Kommentaarid: ühe tippteadlase ülevaade, milles kirjeldatakse, kuidas looduslikud hüved ja sõltuvused kattuvad.
Terviklik uuring: Sõltuvusravimite loomulike hüvede neuroteadus
The Journal of Neuroscience, 1 mai 2002, 22 (9): 3306-3311; Ann E. Kelley1 ja Kent C. Berridge2
+ Autori sidusrühmad
1 psühhiaatria osakond, Wisconsini ülikool - Madisoni meditsiinikool, Madison, Wisconsin 53719 ja
Michigani ülikooli psühholoogia osakond, Ann Arbor, Michigan 2-48109
Sissejuhatus
Sõltuvusravimid mõjutavad aju tasustamissüsteeme, ehkki aju arenes reageerima mitte ravimitele, vaid looduslikele hüvedele, nagu toit ja seks. Looduslikule hüvele vastavad reaktsioonid olid ellujäämise, paljunemise ja sobivuse jaoks evolutsiooniliselt olulised. Evolutsioonilise saatuse keerises avastasid inimesed, kuidas seda süsteemi ravimitega kunstlikult stimuleerida. Paljud tasu avaldavate närvisüsteemide ja sõltuvust tekitavate ravimite poolt mõjutatud süsteemide paljud molekulaarsed omadused on Drosophilae'ist rottide ja inimesteni konserveeritud ning hõlmavad dopamiini (DA), G-valke, proteiinkinaase, amiini transportijaid ja transkriptsioonifaktoreid, näiteks cAMP vastuselementi siduvat valku (CREB). Aju loomulike tasustamissüsteemide parem mõistmine aitab seega mõista sõltuvuse neuraalseid põhjuseid.
Armatuurid, ajamid ja ergutussüsteemid
Esmalt on kasulik kaaluda, kuidas valdkond on kontseptuaalselt viimastel aastakümnetel edasi liikunud. Ehkki emotsioonid ei ole jälgitavad, on evolutsioon valinud paljud objektiivsed väljendid ning käitumuslikud, füsioloogilised ja neuraalsed reageeringud emotsionaalsetele stiimulitele. Nende objektiivsete reaktsioonide uurimine loomadel ja inimestel annab väärtusliku akna aju hüvede funktsioonile. Varastes sõidu teooriates leiti, et nälja- ja januseisundid motiveerisid käitumist otseselt aversiivsete sõiduolukordadena ja tugevdajad lihtsalt vähendasid neid olekuid, tugevdades eelnevaid stiimul-reageeringu (S – R) harjumusi või suurendades operatiivse reageerimise emissiooni tõenäosust. Tunnustatakse, et preemiad toimivad vähemalt sama oluliselt kui hedoonilised stiimulid, põhjustades pigem närvide esindatust, mis kutsuvad esile motivatsiooni ja eesmärkide saavutamist, kui pelgalt harjumuste tugevdajad. Füsioloogilised tõukeseisundid mängivad sellegipoolest olulist rolli stiimulite motiveerimisel, kuid suurendavad peamiselt vastava tasu tajutavat hedoonilist ja ergutavat väärtust; näiteks toit maitseb näljaselt paremini, jook janu korral jne. Võib-olla üllatav, et isegi narkootikumide premeerimine ja nendest loobumine motiveerib uimastitarbimist peamiselt stiimulite ümbersuunamise põhimõtete kaudu, mitte aga lihtsalt lihtsate aversiivsete käitumiste kaudu (Stewart ja Wise, 1992). Seetõttu peavad afektiivsed neuroteadlased mõistma hüvede ergutavate omaduste neuraalset alust.
Mesokortikolimbiline dopamiin: nauding, tugevdamine, hüvitise ennustamine, ergutav silmapaistvus või mis?
