Mälu ja sõltuvuse jagatud neuraalskeem ja molekulaarmehhanismid. (2004)

Kommentaarid: Nagu uuringus öeldakse, hõlmavad sõltuvused normaalse aju protsessi muutusi. Sellepärast põhjustavad narkootikumid ja käitumuslik sõltuvus ühes ja samas vooluringis samad suured muutused (esiosa mediaalne kimp).

Neuron. 2004 september 30, 44 (1): 161-79.

Kelley AE.

allikas

Psühhiaatria- ja neuroteaduste õppekava osakond, Wisconsini Ülikool - Madisoni meditsiinikool, 6001i teaduspark Boulevard, Madison, WI 53719, USA. [meiliga kaitstud]

Abstraktne

Oluline kontseptuaalne edasiminek viimase aastakümne jooksul on olnud arusaam, et narkomaania protsess jagab silmatorkavaid ühildusi neuraalse plastilisusega, mis on seotud loodusliku tasu õppimise ja mäluga. Selles uurimisvaldkonnas on tähelepanu keskmes olnud dopamiini, glutamaadi ja nende rakusisese ja genoomse sihtmärgi põhilised mehhanismid. Need kaks neurotransmitterisüsteemi, mis on laialt levinud paljudes ajukoore, limbilise süsteemi ja basaalganglioni piirkondades, mängivad olulist integreerivat rolli motivatsioonis, õppimises ja mälus, moduleerides seega adaptiivset käitumist. Paljud kuritarvitamise ravimid avaldavad oma esmast mõju just nendele teedele ja on võimelised tekitama motiveerivates võrkudes püsivaid rakulisi muutusi, mis toob kaasa väärkasutatava käitumise. Praegused teooriad ja selle teema uuringud vaadatakse läbi integreerivate süsteemide vaatenurgast, pöörates erilist tähelepanu dopamiini D-1i ja glutamaadi NMDA signaalimise, instrumentaalse õppimise ja ravimiteraapia rakulistele, molekulaarsetele ja käitumuslikele aspektidele.

Põhitekst

Sissejuhatus

Meie evolutsiooni ajaloo mingil hetkel hakkasid inimesed kasutama psühhoaktiivseid ravimeid. Coca-taime kasutamist on võimalik jälgida vähemalt 7000-i aastat ja seal on arheoloogilised tõendid selle kohta, et betalimut (mis sisaldab arekoliini, muskariini agonisti) närisid 11,000i aastat tagasi Tais ja 13,000 aastat tagasi Timoris (Sullivan ja Hagen, 2002). Tõepoolest, taime alkaloidide ja aju neurotransmitterite vahel on tihe evolutsiooniline suhe; nii selgroogsete kui ka selgrootute närvisüsteemid sisaldavad keemilisi saatjaid ja retseptoreid, mis on märkimisväärselt sarnased taimsetest ainetest pärinevate ainete struktuurile. Kannabinoidid, nikotiin, kokaiin ja opiaadid toimivad aju valgu substraatidele, mis seonduvad spetsiifiliselt nende ühenditega; alkohol mõjutab kaudselt neid substraate. Inimestel võivad need ja teised kuritarvitamise ravimid tekitada positiivse emotsiooni või rõõmu tundeid ja leevendada negatiivseid emotsionaalseid seisundeid, nagu ärevus ja depressioon (Nesse ja Berridge, 1997). Siiski on haavatavates isikutes psühhoaktiivsete ravimite korduval kasutamisel oht sõltuvusele ja sõltuvusele, mida iseloomustab kontrolli kaotamine narkootikumide otsimise käitumise ja tõsiste kahjulike tagajärgede üle. Koob et al. 2004 ja Volkow ja Fowler 2000. Sõltuvuse puzzle on pälvinud arstide, psühholoogide ja farmakoloogide tähelepanu juba aastakümneid, kuid alles viimastel aastatel on molekulaarse, kognitiivse ja käitumusliku neuroteaduse suured edusammud andnud integreeriva raamistiku selle probleemi lahendamiseks.

Võib-olla on kõige olulisem kontseptuaalne edusamm kasvav arusaam sellest, et sõltuvusprotsessil on silmatorkav sarnasus närvi plastilisusega, mis on seotud loodusliku tasu õppimise ja mäluga. Täpsemalt on dopamiini, glutamaati ja nende intratsellulaarseid ja genoomseid sihtmärke hõlmavaid raku põhilisi mehhanisme olnud intensiivse uurimistöö keskmes nii tasulise õppimise kui ka sõltuvuse valdkondades. Need kaks neurotransmitterisüsteemi, mis on laialt levinud paljudes ajukoore, limbilise süsteemi ja basaalganglioni piirkondades, mängivad motivatsioonis, õppimises ja mälus olulist integreerivat rolli. Praegu arvatakse, et dopamiinergiliste ja glutamatergiliste süsteemide koordineeritud molekulaarne signaaliülekanne, eriti dopamiini D-1i ja glutamaadi kaudu. N-metüül-D-aspartaadi (NMDA) ja a-amino-3-hüdroksü-5-metüülisoksasool-4-propioonhappe (AMPA) retseptorid on kriitiline sündmus intratsellulaarsete transkriptsiooni ja translatsiooni kaskaadide indutseerimisel, mis viib adaptiivsetele muutustele geeniekspressioon ja sünaptiline plastilisus, närvivõrkude ümberkonfigureerimine ja lõpuks käitumine. Tavaliselt kasutab aju neid mehhanisme, et optimeerida vastuseid organismides, mis lõppkokkuvõttes suurendavad ellujäämist; on ilmselgelt väga kohanemisvõimeline, et õppida, kus või millistel tingimustel toitu leitakse või sellega kaasnevad ohud, ning muuta vastavalt käitumistoiminguid. Paljud kuritarvitamise ravimid avaldavad oma peamist mõju just nendele teedele ja on ilmselt võimelised esile kutsuma motivatsioonivõrkude väga pikaajalisi, võib-olla isegi püsivaid muutusi, mis toob kaasa väärkasutuse. Berke ja Hyman 2000, Hyman ja Malenka 2001, Kelley ja Berridge 2002 ja Koob ja Le Moal 1997.

Selles ülevaates püüan keskenduda peamiselt dopamiinergilistele ja glutamatergilistele neuronaalsetele võrgustikele ja nende koostoimetele. Esmalt käsitlen bioloogilise motivatsiooni probleemi ja selle närvipõhiseid aluseid evolutsioonilises kontekstis, rõhutades plastilisusele sobivate molekulaarsüsteemide varajast filogeneetilist arengut. Seejärel vaadatakse läbi praegused uuringud dopamiini ja glutamaadi kodeeritud süsteemide kohta seoses sünaptilise plastilisuse ja adaptiivse motoorse õppega. Lõpetuseks püüan seostada need järeldused seotud tööga kuritarvitamise ravimite kohta, tõmmates paralleele mälu ja sõltuvuse jagatud mehhanismide suhtes. Lisaks põhimehhanismide valgustamisele on isoleerivate motivatsioonisüsteemide plastilisuse alane töö olulist mõju inimeste tervisele. Narkootikumide (sõltuvus) ja meie kõige olulisema loodusliku tasu, toidu (rasvumise) ebapiisav kasutamine, kuigi see ei ole ilmselgelt seotud etioloogiaga, moodustavad siiski üheks kõige olulisemaks rahvatervise probleemiks 21st sajandi arenenud inimühiskondades.

Evolutsiooniline raamistik motivatsioonisüsteemide plastilisusele

Et mõista mälu ja sõltuvuse vahelist seost, on kõigepealt kasulik kaaluda uimastitarbimist ja süsteeme, millel nad tegutsevad laia evolutsioonilisest vaatenurgast. Nagu ülalpool mainitud, millalgi evolutsioonilises arengus Homo sapiensüksikisikud ja kultuurid hakkasid igapäevaelus kasutama narkootikumide ja alkoholi kasutamist. Need käitumised võivad tõenäoliselt tekkida juhusliku kokkupuute tõttu metsikutel taimedel esinevate ühenditega. Näiteks näitavad arheoloogilised tõendid, et kogu Austraalia aborigeenid kasutasid kümneid tuhandeid aastaid enne kolonistide saabumist kohalikke nikotiini sisaldavaid taimi. (Sullivan ja Hagen, 2002)ja on kindlalt teada, et Lõuna-Ameerika Andide piirkonna kohalikud rahvad kasutasid kokapõõsa hästi enne selle kasvatamist 7000i aastat tagasi (Schultes, 1987). Frukseerivad selgroogsed on tarbinud miljoneid aastaid madala alkoholi, lindude ja imetajate küpsetel viljadel ning inimühiskonnad on kultiveerinud alkoholi üle 6000i aastat. (Dudley, 2002). On selge, et olenemata sellest, kas nad puutuvad kokku söödava või sihikindlalt kasvatatud psühhoaktiivsete ravimitega, tugevdavad need käitumist, et neid aineid saada. Tugevdajana kasutatavad ravimid ei ole ainulaadne inimene. Paljud liigid, nagu rotid, hiired ja mitteinimlikud primaadid, haldavad otseselt enim ravimeid, mida inimesed kasutavad või kuritarvitavad - nagu alkohol, heroiin ja muud opiaatid, kannabinoidid, nikotiin, kokaiin, amfetamiin ja kofeiin. Loomad täidavad operatiivse vastuse, näiteks vajutades hooba, et saada nende ühendite intravenoosne infusioon, ja mõnel juhul (nagu näiteks kokaiin) manustab ravim ise surmani, ignoreerides teisi olulisi hüvesid nagu toit ja vesi Aigner ja Balster 1978 ja Bozarth ja Wise 1985. Tähelepanuväärne on see, et 5i-päevased rottide poegad õpivad eelistama lõhna, mis on seotud morfiiniga (Kehoe ja Blass, 1986); isegi vähid näitavad psühhostimulantidele positiivset kohanemist (Panksepp ja Huber, 2004). Pange tähele, et kõikides nendes näidetes õppimine on esinenud - organism näitab käitumisega kohanemist, mis eeldatavasti peegeldab ravimi teatud tasu väärtust või täpsemalt selle riigi väärtust, mida see indutseerib. Need käitumuslikud leiud ei viita mitte ainult sellele, et on olemas ühised keemilised ja molekulaarsed substraadid, mis rahuldavad narkootikumide kättesaadavust kogu phyla kaudu, vaid ka see, et ravimi organismi koostoime kriitiline tunnus on plastilisus. Miks see nii on?

