Kompulsiivse ja impulsiivse käitumise testimine loomamudelitest kuni endofenotüüpideni: narratiivne ülevaade (2010)

Abstraktne

SISSEJUHATUS

Kui impulsiivsete või kompulsiivsete tunnustega teod võivad konkreetselt kaasa aidata loovusele ja vastupidavusele ning üldiselt adaptiivsele inimkäitumisele, võib impulsiivse või kompulsiivse käitumise ebakorrapärane reguleerimine olla seotud kahjulike tagajärgedega ja neil võib olla psüühikahäire arengus oma ülesanne. Impulsiivsust võib määratleda kui "eelsoodumust kiiretele, planeerimatutele reaktsioonidele sisemistele või välistele stiimulitele, vähendades nende reaktsioonide negatiivseid tagajärgi impulsiivsele inimesele või teistele" (Chamberlain ja Sahakian, 2007; Potenza, 2007b). Seevastu on kompulsiivsus kalduvus teha ebameeldivalt korduvaid toiminguid tavapärasel või stereotüüpsel viisil, et vältida tekkinud negatiivseid tagajärgi, mis viivad funktsionaalsete häirete tekkeni (WHO, 1992; Hollander ja Cohen, 1996; Chamberlain et al, 2006b). Neid kahte konstruktsiooni võib pidada diametraalselt vastandlikuks või alternatiivselt sarnaseks, kuna kumbki tähendab impulssfunktsiooni düsfunktsiooniol (Stein ja Hollander, 1995). Igaüks hõlmab potentsiaalselt mitmesuguseid närviprotsesse, sealhulgas tähelepanu, taju ja motoorse või kognitiivse vastuse koordineerimist.

Neuroanatoomilised mudelid kinnitavad, et neurotransmitterite poolt erinevalt moduleeritud, kuid üksteist ühendavad "kompulsiivsed" ja "impulsiivsed" kortika-striataalahelad (Robbins, 2007; Brewer ja Potenza, 2008). Kompulsiivses ahelas võib striataalkomponent (kaudaalne tuum) juhtida sundkäitumist ja prefrontaalne komponent (orbitofrontaalne ajukoor, OFC) võib nende üle pidurdavalt juhtida. Samamoodi võib impulsiivses ahelas striataalkomponent (ventral striatum / nucleus accumbens shell) juhtida impulsiivset käitumist ja prefrontaalne komponent (anterior cingulate / ventromedial prefrontal cortex, VMPFC) võib avaldada pärssivat kontrolli.

Seega on selles mudelis olemas vähemalt kaks striataalset närviskeemi (üks kompulsiivne ja üks impulsiivne), mis juhivad seda käitumist, ja kaks vastavat prefrontaalset skeemi, mis seda käitumist piiravad. Striataalkomponentide hüperaktiivsus või prefrontaalsete komponentide kõrvalekalded (arvatavasti hüpoaktiivsus) võivad seega põhjustada suurenenud automaatset kalduvust impulsiivse või kompulsiivse käitumise teostamiseks, sõltuvalt vaevatud alamkomponendist. Muud kortikaalse-striataalse ahela võimalikud kõrvalekalded (nt seotud vähenenud striataalse aktiveerimisega hüvedele) võivad samuti aidata näiliselt impulsiivset või kompulsiivset käitumist tasustamisega seotud käitumise ajal. Neid patoloogiaid saab uurida kognitiivse soorituse ülesannete abil, mis hõlmavad neid konkreetseid funktsioone, ja / või funktsionaalsete piltide uuringute abil, mis mõõdavad nende närvisüsteemide aktiivsust. Nende funktsionaalsete süsteemide kattuvus, nii et see, mis algab probleemina impulsiivses vooluringis, võib lõppeda probleemina kompulsiivses ahelas ja vastupidi, võib aidata kaasa impulsiivse-kompulsiivse diateesi mudeli loomisele, mille pakkus välja Hollander ja Wong (1995) (Brewer ja Potenza, 2008).

On teatud psüühikahäireid, mille puhul impulsiivne ja kompulsiivne käitumine näib vähemalt fenotüüpsetel põhjustel olevat peamine ja kõige kahjulikum koostisosa. Need sageli väga pärilikud häired, mis on praegu liigitatud mitmetesse DSM-IV-TR (APA) diagnostilistesse kategooriatesse, hõlmavad obsessiiv-kompulsiivset häiret (OCD), keha düsmorfset häiret, Tourette'i sündroomi, trihhotillomaniat, tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häiret (ADHD), patoloogilisi hasartmänge, ja sõltuvused ainetest. Huvipakkuv on autismi iseloomulik nii sundkäitumine (kui üks kolmest peamisest sümptomite domeenist) kui ka impulsiivne käitumine (kui üks seotud sümptomite domeenidest).

Traditsiooniliselt on kompulsiivseid ja impulsiivseid häireid vaadeldud ühe mõõtme vastupidistes otstes; esimest ajendas soov kahjustusi vältida ja teisi tasu otsimise käitumisega. Translatiivsete uuringute kokkuvõtlikud tõendid viitavad siiski sellele, et jagatud kalduvus käitumishäirete tekkimisele, mis tuleneb eeldatavasti fronta-striataalsete ahelate kortikaalse ülalt-alla kortikaalse kontrolli ebaõnnestumistest või alternatiivselt striataalsete ahelate üliaktiivsusest, võib otsustavalt toetada nii impulsiivseid kui ka kompulsiivseid häireid . Seega võivad polaarsete vastandite asemel kompulsiivsus ja impulsiivsus kujutada peamisi ortogonaalseid tegureid, mis mõlemad mõjutavad nende häirete puhul erineval määral.

Paljud neist häiretest kipuvad esinema üheskoos kas ühe indiviidi sees või perekondades klastrites, mis tähendab ühiste patofüsioloogiliste mehhanismide võimalust (Hollander et al, 2007b). Veelgi enam, esineb tõendeid ravivastuse kattumise kohta mõnede häirete puhul. OCD reageerib tavaliselt serotoniini tagasihaarde inhibiitoritele (SRI-dele, klomipramiinile ja selektiivsetele SRI-dele, SSRI-dele) ja SSRI-dele, mis on kombineeritud antipsühhootikumidega (Fineberg et al, 2005). Antipsühhootikumid esindavad Tourette'i sündroomi esmavalikut ja seetõttu on huvitav, et nende kombinatsioon SSRI-dega näitab tikiga seotud OCD-d suuremat efektiivsust (Bloch et al, 2006). Autistlike häiretega seotud sundid võivad samuti reageerida SSRI-le ja antipsühhootikumidele (Kolevzon et al, 2006). Trichotillomania võib reageerida SRI-dele ja antipsühhootikumidele, kuigi kontrollitud uuringutes on vajalik kinnitus.Chamberlain et al, 2007d). Teisest küljest reageerib ADHD noradrenergilistele tagasihaarde inhibiitoritele, samuti dopamiinergilistele ainetele (nt amfetamiin), patoloogilistele hasartmängudele ja ka narkootikumide kuritarvitamise häiretele võib olla ka terapeutiline vastus opiaadi antagonistidele (Brewer et al, 2008).