Juba ammu on teada, et tasu töötlemine sõltub mesokortikolimbilistest DA süsteemidest, mis koosnevad ventraalses tegmentaalses piirkonnas (VTA) asuvatest DA neuronitest ja nende projektsioonidest tuuma akumulaatoritesse (NAc), amygdalasse, prefrontaalsesse ajukooresse (PFC) ja teistesse aju piirkondadesse. Suurte jõupingutuste abil on üritatud täpsustada, millist funktsiooni see süsteem aitab kaasa. Kas mesokortikolimbiline DA vahendab premeerimisstiimulite naudingut? Algselt soovitati seda seetõttu, et mesokortikolimbilisi süsteeme aktiveerivad paljud looduslikud ja ravimiga seotud hüved ning nende blokaad halvendab enamiku tugevdajate (Wise, 1985) käitumist. Kas mesokortikolimbilised projektsioonid õpivad selle asemel hüvede tekkimist ja ennustavad neid? See mõjukas assotsiatiivne hüpotees põhines tõenditel, et DA neuronid vallandavad näpunäited, mis ennustavad hüvesid, kuid mitte juba ennustatud hedoonilisi hüvesid (Schultz, 2000). Kas mesokortikolimbilised DA-süsteemid vahendavad ergutusnäitajaid, mis omistatakse hüvede ja näpunäidete neuraalsetele esitustele, pannes neid tajuma "soovitud" eesmärkidena? See stimuleeriv „soovimise“ hüpotees põhines algselt tõenditel, et mesolimbic DA ei ole vajalik hedoonilise mõju vahendamiseks või magusate hüvede või neile uue tundmaõppimise meeldimiseks, hoolimata selle olulisusest motiveeritud käitumise korral samade hüvede saamiseks (Berridge ja Robinson, 1998). Või lõpetuseks, kas mesokortikolimbiline DA kaasatus palga taotlemisse peegeldab laiemaid funktsioone, nagu tähelepanu, keeruline sensomotoorne integreerimine, pingutused või käitumisprogrammide vahel vahetamine? Need funktsioonid pakuti välja mitmesuguste vaatluste põhjal, mis ei sobi hõlpsalt puhta palgaraamistikuga (Salamone, 1994; Gray jt, 1999; Ikemoto ja Panksepp, 1999; Redgrave jt, 1999; Horvitz, 2000). Igal hüpoteesil on oma järgijad, ehkki tunnustatakse, et neil on olulised sarnasused, ja nüüd võib kujuneda üksmeel motiveeriva ergutusfunktsiooni osas.
Õigema vastuse saamine küsimusele „mida DA teeb palgana“ on sõltuvuse mõistmiseks väga oluline, kuna sõltuvusravimid on laialt levinud, et toimivad peamiselt aju mesokortikolimbilistes süsteemides, ehkki mitte ainult. Näiteks eeldavad sõltuvuse hedoonilised teooriad, et mesokortikolimbilised DA-süsteemid vahendavad peamiselt sõltuvusravimite ja anedoonia intensiivset naudingut võõrutuse ajal (Volkow jt, 1999; Koob ja Le Moal, 2001). Õppepõhised sõltuvusteooriad eeldavad sensibiliseeritud või muudetud assotsiatiivse SR-õppe rakulisi mehhanisme ja preemiaprognoosid põhjustavad juurdunud narkomaaniaharjumusi (Di Chiara, 1998; Kelley, 1999; Berke ja Hyman, 2000; Everitt jt, 2001). Sõltuvuse stiimulite sensibiliseerimise teooria eeldab, et närvi sensibiliseerimine põhjustab ergutusnähtude liigset omistamist narkootikumidega seotud stiimulitele ja toimingutele, mille tõttu sõltlased sunnivad “tahtma” taas narkootikume tarvitada (Robinson ja Berridge, 1993,2000; Hyman ja Malenka, 2001).
Seoses sõltuvusneuroteaduste loomuliku preemiaga on märkimisväärne, et kõik peamised mesokortikolimbilise DA funktsiooni uuringute hüpoteesid pakuti algselt välja loodusliku tasu uuringute põhjal. Seetõttu selgitab parem mõistmine, mida DA loodusliku kasu nimel teeb, uimastisõltuvuse aju mehhanisme.
Mesokortikolimbiline dopamiin: isu ja aversiivne motivatsioon
Lisaks autasustamise rollile osalevad mesokortikolimbilised süsteemid ka negatiivsetes emotsionaalsetes seisundites ja vastumeelses motivatsioonis.
Milline seos võiks sõltuvusega olla negatiivsel motiivil (va võõrutus)? Psühhoosi, paranoia või ärevuse aversiivsed sümptomid sadestuvad inimesesõltlastes ja loommudelites mõnikord selliste ravimite abil nagu amfetamiin või kokaiin (Ettenberg ja Geist, 1993), kuid kuidas saab aju „tasusüsteem“ vahendada ka negatiivset motivatsiooni ja emotsioone? Mõned hüpoteesid viitavad sellele, et mesokortikolimbilised süsteemid vahendavad üldfunktsioone, nagu tähelepanu või sensomotoorne integreerimine, ja ei tasu konkreetselt tasu või vastumeelsust (Salamone, 1994; Gray jt, 1999; Horvitz, 2000). Teine hüpotees on, et DA vastused aversiivsele motivatsioonile kajastavad varjatud ergutusmehhanisme, mis on seotud turvalisuse tagamisega (Rada jt, 1998; Ikemoto ja Panksepp, 1999), tuginedes vältimise õppimise psühholoogilistele teooriatele. Teisisõnu, aktiivne toidu otsimine näljas või ohutuse korral ohuga võib hõlmata sarnaseid mesokortikolimbilisi stimuleerimisprotsesse. Kuid enamik teadlasi toetab ilmselt kolmandat hüpoteesi, mille kohaselt teatavad mesokortikolimbilised süsteemid mängivad aktiivset rolli aversiivse motivatsiooni kujunemisel, erinedes DA tasu vahendamisest (Salamone, 1994; Berridge ja Robinson, 1998; Gray jt, 1999).