Enne kui mõelda, kuidas sündmuste või narkootikumide tasustamine ajus muuta plastilisust, on kasulik alustada kahe olulise ruumiga. Esiteks on ajus olemas spetsiifilised ja filogeneetilised iidsed motiveerimissüsteemid, mis on arenenud miljonite aastate jooksul, et tagada kohanemine ja ellujäämine. Motivatsiooni esmased juured on täheldatavad isegi bakterites, mis on maa kõige varasem elu. Näiteks, E. coli bakteritel on keeruline geneetiline masin, mis kannustab neid toitainete, näiteks suhkru ja ärritavate ainete ja toksiinide kõrvale Adler 1966 ja Qi ja Adler 1989. Teiseks, need süsteemid on seotud keskkonnaalaste stiimulite tajumisega, see tähendab informatsiooniga, ja kui see on seotud, tekitavad spetsiifilised afektiivsed seisundid (positiivsed või negatiivsed emotsioonid), mis on ajutised, võimas draiverid ja / või käitumise toetajad. Positiivsed emotsioonid on tavaliselt selleks, et viia organism kokkupuutesse potentsiaalselt kasulike ressurssidega - toit, vesi, territoorium, paaritumine või muud sotsiaalsed võimalused. Negatiivsed emotsioonid aitavad kaitsta organismi ohu eest - peamiselt selleks, et tagada võitlus või lendude vastused või muud asjakohased kaitsestrateegiad, nagu alistav käitumine või taganemine, territooriumi või sugulaste kaitse ning valu vältimine. Aju süsteemid jälgivad signaalide jaoks välist ja sisemist (kehalist) maailma ning kontrollivad nende emotsioonide liikumist ja voolu. Veelgi enam, keemiline ja molekulaarne allkiri motiveerivate seisundite genereerimiseks ja plastiilsuse algatamiseks (nt monoamiinid, G-valguga seotud retseptorid, proteiinkinaasid, CREB) on enamasti evolutsioonis väga konserveerunud (Kelley, 2004a).

Eriotstarbelised motiveerimissüsteemid

Esimese eelduse puhul sisaldab selgroogsete aju mitmeid selektiivseid süsteeme, mis on kohandatud konkreetsetel eesmärkidel, nagu paaritumine, sotsiaalne suhtlemine ja allaneelamine. Selgrootute ajus on olemas vastavad süsteemid. Hiljuti on laialdaselt välja töötatud motivatsioonisüsteemide korraldamise neuroanatoomiline raamistik, keskendudes sellele, mida nimetatakse „käitumiskontrolli veergudeks” (Swanson, 2000). Swanson teeb ettepaneku, et hüpotalamuses ja selle ajupiirkonnas on väga hästi määratletud ja väga omavahel seotud tuumade kogumid pühendatud ellujäämiseks vajalike spetsiifiliste käitumiste väljatöötamisele ja kontrollimisele: spontaanne liikumiskäitumine ja uurimine ning neelav, kaitsev ja reproduktiivne käitumine. Krooniliste transektsioonidega loomad, kus hüpotalamust säästetakse, võivad enam-vähem süüa, juua, paljuneda ja näidata kaitsvat käitumist - arvestades, et kui aju on transponeeritud hüpotalamuse all, kuvatakse loomadel ainult nende käitumiste killud, mida võimaldavad mootori mustri generaatorid ajusüdamikus. On olemas palju keerulisi neurokeemiliselt, anatoomiliselt ja hormonaalselt kodeeritud süsteeme, et optimeerida indiviidi ja liigi ellujäämist, alates opioidide signalisatsioonihäiretest, mis on saadud emalt lahutatud poegade poegade soost steroididele, mis juhivad seksuaalset diferentseerumist ja reproduktiivset käitumist. Seega on nälg, janu, sugu, agressioon ja vajadus õhu, vee ja peavarju või territooriumi järele spetsiifilised motiveerivad seisundid, mis eksisteerivad organismile, et otsida stiimuleid, mis tegelevad selle põhilise ellujäämisega.

Motiveerivaid süsteeme aktiveerivad jõulised stimulaatorid, mis tekivad afektiivsetes riikides

Kuid neid olekuid ei aktiveerita alati (välja arvatud hingamine); ainult vastuseks konkreetsetele tingimustele, olukordadele või vajadustele kasutatakse motiveerivaid ahelaid, mis viivad teise eelduseni - et need teed aktiveeritakse spetsiifiliste keskkonnaalaste (sisemiste või väliste) stiimulite või sensoorsete tingimuste poolt ning neid võimendatakse ja pingutatakse mõjutada or emotsioon. On oletatud, et motivatsioon on „potentsiaal“Käitumise kontrollisüsteemi sisseehitatud käitumise jaoks (Buck, 1999). Emotsioonid või afektiivsed riigid on Loe ette nende eriotstarbeliste süsteemide aktiveerimisel, st ilming potentsiaali. Näiteks on kõigil organismidel instinktiivsed, sisseehitatud mehhanismid kaitsva käitumise vastu ohu või ohu korral; kui oht on olemas, süsteeme aktiveeritakse ja liigiliikide kaitsev käitumine tekib. Niisiis eksisteerivad neuraalsed ja keemilised süsteemid allaneelamiseks, agressiooniks ja enesekaitseks, kuid need ilmnevad tavaliselt või "liiguvad välja" (sõna emotsiooni ladina juur) sobivatel tingimustel. See eeldus on oluline sõltuvuse mõistmiseks, sest kuritarvitamine avaldab emotsioonidele lühiajalist mõju (nt heroiin või kokaiin, mis põhjustab eufooriat, alkoholi või bensodiasepiine, mis leevendavad ärevust, nikotiini suurendav tähelepanu), kuid lisaks sellele tundub, et neil on sügav pikaajaline neuroadaptive mõju põhiliste motivatsioonisüsteemide puhkeolek ja nende tundlikkus häirete suhtes. Nende ideede skemaatiline vaade, mida arutati ka Nesse ja Berridge (1997) on näidatud Joonis 1.

Aju Circuitry seotud mälu ja sõltuvus

Eeltoodud konto näitab, et on olemas spetsiifilised aju võrgud, mis toetavad motivatsiooni ja emotsioone ning et nii funktsioonid kui ka kohandumine (plastilisus) nendes võrkudes on võimaldatud rakuvälise ja rakusisese molekulaarse signaalimise abil. Viimastel aastakümnetel on nende võrgustike alased teadmised edenenud kiires tempos nende funktsionaalse korralduse, ühenduvuse, neurokeemilise ja neurohumoraalse integratsiooni, molekulaarbioloogia ja rolli kohta tunnetuses ja käitumises. Selle osa eesmärk on anda väga lühike ülevaade nende võrkude põhielementidest ja põhiorganisatsioonist, keskendudes eelkõige aju piirkondadele ja suundadele, mis on tavaliselt seotud isuäraliku õppimise ja narkomaaniaga. On olemas mitmeid süvendatud suurepäraseid kommentaare motiveeritud käitumisega seotud anatoomia kohta, millele lugejale viidatakse üksikasjalikumat teavet ja aju neuroarhitektuuri teoreetilisi tagajärgi. Risold et al. 1997 ja Swanson 2000. Selle aluseks olev teema on see, et evolutsiooni abil võimaldas kortikothalamostriatuse skeemide järk-järgult suurenev anatoomiline ja molekulaarne keerukus suuremat kontrolli ja keerulisemaid koostoimeid traadiga traadiga hüpotalamuse-ajurünnakute ahelatega („käitumuslikud kontrollkolonnid” või eriotstarbelised süsteemid). Kooriku ja sellega seotud alade, nagu striatum, rikkaliku plastilisuse tõttu on imetajad võimelised erakordselt paindlikuks motiveeritud käitumiseks ja evolutsioonilise kõrvalmõjuna, nagu see oli, häälestatakse olema väga tundlikud nende süsteeme aktiveerivate ravimite suhtes. Joonis 2 esitab nende asjakohaste närvisüsteemide skeemi.

Vastastikune suhtlemine alamkortikaalsete eriotstarbeliste süsteemide ja laiendatud neocortexi vahel

Selle motiveeritud käitumise põhimudeli keskmes on nende hüpotalamussüsteemide peamiste sisendite hindamine, selle organisatsiooni omadused teiste peamiste aju piirkondade suhtes ja selle eesmärgid (vt Joonis 2). Nagu eespool kirjeldatud, käivitavad motivatsioon-emotsionaalsed süsteemid konkreetsete signaalide - energiapuuduse, osmootilise tasakaalustamatuse, haistmisnäitajate, ähvardavate stiimulite -, mis mõjutavad süsteemi ja käivitavad (samuti lõpetavad) aktiivsuse teatud aju radades, põhjustades seeläbi vastuseid . Kõrgematel imetajatel jõuavad sensoorsetest süsteemidest pärinevad närvi- ja keemilised signaalid käitumiskontrolli kolonni mitmel viisil nii anatoomiliste kui ka neuroendokriinsete liinide kaudu. Teiseks kriitiliselt oluliseks sisendiks käitumusliku kontrollkolonni puhul on tegemist ajukoorega, kaasa arvatud massiivsed otsesed ja kaudsed afferendid sellistest piirkondadest nagu hipokampus, amygdala, prefrontaalne ajukoor, striatum ja pallidum. Nende sisendite kaudu on motiveerival tuumal juurdepääs ajukoorme väga keerukatele arvutuslikele, kognitiivsetele ja assotsieeruvatele võimetele. Näiteks on hipokampus aju struktuur, millel on võtmeroll assotsiatiivsetes mäluvõrkudes, uudse keskkonnateabe kodeerimisel ja konsolideerimisel ning suhtlusinformatsiooni õppimisel keskkonnaalaste stiimulite vahel (Morris et al., 2003). Hipokampuse sisendid subiculumist innerveerivad söödaga seotud veerus kaudset aspekti ja annavad olulisi ruumiandmeid navigatsioonistrateegiate juhtimiseks; asetage rakud mamillaarsete kehade piirkondades, samuti hipokampuses, eesmises talamuses ja striatumis. Blair et al. 1998 ja Ragozzino et al. 2001. Amigdala roll preemia hindamisel ja õppimisel Cardinal et al. 2002 ja Schoenbaum et al. 2000eriti külg- ja basolateraalsetes aspektides (mis on tihedalt seotud frontotemporaalse assotsiatsioonikoorega) võivad mõjutada külgmist hüpotalamust, mis on hüpotalamuse peamine tasu ja erutuslik integreeriv sõlm. Tõepoolest, hiljutised uuringud on seda mõistet toetanud; amygdalo-külgsuunalise hüpotalamuse raja katkestamine ei tühista toidutarbimist iseenesest, vaid muudab toidu võrdleva väärtuse täpset hindamist, mis põhineb õppe- või sensoorsetel märkidel (Petrovich et al., 2002). Mõnedes meie hiljutistes töödes takistab amygdala inaktiveerimine striat-hüpotalamuse poolt vahendatud neelava käitumise ekspressiooni. (Will et al., 2004). Prefrontaalne ajukoor on ka motiveeriva võrgu kriitiline osa, mis vahendab täidesaatvaid funktsioone, töömälu ja reageerimisjuhiseid; lisaks massiivsetele vastastikustele seostele paljude teiste kortikaalsete piirkondadega, on see liiga hüpotalamuse projekt (Floyd et al., 2001). Lisaks hüpotalamuse-ajurünnakute radadele mõjutavad kõik need peamised koore piirkonnad - hipokampus, amygdala ja prefrontaalne ajukoor - ulatuslikult striatumile, kasutades peamist neurotransmitterit glutamaadina (vt. Joonis 2). Thalamus saadab ka tihedalt glutamaadiga kodeeritud projektsioonid neokortexi ja striatumiga. Kõigil nendel piirkondadel on kõrge glutamaadi retseptorite alatüüpide tase - NMDA, AMPA / kainaat ja metabotroopsed retseptorid. Kuna aktiivsusest sõltuv glutamaadi kodeeritud sünaptiline modifikatsioon on peamine mudel närvisüsteemi pikaajaliseks plastilisuseks (Malenka ja Nicoll, 1999)ei ole üllatav, et glutamatergiline aktiivsus nendes keerukates võrkudes võib põhimõtteliselt muuta võrgu ja organismi käitumist, nagu allpool selgitatakse.

