirneb vanusega (kuna kortikaalse hõrenemise terve rühma trajektoor tõuseb COS-is täheldatud kortikaalse GM-i kadumisega). On näidatud, et skisofreenia korral on kortikaalne GM kaotus tingitud „neuropiili” kadumisest, mis koosneb gliast, sünaptilistest ja dendriitilistest varbadest ja veresoonest (Selemon ja Goldman-Rakic, 1999). Pärast ravi lõppu läbiviidud uuringud ei näidanud skisofreenia laialdast neuronite kadu ega glialvastust potentsiaalsele neuronite kahjustusele. Nende ja teiste ühtlustuvate andmete põhjal on domineerinud ebanormaalse sünaptilise funktsiooni või struktuuriga arengumudelid (Weinberger jt, 1992).

Autism

Autismi määratleb ebanormaalne käitumine kommunikatsiooni, sotsiaalse seotuse ja stereotüüpse käitumise valdkondades esimese 3i eluaasta jooksul. Autismiga lastel on aju kasvu kiirenemine varakult kiirenenud, mis ületab tüüpilised mõõtmed, mis viib ajutise aju suurenemiseni (Courchesne jt, 2007). COS-i aju pildistamine ja geneetilised uuringud andsid ootamatuid seoseid autismiga seoses „nihkumisega paremale” varases aju arengus (kiirem aju kasv autismi esimesel eluaastal ja COS-i noorukite ajal koore paksuse enneaegne vähenemine) . Aju arenguhäirete muutunud ajastuse võimalik vahepealne fenotüüp (Rapoport et al., 2009) või pakutud alternatiivseid polaarsete aju radasid (Crespi jt, 2010). Me prognoosime, et tulevased raviuuringud keskenduvad agensitele, millel on üldisemad "normaliseerivad mõjud" aju arengule. Praeguseks on vähe tõendeid selle kohta, et stimuleerivatel ravimitel võib olla selline toime nagu eespool mainitud (Sobel jt, 2010).

Kokkuvõttes näitavad kliinilised uuringud diagnoosispetsiifilisi rühma anatoomilisi ajuerinevusi, mis ei ole diagnostilised, kuid on hakanud selgitama tüüpilisest arengust kõrvalekallete ajastust ja olemust. Kasutades trajektoore (st morfomeetrilisi mõõtmeid vanuse järgi) kui endofenotüüpi, võib see olla diskrimineeriv jõud, kui staatilised meetmed ei ole (Giedd et al., 2008). Üha selgem on, et sama molekulaarne geneetiline risk võib olla seotud mitmesuguste psühhiaatriliste fenotüüpidega, sealhulgas autismiga, bipolaarse häire, skisofreenia, vaimse alaarengu ja epilepsiaga. Samas peegeldab sama psühhiaatriline fenotüüp tõenäoliselt arvukalt üksikuid harvaesinevaid geneetilisi kõrvalekaldeid, näiteks koopiate arvu variante (Bassett jt, 2010; McClellan ja King, 2010). Geneetiliste variantide rolli uurimine aju arengu ajastamisel võib selgitada mõningaid tundlikkuse ja spetsiifilisuse küsimusi.

Aju meetmete suur varieeruvus üksikisikute vahel

Kõiki ülalkirjeldatud andmeid tuleb tõlgendada silmas pidades aju suuruse mõõdetavaid erinevusi üksikisikute vahel (Lange jt, 1997). See suur varieeruvus laieneb ka aju alamstruktuuride mõõtmistele. Enamiku meetmete suur varieeruvus ja oluline kattumine enamiku võrreldavate rühmade puhul avaldab sügavat mõju psühhiaatrilise neuropildi diagnostilisele kasulikkusele ja tundlikkusele / spetsiifilisusele neurograafilise kujutise kasutamisel, et teha prognoose konkreetse isiku käitumise või võime kohta. Näiteks, kuigi kõigi suuremate psühhiaatriliste häirete puhul on teatatud grupi keskmistest anatoomilistest MRI erinevustest, ei ole MRI-d näidustatud ühegi rutiinse diagnoosi jaoks. Samamoodi, kuigi grupi keskmises on meeste ja naiste aju vahel statistiliselt tugevad erinevused, ei ole üksikul MRI aju skaneerimisel midagi sellist, mis kindlustaks kindlalt, kas see on mees või naine. Analoogia põhjal on täiskasvanud meeste kõrgus oluliselt kõrgem kui täiskasvanud naistel. Siiski on nii palju naisi, kes on nii palju mehi, et kõrgus üksi ei oleks väga kasulik viis mõne inimese soo kindlaksmääramiseks. Meeste ja naiste vahelised erinevused kõrguses on umbes kaks korda suurem kui enamiku neuroimingute või neuropsühholoogiliste meetmete mõju.