Mitmed tõendid näitavad aversiivse motivatsiooni otsest mesokortikolimbilist vahendamist. Mesokortikolimbilised ajusüsteemid aktiveeritakse loomadel ja inimestel selliste ähvardavate stiimulite abil nagu stress, elektrilöögid jne (Piazza jt, 1996; Becerra jt, 2001). Amfetamiini manustamine suurendab käitumisreaktsioonide aversiivset assotsiatiivset kujunemist (Gray jt, 1999), samas kui NAc südamiku kahjustused häirivad pavlovi näpunäidete aversiivsete vastuste kujundamist (Parkinson jt, 1999). Negatiivset motivatsiooni versus tasu võivad vahendada erinevad mesokortikolimbilised teabe töötlemise kanalid. Valentsi neuroanatoomilist ja neurokeemilist segregatsiooni näitavad vaatlused, et NAAB kesta GABAergilised mikrosüstid võivad sõltuvalt koore alampiirkonnast esile kutsuda kas intensiivse positiivse või negatiivse motivatsiooni. GABA agonistlikud mikrosüstid eesmises mediaalses kestades kutsuvad esile söögiisu, kuid samad tagumises mediaalses kestas toimuvad samad mikrosüstid põhjustavad kardetavat kaitset (Stratford ja Kelley, 1999; Reynolds ja Berridge, 2001), käitumist, mis tavaliselt on looduses näriliste jaoks ette nähtud. kahjulikud stiimulid, näiteks ähvardavad kõrremaod (Treit jt, 1981; Coss and Owings, 1989; Owings and Morton, 1998). Tähtis täpsustamine, kuidas mesokortikolimbilised alamsüsteemid kodeerivad positiivseid versioone negatiivsetest motivatsiooniseisunditest, peaks olema esmatähtis vahend, mis aitab selgitada, miks kuritarvitamise ravimid põhjustavad mõnikord erinevaid motiveerivaid mõjusid, sealhulgas ärevus ja vastuvõtlikkus psühhoosile.
Looduslik kasu akendena premeerimiseks “meeldimisele” versus preemia “soovimisele”
Ehkki narkomaanid tahavad tarvitada narkootikume rohkem kui teised inimesed, ei pruugi nad neile narkootikumidele proportsionaalselt meeldida, eriti kui neurofarmakoloogiline tolerants kasvab nende meeldiva mõju alla; eristused "sooviva" ja "meeldimise" vahelise närvisüsteemi vahel on aga kõige selgemalt ilmnenud looduslike hüvede, eriti magusa maitse tasude uurimisel, kus vahetu "meeldimise" või hedoonilise mõju mõõtmiseks on võimalik kasutada afektiivseid näoilmeid. Inimestel imikutel (joonis 1) tekitab sahharoosimaitse näo meeltmööda väljendite komplekti (keele väljaulatuvus, naeratus jne), samas kui kiniini maitse kutsub esile näo "mittemeeldivaid" väljendeid (haigutus jne) (Steiner jt, 2001). Inimeste imikuväljendite võrdlus vähemalt 11 suur-ahvide ja ahvide liikidega näitab, et primaatide ekspressioonimustritele meeldimise ja mitte meeldimise osas on iseloomulik tugev liigiline taksonoomiline järjepidevus ja mikrostruktuuriomaduste homoloogia, näiteks komponendi allomeetriline kontroll kiirus (Steiner jt, 2001). Isegi rottidel ilmnevad need reaktsioonid maitsele, mis peegeldab peamisi afektiivseid protsesse ja hedoonilisi neuraalseid mehhanisme, mis on inimese suhtes homoloogsed (Grill ja Norgren, 1978; Berridge, 2000).
Joon. 1.