Põhjuse ja tagajärje omistamist võib ainult kliiniliste andmete põhjal segi ajada seotud sümptomite domeenide arvukus, mis esineb keerulistes psüühikahäiretes. Tõepoolest, seda häirete rühma iseloomustab märkimisväärne fenotüübiline heterogeensus ja kattuvus. Näiteks ei näita mõned autismiga juhtumid ADHD ega kompulsiivse käitumise sümptomeid, teised ADHD-d, teised OCD-d ja kolmandad korduvat motoorset käitumist, mis ei sarnane OCD-ga. Translatiivsed uuringud uurivad alusmehhanismide vaatenurgast ja võivad seega olla võimelised täpselt määratlema psüühikahäirete spetsiifilisi aspekte põhjustavaid närvipanuseid. Endofenotüübid on mõõdetavad, pärilikud tunnused, mis asuvad teoreetiliselt kliinilise fenotüübi ja haigustundlikkuse genotüübi vahelises vahepositsioonis. Oletatakse, et sellised „vahefenotüübid” on otsesemalt seotud polügeense psüühikahäire geneetilise riskiga kui kliiniliselt väljendunud käitumine (Gottesman ja Gould, 2003; Chamberlain ja Menzies, 2009). Haiguse endofenotüüpsed mudelid võivad olla kasulikud, et selgitada meie arusaama keeruliste ajukahjustuste geneetilisest alusest ja seega diagnostilise klassifikatsiooni teavitamisest. Praegu liigitatakse impulsiivsed ja kompulsiivsed häired erinevates DSM-IV kategooriates. Kuna Ameerika Psühhiaatriline Assotsiatsioon kaalub OCD, ärevushäirete ja impulss-kontrollhäirete ümberkirjutamist eelseisva DSM-V läbivaatamise jaoks (Fineberg et al, 2007a) on aeg-ajalt läbi vaadata nende häirete aluseks olevad mehhanismid.

Selles narratiivses ülevaates käsitleme neuru- ja neuropsühholoogilisi mehhanisme, mis on seotud impulsiivsete ja kompulsiivsete toimingutega, ning nende panust impulsiivsete ja kompulsiivsete häirete näidetesse. Me kogume asjakohaseid järeldusi mitmesugustest täiendavatest andmetest, mis sisaldavad hiljuti avaldatud ja veel avaldamata translatsiooniuuringuid, inimese endofenotüüpseid uuringuid ja kliinilisi raviuuringuid, sealhulgas käimasolevat tööd meie üksustest Ühendkuningriigis ja Ameerika Ühendriikides. Meie analüüs keskendub OFC-lt paralleelsete, funktsionaalselt eraldatud, kortikosstraalse neuraalsete projektsioonide proovile võtmisele mediaalse striatumiga (caudate-tuum), pakutakse välja kompulsiivset aktiivsust, ja eesmise cingulaadi / VMPFC-st kuni ventraalse striatumini (tuuma accumbens shell), pakutud impulsiivset tegevust ja nende omavahelist kõnelust (Robbins, 2007; Brewer ja Potenza, 2008) (Joonis 1).

 

Joonis 1

Kompulsiivsus ja impulsiivsus: vaimse tervise häireid soodustavad kandidaatide neuroloogilised protsessid. Kuigi impulsiivseid ja kompulsiivseid häireid võib pidada polaarseteks vastanditeks, võivad mõlema ahelaga neuronaalsete ahelate kortikaalses kontrollis esineda ebaõnnestumised. ...

Neid andmeid kasutades püüame lahendada võtmeküsimusi, sealhulgas: (i) kui palju mõjutavad kompulsiivsus ja impulsiivsus neid häireid, (ii) mil määral sõltuvad nad jagatud või eraldiseisvast närvikontrollist, (iii) milline on vahendav monoaminergiline aine (iv) kas impulsiivsetel või kompulsiivsetel käitumuslikel komponentidel on kliinilise raviga seotud prognostiline väärtus ja (v) kas on olemas ühtne-dimensiooniline mudel, mis mahutab täielikult need andmed? Me juhime tähelepanu ka tulevaste teadusuuringute väljavaadetele, mida me usume, et need valdkonnad kõige viljakamalt edenevad.

IMPULSIVIIVSUSE JA SÕLTUMATUSE TÕLGENDAVAD MUDELID

Objektiivsetel neurokognitiivsetel testidel on potentsiaali selgitada mehhanisme, mille abil farmakoloogilised ained avaldavad kasulikke kliinilisi toimeid ja prognoosivad kliinilisi tulemusi (Chamberlain et al, 2007e; Brewer ja Potenza, 2008). Kasutades tundlikke ja domeenispetsiifilisi neurokognitiivseid ülesandeid, võib impulsiivsust ja kompulsiivsust fraktsioneerida eraldi ja kvantifitseeritavateks neurobioloogiliselt spetsiifilisteks domeenideks inimestel ja katseloomadel, kusjuures spetsiifilised aspektid hõlmavad front-striataalsete skeemide eraldatavaid komponente (Winstanley et al, 2006).

Andmed näitavad, et impulsiivsus võib tuleneda ühest või mitmest erinevast neurokognitiivsest mehhanismist. Nende hulka kuulub kalduvus mootori eelnevalt inhibeerida, mõõdetuna stopper-signaali reaktsiooni aja (SSRT) ülesannetega (Aron ja Poldrack, 2005), vahendatud inimestel parema eesmise (RIF) ajukoorme ja selle subkortikaalsete ühenduste aktiveerimise kaudu (Rubia et al, 2003) ja moduleeritakse rottidel ja inimestel norepinefriini (\ tChamberlain et al, 2006c, 2007; Cottrell et al, 2008), kuid mitte serotoniini (Clark et al, 2005; Chamberlain et al, 2006d). Teine aspekt seisneb raskustes rahulolu edasilükkamises ja otseste väikeste hüvede valimises, hoolimata negatiivsetest pikaajalistest tagajärgedest, mida mõõdetakse otsuste tegemise või hasartmängude ülesannetega, nagu näiteks Cambridge'i hasartmänguülesanne (CANTAB), mis on vahendatud orbitofrontaalse ja sellega seotud kortikaalsete ahelate kaudu tõenäolise serotonergilise modulatsiooni abil (Rogers et al, 1999b) ja subkortikaalset ahelat ühise dopamiinergilise ja serotonergilise kontrolli all (Winstanley et al, 2006). Kolmas komponent sisaldab enne valiku tegemist ebapiisavat informatsiooni proovivõtmist, mida mõõdetakse teabe valimiülesannete, nagu peegeldusülesanne (Clark et al, 2006) ja võimalik, et 5-Choice Serial Reaction Time Task (5-CSRTT) (Robbins, 2002) (Tabel 1).

 

Tabel 1

Impulsiivsuse ja kompulsiivsuse jagamine vastavalt neurokognitiivsetele domeenidele: ülesanded ja närvi- / neurokeemilised korrelatsioonid

Kompulsiivsus on ehk vähem arusaadav. (I) tagasipöördumise õppimise ebaõnnestumine (st võime kohandada käitumist pärast negatiivset tagasisidet, mõõdetuna spetsiifiliste tagasipööramise õppeülesannetega) ja (ii) mittemõõtmeline (ED) tähelepanu-muutmine võib igaüks kaasa aidata selle väljendusele (Päev et al, 1996; Clarke et al, 2005). Mõlemad puudujäägid kujutavad endast kognitiivse paindumatuse mõõdet, kuid igaüks tundub olevat eraldatud eraldi neuraalskeemiga.

Tagasivõtmise õppimist kahjustab OFC (kuid mitte dorsolateraalne prefrontaalne ajukoor, DLPFC) kahjustused liikide vahel (Päev et al, 1996; Berliini et al, 2004; Hornak et al, 2004; Boulougouris et al, 2007). Inimestel aktiveerib OFC selektiivselt pöördumise õppe ajal (Hampshire ja Owen, 2006). Seevastu külgmise PFC kahjustused kahjustavad primaatide ED-seadistust (Päev et al, 1996) ja inimestel on ülesande täitmine seotud kahepoolse ventrolateraalse prefrontaalse koore (VLPFC) selektiivse aktiveerimisega (Hampshire ja Owen, 2006) (Tabel 1).