Rühmade keskmistest erinevustest lähtudes individuaalsest kasutamisest on üks peamisi neurovideerimise väljakutseid. Kuna suur osa neuromängimise kasulikkusest sõltub sellest, kui suures ulatuses saab seda väljakutset täita, on varieeruvuse arvestamine esmatähtis. Järgmises osas uurime mõningaid parameetreid, mis teadaolevalt mõjutavad aju arengut.

Mõjud aju anatoomia arengusuundadele lapsepõlves ja noorukieas

Geenid ja keskkond

Võrreldes sarnasusi monosügootiliste (MZ) kaksikute vahel, kes jagavad ~ 100% samadest geenidest, ja dizygootilistest (DZ) kaksikutest, kes jagavad ~ 50% samadest geenidest, saame hinnata geneetiliste ja nongeneetiliste mõjude suhtelist panust aju areng. Selle küsimuse jätkamiseks teostame kaksikute pikisuunalist neuropildi uuringut ja oleme praegu omandanud 600i skaneeringud 90 MZ ja 60 DZ kaksikpaaridest. Struktuurivõrrandite modelleerimist (SEM) kasutatakse vanuse × geeni × keskkonna interaktsioonide ja teiste epistatiliste nähtuste hindamiseks, mis seavad kahtluse alla kaksikandmete tavapärase tõlgendamise. SEM kirjeldab vastastikuseid mõjusid (A) lisaaine geneetiliste, (C) ühiste keskkonnaalaste või (E) ainulaadsete keskkonnateguritena (Neale ja Cardon, 1992). Enamiku uuritud aju struktuuride puhul on aditiivsed geneetilised mõjud (st pärilikkus) suured ja ühised keskkonnamõjud on väikesed (Wallace et al., 2006). Täiendavate aju- ja lobarmahtude (kaasa arvatud GM ja WM alamkomponendid) aditiivsed geneetilised mõjud olid vahemikus 0.77 kuni 0.88; caudate, 0.80; ja corpus callosum, 0.85. Aju on eripärane pärilikkuse profiil, millel on ainult 0.49-i aditiivne geneetiline toime, kuigi laialdased usaldusvahemikud väärivad ettevaatlikku tõlgendamist. Väga pärilikud aju morfomeetrilised meetmed annavad pärilike omaduste bioloogilised markerid ja võivad olla geneetilise sidumise ja assotsiatsiooniuuringute sihtmärgid (Gottesman ja Gould, 2003).

Mitmemõõtmelised analüüsid võimaldavad hinnata, mil määral samad geneetilised või keskkonnategurid mõjutavad mitut neuroanatoomilist struktuuri. Nagu ka ühemõõtmelised muutujad, saab neid interstruktsioonikorrelatsioone parceleerida geneetilise või keskkonnaga seotud suhetesse. Need teadmised on ülimalt olulised enamiku kahesuguste andmete tõlgendamiseks, sealhulgas arusaam geenidest, mis võivad mõjutada hajutatud närvivõrke, samuti sekkumised, millel võib olla globaalne aju mõju. Jagatud efektid põhjustavad rohkem struktuuri kui spetsiifilisi toimeid, kusjuures üks geneetiline tegur moodustab kortikaalse paksuse varieeruvuse 60% (Schmitt et al., 2007). Kuus tegurit moodustavad 58% ülejäänud variatsioonist, viie struktuurirühmaga on tugevalt mõjutatud samad aluseks olevad geneetilised tegurid. Need leiud on kooskõlas Rakici poolt välja pakutud neokortikaalse laienemise radiaalse hüpoteesiga.Rakic, 1995) ja hüpoteesidega, et globaalsed, geneetiliselt vahendatud erinevused rakkude jagunemisel olid liikide vahelised erinevused aju kogumahus (Darlington jt, 1999; Finlay ja Darlington, 1995; Fishell, 1997). Kogu aju laiendamine, kui valida ainult spetsiifilised funktsioonid, on metaboolselt kulukas, kuid rakkude jagunemise mõjutamiseks vajalike mutatsioonide arv oleks palju väiksem kui ajuorganisatsiooni täielikuks muutmiseks vajalik.