Nendele ahelatele omase plastsuse täiendav võtmekomponent on dopamiin (DA). Dopaminergilised neuronid paiknevad aju keskosas, ventraalse tegmentaalse piirkonna ja substantia nigra sees. Nad saadavad oma aksonid läbi esiosa mediaalse kimpu ja innerveerivad eespool väljatöötatud süsteemides laiad piirkonnad - peamiselt striatum, prefrontaalne ajukoor, amygdala ja hipokampus. Dopaminergiline vastuvõtt ja DA signaaliülekande rakusisene mõju on vahendatud G-valguga seotud DA-retseptorite kahe peamise alamtüübi, D-1 perekonna (D-1 ja D-5) ja D-2 perekonna (D-2/3 ja D-4). Nendel esiosa piirkondi innerveerivatel teistel amiinidel, nagu serotoniin ja norepinefriin, on sünaptilises plastilisuses selgelt oluline roll; kuna aga suuremate sõltuvus- ja motivatsiooniteooriate väljatöötamine on põhinenud dopamiini rollil, piirdub käesolev arutelu selle süsteemi koostoimega glutamaadiga. Käesoleva argumendi jaoks on oluline täiendav kriitiline struktuuriline omadus dopamiinergiliste ja glutamatergiliste klemmide kolokaliseerimine samade dendriitiliste okaste vahetus läheduses Sesack ja Pickel 1990, Smith ja Bolam 1990 ja Totterdell ja Smith 1989. Näide sellest paigutusest striaalses kesknärvisüdamikus on näidatud Joonis 3.

Rakulise plastilisuse potentsiaal kortikaalsetes ja striataalsetes piirkondades on võrreldes ajurünnaku ja hüpotalamussüsteemidega oluliselt laienenud. Tõepoolest, geeniekspressiooni mustrid võivad seda evolutsioonilise arengu laienemist näidata. Plastiilsusega seotud geenid, nagu need, mis kodeerivad proteiinkinaase, CREB, kohe varased geenid ja postsünaptilised tihedusvalgud, on rikastatud kortikosteetriliste ahelatega. Näide meie materjalist, näidatud Joonis 4, näitab, et ajukoor ja striatum, võrreldes dienkefaalsete struktuuridega, on geeni valksaaduses rikas zif268 (Tuntud ka NGFI-A) transkriptsioonifaktor, mis võib olla seotud glutamaadi ja dopamiini vahendatud plastilisusega Keefe ja Gerfen 1996 ja Wang ja McGinty 1996. Seega on filogeneetiliselt viimati arenenud ja laienenud aju piirkond (neokortex) keeruline, et suhelda esivanemate käitumiskontrollikolonnidega ja mõjutada neid ning on võimeline kogenud kogemustele tuginedes keerukaks rakuliseks plastilisuseks.

Kuna mõiste päritolu viitab, peab motivatsioon lõppkokkuvõttes viima käitumistoiminguteni. Toimingud tekivad siis, kui nende süsteemide mootori väljundid on signaalitud - kas autonoomse väljundi (südame löögisagedus, vererõhk), viskoeroendokriini väljundi (kortisool, adrenaliin, suguhormoonide vabanemine) või somatomotoorse väljundi kaudu (nt liikumine, instrumentaalne käitumine, näo / suulisi vastuseid, kaitsvaid või paaritavaid asendeid). Kontekstist sõltuvate motiveeritud käitumiste koordineeritud ekspressiooni käigus kasutatakse nende efektorisüsteemide erinevaid kombinatsioone. Tõepoolest, kõik käitumiskontrollikolonnid projektivad otse nendele mootori efektoriteedele (vt Joonis 2). Imetajatel on aga teadlik, vabatahtlik kontroll toimingute üle võimaldatud ka kortikaalsete süsteemide pealekandmisega põhilistele sensoorse refleksiivsetele võrkudele. Lisaks on aju poolkera ja mootori efektorvõrkude vahel ulatuslik vastastikune suhtlus. Täiendav peamine põhimõte käitumiskontrolli veergude korraldamiseks on see, et nad projektivad tohutult tagasi aju koore / vabatahtliku kontrolli süsteemi otse või kaudselt läbi seljakalamuse, nagu on näidatud Joonis 2 Risold et al. 1997 ja Swanson 2000. Näiteks peaaegu kogu hüpotalamuse projekt ulatub selja-talamusse, mis omakorda mõjutab neokortexi laialt levinud piirkondi. Veelgi enam, hiljuti iseloomustatud neuropeptiidiga kodeeritud süsteemid on näidanud, et oreksiini / hüpokretiini ja melaniini kontsentreerivad hormooni sisaldavad rakud külghüpotalamuses (mis omab lähedast juurdepääsu endokriin-, energia- ja autonoomsetele piirkondadele) projektivad otse neokortexi ulatuslikesse piirkondadesse, amygdala, hipokampus ja ventral striatum ning võivad olla väga olulised käitumisrežiimi reguleerimise ja Baldo et al. 2003, Espana et al. 2001 ja Peyron et al. 1998. Joonis 5 näitab näiteid meie tööst hüpotalamuses innerveeritud eesnäärme piirkondadest (Baldo et al., 2003). See ettevaatlik hüpotalamuse projektsioon aju poolkerakestele on ülimalt oluline anatoomiline fakt ülalkirjeldatud mõistete haaramiseks, et assotsiatiivsete ja kognitiivsete kortikaalsete alade lähedane juurdepääs põhilistele motivatsioonivõrkudele võimaldab emotsioonide teket või „motivatsioonipotentsiaali“ avaldumist. primaadi ajus on see oluline vastastikune vastastikmõju filogeneetiliselt vanade käitumiskontrollikolonnide ja hiljuti arenenud ajukoorme vahel, mis toetavad kõrgema järjekorra protsesse nagu keel ja tunnetus, on võimaldanud kahesuunalist tänavat motiveerivate seisundite juhtimiseks. Mitte ainult ei saa vabatahtlikke motoorseid tegevusi, otsuste langetamist ja täitevfunktsiooni kontrollivaid ahelaid mõjutada ja moduleerida põhilisi ajameid, kuid põhiliste motivatsioonivõrkude tegevus võib anda teadlikele protsessidele emotsionaalset värvi ja kallutada neid viisil, mis ei ole teadlikule meelele kergesti ligipääsetavad. See idee, mis on esitatud teatud sõltuvuste teooriates, mis rõhutavad harjumusi ja automaatseid mehhanisme (nt. Everitt et al. 2001 ja Tiffany ja Conklin 2000), võib olla võtmetähtsusega, et mõista inimeste motiveerivaid aegu, kaasa arvatud need, mis on seotud sõltuvusega.

Dopamiini ja glutamaadi poolt algatatud plastilisus: rakust käitumisele

Praegu on palju tõendeid selle kohta, et dopamiini ja glutamaadi kodeeritud signaalide integreerimine raku- ja molekulaarsel tasemel on põhiline sündmus, mis põhineb kortikostriaalsete võrgustike pikaajalisel plastilisusel ja tasulisel õppimisel. Tõepoolest, peamine praegune mudel viitab sellele, et rakud, millele dopamiinergilised ja glutamatergilised signaalid pärsivad (nt keskmise suurusega närvirakkud striatumis, või püramiidsed rakud ajukoores) toimivad assotsieeruvate õppeprotsesside kokkusattumise detektoritena Berke ja Hyman 2000, Horvitz 2002, Kelley et al. 2003, Reynolds ja Wickens 2002 ja Sutton ja Beninger 1999. Seega kodeerib glutamaat suhteliselt spetsiifilist sensoorset, motoorset ja mnemoonilist informatsiooni kortikoorse, kortikostriaalse ja talamokortikaalses süsteemis, samas kui arvatakse, et dopamiini neuronid reageerivad globaalses mõttes ettearvamatutele, rahuldavatele või tähtsatele sündmustele keskkonnas Horvitz 2000 ja Schultz 2002. Mõlema süsteemi koordineeritud signaalimine mängib olulist rolli sünaptiliste konfiguratsioonide kujundamisel ja närvikoosluste aktiivsuse muutmisel.