Naturalistilist käitumist käsitlevad testid meeldimise ja negatiivse kardetava kaitse kohta. Meeldivad näoilmed on tingitud vastsündinud imikute, orangutanide ja rottide sahharoosi maitsest [vasakul üleval, näo fotod Steiner et al. (2001) ja Berridge (2000)]. Kinoli maitsed kutsuvad esile ebameeldivad väljendid. NAc krooniline kaart opioidide meeldimise ja toidust saadava soovimise kohtade kohta näitab morfiini mikrosüstide tagajärjel koore [all vasakul, Peciña ja Berridge (2000)] tekitatava toidu intensiivsuse intensiivsust. Kaasnev graafik näitab morfiini mikrosüstidest põhjustatud sahharoosi meeldimisreaktsioonide suurenemist akumulatsiooni kestades. Seevastu sõltuvusravimite ärevtogeenne ja psühhootiline toime võib olla seotud looduslike kardetavate aktiivsete kaitsereaktsioonidega (paremal). Hirmuäratavat kaitset tekitavad närilistele loomulikult kõrvarikkad röövloomad ja GABA agonisti mikrotsüstid tsudaalkoorjate kesta [California maapinna orava foto John Cooke firmalt Coss and Owings (1989); rottide foto Reynoldsilt ja Berridge'ilt (2001)]. Tulpdiagramm näitab pärast GABA agonisti mikrosüste (NA Rexolds ja Berridge, 2001) hirmuäratava kaitsetapi esilekutsumist mööda NAc kesta rostrocaudal gradienti (Reynolds ja Berridge, XNUMX). Eraldi mesokortikolimbilised kanalid isuäratavate ja aversiivsete motivatsioonifunktsioonide jaoks soovitatakse NAc kesta sagitaalsel kaardil GABA poolt esile kutsutud positiivse söötmiskäitumise (anteriorx sümbolid) versus kardetava kaitsekäitumise (tagumised ruudud) rostrocaudal segregatsiooniga.
NAc-s sisalduv opioidpeptiidi neurotransmissioon moduleerib toidutasu hedoonilist mõju (Glass jt, 1999; Peciña ja Berridge, 2000; Kelley jt, 2002), pakkudes täiendavat tuge sellele, et kuritarvitamise ravimid mõjutavad süsteeme, mis on vahendatud selliste looduslike naudingud kui magusus “meeldivad”. Näiteks suurendab morfiini mikrosüstimine NAc-kooresse otseselt sahharoosi esile kutsutud roti “meeldivaid” orofaalseid väljendeid (Peciña ja Berridge, 2000) ja muudab tarbimist kooskõlas parema toiduga maitstavusega (Zhang ja Kelley, 2000). Sellised leiud näitavad, et neurokeemiliste süsteemide, välja arvatud dopamiin, tähtsus hüvede hedoonilises mõjus.
Algselt üllatavad olid avastused, et mesokortikolimbilised DA manipulatsioonid ei muuda sahharoosi maitset (Peciña jt, 1997; Wyvell ja Berridge, 2000), hoolimata nende rollist stiimulil “soovida” neid ja muid hüvesid. Meeldimise neurokeemiline eraldamine "soovimisest" on sõltuvuse osas ilmse tähtsusega. Stimuleeriva ülitundlikkuse teooria soovitab, et sõltuvust võib iseloomustada sensibiliseeritud DA-ga seotud süsteemide põhjustatud suurenenud ravimite "tahtmine" isegi siis, kui puuduvad uimastid. (Robinson ja Berridge, 2000; Hyman ja Malenka, 2001).
Alates sõlmedest kuni dünaamiliste võrkudeni
Tasuga seotud käitumine tuleneb pigem tervete närvivõrkude dünaamilisest aktiivsusest, mitte ühestki aju ühest struktuurist. NAc, amügdala jne funktsioone saab loomuliku kasu või sõltuvuse korral mõista ainult laiendatud närvisüsteemi kaudu, milles nad asuvad (joonis 2). Ehkki meil on nüüd olemas teadmised tasu põhiliste aju struktuuride kohta, nõuab sügavam mõistmine amygdala, PFC, NAc alampiirkondade ja muude tasu ja motivatsiooni (Kalivas ja Nakamura, 1999; Rolls, 1999; Everitt) võrkude koostoimete uurimist. jt, 2000; Schultz, 2000; Jackson ja Moghaddam, 2001). Näiteks võivad amügdala ja orbitaalne prefrontaalne ajukoore roll õppimisel olla vastastikku täiendav, st seoses kii-stiimuli väärtuse omandamise ja vastuse valiku vahel (Schoenbaum jt, 1999; Baxter jt, 2000).