Vanusega seotud muutused pärilikkuses võivad olla seotud geeniekspressiooni ajastusega ja seotud haiguste alguse vanusega. Üldiselt suureneb pärilikkus WM-i vanuse ja geneetiliselt muundatud koguste vähenemise korral (Wallace et al., 2006), samas kui pärilikkuse suurenemine päriliku paksuse korral suureneb eesmise ajukoorme, parietaalse ja ajalise lobuse piirkondades (Lenroot et al., 2009). Teadmistel, millal teatud aju struktuurid on eriti tundlikud geneetiliste või keskkonnamõjude suhtes arengu ajal, võib olla oluline haridus ja / või terapeutiline mõju.

Meeste / naiste erinevused

Arvestades, et peaaegu kõigil neuropsühhiaatrilistel häiretel on meeste ja naiste vahel erinev levimus, vanus ja sümptomaatika, on sugupoolsed erinevused tüüpilistes arengu aju trajektoorides väga olulised patoloogiliste uuringute jaoks. Peaaegu kõikide struktuuride puhul on täheldatud jõulisi sugudevahelisi erinevusi arenguteedes, kusjuures GM-mahu piigid esinevad üldiselt 1 – 3 aastatel naistel (Lenroot et al., 2007). Sugu kromosoomide ja hormoonide suhtelise panuse hindamiseks uurib meie grupp anomaalsete sugukromosoomivarianditega isikuid (nt XXY, XXX, XXXY, XYY).Giedd et al., 2007), samuti anomaalsete hormoonide tasemega isikutega (nt kaasasündinud neerupealiste hüperplaasia, perekondlik meessoost eelnev puberteet, Cushingi sündroom).Merke jt, 2003, 2005).

Konkreetsed geenid

Nagu iga kvantifitseeritava käitumise või füüsilise parameetri puhul, võib üksikisikuid liigitada rühmadesse, mis põhinevad genotüübil. Üksikisikute aju pilte erinevatest genotüüprühmadest saab seejärel keskmistada ja statistiliselt võrrelda. Täiskasvanud populatsioonides on üks kõige sagedamini uuritud geene olnud apolipoproteiin E (apoE), mis moduleerib Alzheimeri tõve riski. ApoE-i 4-alleeli kandjatel on suurenenud risk, samas kui 2-alleeli kandjad on tõenäoliselt vähenenud. Et uurida, kas apoE alleelidel on lapsepõlves ja noorukieas identifitseeritavad erinevad neuroanatoomilised allkirjad, uurisime 529i 239-4-20-aastastel tervetel isikutel tehtud skaneeringuid (Shaw jt, 2007c). Kuigi IQ-genotüüpide vahelisi interaktsioone ei täheldatud, toimus entorinaalses ja paremas hipokampuse piirkonnas järk-järgult koore paksus, kusjuures 4-i rühm oli kõige õhem, 3-i homosügootsed keskmises vahemikus ja 2-rühm kõige paksem. Need andmed viitavad sellele, et pediaatrilised uuringud võivad ühel päeval olla informatiivsed täiskasvanute haiguste korral.

Kokkuvõte / arutelu

Nii tervise kui ka haiguse seisukohast olulised küpsemisega seotud teemad hõlmavad arenguteede kaalumist ja meetmete suurt varieeruvust üksikisikute vahel. Vaatamata suurele individuaalsele varieerumisele on ilmnenud mitmed statistiliselt jõulised keskmised küpsemisnäitajad. Täpsemalt, WM mahtude suurenemine ja GM mahud järgivad ümberpööratud U arengu trajektoori, mille tipud on suurimad assotsiatsioonipiirkondades nagu dorsolateraalne prefrontaalne ajukoor. Need anatoomilised muutused on kooskõlas elektroentsefalograafiliste, funktsionaalsete MRI-, postmortem- ja neuropsühholoogiliste uuringutega, mis näitavad areneva aju suurenevat „ühenduvust”. „Ühenduvus” iseloomustab mitmeid neuroteaduste kontseptsioone. Anatoomilistes uuringutes võib ühenduvus tähendada füüsilist seost aju piirkondade vahel, millel on ühised arenguteed. Ajufunktsiooni uuringutes kirjeldab ühenduvus aju erinevate osade vahelist seost, mis aktiveeruvad koos. Geneetilistes uuringutes viitab see erinevatele piirkondadele, mida mõjutavad samad geneetilised või keskkonnategurid. Kõik need ühendusvormid kasvavad noorukieas. Areneva närvipiirkonna ja erinevate aju komponentide vaheliste suhete iseloomustamine on neuropiltimise uuringu üks aktiivsemaid valdkondi, mida on kirjeldatud Power jt. (2010) (see küsimus on Neuron).