Rakulised tõendid

Uuritud mudelisüsteemides, peamiselt selja- ja vatsakeha ja prefrontaalses ajukoores, on olemas ühtsed tõendid selle kohta, et dopamiini sisend, eriti D-1-retseptorite stimuleerimine, muudab oluliselt neuronaalset erutatavust, membraani potentsiaalset võnkumist ja sissetulevate ergastavate signaalide kallutamist. Püramidaalsed ja keskmised närvilised neuronid näitavad ebatavalisi, mittelineaarseid oleku üleminekuid; tavaliselt hoitakse peaaegu negatiivsena väga negatiivse membraani potentsiaali tõttu, mida peamiselt põhjustab K⁺ voolud (“alla olek”), nihutavad nad perioodiliselt olekusse depolariseerituma “üles-olekusse”, kus nad võivad tekitada tegevuspotentsiaali (Wilson ja Kawaguchi, 1996). Need ülaltoodud seisundid, mis on vajalikud rakkude põletamiseks ja koherentsete signaalide edastamiseks mootori väljundpiirkondadele, sõltuvad ajukoorest ja talamusest saadud sisendist. O'Donnell ja Grace 1995 ja Wilson 1995. Need üleminekud on tõenäoliselt kriitilised nii süsteemi stabiilsuse kui ka teabevoo värbamise seisukohast; ajukoorme massiline erutav sisend oleks mürgine ilma tugeva sissepoole korrigeeriva kaaliumivooluta; kuid konkreetsete, oluliste ergastavate signaalide summeerimine võimaldab valida konkreetseid sisendeid, mis on praegu kõige asjakohasemad. Erinevates interaktsioonides eksitatoorsete AMPA- ja NMDA-vahendatud vooludega moduleerib dopamiin seda selektsiooniprotsessi ja selle postsünaptilised toimed sõltuvad suuresti praegusest membraanipotentsiaalist. Näiteks näib, et D-1 retseptori aktivatsioonil on kaks peamist postünaptilist toimet ja tundub olevat vajalik ka rakulise plastilisuse jaoks ja lõppkokkuvõttes valitud kortikostietrilise ansambli tugevdamiseks ja uue adaptiivse käitumise edendamiseks. Kuidas see toimub?

Esiteks, D-1 retseptori aktiveerimisel on olulised koostoimed mõlema K-ga⁺ kanalid ja L-tüüpi Ca²⁺ kanalid. D-1 aktiveerimine suurendab K⁺ voolu lähedal puhkepotentsiaali, soodustades erutusvõime pärssimist (Pacheco-Cano et al., 1996). Siiski on D-1-i stimulatsioonil vastupidine mõju, kuna depolariseeritud olekud on lähemal; seda suureneb ergastatavus, suurendades L-tüüpi Ca-d²⁺ voolud (Hernandez-Lopez et al., 1997). Mitmed uuringud striatumi ja ajukoorega näitavad, et dopamiini D-1 retseptori aktiveerimine suurendab NMDA poolt põhjustatud erutusi Cepeda et al. 1993, Cepeda et al. 1998, Harvey ja Lacey 1997 ja Wang ja O'Donnell 2001. Uuringus prefrontaalses ajukoores (PFC) näitasid Seamans ja kolleegid, et D-1i agonistid suurendavad selektiivselt ergutava postsünaptilise voolu püsivaid (NMDA-vahendatud) komponente; nad teevad ettepaneku, et see neuromoduleeriv mehhanism võiks olla võtmetähtsusega töömälu jaoks oluliste tegevusvormide säilitamisel (Seamans et al., 2001). On täiendavaid tõendeid selle kohta, et DA-signaalid mängivad olulist rolli riikide lubamisel ja ülalpidamisel. Näiteks blokeeritakse prefrontaalsete neuronite üleminekud üles-olekusse D-1 antagonisti rakendamisega (Lewis ja O'Donnell, 2000); sarnane tulemus täheldati striatu neuronites (Lääne ja Grace, 2002).

Süsteemipõhise lähenemise integreerimine elektrofüsioloogiliste meetoditega, nii viilude kui ka in vivo mudelite puhul, on paljastanud palju võrgustiku plastiilsust teedel, mis toetavad motivatsiooni ja tasu õppimist. Viimase kümnendi jooksul on märkimisväärseid tõendeid selle kohta, et ajukoore rakkude stimuleerimine võib põhjustada LTP või LTD indutseerimist, sõltuvalt stimulatsiooni parameetritest, striatali piirkonnast ja erinevatest sünaptilistest tingimustest. Pennartz et al. 1993, Centonze et al. 2003, Lovinger et al. 2003, Nicola et al. 2000 ja Reynolds ja Wickens 2002. Näiteks sõltub striatsilõikude LTP sõltuvusest eksitatoorsest sisendist koos dopamiini D-1 aktiveerimisega. Kerr ja Wickens 2001 ja Wickens et al. 1996. Hippokampuse või amygdala afferentide stimuleerimine ventraliseks striatumiks põhjustab pikaajalist plastilisust (Mulder et al., 1997)ning on tõendeid nende sisendite vaheliste oluliste koostoimete või väravate kohta (Mulder et al., 1998). Floresco ja kolleegid näitasid, et selles protsessis osalevad D-1i ja NMDA retseptorid Floresco et al. 2001a ja Floresco et al. 2001b. Jay ja kolleegide töö rõhutab veelgi D-1i ja NMDA-st sõltuva signaalimise ja sellega seotud rakusiseste sündmuste rolli süsteemide plastilisuses; näiteks sõltub pikaajaline hippokampuse-prefrontaalse sünapsi võimendamine DA D-1i ja NMDA retseptorite koosmõjust, samuti PKA-st intratsellulaarsetest kaskaadidest. Gurden et al. 1999, Gurden et al. 2000, Jay et al. 1995 ja Jay et al. 1998. Tõepoolest, hipokampus võib olla ülitähtsaks piirkonnaks sünaptilise integratsiooni määramisel ventraalses kihis, kuna see näib olevat hädavajalik, et säilitada ventraalsete striataalsete neuronite seisundit (ja seega ka piiki). Goto ja O'Donnell teatasid, et ventraalse hipokampuse ja ventral striatumi vahel täheldatakse sünkroonset aktiivsust (Goto ja O'Donnell, 2001) ja et prefrontaalsete ja teiste limbiliste (nt. (Goto ja O'Donnell, 2002). Kokkuvõttes annab see muljetavaldav hulk neurofüsioloogilisi andmeid tugevat toetust mõttele, et DA- ja glutamaat-vahendatud signaalide sünaptiline integreerimine mitmetes sõlmedes kortikosteraamiliste striaatide võrkudes osaleb närvi aktiveerimismustrite kujundamises, mis võivad kajastada uut õppimist.

Molekulaarsed ja genoomilised meetodid

Kui DA ja glutamaadi signaalimise ekstratsellulaarne ajaline koordineerimine võimaldab närvivõrkude ümberkonfiguratsiooni, peab see signaaliülekanne kajastuma rakusiseste signaalitransduktsioonimolekulide, nagu tsükliliste AMP ja proteiinkinaaside, aktiivsuses teatud geenide reguleerimisel ja uue valgu sünteesil. sünapse. Selline tegevus on muidugi teadaolevalt õppimise ja mälu alus ning viimastel aastatel on esitatud palju suurepäraseid kokkuvõtteid (nt. Abel ja Lattal 2001, Kandel 2001 ja Morris et al. 2003). Siinkohal tahaksin keskenduda konkreetselt DA- ja glutamaadiga vahendatud transkriptsiooni ja translatsiooni muutustele, mis võivad olla eriti olulised kortikostriaalsete võrkude kohandamisel. Püramiidsete rakkude dendriitrakud kambris ja nina neuronites ventraalses ja dorsaalses striatumis arvatakse olevat sünaptilise modifikatsiooni peamine koht (vt. Joonis 3). Nagu varem mainitud, lähenevad dopamiinergilised ja glutamatergilised aksonid samadele dendriitrakkudele üksteise vahetus läheduses Sesack ja Pickel 1990, Smith ja Bolam 1990 ja Totterdell ja Smith 1989. Põhilised intratsellulaarsed biokeemilised kaskaadid, mis on aluseks stimulatsioonile, mis põhjustavad pikaajalist plastilisust, on hästi välja töötatud. Glutamaadi sünapsi aktiivsus hõlmab AMPA retseptorite ja pingest sõltuvate NMDA retseptorite aktiveerimist, mille tulemuseks on suur kaltsiumi sissevool NMDA kanalite kaudu. Dopamiin reguleerib cAMP ekspressiooni interaktsioonidega D-1 ja D-2 (G-valguga seotud) retseptoritega. Need erinevad sekundaarsed saatjad aktiveerivad mitu kinaasi rada, kaasa arvatud PKA, PKC, CaMK ja ERK / MAP / RSK kinaasid, mis interakteeruvad üksteisega, kontrollivad kaltsiumi voolu ja lähenevad olulistele transkriptsioonielementidele nagu CREB. CREB fosforüülimine põhjustab paljudes geenides CREB seondumist paljude reaktsioonielementidega, mille tulemuseks on paljude sünaptiliste valkude geeniekspressiooni ja sünteesi indutseerimine, millest mõned on allpool käsitletud. CREB on huvitav kandidaat assotsiatiivses õppes osaleva juhusliku detektori jaoks, kuna seda reguleerivad nii kaltsium kui ka PKA, mis transdutseerib vastavalt glutamaadi ja dopamiini signaalid. (Silva et al., 1998). Intratsellulaarne valk DARPP-32 ja üks selle peamistest sihtmärkidest, valgu fosfataas-1 (PP-1), on samuti paljude rakusiseste toimeainete fosforüülimise seisundi oluline regulaator (Greengard et al., 1998). Sünaptilise plastilisuse varane sündmus on otseste varajaste geenide ja transkriptsioonifaktorite, mis on laialt levinud, kuid eriti rikastatud kortikosstriaalsetes struktuurides, nagu c-fos, c-juuni, NGFI-B, homer1A, ania 3, kaarja zif268 (NGFI-A, krox-24). On tõestatud, et paljude nende geenide indutseerimine on sõltuv NMDA ja / või DA D-1. Näiteks blokeerivad NMDA ja / või D-1 antagonistid CREB fosforüülimise ja varase vastuse geenide indutseerimise Das et al. 1997, Konradi et al. 1996, Liste et al. 1997, Steiner ja Kitai 2000, Steward ja Worley 2001b ja Wang et al. 1994. Seega on selgitatud paljusid üksikasju dopamiinergiliste ja glutamaadiga reguleeritud biokeemiliste radade kohta (nagu on kokku võetud Joonis 3), kuigi kuidas need mehhanismid muutuvad stabiilseteks sünaptilisteks muutusteks ja käitumise muutused ei ole teada.