Praegu on märkimisväärseid tõendeid, mis seovad pöördumise õppimise 5-HT mehhanismidega, sealhulgas närilistel (Masaki et al, 2006; Boulougouris et al, 2008; Lapiz-Bluhm et al, 2009) ahvilised (Clarke et al, 2004, 2005; Jalutaja et al, 2009) ja inimesed (park et al, 1994; Rogers et al, 1999a; Evers et al, 2005) põhinevad farmakoloogilistel, neurokeemilistel ja dieettöötlustel ning tõendeid geneetilistest polümorfismidest reesusahvidel (\ tIzquierdon et al, 2007). Üldiselt vähendades aju serotoniini, eriti teatud piirkondades, näiteks OFC-s (nt Clarke et al, 2004), kahjustab tagasipöördumise õppimist. Samuti on näidatud, et 5-HT-2A retseptori antagonisti süsteemne manustamine kahjustab ruumilise pöördumise õppimist (Boulougouris et al, 2008). On näidatud, et 5-HT6 retseptori antagonist suurendab rottidel nii tagasipöördumise õppimist kui ka tähelepanu muutmist.hauduja et al, 2005). Siiski on esinenud mõningaid ebaõnnestumisi, et leida mõju inimeste tagasipöördumisele, sageli pärast trüptofaani ammendumist (Talbot et al, 2006) ja rotid (van der Plasse ja Feenstra, 2008) ja serotoniini transporteri puudulikkus rottidel ei tundu mõjutavat ka lihtsat ruumilist \ tHomberg et al, 2007).

5-HT2 RECEPTOR SUBTYPES MÕJUTADA KOMPULIIVSED KÄITUMISED

On kindlaks tehtud mitmed 5-HT retseptorid, mille väljatöötamisel on spetsiifilised ligandid. Loomade ja inimeste uuringute esialgsed tõendid näitavad 5-HT2 retseptorite funktsiooni kompulsiivses käitumises. Transgeensetel hiirtel, kellel puuduvad 5-HT2C retseptorid, tekivad kompulsiivsed käitumismustrid, mis moodustavad OCD jaoks usaldusväärse mudeli.Chou-Green et al, 2003). Siiski on selle geneetilise preparaadi ja teiste andmetega saadud andmete ilmselge mittevastavus, mis võib olla tingitud transgeense preparaadi täpsustamata arenenud kompenseerivatest protsessidest, kuna viimased farmakoloogilised andmed näitavad vastupidist järeldust, et 5-HT2C retseptori aktivatsioon on seotud suurenenud kompulsiivsusega. Seega on tasustatud T-labürindis vahelduva roti mudel OCD, \ t Tsaltas et al (2005) leidis, et m-klorofenüülpiperasiini (mCPP) manustamine, serotoniini agonist, millel on tugev 5-HT2C agonistlik toime, kasvanud reageerimise püsivus või kompulsiivsus, samas kui krooniline eeltöötlus SSRI-ga (fluoksetiin), kuid mitte bensodiasepiin või desipramiin, kaotas mCPP toime. Väljakutse 5-HT1B retseptori agonistiga naratriptaanil ei mõjutanud selle mudeli kompulsiivsust, mis viitab 5-HT2C retseptori spetsiifilisele funktsioonile, mida võib kroonilise SSRI-raviga reguleerida. OCD-ga patsientidel süvendas ägeda farmakoloogilise väljakutse mCPP-ga OCD sümptomaatikat (Hollander et al, 1991b). Seda toimet nõrgendas ka fluoksetiini eeltöötlus (Hollander et al, 1991a) ja klomipramiin (Zohar et al, 1988). Lisaks sellele on kooskõlas nende järeldustega \ t Boulougouris et al (2008) leidis, et 5-HT2C retseptori antagonist parandas pöördumise õppimist. Teisest küljest on tehtud ettepanek, et prefrontaalsete 5-HT2A retseptorite aktiveerimine toetaks SSRI-de antivastast toimet (Westenberg et al, 2007). Teise põlvkonna antipsühhootikumid võivad skisofreeniaga patsientidel kompulsiivset käitumist süvendada ja on tehtud ettepanek, et see toimuks tugeva 5-HT2A antagonismi kaudu (Poyurovsky et al, 2008), kuigi dopamiini (DA) retseptori antagonism on teine ​​võimalik mehhanism. Lisaks näitavad teise ja esimese põlvkonna antipsühhootikumid kliinilist efektiivsust kombineerituna SSRI-dega OCD-s (Fineberg ja Gale, 2005), võib-olla suurendades DA aktiivsust eesmise ajukoores (Denys et al, 2004).

IMPULSIVIIVSUSE JA SÕLTUMATUSE FARMAKOLOOGILINE DIFERENTIATSIOON; RECEPTOR LIGANDID

Loomkatsetes on täheldatud intrigeerivat dissotsiatsiooni 5-HT2A ja 5-HT2C retseptori antagonistide mõju suhtes impulsiivsuse ja kompulsiivsuse mõõtmistele. 5-CSRTT-ga süvenes 5-HT2C retseptori antagonisti (SB24284) süsteemne manustamine 5-dihüdroksütriptamiini intratserebroventrikulaarsel manustamisel tekkiva üldise 5,7-HT depletsiooni järel tavaliselt täheldatud suurenenud impulsiivsust; sarnane SB24284iga seotud impulsiivsuse suurenemine täheldati häbimärgistatud rottidel (Winstanley et al, 2004). Seevastu selektiivse 5-HT2A retseptori antagonisti (M100907) süsteemsel manustamisel oli vastupidine toime, mis parandas impulsiivsust nii rumalates kui ka 5-HT-i kadunud rottides. Neid 5-HT2A ja 5-HT2C retseptori antagonistide kontrastseid mõjusid imiteerisid ravimite infusioonid tuumaklundidesse, kuid mitte mPFC-sse tervetes loomades (Cottrell et al, 2008). 5-CSRTT variatsioonides oli siiski võimalik avastada märkimisväärset impulsiivsuse vähenemist pärast 5-HT2A retseptori antagonisti intra-mPFC infusiooni. Viimased leiud olid kooskõlas tähelepanekutega, et Lister kapuutsiga rottide populatsioonis oli üldiselt kõige impulsiivsemad loomad, kellel oli mPFC-s suurim 5-HT kontsentratsioon, mis näitab, et individuaalsed erinevused ja piirkondlik spetsiifilisus on olulised kaalutlused, et mõista. seos 5-HT ja käitumishäirete vahel.

Keskse 5-HT manipulatsioonide mõju impulsiivsusele on mõnevõrra vastuolus nende tegevusega tähelepanu keskmes Rep 5-CSRTT-s. Mitmed dokumendid on täheldanud, et impulsiivne käitumine on suurenenud (ei ole mingit mõju või tähelepanelik täpsus).Harrison et al, 1997) või pärast süsteemsete või PFC 5-HT2A retseptori antagonistidega nagu ketanseriin või M100907 ravi (Passetti et al, 2003; Winstanley et al, 2003) samuti 5-HT1A retseptori agonist 8-OHDPAT (Winstanley et al, 2003). Need leiud on kooskõlas hüpoteesiga, et impulsiivse käitumise ja tähelepanufunktsiooni pärssiv kontroll on selles katseseisundis ainult lõdvalt seotud ja viitab sellele, et selliste sündroomide vahel ei ole ADHD-ga lihtsaid suhteid.