Kuigi ka teised kõrgemad assotsieerunud alad küpsevad suhteliselt hilja, on dorsolateraalse prefrontaalse ajukoore arenguprotsess kõige silmapaistvamalt sattunud diskursusesse, mis mõjutab sotsiaalset, seadusandlikku, õiguslikku, lastekasvatust ja haridusvaldkonda, kuna see osales kohtuotsuses, otsustamises ja impulsside kontrollis. Samuti on see kooskõlas kasvava kirjandusmahuga, mis näitab muutuvat tasakaalu varasemate küpsevate limbiliste süsteemivõrkude (mis on emotsioonide asukoht ja hilisemad laagerduvad eesmise võrgusilma võrgud) ja hilisema küpsemise eesmise süsteemi vahel.Casey et al., 2010a [see küsimus Neuron]). Eesmine / limbiline suhe on väga dünaamiline. Noorukite otsustamisprotsessi mõistmiseks on hädavajalik hinnata limbiliste ja kognitiivsete süsteemide vastastikust mõju.

Psühholoogilised testid viiakse tavaliselt läbi „külma tunnetuse” tingimustes - hüpoteetilistes, madala emotsiooniga olukordades. Kuid reaalsete otsuste langetamine toimub sageli „kuuma tunnetuse“ tingimustes - kõrgel erutusel, kus on vastastikune surve ja tegelikud tagajärjed. Neuroimingulised uuringud näevad endiselt välja kuuma ja külma tunnetusega seotud erinevad bioloogilised ahelad ning on hakanud kaardistama, kuidas ajus osalevad otsuste tegemisel osalevad ained. Näiteks näitavad noorukid liialdatud tuuma akumuleerumist, et saada tasu võrreldes lastega, kuid mitte orbitaalse eesmise aktiveerimise erinevust (Galvan et al., 2006). Samuti on näidatud, et PFC pikaajaline küpsemine on seotud vanusega seotud mälu paranemisega kogemuste üksikasjade kohta (erinevalt varasemast küpsemisest tingitud mediaalse ajalise lobe struktuuridest, mis säilitavad olematu mälestusi) (Ofen jt, 2007).

Nii „teekond kui ka sihtkoht“ toob esile aju ja kognitiivse arengu põhiliselt dünaamilise olemuse lastel. Nooruk on neuronaalse arengu eriti kriitiline staadium ning tüüpilise küpsuse muutuste ja psühhopatoloogia alguse suhe selles vanuserühmas on aktiivse uurimise valdkond. Mitmete psühhiaatriliste haiguste klasside algus teismeliste aastate jooksul (nt ärevus ja meeleoluhäired, psühhoos, söömishäired ja ainete kuritarvitamine) (Kessler jt, 2005) võib olla seotud paljude selle aja jooksul toimunud aju muutustega (Paus et al., 2008). Laiemas mõttes võib öelda, et mehhanismide ja mõjude mõistmine struktuursele ja funktsionaalsele aju arengule lapsepõlves võib aidata meil aju arenguplastilisust rakendada, et aidata suunata kliiniliste häirete sekkumist ja selgitada optimaalse tervisliku arengu edendamise teed.