Põnevad hiljutised leiud annavad uusi uurimissuundi nende keeruliste lünkade ületamiseks. Mõned neist keskenduvad glutamaadi ja D-1 retseptorite uutele koostoimetele. Näiteks näib lisaks neuronis olevatele konvergentsetele signaalidele olevat otsene füüsiline interaktsioon D-1i ja NMDA retseptorite vahel. Väga hiljutised uuringud hipokampuse koes näitavad erinevaid valgu-valgu interaktsioone, mis reguleerivad NMDA retseptorite funktsiooni, kusjuures D-1 retseptori spetsiifilised piirkonnad interakteeruvad NMDA retseptori NR1-1a ja NR2A subühikutega. Lee et al. 2002 ja Pei et al. 2004. See interaktsioon võimaldab suurendada D-1-retseptorite plasmamembraani sisestamist, mis on potentsiaalne alus suurenenud plastilisusele DA vabanemisega. Vastavalt sellele ideele on teatatud, et kultiveeritud striatu neuronites põhjustab NMDA retseptori aktiveerimine D-1 (kuid mitte D-2) retseptorite ümberjaotumist raku sisemusest dendriitrakkude plasmamembraani, samuti põhjustab see adenülaadi tsüklaasi aktiivsuse suurenemise (Scott et al., 2002). Tähelepanuväärne on see, et vastupidine võib olla vähemalt AMPA retseptorite puhul tõsi; D1-retseptorite stimuleerimine kultiveeritud tuumakultuuride neuronites suurendab AMPA (gluR1) retseptori ekspressiooni \ t (Chao et al., 2002), protsess, mis sõltub PKA-st (Mangiavacchi ja Wolf, 2004).

Edasine ülevaade NMDA-D-1i interaktsioonidest indutseeritud translatsioonilistest muutustest võib toimuda dendriitide sünaptilistes kohtades toimuva valgu sünteesi ja postsünaptilise tihedusega valkude korraldamisega. Dendriitiliselt sihitud mRNA-de nagu kaar (aktiivsusega reguleeritud tsütoskeleti valk) ja CaMKII (Steward ja Schuman, 2001). Kaar on varajase reageerimise geen, mille mRNA on selektiivselt suunatud hiljuti aktiveeritud sünaptilistele saitidele, kus see transleeritakse ja lisatakse postsünaptilise tiheduse kompleksisse (Steward ja Worley, 2001a). Selektiivset aktiveerimist ja sihtimist blokeerib NMDA retseptorite antagonistide kohalik infusioon (Steward ja Worley, 2001b). Kaar näib seega olevat üks paljudest valkudest (nt PSD-95, Shank, Homer, et nimetada vaid mõnda), mis on füüsiliselt seotud NMDA retseptoriga ja aitavad kaasa nii modifitseeritud sünapsi funktsionaalsusele kui ka tellingutele dendriitraku kontrolli kaudu moodustumine (Sheng ja Lee, 2000).

Kohanduv käitumine, õppimine ja preemia: alates dendritidest otsustamiseni

Järgmine küsimus keskendub sellele, kuidas sellised rakulised ja molekulaarsed nähtused, mis on seotud glutamaadi-dopamiini interaktsioonidega, võivad viia selleni, et kohandatakse käitumist kajastavaid tegevusi. Kuigi erinevate õppimis- ja mälutüüpide kohta on olemas suur kirjandus, keskendun selle arutelu jaoks eesmärgipõhisele instrumentaalsele õppimisele. Instrumentaalne õppimine, milles organism õpib uue motoorse reaktsiooni positiivse tulemuse saamiseks (toidu hankimine näljane, ohtude vältimine või valu), on üks käitumusliku kohandamise elementaarseid vorme Dickinson ja Balleine 1994 ja Rescorla 1991. Tõepoolest, isegi Aplysia saab koolitada õppima instrumentaalset vastust; tähelepanuväärselt on selle reaktsiooni moodustamisse kaasatud dopamiin (Brembs et al., 2002). Reageerimisõpet vahendab teadmiste (või kognitiivse esindatuse) arendamine tegevuse ja tulemuse või eesmärgi („tasu”) vahel. Palju empiirilist tööd toetab ideed, et loomad arendavad teadmisi ettenägematute olukordade kohta ja on tundlikud muutuste suhtes ettenägematute olukordade, motiveerivate seisundite, praeguse ja varasema väärtuse muutuste suhtes jne. Colwill ja Rescorla 1990 ja Dickinson ja Balleine 1994. Samuti on Pavlovia vihjed, stiimulid või kontekstid, mis on seotud tasuga, tugevalt mõjutama instrumentaalset õppimist Cardinal et al. 2002 ja Rescorla 1991. Rescorla teeb ettepaneku, et instrumendi õppimise ajal esinevad kolm põhielementi, vastus või tegevus, tulemus või tasu ning stiimul või kontekst, mis on seotud tasuga, jagavad binaarühendusi omavahel. Binaarühendused võivad muutuda keerukamateks hierarhilisteks esindusteks, milles stiimul on seotud vastuse-tulemuse suhtega (vt Joonis 6).

Selline õppimine eeldaks süsteemi, mis võimendab valikuliselt stohhastiliste protsesside poolt tekitatud käitumist; tegevuste kohanemisväärtus peab olema realiseeritud sünaptiliste muutustega nende käitumiste jaoks olulistes ahelates (närviväärtuste süsteemid) [Friston et al., 1994]). Neuronivõrgu teooria ja arvutuslik modelleerimine on seda tugevdamise õppimise probleemi lahendanud. Kunstliku tugevdusõppe süsteemid kohandavad oma käitumist eesmärgiga suurendada aja jooksul tugevnevate sündmuste esinemist Barto 1995 ja Sutton ja Barto 1981. RL-mudelid kasutavad reageerimisest sõltuvat tagasisidet, mis hindab tulemusi ja võimaldab õppijal kohandada sooritust, et maksimeerida käitumise "headust". Barto märgib, et selline süsteem peaks hindama nii viivitatud kui ka vahetuid tagajärgi ning „tegelema keerukate tegevussõlmede ja nende tagajärgedega, mis aja jooksul tekivad”. Seda nimetatakse "ajalise krediidi määramise probleemiks". Närvivõrgus nn näitleja-kriitiku arhitektuuris nimetatakse kriitikuks (kellel on juurdepääs kontekstile ja motivatsioonilisele olekule) varustada „näitlejat“ tagasisidega käitumise väljundi kohta ja määrab näitlejale kaalud vahetult enne meetmeid. Selle mõistega on tihedalt seotud matemaatilised mudelid, mis kasutavad tugevdamise õppimise aja-vahe-algoritmi (Sutton ja Barto, 1998). Selles mudelis, mille puhul tehakse ettepanek võtta arvesse dopamiinergiliste neuronite käitumist loomade õppimise ajal Schultz 2002 ja Schultz et al. 1997õppimine sõltub primaarsete tugevdajate ettearvamatuse astmest. Võrgud kodeerivad reaalajas „ennustusviga”, mis põhineb erinevusel tõestaja tegeliku esinemise ja selle ennustuse vahel; rohkem sündmusi ei toimu siis, kui sündmus on täielikult ennustatud ja vea mõiste on null. Mudelit rakendatakse nii Pavlovia kui ka instrumentaalse või käitumusliku õppe jaoks (Schultz ja Dickinson, 2000). Viimasel juhul hinnatakse käitumistoiminguid seoses ettearvamatute sündmustega (näiteks juhusliku hoova vajutamisega ja ootamatu toidupelletiga) ning arvutatakse ennustusviga, mis seejärel muudab järgnevaid prognoose ja jõudlust. Võrgustik, mis sobib õppe tugevdamiseks, peaks samuti suutma modifitseerida sünapseid püsivalt, kasutades Hebbian õppemehhanismi, kus pre- ja postsünaptiline aktiivsus mõjutab pikaajalisi muutusi rakufunktsioonides. Mitmed arvutusmudelid on lisanud glutamatergilise presünaptilise sisendi striatu keskmistesse spinni neuronitesse, kaltsiumi postünaptilise tõusu ja dopamiini signaali täpse ajastuse, mis on aluseks kortikostriaalse võrgustiku sisseehitatud modifitseeritavatele sünapsidele. Kotter 1994, Pennartz 1997 ja Wickens ja Kötter 1995.

Kortikostriaalsed võrgud on ilusti kujundatud ülalkirjeldatud adaptiivse mootoriõppe nõuete täitmiseks nii nende anatoomilise kui ka molekulaarse arhitektuuri seisukohalt. Tõepoolest, on palju eksperimentaalseid tõendeid selle kohta, et instrumentaalõppes osalevad prefrontaalset ajukoort, striatumit, amygdala ja selja- ja ventralistriatumit sisaldavad süsteemid. Oleme näidanud, et glutamaadi ja dopamiini vahendatud signaalimine paljudes nendes piirkondades on kriitiline uue motoorse õppimise jaoks vajalike kohanduste jaoks. Kasutatavas mudelis peavad näljased loomad sahharoosipelletite saamiseks omandama lihtsa hoova survet Andrzejewski et al. 2004 ja Pratt ja Kelley 2004. Oleme eriti huvitatud varajase õppe perioodist, kui loom tegeleb operatiivkambris intensiivse uurimistööga (meie praeguses tööülesandes on see kogemus selles kambris kogenud juhuslike, ootamatute sahharoosipelletitega) esitatakse). Selle aja jooksul aktiveeritakse rott motiveerivalt ja motiveeritult (nuusutatakse, seljatatakse, ambulate, nina-nööre, tegelikult „sööta”) oma puuduse ja juhusliku tasu aktiveeriva mõju tõttu. Juhusliku kangisurve tulemuseks on tasu esitamine; pärast mitut neist juhuslikest paaridest hakkavad rottid korduvalt hooba vajutama. Ehkki üksiku roti puhul areneb situatsioonide kujunemine üsna kiiresti (kuigi see võib võtta mitu päeva), omandatakse käitumise kiirus ja efektiivsus suhteliselt aeglaselt; paljude päevade jooksul parandab loom oma jõudlust ja surub väga suure kiirusega (vt. \ t Joonis 7).