Täiendav keerukuse element on kasutusel, kui arvestada nende ravimite mõjusid kompulsiivsuse mõõtmistele. Kasutades lihtsat järjestikust ruumilist pöördumistesti, mis on tundlik OFC kahjustuste suhtes (Boulougouris et al, 2007) leiti, et 5-HT2C retseptori antagonism (toodetud süsteemsel manustamisel) hõlbustatakse ümberpööramise õppimine. M1000907il oli vastupidine mõju, mis kahjustas seda (Tsaltas et al, 2005). Pange tähele, et parandamise osas on see vastupidine sellele, mida leiti impulsiivsuse mõõtmiste puhul. Pärast infusiooni OFC-s (Boulougouris, Glennon, Robbins, avaldamata tulemused) leiti sarnased paranemise õpiväljundid ka pärast ravi 5-HT2C antagonistiga.Tabel 2).

 

Tabel 2

5-HT2C ja 5-HT2A retseptori antagonistide diferentsiaalsed toimed impulsiivsuse ja kompulsiivsuse rottimudelitele

Sõltumata mehhanismi täpsest selgitusest eraldavad need andmed need impulsiivsuse ja kompulsiivsuse vormid farmakoloogiliselt. et nad ei saa sõltub tavalisest käitumusliku pärssimise protsessist. Dissotsiatsiooni ei saa kergesti seletada kasutatavate retseptori antagonisti liikide, ravimite või annuste erinevuste või kasutatud motivatsiooni vormis; need peavad olema sõltuvad tööülesannetest - kuna mõlemad ülesanded nõuavad vastuse inhibeerimist tõhusaks toimimiseks. Seega jõuame järeldusele, et protsessis on mõni teine ​​aspekt, mida ülesanne eristab. Need tulemused viitavad ka sellele, et impulsiivsus ja kompulsiivsus on funktsionaalselt eraldiseisvad ja vastastikku üksteise all, toetades impulss-kompulsiivset diateesi mudelit (Hollander ja Wong, 1995). Nad viitavad ka sellele, et selektiivsete 5-HT2-retseptori ligandide poolt võib impulsiivsust ja kompulsiivsust lahutada ja vihjata uute ravimite kliinilistele rakendustele. Siiski on oluline lahendada, kuidas need andmed sobivad järjepideva järeldusega, et 5-HT ammendumine OFC-s kahjustab visuaalse objekti ümberpööramist õrnalt ahvidel (Clarke et al, 2004, 2005; Yucel et al, 2007). Lisaks tundub tõenäoline, et need näiliselt vastandlikud toimed on vahendatud erinevate neuraalsete radade kaudu: impulsiivsuse korral infralimbilise VMPFC (piirkond 25) väljaulatuvate osade kaudu, mis on 5-HT2A retseptorite poolt tugevalt juurdunud ala ja tugevalt seotud afektiivse reguleerimine, tuuma accumbens'i kesta poole (Vertid, 2004) ja kompulsiivsuse korral OFC ja caudate tuuma (või rottide dorsomediaalse striatumi) vahelised ühendused (Schilman et al, 2008).

TULEMUSLIKE JA KOMPULIIVSETE SÜSTEEMIDE VÄLJASTAMINE NEUROPSÜHOLOOGILISTE ÜLESANDEDID KASUTAMISEL

Impulsiivsed ja kompulsiivsed häired hõlmavad tavaliselt suhteliselt vähenenud võimet viivitada või pärssida korduvaid mõtteid või käitumist. Seega võivad ebakohase käitumise pärssimise või pärssimise probleemid toetada nii impulsiivset kui ka kompulsiivset sümptomaatikat (Chamberlain et al, 2005; õllekann et al, 2006). ADHD on varajase algusega haigus, mida iseloomustab halvasti kavandatud, impulsiivne toime ja tugev inhibeerimine mootori inhibeerimisel, mõõdetuna sellistel ülesannetel nagu SSRT (Aron et al, 2003; Lijffijt et al, 2005). Kognitsiooni suurendavate ainete nagu atomoksetiini ja metüülfenidaadi manustamine parandab sümptomeid ja parandab SSRT defitsiiti ADHD-ga täiskasvanutel, kes eeldatavasti toimivad suurenenud noradrenergilise (või dopaminergilise) neurotransmissiooni kaudu (Chamberlain et al, 2007a).

OCD-ga patsientide uuringud on näidanud, et SSRT-häired on halvad ja ED-nihkega seotud ülesannete täitmine on halb (Chamberlain et al, 2006a, 2007c; Menzies et al, 2007a), mis viitab nii impulsiivsetele kui ka kompulsiivsetele häiretele. OCD-proovide mittekahjustatud esimese astme sugulased jagavad SSRT- ja ED-vahetustega ülesannete puhul sarnaseid väärtusi (Chamberlain et al, 2007c) ja seega tundub, et neil on sarnased motoorse impulsiivsuse ja kognitiivse paindumatuse tasemed, vaatamata OCD sümptomite puudumisele. Vastupidiselt OCD-le näitasid sarnase neurokognitiivse katse aku rakendamine trikotillomaniaga isikutele mootori inhibeerimisel rohkem fokaalset ja selektiivsemat häiret, mis on kooskõlas selle DSM-IV klassifikatsiooniga ICD-na (Chamberlain et al, 2006b, 2007b). Terve aju MRI unmedicated trichotillomanias tuvastas suurenenud hall-aine tiheduse vasakul putamenil ja mitmetes koore piirkondades (Chamberlain et al, 2008b). Tourette'i sündroomi uuringutes on teatatud ka hariliku piirkonna suurenenud hallainest (Bohlhalter et al, 2006; Garraux et al, 2006) ja OCD (Menzies et al, 2008a). Teisest küljest leiti, et Tourette'i sündroomiga patsientidel on kognitiivne paindumatus ja otsustamisülesannete täitmisel on OCD-ga patsiendid oluliselt vähem kahjustatud, kuid motoorse pärssimise ülesande korral on see vähem kahjustatud (Watkins et al, 2005), kuigi teises Tourette’iga noorukeid uurivas uuringus ei leitud tõendeid halva preemiaõppe kohta võrreldes hasartmänguülesannete kontrollimisegaCrawford et al, 2005). Li et al (2006) ei suutnud näidata jõudluspuudujääke võrreldes SSRT kontrolliga 30 Tourette'i sündroomiga lapsel.

Kompleksse ja impulsiivse reageerimise kattumine OCD-s tekitab küsimuse, kas impulsiivsus juhib tavaliselt kompulsiivsust ja kas on võimalik näidata patoloogilist kompulsiivsust ilma motoorne impulsiivsus. Kui jah, siis millised häired võivad näidata "puhast" kompulsiivsust? OCD-ga kaasnevad obsessiiv-kompulsiivse isiksushäirega isikud näitasid suurenenud kahjustust just ED nihke valdkonnas. See leid on kooskõlas obsessiiv-kompulsiivse isiksushäire kliinilise esitusviisiga, mida iseloomustab liigne kognitiivne ja käitumuslik paindumatus, kuid ei hõlma korduvat käitumist (st kinnisideed või sundmõtted). Seega võib obsessiiv-kompulsiivne isiksushäire kujutada endast prototüübilist-kompulsiivset häiret (Fineberg et al, 2007b). Kinnitavaid uuringuid, milles kasutataks üksikisikuid, kes ei kasutanud OCPD-d, oleks tervitatav.