Lisamaterjal

Täiendavad andmed

Vajuta siia.(105K, pdf)

Allmärkused

TÄIENDAV TEAVE

Lisateave sisaldab metoodilisi kaalutlusi ja seda võib leida selle artikliga veebis aadressil doi: 10.1016 / j.neuron.2010.08.040.

viited

  1. Bassett AS, Costain G, Alan Fung WL, Russell KJ, Pierce L, Kapadia R, Carter RF, Chow EW, Forsythe PJ. Kliiniliselt avastatavad koopiate arvu variatsioonid skisofreenia Kanada valgala populatsioonis. J Psychiatr Res. 2010 doi: 10.1016 / j.jpsychires.2010.06.013. ajakirjanduses. Avaldatud Internetis Juuli 18, 2010. [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  2. Berquin PC, Giedd JN, Jacobsen LK, Hamburger SD, Krain AL, Rapoport JL, Castellanos FX. Aju aju tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häire korral: morfomeetriline MRI uuring. Neuroloogia. 1998: 50: 1087 – 1093. [PubMed]
  3. Casey BJ, Duhoux S, Cohen MM. Nooruk: Mis on sellega seotud ülekande, ülemineku ja tõlkega? Neuron. 2010a: 67: 749 – 760. selles küsimuses. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  4. Castellanos FX, Giedd JN. ADHD-s oleva caudate-tuuma kvantitatiivne morfoloogia. Biol Psychiatry. 1994: 35: 725. [PubMed]
  5. Castellanos FX, Lee PP, Sharp W, Jeffries NO, Greenstein DK, Clasen LS, Blumenthal JD, James RS, Ebens CL, Walter JM jt. Aju mahu kõrvalekallete arengusuunad lastel ja noorukitel, kellel esineb tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häire. JAMA. 2002: 288: 1740 – 1748. [PubMed]
  6. Caviness VSJ, Jr, Kennedy DN, Richelme C, Rademacher J, Filipek PA. Inimese aju vanus 7 – 11 aastat: mahumõõtmine, mis põhineb magnetresonantskujutistel. Cereb Cortex. 1996: 6: 726 – 736. [PubMed]
  7. Courchesne E, Pierce K, Schumann CM, Redcay E, Buckwalter JA, Kennedy DP, Morgan J. Autismi varajase aju arengu kaardistamine. Neuron. 2007: 56: 399 – 413. [PubMed]
  8. Crespi B, Stead P, Elliot M. Evolution tervises ja meditsiinis Sackleri kollokvium: autismi ja skisofreenia võrdlev genoomika. Proc Natl Acad Sci USA. 2010; 107 (Suppl 1): 1736 – 1741. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  9. Darlington RB, Dunlop SA, Finlay BL. Neuraalne areng metaamani ja eutheria imetajatel: variatsioon ja piirang. J Comp Neurol. 1999: 411: 359 – 368. [PubMed]
  10. Fields RD, Stevens-Graham B. Uued teadmised neuron-glia kommunikatsioonist. Teadus. 2002: 298: 556 – 562. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  11. Finlay BL, Darlington RB. Seostuvad seaduspärasused imetajate aju arengus ja arengus. Teadus. 1995: 268: 1578 – 1584. [PubMed]
  12. Fishell G. Piirkondlikuks muutmine imetajate telencephalonis. Curr Opin Neurobiol. 1997: 7: 62 – 69. [PubMed]
  13. Galvan A, Hare TA, Parra CE, Penn J, Voss H, Glover G, Casey BJ. Akumeenide varasemad arengud orbitofrontaalse ajukoorme suhtes võivad olla noorukite riskikäitumise aluseks. J Neurosci. 2006: 26: 6885 – 6892. [PubMed]
  14. Giedd JN, Castellanos FX, Casey BJ, Kozuch P, King AC, Hamburger SD, Rapoport JL. Corpus callosumi kvantitatiivne morfoloogia tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häires. Olen J psühhiaatria. 1994: 151: 665 – 669. [PubMed]
  15. Giedd JN, Blumenthal J, Molloy E, Castellanos FX. Tähelepanu puuduliku / hüperaktiivsuse häire aju pildistamine. Ann NY Acad Sci. 2001: 931: 33 – 49. [PubMed]