Oleme leidnud, et selektiivse NMDA antagonisti AP-5 infusiooni teatud kortikolimbilistesse kohtadesse (kaasa arvatud tuuma accumbens südamik, basolateraalne amygdala ja mediaalne prefrontaalne ajukoor) selle varajase õppeperioodi jooksul katkestab või kaotab rottide võime õppida reageerimissageduse tingimusi. Kelley 2004b ja Kelley et al. 2003. Tähelepanuväärne on, et sellised infusioonid samades rottides, kui nad seda ülesannet on õppinud (mida nad kõik teevad ilma ravita), ei mõjuta käitumist (enamikus kohtades). Ruumiline käitumine ja aversiivne õppimine hõlmavad ka glutamaadi retseptori aktivatsiooni tuuma accumbensis De Leonibus et al. 2003, Roullet et al. 2001 ja Smith-Roe et al. 1999. Instrumentaalse käitumise omandamine sõltub samuti DA D-1 retseptori aktiveerimisest ja täiendavad andmed viitavad sellele, et D-1i ja NMDA retseptori aktivatsiooni üheaegne tuvastamine accumbens'i südamikus, prefrontaalses ajukoores ja võib-olla ka teistes piirkondades on vajalik õppimiseks. Baldwin et al. 2002b ja Smith-Roe ja Kelley 2000. AMPA-d häirivad ravimid ja muskariiniretseptori funktsioon häirivad ka õppimist, mis viitab sellele, et mitmed komplekssed signaalid interakteeruvad plastilisuse kontrollimiseks (PJ Hernandez et al., Esitatud; Pratt ja Kelley, 2004a). Seoses intratsellulaarse signalisatsiooniga viitavad hiljutised andmed ka PKA ja de novo valgu sünteesi tähtsusele tuumaklundis. Baldwin et al. 2002a ja Hernandez et al. 2002. On huvitav märkida, et valgusünteesi blokeerimine motoorses ajukoores ei mõjuta ettenägematut õppimist, kuid see kahjustab instrumentaalse motoorse oskuse paranemist seansside ajal. (Luft et al., 2004). Kuigi dopamiini ja glutamaadi süsteemide koordineeritud tegevus võib nendes erinevates eesnäärme piirkondades mängida diferentseeritud rolle (nt võib amygdala töötleda tõenäoliselt erinevat tüüpi teavet kui hippokampus või akumeeni tuum), on hiljutistes uuringutes soovitatud intrigeerivaid teadmisi. Näiteks on Pavlovia kontekstuaalsetel märkidel, mis on seotud tasuga, tugev mõju käimasoleva käitumise aktiveerimisel ja reguleerimisel Corbit et al. 2001, Dayan ja Balleine 2002 ja Dickinson ja Balleine 1994. NMDA-retseptori blokaad tuuma accumbens-südamikus takistab Pavlovia lähenemist (Di Ciano et al., 2001), mis viitab sellele, et NMDA retseptori aktiveerimine selles piirkonnas on vajalik teravate märkide saamiseks, et saada kontroll-lähenemise vastuseid. Huvitav, et selles uuringus häiris DA antagonist ka lähenemiseõpet ja AMPA antagonist mõjutas õpitud vastuse toimimist. Kahjustused ja dopamiini vähenemine akumulaatorites kaotavad ka õppimise lähenemise Parkinson et al. 1999 ja Parkinson et al. 2002. See töö viitab sellele, et varajase stiimuli (Pavlovia) ühendused mõjutavad instrumentaalsete vastuste teket, mis võivad viia positiivsete tulemusteni tulevikus, ning et see mõju nõuab DA ja glutamaadi aktiivsust amygdalo-accumbens'i rajal (Cardinal et al., 2002).

Meie enda käitumise mikrostruktuuri analüüs operandi kambris annab ka ülevaate glutamaadi või dopamiini antagonistide indutseeritud õpitulemuste põhjustatud käitumismehhanismidest (PJ Hernandez et al., PJ Hernandez et al., 2003, Soc. Neurosci. , abstraktne, Köide 29). Lisaks mõõteriista mõõtmisele mõõtmise ajal instrumentaalses õppes salvestame ka nina-torked toiduplaadile - tingimusteta reageering, mis on vajalik toidu tegelikuks hankimiseks, kuid suurenes ka suurte erutus- või juhuslike tasude tingimustes. Analüüsime neid vastuseid ülesande esimestel istungitel ja kasutasime arvutiprogrammi, mis ajastab sündmuste järjekorda ja ajalist seost (nina-klapp, kangide vajutamine, tasu üleandmine). Kuna (viimastes katsetes, nt Pratt ja Kelley, 2004) kavandame ülesande nii, et kõik esimesed 2i päevad saaksid kõik loomad vabalt, juhuslikult tarnitud graanuleid ja kuna enamik loomi ei ole veel õppima, siis need istungid annavad võimaluse mõõta auhinna üleandmise ajalist korraldust enne varajast instrumentaalset õppimist või selle ajal. Nagu võib täheldada Joonis 8AP-5-i mõju all olevad loomad näitasid nina-poegade drastiliselt langetatud tasemeid isegi siis, kui ravimi ja kontrollrühmade vahel võrdsustati röntgenditihedust. Veelgi enam, kui mõõdetakse latentsust rottide ja nina-klapi vahel, samuti kui tõenäosus, et nina-pook ilmneb, kuna reinforcer oli vahetult manustatud, leiame märgatavaid erinevusi loomade käitumises accumbens NMDA-retseptori blokaadiga. Nendel rottidel oli peaaegu kolmekordistunud latentsid, et saada graanulid ja alandada tõenäosust, et nina-peak toimuks pärast korduva manustamist. Meie muud uuringud ei näita mitte mingit mõju üldisele motoorilisele aktiivsusele mitteõppimise kontekstis ega toidu tarbimisele ega söömiskäitumise ühele aspektile. Kelley et al. 1997 ja Smith-Roe et al. 1999ja ravimiga töödeldud rotid tarbivad pelletit alati, kui nad seda leiavad. Seega ei saa üldist motivatsiooni või mootori kahjustusi selle profiili eest arvestada. DA D-1-i antagonist vähendas ka nina-poegusid, kuid vähemal määral ja ei mõjutanud latentsusi või tõenäosusi (andmeid ei ole näidatud). See profiil viitab sellele, et glutamaadi signaalid, mis toimivad NMDA retseptoritele, võivad olla kriitilise tähtsusega sööda vastuste väljundi ja kiiruse suurendamiseks. teatud motiveerivatel ja kontekstuaalsetel tingimustel. Kui nende vastuste väljund on piiratud ajaakna jooksul suur, on tõenäosus, et juhuslikud kangihüpped, mille tulemuseks on tasu, on suurem. AP-5 mõju all näivad rotid vaatamata erutust tekitavatele toidugraanulitele vähem kangi vajutamise või ninaga torkimise katseid. Kuigi täpsed mehhanismid pole veel selged, hoiab AP-5 kuidagi ära assotsiatsiooniprotsesside toimumise preemia andmise ja looma tegevuse vahel. Võib juhtuda, et striataalsed spiny neuronid peavad muutuma NMDA poolt vahendatud ülespoole, et toituda vastuseid kriitilisel tasemel ja seepärast tasude ja reaktsioonide paaristamine. DA (mis vabaneb faasiliselt iga ootamatu tasu korral) on samuti kahtlemata seotud selle varase omandamise perioodiga; lisaks meie andmetele on Wickens ja tema kolleegid leidnud, et aju elektrilise stimulatsiooni jaoks hoova-pressi vastuse saamine on tihedalt seotud DA stimulatsiooni poolt indutseeritud kortiokostriataalsete sünapside võimendamisega ning nad pakuvad, et selline mehhanism on tasu integreerimise võti kontekstist sõltuva reageerimise tõenäosus ja käitumuslike tegevuste kallutatus Reynolds et al. 2001 ja Wickens et al. 2003.

Me ja teised oleme hiljuti alustanud uurimist selle kohta, millised varajase reageerimise geenid või postsünaptilised tihedusvalgud võivad osaleda tasustamise õppimise varases staadiumis. Näiteks on Kelly ja Deadwyler seda näidanud kaar on kortikolimbilistes võrkudes tugevalt ülesreguleeritud meie sarnase instrumentaalse ülesande omandamise ajal Kelly ja Deadwyler 2002 ja Kelly ja Deadwyler 2003, ja ka me leiame selle kaar, homer1Aja zif26 (NGFI-A) on reguleeritud kortikaalsetes ja striataalsetes kohtades instrumentaalse õppimise varases faasis (PJ Hernandez et al., 2004, Soc. Neurosci., abstraktne, Volume 30) (näidatud näited andmete kohta). \ t Joonis 8). Toetavad tõendid tihedalt seotud õppimisviiside kohta on Everitti ja kolleegide töö, kes näitavad, et õpib zif268 kortikolimbilis-striataalsetes võrgustikes motiveerivalt asjakohases kontekstis Hall et al. 2001, Thomas et al. 2002 ja Thomas et al. 2003. Vastavalt arvutuslikule mõttele, et üllatus, uudsus või ettearvamatud sündmused panevad uue õppimise etapi, kaar ja homer1A on leitud, et hippokampuses ja kortikaalsetes võrkudes on pärast uue keskkonna uurimist tugevalt ülesreguleeritud (Vazdarjanova et al., 2002), mis võib selgitada, miks me leiame, et need geenid on reguleeritud isegi loomadele, kes ei ole veel õppida, kuid kellel on juhuslik toidupelleti esitlus ja kes tegelevad tugevate uurimiskatsetega. Kuna on tõestatud, et enamiku nende geenide aktiivsuse poolt indutseeritud ekspressioon sõltub NMDA aktivatsioonist Sato et al. 2001, Steward ja Worley 2001b ja Wang et al. 1994need tulemused viitavad sellele, et sarnaselt teiste õppimisviisidega nõuab instrumentaalmälu teke aktiivsusest sõltuvat kohest varajast geeniekspressiooni mitmetes aju piirkondades, mis võib omakorda kaasa aidata sünaptilistele ja võrgu modifikatsioonidele.

Dopamiini ja glutamaadi poolt algatatud plastilisus: ravimid ja sõltuvus

Ülaltoodud konto näitab, et glutamaadi-dopamiini interaktsioonid kortikolimbilise striatumi võrgustikes ja nende interaktsioonide rakusisestel ja molekulaarsetel tagajärgedel on kriitiline roll isuäratavas instrumentaalses õppes. Selle hüpoteesi toetamiseks on viimase kümne aasta jooksul kogunenud palju tõendeid. Selle hüpoteesi pikendamine seoses sõltuvusega on see, et sõltuvust tekitavad ravimid avaldavad oma mõju nende väga samade radade ja mehhanismide kaudu, mis on olulised normaalse tugevdamise õppimisel ja et see omadus on kesksel kohal nende sõltuvust tekitava käitumise loomisel. Need kaks küsitlusvaldkonda, õppimise ja mälu neurobioloogia ning sõltuvuse neurobioloogia on andnud olulist kasu iga valdkonna edusammudest, teavitades teist. Viimastel aastatel on selle fookusega sõltuvuse kohta tehtud mitmeid suurepäraseid kommentaare (nt Berke ja Hyman 2000, Cardinal ja Everitt 2004, Di Chiara 1998, Hyman ja Malenka 2001 ja Valge 1996). Käesoleva läbivaatamise eesmärgil soovin keskenduda suhteliselt hiljutiste avastuste näidetele ja siduda need mõningate varem dokumendis esitatud ideedega.