NEUROCOGNITIIVID ENDOPENENTIITSID, OCD ja veel

Kuigi üsna spetsiifiliste neuropsühholoogiliste domeenide tuvastamiseks võib kasutada neurokognitiivseid ülesandeid, võib häire geneetilise riski aluseks olevate anatoomiliste substraatide ja närvikontrollide visualiseerimiseks kasutada täiendavat neuropiltimist. Integreerides neurokognitiivseid ja struktuurseid MRI parameetreid, kasutades kogu aju mitmemõõtmelist analüüsi (osalise vähimruutude \ t McIntosh ja Lobaugh, 2004) ja uudse permutatsioonikatse, \ t Menzies et al (2007a) identifitseeriti perekondlikke toimeid mootori inhibeerimisülesandele (SSRT), mis olid seotud mitme anatoomilise saidi varieerumisega. Mõlemad OCD patsiendid ja nende mõjutamata esimese astme sugulased eksponeeritud häiritud motoorse inhibeerimise kontroll, mida indekseeris SSRT pikaajaline latentsus ja pikem latentsus seostati nii halli-aine mahu vähenemisega OFC ja RIF cortexis (piirkonnad, mis olid tavapäraselt seotud OCD ja SSRT aktiveerimisega) kui ka suurenenud hall-aine mahtu striatum, cingulate ja parietaalne cortex. Need tulemused viitavad esimesele strukturaalsele MRI endofenotüüpi vahendavale perekondlikule ja võimalikuks geneetilisele OCD-ga seotud impulsiivsuse riskile. Tulevased uuringud võivad soodsate alleelide avastamiseks kasulikult testida selliste vahepealsete fenotüüpide varieeruvuse spetsiifilisi geneetilisi mõjusid alternatiivina klassikalistele assotsiatsioonilahendustele.

SSRT-ga, suhteliselt haiguse mittespetsiifilise motoorse impulsiivsuse ülesannetega kaasnevad järeldused tõstavad võimalust, et selline endofenotüüp ei pruugi piirduda OCD-ga, vaid seostub ka teiste häiretega, mis võivad esineda impulsiivsetel ja kompulsiivsetel häiretel. spektrit. Näiteks tunduvad ADHD-ga inimesed ja nende sugulased motoorse inhibeerimise ülesannete tõttu halvenenud (Crosbie ja Schachar, 2001), kuid ei ole veel selge, kas ADHD-ga perekondliku riskiga patsientide väärtuse languse anatoomilised korrelatsioonid on samad või erinevad perekondliku riskiga OCD-ga.

Inimese korrelatsioon korgi vähenenud hall-aine mahu ja striatumi suurenenud mahu vahel resoneerub empiiriliste OCD mudelitega, mis on tuletatud varajastest funktsionaalsetest uuringutest (Baxter et al, 1987) ja hilisemad struktuurilised ja funktsionaalsed MRI-uuringud (vaadake \ t Menzies et al, 2008a). Järgneva uuringu esialgsed tulemused, mis kasutasid difusiooni tensori kujutist OCD pereliikmetes (Menzies et al, 2008b) tuvastas tõendeid valgete ainete kõrvalekallete kohta komplementaarsetes aju piirkondades, sealhulgas parempoolses keskmises eesmises (kõrvuti eesnäärme ajukoorega, ACC-ga) ja parempoolsete parietaalsete (parietaalse cortexi) parempoolsete piirkondadega, mis on kooskõlas OCD-ga patsientide eelneva uuringu tulemustega.Szeszko et al, 2005). Kuid laiendades seda uuringut, et hõlmata mõjutamata OCD perekonnaliikmeid, oleme teinud need järeldused OCD võimalike valgete ainete endofenotüüpidena (Menzies et al, 2008b).

Lisaks strukturaalsetele ajukahjustustele patsientidel, kellel on OCD ja nende sugulased, on alustatud uurimistööd fonto-striaadi skeemide funktsionaalse terviklikkuse uurimiseks, kasutades selleks selleks kohandatud fMRI paradigme. Kasutades fMRI kognitiivse paindlikkuse paradigmat, näidati, et OCD-ga patsiendid ja nende mõjutamata esimese astme sugulased näitasid vastuste ümberpööramisel kahepoolset külgset OFC-d; samuti kaldusid nad PFC-ga külgsuunaliste aspektide alandamiseks ED-suunamise ajal trenditasemel (Chamberlain et al, 2008a).

Need leiud näitavad koos, et neurokujutistehnikad võivad pakkuda OCD kandidaatide endofenotüüpide rikkalikku allikat. Tulemused on kooskõlas teooriatega, mis viitavad striaalselt vahendatud käitumise ülalt-alla kortikaalse pärssimise ebaõnnestumisele. Nad pakuvad, et OCD-d iseloomustavatele idiosünkraatilistele obsessiivsetele mäletamistele ja sundrituaalidele kaasnevad üldisemad kalduvused jäiga ja pidurdamatu käitumise suhtes, mis on jagatud mõjutamata pereliikmete vahel. Seega võivad kognitiivse pärssimise ja paindlikkuse raskused põhjustada OCD sümptomite tekkimist. Tulevane töö peaks uurima, kas seda lähenemisviisi saab edukalt üldistada teistele impulss-kompulsiivse spektri häiretele. Eeldatavate endofenotüüpide kliiniline tähtsus nõuab täiendavaid uuringuid, et teha kindlaks, kas (ja kuidas) mõjutamata sugulasi, kellel on omaduste markerid OCD proovidega, võiks eristada OCD-ga mitteseotud kontrollidest. Vaja on paremat arusaamist mehhanismidest, mille abil keskkonnategurid võivad geneetiliselt haavatavatel inimestel OCD esile kutsuda, ning sellest, kas ravimeetodid võivad aidata haiguse teket muuta.

KINNISVARAD JA TAGASIMAKSUD

Vastupidiselt kompulsiivsetele häiretele, nagu OCD, iseloomustavad mõned ICDd, näiteks patoloogilised hasartmängud, lühiajalise rahuloluga, olenemata negatiivsetest pikaajalistest tagajärgedest. Berliini et al (2008) võrreldi patoloogilise hasartmänguga ja ilma patoloogiliste isikuteta valitud neuropsühholoogilise akuga (Berliini et al, 2008). Patoloogiliste hasartmängudega inimestel, kes võitsid enamatest enesest teatatud impulssimeetmetest, nagu näiteks Barratt impulsiivsuse skaalal, rohkem kui kiiremini subjektiivne ajaline tunne (ülehinnatud aeg) võrreldes kontrollidega ja näitasid eesmise käitumise küsimustikuga mõõdetud puudujääke, mis peegeldasid prefrontaalset -kortikaalne düsfunktsioon. Patoloogiliste hasartmängudega isikud näitasid ka ebasoodsaid otsuseid Iowa Gamble'i ülesande kohta (Bechara et al, 1994) ja täidesaatva planeerimisega seotud puudujäägid (nt ruumilise planeerimise ja Cambridge'i Cambridge'i subtestide sukad), kaasates eelkontuuri, sealhulgas OFC / VMPFC piirkonda. Vastupidiselt OCD-le (Watkins et al, 2005; Chamberlain et al, 2006b), patoloogiline hasartmängimine ei muutnud set-shiftingut. Teised uuringud näitavad siiski, et patoloogilise hasartmänguga inimesed hindavad kõrgelt spetsiifilisi kompulsiivsuse või kahju vältimise meetmeid ning et impulsiivsuse ja kompulsiivsuse mõõdud võivad aja jooksul muutuda (nt ravi käigus).Potenza, 2007a; Blanco et al, 2009). Need leiud viitavad sellele, et impulsiivsus ja kompulsiivsus ei ole diametraalselt vastandlikud ja neil on keeruline, ortogonaalne suhe, spetsiifiliste häiretega, mis näitavad ühe konstruktsiooni ülekaalust teise suhtes, mis võib ajutiselt muutuda.