Joon. 2.
Roti aju sagitaallõike skemaatiline esitus, mis kujutab radu, mis on seotud looduslike hüvede töötlemisega ja neuruplastilisusega, mis on tasu kasutamisega seotud õppe aluseks. Siniselt kujutatud vooluring näitab pikki glutamatergilisi radu prefrontaalse ajukoore (PFC), amügdala (Amyg), hipokampuse (Hipp), ventraalse striatumi (nucleus carrbens) ja ventraalse tegmentaalse piirkonna (VTA) vahel. Punane vooluring näitab peamisi tõusvaid mesokortikolimbilisi dopamiini süsteeme. Roheliselt kahanevad teed tähistavad peamiselt GABAergilisi laskuvaid süsteeme. Vastavates värvides olevad kolmnurgad tähistavad sarnast DA, glutamaadi ja GABAergilist kodeeringut dorsaalses striaatumis.Violeti varjutatud kastid tähistavad selle hajutatud võrgu olulisi sõlmi, kus NMDA / D1 retseptori vahendatud plastilisus on soovitatud kriitiliseks. substraat käitumise kohanemiseks ja õppimiseks. Lihtsuse huvides pole näidatud kõiki asjakohaseid vooluahelaid; näiteks on hüpotalamuse ja amügdala vahel olulised seosed ning glutamatergilisi talamuse sisendeid ei kuvata. Lõike joonis põhineb Paxinose ja Watsoni atlasil (1998). Suured nooled tähistavad vistseero-endokriinses ja autonoomses süsteemis (hüpotalamusest ja amygdalast) ja somaatilistes vabatahtlikes motoorses süsteemis (tekkiv basaalganglionides ja ventraalses keskmises ajus) toimuvate efektoriteede voogu. Algseade peegeldab rakusiseseid ja genoomseid mehhanisme, mille hüpoteesiks on DA- ja glutamaadi juhtimine. -sõltuv plastilisus näidatud (violetse varjundiga) sõlmedes. Sellise plastilisuse, mille tulemuseks võib olla võrgutegevuse muutumine, hüpoteesiks on normaalse õppimise ja loodusliku hüvimisega seotud mälu vahendamine, kuid see on ka sõltuvuse põhikomponent. AcbC, Accumbensi tuum; Acb kest, akumulaanide kest; CPU, caudate – putamen; VP, ventraalne pallidum; hüpo, hüpotalamus; SN, põhjendatud nigra. Teisi lühendeid võib leida artiklitest Paxinos ja Watson (1998).
Veel üks võrguomadus puudutab NAc efektset väljaulatuvust sihtkonstruktsioonidele nagu külgmine hüpotalamus ja ventraalne pallidum. See väljavool näib olevat ülioluline loomuliku isuäratava käitumise vahendamisel NAc-ga (Kalivas ja Nakamura, 1999; Stratford ja Kelley, 1999; Zahm, 2000). Söömiskäitumise alustamine NAc kesta keerdsete neuronite pärssimisega sõltub signaalidest külgmisele hüpotalamusele, mis aktiveerib disinhibitioni kaudu külgmised hüpotalamuse neuronid (Rada jt, 1997; Stratford ja Kelley, 1999). Seega võib NAc kest suunata kortikolimbilise teabe lateraalsesse hüpotalamusesse ja teostada juhtimiskontrolli aju ahelate üle, mis kontrollivad toitumisharjumusi ja sellega seotud motivatsiooni (Kelley, 1999; Petrovich et al., 2001). See kortikostriaalse - hüpotalamuse - ajutüve võrgustik väärib edasise uurimise keskpunkti nii loomuliku kasu kui ka sõltuvuse kontekstis (Swanson, 2000).
Neuraalsed ansamblid ja käitumuslik valik
Stiimuliväärtuse dünaamiline moduleerimine tuleneb aferentsetest võrgusignaalidest, mis põhjustavad variatsiooni üksikute keskmise piikidega NAc neuronite seisundites. Näiteks on neil neuronitel „bistabiilsed“ membraanipotentsiaalid, mis sõltuvad faasilistest ergastavatest glutamatergilistest sisenditest sellistest aferentsetest struktuuridest nagu hipokampus (O'Donnell ja Grace, 1995). NAc neuronid depolariseeritakse PFC-sisendi abil, kui nad on hipokampuse väravaga "üles" olekus ja seega tekib NAc ja hipokampuse vahel võrgusünkroonika (Goto ja O'Donnell, 2001). NAc neuronite sarnane väravavõrk võib esineda amygdala ja hipokampuse sisendite vahel (Mulder et al., 1998; Floresco et al., 2001b). DA sisend mängib kriitilist rolli ka NAc vahetamisel ja seda mõjutab omakorda hipokampuse glutamatergiline sisend VTA-sse (Legault ja Wise, 2001). Seega saab sissetulevate võrgusignaalide abil toimuv dünaamiline modulatsioon kontrollida, millised NAc motivatsioonikoosseisud domineerivad, et suunata käitumist looduslike või narkootiliste hüvede suunas.