Rakuline ja molekulaarne lähenemine

On veenvaid tõendeid selle kohta, et kuritarvitamise ravimitel on sügav mõju glutamaadi ja dopamiini signalisatsioonile. Suurem osa sellest on olnud tuumaklundidele, prefrontaalsele ajukoorele ja ventral tegmentalisele piirkonnale, mis on peamised piirkonnad, mis on seotud sõltuvusega seotud närvimuutustega, kuigi uuritakse ka teisi piirkondi, nagu amygdala ja hipokampus Everitt et al. 1999 ja Vorel et al. 2001. On palju uuringuid, mis näitavad, et krooniline või korduv kokkupuude kuritarvitatavate ravimitega muudab märkimisväärselt dopamiinergiliste ja glutamatergiliste sünapsidega seotud sünaptilisi valke; siin tuuakse vaid mõned näited. On hästi tõestatud, et kuritarvitamise ravimid avaldavad märkimisväärset mõju G-valgu vahendatud signaalimisele ja võivad sel viisil muuta neuroni vastust paljudele rakuvälistele stiimulitele (Hyman, 1996). Hiljutine uuring Bowers et al. demonstreerib, et G-valgulise signaaliülekande aktivaator AGS3 on pidevalt kõrgenenud prefrontaalses ajukoores ja tuumakinnituses pärast kroonilise kokaiiniravi lõpetamist. (Bowers et al., 2004). Tähelepanuväärne oli see, et need muutused kestsid kuni 2 kuu jooksul prefrontaalses ajukoores pärast kokaiiniravi lõpetamist. Nad leidsid ka, et PFC-sse infundeeritud antisenss AGS3-ile blokeeris kokaiinist tingitud kokaiinipõhise käitumise taastumise. Samuti on kokaiini puhul näidatud muutusi G-valgu regulaatorite täiendavas perekonnas Bishop et al. 2002 ja Rahman et al. 2003. Need uuringud näitavad, et kuritarvitamise ravimid muudavad molekule intratsellulaarse signalisatsiooni väga varajases staadiumis või allavoolu biokeemiliste kaskaadide „väravavõtjaid”. Teised krooniliste ravimite pikaajalised toimed hõlmavad deltaFosB ja selle järgse sihtmärgi CdK5 muutusi Bibb et al. 2001 ja Nestler et al. 1999. Lisaks on näidatud, et varem mainitud kui postinaptilise tiheduse kompleksi plastilisuses olulised Homer1 valgud on samuti kokaiini modifitseeritud (Ghasemzadeh et al., 2003). Intrigeeriv mõte on see, et Homer-valke pakutakse „häälestama” kaltsiumi signaaliülekande intensiivsust G-valguga seotud retseptoritele ja reguleerima Ca sagedust.²⁺ võnkumised RGS valkude kaudu (Shin et al., 2003). Veel üks elegantne uuring näitas, et PSD-95i, kriitilise sünaptilise tellingvalgu, püsivat vähenemist leiti hiirtel, keda raviti krooniliselt kokaiiniga - isegi nii hilja kui 2 kuud pärast ravi lõpetamist (Yao et al., 2004). Nendel hiirtel on paranenud sünaptiline plastiilsus (LTP) prefrontal-accumbens glutamatergiliste sünapsi juures, mis viitab sellele, et PSD-95i püsiv vähenemine võib kaasa aidata sõltuvuses täheldatud pikaajalistele kohandustele. On erakordne, et isegi ühekordne kokkupuude ravimitega võib avaldada püsivat mõju; kokaiini, amfetamiini, nikotiini, morfiini või etanooli ühekordne kokkupuude (samuti ühekordne kokkupuude stressiga) põhjustas AMPA voolude pikaajalist võimendumist dopamiini rakkudes. Saal et al. 2003 ja Ungless et al. 2001samal ajal kui VTA-s täheldati GABAergilise sünapsi ajal pikaajalist depressiooni pärast ühe kokkupuudet etanooliga (Melis et al., 2002). Accumbens'i ja hipokampuse sünaptilist plastilisust muutis THC-ga kokkupuude (Mato et al., 2004). Kokkuvõttes võib öelda, et see uuringute rühm (mis esindab väikest valikut) viitab sellele, et paljud motivatsiooni ja õppimise seisukohalt olulistes piirkondades postünaptilises tiheduses olevad signaaliülekandevalgud muutuvad pikaajalises plaanis põhimõtteliselt kroonilise (või isegi akuutse) kokkupuutega. ravimitele. Paljud nendest valkudest on olulised nii sünaptilistes kui ka mälu süsteemimudelites, nagu varem mainitud.

Õppimisele ja motivatsioonile olulised aju piirkondades tehtavad kohanemised viitavad sellele, et sõltuvuse põhiomadus on muutunud või uus õppimine reageerides aine korduvale manustamisele teatud tingimustes või kontekstides (nii emotsionaalsetel kui ka keskkonnaalastel). Tõepoolest, narkomaania suurte teoreetiliste aruannete põhjal võib öelda, et õppe- ja mälusüsteemid on „patoloogiliselt alistunud” ja et see muutus põhjustab kompulsiivseid harjumusi, mida on raske kontrollida (Everitt et al., 2001) või et sellised süsteemid on ebatavaliselt sensibiliseeritud, mille tulemuseks on ülemäärane omapära või motiveeriv tähtsus erinevate uimastitega seotud vihjete või emotsionaalsete seisundite suhtes (Robinson ja Berridge, 2001). Kuigi sõltuvuse põhjus või seletus osutub kahtlemata väga keeruliseks ja multifunktsionaalseks, toetavad need üldised arusaamad tugevalt hiljutisi andmeid, mis kasutavad narkootikumide otsimise või ravimist tingitud paradigme. Sellega seoses on oluliseks edusammuks olnud ravimite taastamise taastamise mudelite kasutamine, mille puhul kasutatakse ravimitega seotud vihjeid, stressi või ravimit, et „reageerida uuesti” loomadele, kellele reageerimine oli lõppenud. reinforcer (Shaham et al., 2003). See paradigma on välja pakutud, et modelleerida retsidiivi pärast ravimi abstinensust. Glutamaadi (ja dopamiini) vabanemine tuuma accumbensis suureneb narkootikumide otsimise käitumise ajal ja selles piirkonnas infundeeritud glutamaadi antagonistid blokeerivad narkootikumide otsimise kokaiinipõhise esilekutsumise. (Cornish ja Kalivas, 2000). Vähemalt üks akumulaarse ekstratsellulaarse glutamaadi suurenemise allikas ravimi otsimise ajal on tõenäoliselt prefrontaalne ajukoor. (McFarland et al., 2003). Veelgi enam, korduv kokaiin põhjustab glutamaadi kõrgenenud taseme accumbens'i südamikus koos käitumusliku sensibiliseerimisega (Pierce et al., 1996). Wolf ja tema kolleegid on leidnud, et diskreetsed stiimulid, mis on seotud kokaiiniga (kuid mitte paaritu stiimulitega), tekitavad tuuma accumbensis suurenenud glutamaadi tasemeid. (Hotsenpiller et al., 2001). Samuti on välja pakutud dopamiini ja eriti D-1 retseptorite roll. Näiteks võib ravimiga seotud märkide esitamine kutsuda esile reageerimise (narkootikumide otsimise) taastamise lõpetamise korral loomadel; see taastamine sõltub D-1 retseptori aktiveerimisest Alleweireldt et al. 2002, Ciccocioppo et al. 2001 ja Khroyan et al. 2003. Samuti vähendavad või kaotavad antagonistide sissetungid akumeeni kooresse või basolateraalsesse amygdala Anderson et al. 2003 ja et al. 2001ja väga hiljutine uuring elegantselt näitab, et narkootikumidega seotud stiimulite kontrolli all oleva kokaiini tarvis on vaja DA-retseptorite samaaegset aktivatsiooni basolateraalses amygdalas ja AMPA-retseptorites koos accumbens-südamikuga. (Di Ciano ja Everitt, 2004). Mõned hiljutised põnevad andmed, mis kasutavad uut kiiret skaneerivat tsüklilist voltammeetria tehnikat, mis võivad proovida DA vabastamist 100 ms intervallidega, näitavad otsest tõendusmaterjali suurenenud dopamiini vabanemise kohta kokaiini otsimise ajal. Kokaiiniga seotud vihjed põhjustasid ka ekstratsellulaarse DA kiiret tõusu loomadel, kus vihjed olid seotud kokaiinitarbimisega, kuid mitte loomadel, kus vihjeid ei olnud ühendatud (Phillips et al., 2003). See rühm on näidanud ka väga sarnast sub-subdondamiini vabanemise profiili seoses loodusliku tasu (sahharoosi) otsimisega; sahharoosiga seotud vihjeid põhjustasid ka kiire vabanemise (Roitman et al., 2004). Need uuringud viitavad looduslike ja ravimite hüvede aluseks olevate plastiliste muutuste täiendavale ühisusele. Lõpuks näitab töö sensibiliseerimismudelitega, et eelnev krooniline kokkupuude stimulantidega suurendab rottide valmisolekut töötada ravimi ise süstimiseks (Vezina et al., 2002), mis viitab sellele, et pikaajalised molekulaarsed ja rakulised muutused muudavad tõepoolest narkootikumide motivatsiooni ja (mõnel juhul) loomulike hüvede motivatsiooni (Fiorino ja Phillips, 1999).

Kuigi ülaltoodud arutelu keskendub eeskätt stimulaatoritega seotud näidetele, on oluline meeles pidada, et ka teised kuritarvitamise ravimid, nagu alkohol, nikotiin ja opioidid, avaldavad DA- ja glutamatergilistele süsteemidele selget rakulist mõju. On tõendeid, et nii glutamaadi kui dopamiini süsteemid osalevad nii nikotiini ägedas kui ka pikemas perspektiivis Dani et al. 2001, Kenny et al. 2003, Mansvelder ja McGehee 2000 ja Pontieri et al. 1996 ja alkoholi Brancucci et al. 2004, Koob et al. 1998, Lovinger et al. 2003 ja Maldve et al. 2002.