Hollander et al (2007a) võrreldi kolme vanusegrupi ja sooga võrdsustatud isikute rühma, mis hõlmasid patoloogilisi hasartmänge (valdavalt impulsiivseid) ja OCD-d ja autismi (valdavalt kompulsiivseid) häireid, kasutades kliinilise, kognitiivse ja funktsionaalse pildistamise ülesandeid. Reaktsiooni inhibeerimise ülesannete (go / no-go) teostamisel, mis tavaliselt aktiveerivad front-striatraalseid ahelaid, näitasid kõik kolm spektrihäirete rühma ebanormaalset fMRI aktivatsiooni ACC-i dorsaalsetes (kognitiivsetes) ja ventraalsetes (emotsionaalsetes) piirkondades võrreldes tervete kontrollidega . Nelja rühma vahel puudusid märkimisväärsed erinevused. Rühmade vahelised analüüsid näitasid siiski, et kõigis kolmes patsiendirühmas on vähenenud dorsaalne ACC-aktivatsioon tervete kontrollide suhtes. Seega iseloomustasid vastuse inhibeerimise ajal nii kompulsiivsed kui impulsiivsed häired dorsaalse ACC aktivatsiooni vähenemist, mis võib kaasa aidata nende häirete korral liikumatu käitumise inhibeerimisele.

Kui ventraalse ACC individuaalsed aktiveerimismustrid olid korrelatsioonis impulsiivsuse või kompulsiivsuse mõõtmistega, tekkisid häire-spetsiifilised rühmadevahelised erinevused. Patoloogilise hasartmängurühma sees suurenes ventraalne ACC / ventral striatum aktiveerimine positiivselt suurenenud impulsiivse tasu saamise käitumise kliiniliste näitajatega (mõõdetuna TCI impulsiivsuse ja täieliku kahjustuse vältimise, NEO-FFI ekstraversioni, kogu aja hinnangu ja Iowa hasartmänguülesandega) ). Peale selle näitasid ventraalses ACC-s (piirkond 25) suurenenud aktiveerumisega mängijad madalamaid kompulsiivsustulemusi kognitiivse set-shifting (ID / ED etapid lõpetatud) ülesannete puhul. Seevastu autistlikus (kompulsiivses) rühmas on suurenenud ventraalne ACC / ventral striatum aktiivsus korrelatsioonis suurenenud \ t kompulsiivne stressi leevendavad (tugevdavad) harjumused ja suurenenud aktiveerimine samade ventral ACC (piirkond 25) piirkondade vahel korreleeruvad suurenenud kompulsiivsusega (ID / ED nihke üldvead korrigeeritud) ja impulsiivsuse vähenemisega ajahindamise ülesandel.

See „topeltdisociatsioon” viitab sellele, et patoloogiliste hasartmängude ja autismi korral domineerivad erinevused neuromodulatsiooni mõjus ventraalsele kortikostertaalsele rajale käitumise pärssimise ajal, mis patoloogilistes hasartmängudes võib peamiselt põhjustada impulsiivsust ja autismi korral kompulsiivsust. See tuletab meelde ka siin mujal kirjeldatud rottide andmeid, mis näitavad 5-HT2C ja 5-HT2A retseptori antagonistide vastandlikku mõju 5-CSRTT impulsiivsusele ja kompulsiivsusele (ruumiline seeriasuunaline õppimine) (Tsaltas et al, 2005; Boulougouris et al, 2007) - ja ka Carli kahekordse eraldatuse kohta et al- et 5-HT1A agonisti infusioonid infralimbilisse piirkonda vähendasid püsivat käitumist (5-CSRTT suhtes), mõjutamata impulsiivset reageerimist, kusjuures 5-HT2A retseptori antagonistil oli vastupidine toime (Chambers et al, 2004). Üheskoos näitavad need tulemused, et sama neuraalskeem võib juhtida inimese käitumise impulsiivseid või kompulsiivseid aspekte ning et 5-HT alatüüpidel VMPFC-s (5-HT2A) ja OFC-s (5-HT2C) ja dorsaalses ACC-defitsiidis võib olla funktsioon. vastuse inhibeerimise ebaõnnestumine valdavalt impulsiivsetel (patoloogilistel hasartmängudel) ja kompulsiivsetel (OCD, autism) häiretel.

TAGASIVÕTMINE, TAGASIVÕTMINE JA DA

Mesolimbilise süsteemi DA radadel on oluline funktsioon tasu ja tugevdamise puhul (Tark, 2002). Impulsi kontrolli häirete korral võib vastuse inhibeerimise ajal suurenenud vatsakese ACC aktivatsioon olla seotud suurenenud tasu otsiva käitumisega. Esialgsed tulemused näitavad, et patoloogilised mängurid on vähem tundlikud TCI tasu sõltuvuse inventuuri eest kui terved kontrollid ja otsivad kõrgemat stimuleerimist (uudsuse otsimine) (Berliini et al, 2008). Patoloogiliste hasartmängudega patsientide muud uuringud on aga leidnud suhteliselt vähe ACC aktivatsiooni, eriti selle vatsakomponendis, isuäratavate seisundite ja kognitiivsete kontrollkatsete ajal (Potenza et al, 2003a, 2003b). Seoses kompulsiivsete häiretega võib positiivse korrelatsiooni suurenenud vatsakese ACC aktiveerimise vahel vastuse inhibeerimise ülesannetes ja suurenenud kompulsiivsust ID / ED etappidel ja korrigeeritud vigade puhul kajastada suurenenud dopamiinergilist aktiivsust suhtelise puudujäägi suhtes, kooskõlas OCD-i mesolimbilise DA mudeliga (Joel, 2006).

Hüpoteetiliselt võib mesolimbiliste DA radade vahelduv ja korduv stimulatsioon „sensibiliseerida“ preemiasüsteemi ja viia tasu otsimise eskaleerumiseni (Robinson ja Berridge, 1993), mis kombineerituna halva prefrontaalse koore vahendatud inhibeeriva kontrolliga võib soodustada DA-ga seotud ja näiliselt impulsiivselt motiveeritud käitumist. Liigne DA vabanemine ja stimuleerimine võivad vähendada DA kauplusi ja põhjustada anhedooniat ja depressiooni (Koob ja Le Moal, 1997). Tõepoolest, aine kuritarvitajate puhul väheneb mesolimbilise / mesokortikaalse DA süsteemi aktiivsus elektrofüsioloogiliste salvestuste ja in vivo mikrodialüüs, intensiivistub pärast ravimite tarbimise suurenemist. See võib tekitada tungi (sundi) DA puuduse "täiendamiseks" tugevamat kasu otsida. Krooniliste kokaiinitarbijate vähenenud striataalse D2-tüüpi retseptorite demonstreerimine PET-i pildistamise teel (Volkow et al, 1999), soovitab alla reguleerimist vastuseks püsivalt kõrgenenud postsünaptilistele DA kontsentratsioonidele, mis on kooskõlas düsreguleeritud DA süsteemi hüpoteesiga pärast DA vabanemise korduvat stimuleerimist. Seega, mis algab suurenenud DA vabanemisest, mis suurendab ventraalse ACC aktiivsust ja suurendab tasu otsimist (Tark, 2002) võib lõppeda kompulsiivse ajamina suurenenud tasu taseme stimuleerimise suunas, et taastada saadud DA defitsiit. Seda kompulsiivset ajamit võib halvendada puudulik impulssjuhtimine ja otsuste tegemine, mis on seotud orbitofrontaalse, ventromediaalse prefronti ja ACC-ga (Adinoff, 2004). Siiski eeldab otsene uurimine, mil määral see hüpotees on seotud konkreetsete ICD-dega.