  16. Giedd JN, Clasen LS, Wallace GL, Lenroot RK, Lerch JP, Wells EM, Blumenthal JD, Nelson JE, Tossell JW, Stayer C jt. XXY (Klinefelteri sündroom): pediaatriline kvantitatiivne aju magnetresonantstomograafia juhtumiuuring. Pediaatria. 2007: 119: e232 – e240. [PubMed]
  17. Giedd JN, Lenroot RK, Shaw P, Lalonde F, Celano M, Valge S, Tossell J, Addington A, Gogtay N. Anatoomilise aju arengu trajektoore fenotüübina. Novartis Leitud Symp. 2008: 289: 101 – 112. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  18. Gogtay N, Rapoport JL. Lapsepõlve algusjärgne skisofreenia: arusaamad neuropiltimise uuringutest. J Am Acad Child Adolessi psühhiaatria. 2008: 47: 1120 – 1124. [PubMed]
  19. Gogtay N, Giedd JN, Lusk L, Hayashi KM, Greenstein D, Vaituzis AC, Nugent TF, 3rd, Herman DH, Clasen LS, Toga AW, et al. Inimese kortikaalse arengu dünaamiline kaardistamine lapsepõlves varases täiskasvanueas. Proc Natl Acad Sci USA. 2004a: 101: 8174 – 8179. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  20. Gogtay N, Herman D, Ordonez A, Giedd J, Hayashi K, Greenstein D, Vaitiuzis C, Nugent TF, Classen L, Thompson P, Rapoport J. Dünaamiline kortikaalse aju arengu kaardistamine bipolaarse haiguse korral. Neuropsühharmakoloogia. 2004b: 29: S82 – S82.
  21. Gogtay N, Lu A, Leow AD, Klunder AD, Lee AD, Chavez A, Greenstein D, Giedd JN, Toga AW, Rapoport JL, Thompson PM. Kolmemõõtmelised aju kasvu kõrvalekalded lapsepõlve alguses skisofreenias visualiseeriti tensoripõhise morfomeetria abil. Proc Natl Acad Sci USA. 2008: 105: 15979 – 15984. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  22. Gottesman II, Gould TD. Psühhiaatria endofenotüübi kontseptsioon: etümoloogia ja strateegilised kavatsused. Olen J psühhiaatria. 2003: 160: 636 – 645. [PubMed]
  23. Kessler RC, Berglund P, Demler O, Jin R, Merikangas KR, Walters EE. DSM-IV häirete eluaegne esinemissagedus ja vanusepõhine jaotumine riiklikus haigestumise uuringus. Arch Gen Psychiatry. 2005: 62: 593 – 602. [PubMed]
  24. Lange N, Giedd JN, Castellanos FX, Vaituzis AC, Rapoport JL. Inimese aju struktuuri suuruse varieeruvus: vanused 4 – 20 aastat. Psychiatry Res. 1997: 74: 1 – 12. [PubMed]
  25. Lenroot RK, Gogtay N, Greenstein DK, Wells EM, Wallace GL, Clasen LS, Blumenthal JD, Lerch J, Zijdenbos AP, Evans AC, et al. Aju arengu trajektooride seksuaalne dimorfism lapsepõlves ja noorukieas. Neuroimage. 2007: 36: 1065 – 1073. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  26. Lenroot RK, Schmitt JE, Ordaz SJ, Wallace GL, Neale MC, Lerch JP, Kendler KS, Evans AC, Giedd JN. Geeni- ja keskkonnamõjude erinevused inimese ajukoores, mis on seotud lapse- ja noorukiea arenguga. Hum Brain Mapp. 2009: 30: 163 – 174. [PubMed]
  27. Logvinov SV, Plotnikov MB, Zhdankina AA, Smol'iakova VI, Ivanov IS, Kuchin AV, Chukicheva IV, Varakuta EIu. Streptosototsiini diabeediga rottide võrkkesta neuronite morfoloogilised muutused ja nende korrigeerimine O-isoborüülfenooli derivaadiga. Morfologiia. 2009: 136: 42 – 45. [PubMed]
  28. Mackie S, Shaw P, Lenroot R, Pierson R, Greenstein DK, Nugent TF, 3rd, Sharp WS, Giedd JN, Rapoport JL. Ajujooksu areng ja kliinilise tulemuse esinemine tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häires. Olen J psühhiaatria. 2007: 164: 647 – 655. [PubMed]
  29. McClellan J, King MC. Inimese haiguse geneetiline heterogeensus. Cell. 2010: 141: 210 – 217. [PubMed]