Kontekstuaalne konditsioneerimine, ravimimälu ja preemia

Viimase aastakümne jooksul on palju tähelepanu pööratud narkootikumide konditsioneerimise mudelitele ja uimastite konditsioneerimist reguleerivate Pavloviani konditsioneerimisprotsesside närvisüsteemi analüüsile. See väli on kasvanud varajastest kliinilistest tähelepanekutest, et narkomaanide taastumine tundus reageerivat ebanormaalselt ravimiga seotud kontekstipõhiste vihjete suhtes O'Brien jt. 1992 ja Wikler 1973. Keskkonnamärgid, mis on eelnevalt seotud narkootikumide olekuga, võivad olla tugevad retsidiivi määravad tegurid (Stewart et al., 1984). Tõepoolest, uuringud opioidide ja kokaiinisõltlaste taastumise kohta viitavad sellele, et narkootikumidega seotud vihjete abil võib esile kutsuda füsioloogiliste samaaegsete muutustega emotsionaalne seisund. Näiteks on leitud, et narkootikumidega seotud vihjeid (heroiinitarvikute videod, „küpsetamise” rituaalid, ostmine ja müümine) võivad põhjustada autonoomseid reaktsioone, nagu suurenenud südame löögisagedus ja vererõhk, samuti subjektiivsed iha tunded Childress et al. 1986 ja Sideroff ja Jarvik 1980. Tingimuslikud autonoomsed reaktsioonid on dokumenteeritud ka nikotiini ja alkoholi sõltuvuses Kaplan et al. 1985, Ludwig et al. 1974 ja Droungas et al. 1995. Viimastel aastatel on neuropiltimise uuringud toonud esile märkimisväärse aju aktivatsiooni, kui sõltlased puutuvad kokku narkootikumidega seotud vihjetega; enamik uuringutest viitab prefrontaalsele ajukoorele ja sellega seotud skeemidele, nagu amygdala, (kriitilistele Goldstein ja Volkow 2002, Jentsch ja Taylor 1999 ja London et al. 2000). Näiteks funktsionaalsed MRI-uuringud näitavad, et kokaiini vihjete kokkupuude kokaiini kuritarvitajatega põhjustas amygdala ja prefrontaalsete kortikaalsete piirkondade iha ja aktiveerimist. (Bonson et al., 2002) ja sarnane uuring, milles kasutati piirkondlikku aju verevoolu, näitas aktivatsiooni amygdala ja cinguleeritud ajukoores Childress et al. 1999 ja Kilts et al. 2001. Sellised uuringud näitavad, et sõltuvust tekitava protsessi põhikomponendid on inimestel assotsiatsiooniprotsessid ja konkreetsete motiveerivate seisundite stiimulite poolt põhjustatud aktiveerimine, mis peegeldavad narkootikumide iha või soovi.

Hiljutine loomkatseid kasutav töö on käsitlenud ka küsimust, kuidas korduvad narkootikumide ja keskkonna assotsiatiivsed paarid muudavad aju ahelaid, mis on motivatsiooni ja õppimise seisukohalt olulised. Robinson ja tema kolleegid on näidanud keskkonna uudsuse ja konteksti moduleerivaid mõjusid ravimi sensibiliseerimise käitumuslikele ja molekulaarsetele indeksitele Anagnostaras ja Robinson 1996, Badiani et al. 1997 ja Badiani et al. 1998. See rühm on hiljuti näidanud, et amfetamiin indutseerib kaar ekspressioon striatumis ja prefrontaalses ajukoores suhteliselt uudses keskkonnas võrreldes kodus puuriga (Klebaur et al., 2002). See geen, mida varem käsitleti plastiilsuse ja postsünaptilise tiheduse muutuste osas, võib potentsiaalselt olla seotud ravimite indutseeritud muutustega lülisamba moodustumises prefrontaalses ajukoores ja striatumis, mis kestab üle 3 kuu pärast ravi lõpetamist. (Li et al., 2003).

Meie enda töö on keskendunud kontekstiga seotud muutustele varajase reageerimise ja plastilisusega seotud geenides kortikolimbilistes ahelates. Meie ja teised oleme näidanud, et rottide kokkupuude ravimiga seotud keskkondadega indutseerib \ tfos ekspressioon nendes aju piirkondades. Näiteks morfiinipaarid (mis põhjustavad ka konditsioneeritud lokomotoorse aktivatsiooni) indutseerivad Fos-valgu ekspressiooni kõige tugevamalt keskmises prefrontaalses, ventrolateraalses orbitaalses ja cinguleerivas ajukoores; see indutseerimine on kontekstipõhine selles, et loomad, kellele on antud sarnane eelnev morfiinravi ja kes on eksponeeritud mitteseotud kontekstiga, ei näita suurenenud fos ekspressiooni Schroeder et al. 2000 ja Schroeder ja Kelley 2002. Kontekst-spetsiifilinefos on näidatud kokaiini, amfetamiini, nikotiini, õlle ja maitsvat toitu esilekutsuvates piirkondades. Franklin ja Druhan 2000a, Hotsenpiller et al. 2002, Neisewander et al. 2000, Schroeder et al. 2001 ja Topple et al. 1998. Hiljuti oleme hakanud seda fenomeni üksikasjalikumalt uurima nikotiini manustamisega rottidele, uurides geenide, nagu näiteks kaar (CA Schiltz et al., Esitatud; CA Schiltz et al., 2003, Soc. Neurosci., Abstraktne, Volume 29). Kõikidele rottidele manustati nikotiini ja soolalahust erinevates keskkondades. Kuid katsepäeval läks pooled loomad oma nikotiiniga seotud keskkonda ja pooled oma soolalahusega seotud keskkonda. Nikotiiniga seotud vihjed indutseerisid tugevalt kaar väljendus mitte ainult prefrontaalses ajukoores, vaid ka laialt levinud sensorimotoorse koore piirkonnas (vt. \ t Joonis 9). Kooskõlas ideega, et PFC on kriitilise tähtsusega ravimiga seotud märkide mõju kohta käitumisele, blokeerib mediaalse PFC lokaalne inaktiveerimine täielikult kokaiini tekitatud indutseeritud käitumusliku aktiveerimise (Franklin ja Druhan, 2000b).

See varajase reageerimise geeni induktsiooni profiil viitab sellele, et korduvad ravimikontekstide sidumised muudavad plastikuse ja konsolideerimise protsesside jaoks tavaliselt olulisi kortikaalseid võrke. Ei ole selge, milline on geeni induktsioon loomadel, kuid neuronaalne aktiveerimine inimese eksperimentaalsetes paradigmades on sageli seotud iha või ravimiga seotud mõtetega. Võib-olla esindab see geeni aktiveerimine ootamatut sündmust, kus on olemas tasu (ravim, toit) ennustavad näpunäited, kuid esmane tasu ei järgi. Taandumine võib toimuda mitu kuud või isegi aastaid pärast narkootikumide võtmise lõpetamist ja pikka raseduse kestust, mis viitab sellele, et ajus tekivad väga stabiilsed, võib-olla isegi püsivad muutused, mis võivad selle haavatavuse tekkeks kaasa aidata. Kuna prefrontaalne ajukoor on kriitiline paljude kognitiivsete funktsioonide puhul, mis hõlmavad inhibeerivat kontrolli, otsuste tegemist ja emotsionaalset reguleerimist, on paljud oletanud, et neuromolekulaarsed muutused selles aju piirkonnas võivad olla kesksed juhtimiskaotuse puhul, mis kaasneb sõltuvustunnetega Jentsch ja Taylor 1999, London et al. 2000 ja Volkow ja Fowler 2000. Relapsi ajal ei suuda üksikisikud teha mõistlikku valikut, hoolimata nende varasematest lahendustest ja ilmsetest teadmistest tulevaste kahjulike tulemuste kohta. Seistes silmitsi väliste märkidega, mis toimivad „narkootikumide meeldetuletustena”, võivad sellised isikud kogeda konditsioneeritud autonoomseid vastuseid ja võimasid iha. Kui globaalse raku- ja molekulaarsete signaalide kõrvalekalded ohustavad prefrontaalset koorefunktsiooni, võib subjekti poolt nende tundete üle valitseva vabatahtliku kontrolli astet oluliselt kahjustada. Tõepoolest, oluline sõltuvustunde kognitiivne mudel toob esile, et narkootikumide võtmisega seotud mõtted ja käitumised muutuvad nii automatiseerituks ja harjumuseks, et nende genereerimine ja jõudlus on vähe vabatahtliku kontrolli all (Tiffany ja Conklin, 2000).

Kokkuvõte ja järeldused

Selles ülevaates on evolutsioonilise ja integreeriva närvisüsteemi raamistikus käsitletud põhilisi mehhanisme, mida jagavad loodusliku tasu õppeprotsessid ja kuritarvitamise ravimid. Neurokeemiliselt kodeeritud aju ahelad on arenenud selleks, et olla kriitilised substraadid adaptiivse käitumise juhtimisel ja sobivuse ja ellujäämise maksimeerimisel. Motivatsioon-emotsionaalsete süsteemide arendamine imetajatel on oma molekulaarsete juurte poolest organismide käitumises miljoneid ja isegi miljardeid aastaid tagasi. Need süsteemid võimaldavad loomadel otsida stiimuleid, mis suurendavad ressursside kättesaadavust (toit, paaritamisvõimalused, ohutus, peavarju) ning vältivad ohtu või kaitsevad kiskjate eest. Selle ahela peamine tunnus, vähemalt imetajate ajus, on vastastikune ja ettepoole suunatud seos hüpotalamuse põhiliste motivatsioonisüsteemide ja ajurünnaku ning kõrgema astme kortikostriaalsete ja limbiliste struktuuride vahel. Koorika ja subkortikaalsete võrkude vaheline kõne võimaldab intiimset suhtlemist filogeneetiliselt uuemate aju piirkondade vahel, kasutades kompleksset tunnetust, õppimist ja plastilisust koos põhiliste motivatsioonisüsteemidega, mis on olemas ellujäämise käitumise edendamiseks. Neurokeemiline ja intratsellulaarne molekulaarne kodeerimine annab nendes võrkudes erakordse spetsiifilisuse, paindlikkuse ja plastilisuse. Nende ahelate plastilisust vahendab vähemalt osaliselt glutamaadi ja dopamiini poolt vahendatud signaaliülekande samaaegne avastamine ning selle intratsellulaarsed ja genoomilised tagajärjed. Kuigi motivatsioon-emotsionaalsed süsteemid on käitumises ja õppimises üldiselt väga funktsionaalsed ja kohanemisvõimelised, võib sõltuvuse korral neid mõjutada pahatahtlikult. Tulevased uuringud toovad kahtlemata sügavama ülevaate aju tasustamise skeemide keemilisest, geneetilisest ja organisatsioonilisest olemusest ning selle muutumisest sõltuvuses.

Autoriõigused © 2004 Cell Press. Kõik õigused kaitstud.