INHIBITORIA KONTROLLI, TAGASIVÕTMISE JA DA MEKANISMIDE INTEGREERIMINE

Kompulsiivsuse ja impulsiivsuse mudelid on tasakaalus 5-HT (2A, 2C) retseptori aktiivsuse vahel VMPFC / OFC piirkondades, mis reguleerivad vastuse inhibeerimise aspekte, ja DA toon ventraalsetes silmustes, mis ühendavad ventral ACC ventral striatum / nucleus accumbens, mis reguleerivad tasu ja tugevdamist käitumist. DA neurotransmissioon, eriti faasiline vabanemine tuuma accumbensis on seostatud tasu otsimise ja tugevdamisega (Schultz, 2002). Ettenägematute karistuste (rahaline kadu) puhul on välja pakutud tsentraalse dopamiinergilise aktiivsuse langus, tagasipöördumise õppimine ja vähenenud tasu otsimine (Avameelne et al, 2007). Dopamanergilisi ravimeid, sealhulgas levo-dopat ja pramipeksooli (D2-sarnane DA retseptori agonist), on seostatud Parkinsoni tõvega patsientide õppimise muutmisega ootamatu karistuse ja ICD-deks (Jahub, 2006; Jahub et al, 2006). Pramipeksooli on seostatud ka tasulise käitumise vähenemisega tervetel osalejatel, mis on kooskõlas andmetega, mis näitavad, et faasiline DA-signalisatsioon on oluline tasu saavate meetmete tugevdamiseks.Pizzagalli et al, 2008). Teised andmed näitavad siiski, et pramipeksool, kui seda manustatakse tervetele täiskasvanutele, ei muuda käitumise impulsiivsust, kompulsiivsust ega sellega seotud konstruktsioone, sealhulgas viivitusega diskrimineerimist, riskide võtmist, vastuse inhibeerimist või konserveerimist (Hamidovic et al, 2008). Lisaks ei ole kahel kontrollitud uuringus, milles osales patoloogilise hasartmänguga isikud, olansapiin, D2-i sarnaste retseptorite perekonna antagonistlike omadustega ravim.Fong et al, 2008; McElroy et al, 2008) ja teine ​​D2-tüüpi antagonist, haloperidool, on suurendanud hasartmängudega seotud motivatsiooni ja käitumist patoloogiliste hasartmängudega inimestel (Zack ja Poulos, 2007). Radioligandi uuringud on olulised D3 ja D2 retseptorite võimalike funktsioonide selgitamiseks patoloogilise hasartmängude patofüsioloogias ning sellised uuringud on nende retseptorite poolt keerulised olemasolevate radioligandide suhtes.

Neid tulemusi arvesse võttes on vaja rohkem uurida, et paremini mõista seost impulsiivsuse, kompulsiivsuse ja DA funktsiooni vahel, kuna need on seotud konkreetsete psühhiaatriliste häiretega, nagu patoloogiline hasartmängimine. Impulsiivsed või kompulsiivsed häired võivad tuleneda mesolimbilisest DA-puudusest. Siiski on D2-i sarnased antagonistid näidanud mõningaid (OCD) terapeutilisi eeliseid, kuid mitte teisi (patoloogilisi hasartmänge) häireid, mida iseloomustavad impulsiivsed ja / või kompulsiivsed tunnused. Nende tingimuste mõistmisel oleks oluline järgmine samm nii ventraalse kui dorsaalse striataalse ahelaga sondeerimine inimestel, kellel on spetsiifilised impulsiivsed ja kompulsiivsed häired, kasutades retseptor-spetsiifilisi serotonergilisi ja dopaminergilisi ligande. Eriti huvipakkuv on uurida 5-HT2A ja 2C antagonistide mõju DA ülekandele selles ahelas. Need uuringud võiksid anda täiendava ülevaate sellistest aspektidest nagu ventral striatuse ja VMPFC aktiveerimine, mida täheldatakse uuringutes, mis hõlmavad häireid, mis jagavad impulsiivseid ja kompulsiivseid omadusi, nagu patoloogilised hasartmängud ja SA-d (Reuter et al, 2005; Potenza, 2007a).

Meie varasem kompulsiivsuse määratlus (kalduvus teha korduvaid toiminguid tavapärasel / stereotüüpsel viisil, et püüda vältida kahjulikke tagajärgi) ja praegune määratlus (aversiivse situatsiooni leevendamine nagu tagasivõtmine) on kontseptuaalselt seotud. Näiteks võib ravimi vihjeid tavapäraselt reageerida mehhanismina, mis automaatselt ennetab potentsiaalselt vastumeelset võõrutussündroomi ja väldib seda enne, kui see tegelikult toimub. Andmed ühendavad need harilikud õppemehhanismid (või kompulsiivsused) dorsaaltriatumi osadega (näiteks caudate), nagu on varem läbi vaadatud. Hiljutised tõendid seovad nüüd dorsaalse striatumi (selle tagumine osa) vastumeelseks motiveerivaks õppeks (Seymour et al, 2007). Seega toetavad neuroloogilisest vaatenurgast tõendid nende kompulsiivsuse kahe kontseptsiooni kattumist.

IMPULIIVSUS JA "KÄITUMISLIKUD" LISADUSED

Patoloogilised hasartmängud ja SA-d jagavad mitmeid funktsioone. Haigused esinevad sageli samaaegselt ja neil on sarnasusi sümptomite profiilide, sooliste erinevuste, looduslike ajalugu ja perekondlike kalduvuste suhtes (Grant ja Potenza, 2006). Patoloogilised hasartmängud ja SA näitavad kõrget impulsiivsust tasustamist soodustavate ülesannete puhul, mis korreleeruvad halbade toimimismeetmetega (Bechara, 2003) ja halb ravitulemus (Krishnan-Sarin et al, 2007) isikutel, kellel on SA, ja seega võib neil olla prognoosiline väärtus patoloogiliste hasartmängude ja muude ICD-de puhul. Neurokognitiivsed ja fMRI andmed näitavad, et patoloogilised hasartmängud ja SA-d jagavad sarnast vahendavat neurotsirkulatsiooni, kus võrreldes kontrollisikutega on tasu töötlemise ja teiste paradigmade puhul täheldatud ventraalse striatumi ja VMPFC suhteliselt vähenenud aktivatsiooni.Potenza et al, 2003a, 2003b). Ventral striatumi ebanormaalne fMRI aktivatsioon tasu töötlemise ajal on tuvastatud SA-ga indiviidide perekondades ja võib kujutada endast sõltuvushäirete kandidaatfunktsionaalset endofenotüüpi, kuigi see hüpotees eeldab otsest uurimist patoloogiliste hasartmängude proovide mõjutamata sugulastega.