Võrgu plastilisus, mida vahendavad DA – glutamaadi interaktsioonid
Sõltuvusravimid kutsuvad esile pikaajalised neuroadaptatsioonid nii struktuursel, rakulisel, molekulaarsel kui ka genoomsel tasemel (Hyman ja Malenka, 2001), kuid kuidas on selline plastilisus seotud loomuliku tasu ja motivatsiooniga? Põnev süntees on saadud glutamaadi-DA-vahendatud plastilisuse ja selle transkriptsiooniliste tagajärgede uuringutest. DA D1 retseptorite ja glutamaadi NMDA retseptorite samaaegne aktiveerimine mängib olulist rolli motivatsiooni ja õppimisega seotud sünaptiliste konfiguratsioonide ja neuraalsete ansamblite kujundamisel.
Nii striatumis kui ka PFC-s võimendab D1 aktivatsioon NMDA vastuseid (Seamans et al., 2001; Wang ja O'Donnell, 2001) ning pikaajaline potentseerimine hipokampuse – prefrontaalse ajukoore sünapsides sõltub NMDA ja D1 retseptorite koaktivatsioonist rakusisesed kaskaadid, mis hõlmavad valgukinaas A (Gurden et al., 2000). Narkootikumide ülitundlikkust narkootikumide kasutamisel soodustab sellega seotud glutamaadi ja dopamiini koostoime, mis tekib siis, kui ravimeid manustatakse uues eraldatud keskkonnas (Uslaner et al., 2001). Akumens neuronites vahendab nii D1 kui ka NMDA retseptorite ühistegevus hipokampuse põhjustatud spikatiivset aktiivsust (Floresco et al., 2001b) ja sarnast sünergismi täheldatakse ka amygdalo-accumbensi raja puhul (Floresco et al., 2001a). Molekulaarsed uuringud täiendavad neid tulemusi, näidates CREB-i D1-vahendatud fosforüülimise NMDA-retseptorite sõltuvust (Konradi et al., 1996; Das et al., 1997), transkriptsioonifaktorit, mis arvatakse olevat evolutsiooniliselt konserveeritud mäluprotsesside modulaator. NMDA ja D1 koaktiveerimise transkriptsioonilised tagajärjed NAc südamikus ja PFC-s on vajalikud vihjete, hüvede ja käitumistoimingute isuäratavaks õppimiseks, eriti varajases omandamisjärgus (Baldwin et al., 2000, 2002a, b; Smith-Roe ja Kelley, 2000). Kokkuvõtteks võib öelda, et DA D1 ja NMDA süsteemide kooskõlastatud aktiveerimine kortikolimbia-striataalahelates on adaptiivse tasu õppimise oluline tunnus.
See lugu viitab sellele, et DA ja glutamaadi sünapside vastu suunatud kuritarvitamine peaks kestvalt muutma raku ja molekulaarseid funktsioone. Selline pikaajaline plastilisus tasulistes neuronites, mille põhjustavad ravimid, võib aidata kaasa ebanormaalsele teabe töötlemisele ja käitumisele, põhjustades halva otsuse tegemise, kontrolli kaotamise ja sõltuvust iseloomustava kompulsiivsuse. See, et kuritarvitamise ravimid indutseerivad D1- ja NMDA-vahendatud neuronaalseid kaskaade, millel on tavaline tasuvusõpe, on oluline ülevaade sõltuvusest, mis on tekkinud viimasel kümnendil.
Kas premeerida väljaspool traditsioonilist limbilist võrgustikku?