  30. Merke DP, Fields JD, Keil MF, Vaituzis AC, Chrousos GP, Giedd JN. Klassikalise kaasasündinud neerupealise hüperplaasiaga lastel on vähenenud amygdala maht: võimalikud prenataalsed ja postnataalsed hormonaalsed toimed. J Clin Endocrinol Metab. 2003: 88: 1760 – 1765. [PubMed]
  31. Merke DP, Giedd JN, Keil MF, Mehlinger SL, Wiggs EA, Holzer S, Rawson E, Vaituzis AC, Stratakis CA, Chrousos GP. Lapsed kogevad kognitiivset langust vaatamata aju atrofia muutumisele üks aasta pärast Cushingi sündroomi lahenemist. J Clin Endocrinol Metab. 2005: 90: 2531 – 2536. [PubMed]
  32. Neale MC, Cardon LR. Põhja-Atlandi Lepingu Organisatsioon, teadusküsimuste osakond. Kaksikute ja perekondade geneetiliste uuringute metoodika. Dordrecht; Boston: Kluwer Academic Publishers; 1992.
  33. Ofen N, Kao YC, Sokol-Hessner P, Kim H, Whitfield-Gabrieli S, Gabrieli JD. Deklaratiivse mälusüsteemi arendamine inimese ajus. Nat Neurosci. 2007: 10: 1198 – 1205. [PubMed]
  34. Paus T, Zijdenbos A, Worsley K, Collins DL, Blumenthal J, Giedd JN, Rapoport JL, Evans AC. Neuraalsete radade struktuurne küpsemine lastel ja noorukitel: in vivo uuring. Teadus. 1999: 283: 1908 – 1911. [PubMed]
  35. Paus T, Keshavan M, Giedd JN. Miks tekivad noorukieas paljud psühhiaatrilised häired? Nat Rev Neurosci. 2008: 9: 947 – 957. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  36. Power JD, Fair DA, Schlaggar BL, Petersen SE. Inimese funktsionaalsete aju võrkude arendamine. Neuron. 2010: 67: 735 – 748. selles küsimuses. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  37. Rakic ​​P. Väike samm raku jaoks, hiiglaslik hüpe inimkonna jaoks: hüpotees neokortikaalsest laienemisest evolutsiooni ajal. Trends Neurosci. 1995: 18: 383 – 388. [PubMed]
  38. Rapoport JL, Addington AM, Frangou S, Psych MR. Skisofreenia neurodevelopmentaalne mudel: uuenda 2005i. Mol Psühhiaatria. 2005: 10: 434 – 449. [PubMed]
  39. Rapoport J, Chavez A, Greenstein D, Addington A, Gogtay N. Autismi spektri häired ja lapsepõlve algusjärgne skisofreenia: kliinilised ja bioloogilised panused uuesti läbi vaadatud suhtesse. J Am Acad Child Adolessi psühhiaatria. 2009: 48: 10 – 18. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  40. Riva D, Giorgi C. Aju suurendab funktsionaalsust arengu käigus: tõendid paljude laste kohta, kes on kirurgiliselt ravitud tagumiste fossa kasvajate jaoks. Aju. 2000: 123: 1051 – 1061. [PubMed]
  41. Schmahmann JD. Ajuhäired: ataksia, mõtte dünaamika ja aju kognitiivne afektiivne sündroom. J Neuropsychiatry Clin Neurosci. 2004: 16: 367 – 378. [PubMed]
  42. Schmitt JE, Wallace GL, Rosenthal MA, Molloy EA, Ordaz S, Lenroot R, Clasen LS, Blumenthal JD, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. Mitmemõõtmeline analüüs neuroanatoomilistest suhetest geneetiliselt informatiivses pediaatrilises proovis. Neuroimage. 2007: 35: 70 – 82. [PubMed]
  43. Selemon LD, Goldman-Rakic ​​PS. Vähenenud neuropüüli hüpotees: skisofreenia ahelapõhine mudel. Biol Psychiatry. 1999: 45: 17 – 25. [PubMed]
  44. Shaw P, Greenstein D, Lerch J, Clasen L, Lenroot R, Gogtay N, Evans A, Rapoport J, Giedd J. Intellektuaalne võime ja koore areng lastel ja noorukitel. Loodus. 2006a: 440: 676 – 679. [PubMed]
  45. Shaw P, Lerch J, Greenstein D, Sharp W, Clasen L, Evans A, Giedd J, Castellanos FX, Rapoport J. Pikaajalist kaardistamist kortikaalse paksuse ja kliinilise tulemuse kohta tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häirega lastel ja noorukitel. Arch Gen Psychiatry. 2006b: 63: 540 – 549. [PubMed]