Aja jooksul võib impulsiivne tavaline reageerimine patoloogilistele hasartmängudele ja SA-le liikuda kompulsiivsema käitumismudeli suunas ja oletatakse, et naaberparalleelsete ja üha enam dorsaalsete, koor-striaalsete silmuste järkjärguline värbamine toimub spiraalsel viisil (Brewer ja Potenza, 2008), mis meenutab primaadis identifitseeritud striato-nigrostriatuseLynd-Balta ja Haber, 1994) ja näriliste (\ tBelin et al, 2008) motiveeritud käitumismudelid, mis kaardistavad üleminekuprotsesse ventraalsest dorsaalsest striatumist. Prospektiivsed pikisuunalised uuringud pärast neid muutusi üksikisikute vahel on aja jooksul informatiivsed ja kliiniliselt olulised. Paljutõotavad uuringud patoloogiliste hasartmängudega inimeste ravimiseks opioidantagonistidega (Brewer et al, 2008) mitte ainult diskrimineerida patoloogilisi hasartmänge OCD-st, kus on näidatud, et opioidantagonistid nagu naloksoon muudavad OCD-d halvemaks (Insel ja Pickar, 1983), kuid viitavad ka opioidantagonistide terapeutilisele funktsioonile teistes seotud \ tGrant et al, 2007).

UUED NEURALI EESMÄRGID

Impulsiivsuse ja kompulsiivsuse neurobioloogia ning uute raviviiside väljatöötamise potentsiaali täielikuks mõistmiseks peame võib-olla uurima väljaspool käesolevas artiklis käsitletud närviskeeme, et kaasata ka teisi närvistruktuure, näiteks insula. Andmed näitavad, et insula on oluline teadlike tungide koordineerimisel. Insula kahjustusi, näiteks pärast insulti, on seostatud kiire suitsetamisest loobumisega (Naqvi et al, 2007). Keskkonnas leiduvate vihjete või homöostaatiliste seisundite, nagu võõrutus, stress või ärevus, kokkupuude võib insulas tekitada „interotsiivseid” esitusviise, mis väljenduvad teadlikult tajutud „tungides”. Insula on anatoomiliselt ja funktsionaalselt ühendatud ülalmainitud närvisüsteemidega, mis on seotud impulsiivsuse, kompulsiivsuse ja inhibeeriva kontrolliga. Mõistetavalt suhtleb insula impulsiivsuse ja kompulsiivsuse mehhanismidega, edastades signaale (keskkonnast või siseelunditest) 5-HT 2C-le vs 5-HT 2A retseptorid prefrontaalses ajukoores. Seega võivad insula kaudu vahendatavad interotsiivsed signaalid ühelt poolt sensibiliseerida impulsiivsust või kompulsiivsust juhtivaid närviskeeme. Teisest küljest võib insula aktiivsus kaaperdada prefrontaalse korteksi inhibeeriva kontrolli mehhanismid ja õõnestada tähelepanu, arutlus-, planeerimis- ja otsustusprotsesse ära -. \ t-- etteantud meetme negatiivsete tagajärgede prognoosimine ja -. \ t suunas plaanide koostamine, et otsida ja hankida premeerivaid stiimuleid nagu \ tNaqvi et al, 2007).

JÄRELDUS

Siis naasmine meie motiveerivatele küsimustele: (i) kui palju mõjutavad kompulsiivsus ja impulsiivsus neid häireid, (ii) mil määral sõltuvad nad jagatud või eraldiseisvast närvikontrollist, (iii) millised on vahendavad monoaminergilised mehhanismid, iv) kas impulsiivsetel või kompulsiivsetel käitumuslikel komponentidel on raviga seotud prognostiline väärtus ja (v) kas on olemas ühilduv-mõõtmeline mudel, mis sobib andmetega? Olemasolevate tõendite, impulsiivsuse ja kompulsiivsuse kohaselt tundub igaüks olevat mitmemõõtmeline ja toetab vähemalt mõningaid impulsiivseid ja kompulsiivseid häireid, kuigi häired on kattuvad, kuid ka erinevad profiilid. Seega on kõigi vaadeldavate häirete kognitiivsetes ja pildistamisuuringutes täheldatud üldisi tõrkeid inhibeeriva kontrolli aspekte reguleerivates cortico-striatali neurokircuitry'des, kuigi mõnede häirete puhul on andmed endiselt ebatäielikud. Trichotillomania võib olla RIF-ajukoore ja selle koore-subkortikaalsete ühenduste motoorse impulsi kontrolli ja düsfunktsiooni häirena, samas kui patoloogiline hasartmängimine on seostatud impulsiivsusega, mis on seotud halva otsustusprotsessiga ja ebatavalise ventral-cortico-striatiaga, eriti VMPFC-ga ja ventral striatum, mis tuvastab selle tihedamalt SA-dega. Tasulise impulsiivsuse kõrge tase korreleerub SA-de halva ravitulemusega ja võib omada prognoosilist tähtsust patoloogiliste hasartmängude ja teiste ICD-de puhul. Autismiga kaasnevaid kompulsiivseid käitumisi seostatakse sarnaste kõrvalekalletega ventraalses tasu ahelas. Teisest küljest näitab OCD mootori impulsiivsust ja kompulsiivsust, mis on oletatavasti vahendatud OFC-caudate skeemide katkemise, samuti VLPFC, RIF koore, cingulate ja parietaalse ühenduse kaudu. Nende häirete puhul on tõenäoliselt olulised moduleerivad funktsioonid, nagu ka teised süsteemid, mis on veel puudulikult iseloomustatud, seostuvate serotoniini, DA ja noradrenaliini projektsioonidega. Aja jooksul võib impulsiivsus muutuda kompulsiivseks ja vastupidi.

Seega näib pilt kaugel lihtsast lineaarsest diateesist, mille impulsiivsus ja kompulsiivsus hõivavad vastandpoolusi, ja „mudel” hõlmab tõenäoliselt mitme ortogonaalselt seotud diateesi keerukat koostoimet, mis väljenduvad erinevalt nende vooluringide ja häirete lõikes. Impulsiivsed ja kompulsiivsed häired on silmatorkavalt heterogeensed, jagades impulsiivsuse ja kompulsiivsuse aspekte ning muutuvad aja jooksul veelgi keerukamaks ja seega raskemaks lahti. Näiteks impulsiivsete ja sõltuvushäirete korral võib välja kujuneda tolerants preemiale ja käitumine võib ebamugavuse vähendamise meetodina püsida (st need muutuvad sundlikumaks). Kompulsiivsete häirete korral on võimalik, et korduvate käitumiste ise sooritamine muutub aja jooksul tugevamaks, hoolimata nende pikaajalistest ebasoodsatest tagajärgedest (st nad muutuvad impulsiivsemaks). Nende häirete kaardistamine kokkulepitud endofenotüüpsete markerite patareide abil võib veelgi selgitada nende omavahelist suhet ning tuleks julgustada tulevasi täiendavate teadmistega keskuste uurimisalaseid koostööettevõtteid. Adekvaatseks uurimiseks võib olla vaja uudseid lähenemisviise "kolmnurga" lähenemisviiside, näiteks keeruliste interaktsioonide kaudu. Selles osas võivad aju funktsionaalsete süsteemide tuvastamise meetodid neurokujutiste andmetes, näiteks osaliste väikseimate ruutude meetod (mis võimaldab uurida ka paljusid käitumis- ja pildimuutujaid), sellel alal võib tulevikus olla märkimisväärne potentsiaal. Samuti võime teha täiendavaid edusamme kompulsiivse ja impulsiivse käitumise kontrollimisel osalevate retseptorimehhanismide jaotamisel, kasutades transgeensete hiirepreparaatidega samu ülesandeid nagu rottide jaoks (nt 5-CSRTT ja vastupidine õppimine) ning uurides kogu 5- HT retseptorid, kasutades uusi farmakoloogilisi ligandeid.

Tunnustused

Allmärkused

viited