  46. Shaw P, Eckstrand K, Sharp W, Blumenthal J, Lerch JP, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Giedd J, Rapoport JL. Tähelepanu-puudujäägi / hüperaktiivsuse häire iseloomustab kortikaalse küpsemise viivitus. Proc Natl Acad Sci USA. 2007a: 104: 19649 – 19654. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  47. Shaw P, Gornick M, Lerch J, Addington A, Seal J, Greenstein D, Sharp W, Evans A, Giedd JN, Castellanos FX, Rapoport JL. Dopamiini D4 retseptori polümorfismid, kliiniline tulemus ja kortikaalne struktuur tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häire korral. Arch Gen Psychiatry. 2007b: 64: 921 – 931. [PubMed]
  48. Shaw P, Lerch JP, Pruessner JC, Taylor KN, Rose AB, Greenstein D, Clasen L, Evans A, Rapoport JL, Giedd JN. Kortikaalne morfoloogia erinevate apolipoproteiin E geenide polümorfismidega lastel ja noorukitel: vaatlusuuring. Lancet Neurol. 2007c: 6: 494 – 500. [PubMed]
  49. Shaw P, Sharp WS, Morrison M, Eckstrand K, Greenstein DK, Clasen LS, Evans AC, Rapoport JL. Psühhostimulantravi ja arenev ajukoor tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häires. Olen J psühhiaatria. 2009: 166: 58 – 63. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  50. Sobel LJ, Bansal R, Maia TV, Sanchez J, Mazzone L, Durkin K, Liu J, Hao X, Ivanov I, Miller A, et al. Basaalse ganglioni pinnamorfoloogia ja stimuleerivate ravimite mõju noortele, kellel on tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsus. Olen J psühhiaatria. 2010: 167: 977 – 986. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  51. Sowell ER, Thompson PM, Tessner KD, Toga AW. Jätkunud aju kasvu ja halli aine tiheduse vähenemise kaardistamine dorsaalses eesmise ajukoores: pöördelisi suhteid postadolescent aju küpsemise ajal. J Neurosci. 2001: 21: 8819 – 8829. [PubMed]
  52. Sowell ER, Thompson PM, Welcome SE, Henkenius AL, Toga AW, Peterson BS. Kortikaalsed kõrvalekalded tähelepanupuudulikkusega hüperaktiivsuse häirega lastel ja noorukitel. Lancet. 2003: 362: 1699 – 1707. [PubMed]
  53. Sowell ER, Thompson PM, Toga AW. Inimese ajukoore muutuste kaardistamine kogu eluea jooksul. Neuroteadlane. 2004: 10: 372 – 392. [PubMed]
  54. Thompson PM, Vidal C, Giedd JN, Gochman P, Blumenthal J, Nicolson R, Toga AW, Rapoport JL. Noorte aju muutuste kaardistamine toob esile dünaamilise laine kiirenenud hallainete kadumise väga varases staadiumis skisofreenias. Proc Natl Acad Sci USA. 2001: 98: 11650 – 11655. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  55. Tiemeier H, Lenroot RK, Greenstein DK, Tran L, Pierson R, Giedd JN. Ajujooksu areng lapsepõlves ja noorukieas: pikisuunaline morfomeetriline MRI-uuring. Neuroimage. 2010: 49: 63 – 70. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  56. Wallace GL, Eric Schmitt J, Lenroot R, Viding E, Ordaz S, Rosenthal MA, Molloy EA, Clasen LS, Kendler KS, Neale MC, Giedd JN. Pediaatriline kaksik-uuring aju morfomeetria kohta. J Lapse psühhiaatria psühhiaatria. 2006: 47: 987 – 993. [PubMed]
  57. Weinberger DR. Normaalse aju arengu mõju skisofreenia patogeneesile. Arch Gen Psychiatry. 1987: 44: 660 – 669. [PubMed]
  58. Weinberger DR, Berman KF, Suddath R, Torrey EF. Šizofreenia prefrontaal-limbilise võrgu düsfunktsiooni tõendamine: magnetiliste resonantstestide ja piirkondlike aju verevoolu uuringud vastandlike monosügootiliste kaksikute kohta. Olen J psühhiaatria. 1992: 149: 890 – 897. [PubMed]