Ehkki seda on vähe uuritud, võib tasu märkimisväärselt töödelda ka ajustruktuurides, mida tavaliselt ei peeta mesokortikolimbiliseks, motiveerivaks ega sõltuvusega seotud. Näiteks caudate-putameni “motoorne” piirkond sisaldab neuroneid, mis reageerivad söögi ja joogi hüvitusstiimulitele sarnaselt DAergiliste või ventraalsete striaatiaalsete neuronitega (Aosaki jt, 1994; Schultz, 2000). Süüa võib rottidel esile kutsuda otse opioidagonistide mikrosüstimisega selja samasse rümba motoorsetesse piirkondadesse (Zhang ja Kelley, 2000). Söömist segavad DA retseptori blokeerimine või kahjustused samades dorsaalsetes striaatiaalsetes piirkondades (nõod ja salamoon, 1996). Striiatuuma sensormotoorne piirkond läbib dünaamilisi muutusi tasustatud “harjumuse” õppimise ajal (Jog jt, 1999) ja nende kahjustused kahjustavad õppimist (Packard ja White, 1990). Sellised tõendid viitavad sellele, et sensomotoorsed struktuurid võivad üllataval määral osaleda looduslikes hüvitusfunktsioonides (valge, 1989). Kui jah, siis mõjutab selline laiendatud närvihüvitise töötlemine ka sõltuvust.
Järeldus
Narkootikumid võivad mõjutada aju loomulikke tasustamissüsteeme, et tekitada sõltuvust ainult kolmel viisil. (1) Ravimpreemiad võivad aktiveerida samu ajusüsteeme kui intensiivsed looduslikud hüved. Sõltuvusteooriad, mis põhinevad mõnusal narkootikumide hedoonial või positiivsel tugevdamisel, eeldavad, et ravimid toimivad loodusliku hüvena. (2) Sõltuvusravimitega seotud hüved võivad muuta ka mõne tasu komponendi kvantitatiivset skaleerimist, killustades ja moonutades tavapäraseid tasuprotsesse, põhjustades sundkäitumist. Stimuleeriva tundlikkuse sensibiliseerimisel põhinevad sõltuvusteooriad teevad ettepaneku, et ravimid sensibiliseeriksid stimuleeriva silmatorkavuse mesokortikolimbilisi substraate, fraktsioneerides looduslikku tasu, intensiivistades "tahtmist" proportsionaalselt põhjustada sundkäitumist narkootikumides (Robinson ja Berridge, 2000; Hyman ja Malenka, 2001). Assotsiatiivsel pikaajalisel võimendamisel või muutustel põhinevad sõltuvusteooriad pakuvad ebatavaliselt tugevaid narkootikumide tarvitamise SR-harjumusi (O'Brien et al., 1992; Di Chiara, 1998; Robbins ja Everitt, 1999; Berke ja Hyman, 2000; Everitt et al., 2001). (3) Sõltuvusravimid võivad esile kutsuda uusi ajuprotsesse, näiteks vastumeelsed võõrutusseisundid, mis võivad sõltuvuse jaoks mängida suuremat vastase protsessi rolli kui tavalise kasu saamiseks (Solomon ja Corbit, 1974; Koob ja Le Moal, 2001).
Need kolm võimalust on ammendavad, kuid ei välista üksteist. On avastatud palju intrigeerivaid fakte, mis valgustavad nende koostoimimist. Edasised uuringud selgitavad veelgi, kuidas ravimid interakteeruvad aju premeerimissüsteemidega, et tekitada sõltuvust iseloomustavat sundmotivatsiooni ja retsidiivi.
Allmärkused
• Seda tööd toetasid Grants DA09311, DA04788 ja DA13780 Narkomaania Riiklikust Instituudist (AEK) ja IBN 0091611 Riiklikust Teadusfondist (KCB). Täname Terry Robinsonit, Sheila Reynoldsi, Matthew Andrzejewskit ja Susana Peciñat abivalmis soovituste eest selle käsikirja osas.
• Kirjavahetus tuleb saata AE Kelleyle, Wisconsini Ülikooli Madisoni Meditsiinikooli psühhiaatria osakonnale, 6001 Research Park Boulevard, Madison, WI 53719. E-post:[meiliga kaitstud].
• Autoriõigused © 2002 neuroteaduste ühing
VIITED
1. ↵
1. Aosaki T,
2. Graybiel AM,
3. Kimura M
(1994) Nigrostriaalse dopamiini süsteemi mõju omandatud närvivastustele käitunud ahvide juttkehas. Teadus 265: 412 – 415.
Abstraktne / TASUTA tekst
2. ↵
1. Baldwin AE,
2. Holahan MR,
3. Sadeghian K,
4. Kelley AE
(2000) N-metüü-d-aspartaadi retseptorist sõltuv plastilisus hajutatud kortikostrosiaalses võrgus vahendab isuäratavat instrumentaalõpet. Behavi Neurosci 114: 1 – 15.
3. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Holahan MR,
4. Kelley AE
(2002a) Äärmuslik instrumentaalne õppimine on vähenenud cAMP-sõltuva proteiinkinaasi pärssimisel tuuma accumbensis. Neurobiol Learn Mem 77: 44 – 62.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Baldwin AE,
2. Sadeghian K,
3. Kelley AE
(2002b) Söögiisu soodustav instrumentaalne õppimine nõuab NMDA ja DA D1 retseptorite samaaegset aktiveerimist mediaalses prefrontaalses ajukoores. J Neurosci 22: 1073 – 1071.
5. ↵
1. Baxter MG,
2. Parker A,
3. Lindner CC,
4. Izquierdo AD,
5. Murray EA
(2000) Reaktsiooni valimise kontroll tugevdaja väärtuse järgi nõuab amügdala ja orbitaalse prefrontaalse koore interaktsiooni. J Neurosci 20: 4311 – 4319.
Abstraktne / TASUTA tekst
6. ↵
1. Becerra L,
2. Breiter HC,
3. Tark R,
4. Gonzalez RG,
5. Borsook D
(2001) Tasu närviskeemi aktiveerimisele kahjuliku närvistimulatsiooni abil. Neuron 32: 927 – 946.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Berke JD,
2. Hyman SE
(2000) Sõltuvus, dopamiin ja mälu molekulaarsed mehhanismid. Neuron 25: 515 – 532.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Berridge KC
(2000) Hedoonilise mõju mõõtmine loomadel ja imikutel: afektiivsete maitsereaktsioonimustrite mikrostruktuur. Neurosci Biobehav Rev 24: 173 – 198.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Berridge KC,
2. Robinson TE
(1998) Milline on dopamiini roll premeerimisel: hedooniline mõju, premeerimine õppimiseks või ergutav silmapaistvus? Brain Res Rev 28: 309 – 369.
CrossRefMedline
10. ↵
Coss RG, Owings DH (1989) Rattleri võitlejad. Nat Hist 30 – 35.
11. ↵
1. Cousins MS,
2. Salamone JD
(1996) Ventrolateraalse striataalse dopamiini kaasamine liikumise algatamisse ja teostamisse: mikrodialüüs ja käitumise uurimine. Neuroteadus 70: 849 – 859.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Das S,
2. Grunert M,
3. Williams L,
4. Vincent SR
(1997) NMDA ja D1 retseptorid reguleerivad CREB fosforüülimist ja c-fos esilekutsumist striataalsetes neuronites primaarkultuuris. Synapse 25: 227 – 233.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Di Chiara G
(1998) Motivatiivne õppimishüpotees mesolimbilise dopamiini rollist kompulsiivses uimastitarbimises. J psühhofarmakool 12: 54 – 67.
14. ↵
1. Ettenberg A,
2. Geist TD
(1993) Kokaiini ja heroiini tugevdamiseks töötavate rottide operatiivse raja käitumise kvalitatiivsed ja kvantitatiivsed erinevused. Pharmacol Biochem Behav 44: 191 – 198.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Everitt BJ,
2. Kardinal RN,
3. Saal J,
4. Parkinson JA,
5. Robbins TR
(2000) Amügdala alamsüsteemide diferentsiaalne osalus söögiisu parandamisel ja narkomaania korral. amügdalas: funktsionaalne analüüs, ed Aggleton JP (Oxford UP, Oxford), lk 353 – 390.
16. ↵
1. Everitt BJ,
2. Dickinson A,
3. Robbins TW
(2001) Sõltuvuskäitumise neuropsühholoogiline alus. Brain Res Rev 36: 129 – 138.
CrossRefMedline
17. ↵
1. Floresco SB
2. Blaha CD,
3. Yang CR,
4. Phillips AG
(2001a) Dopamiini D1 ja NMDA retseptorid vahendavad NAc neuronite basolateraalsete amügdala põhjustatud tulistamise potentsiaalseid efekte. J Neurosci 21: 6370 – 6376.
Abstraktne / TASUTA tekst
18. ↵
1. Floresco SB
2. Blaha CD,
3. Yang CR,
4. Phillips AG
(2001b) tuuma akumulatsiooni neuronite hipokampuse ja amügdalaarselt esile kutsutud aktiivsuse moduleerimine dopamiini abil: sisendi valiku rakulised mehhanismid. J Neurosci 21: 2851 – 2860.
Abstraktne / TASUTA tekst
19. ↵
1. Klaas MJ,
2. Billington CJ,
3. Levine AS
(1999) Opioidid ja toidu tarbimine: jaotatud funktsionaalsed närvirajad? Neuropeptiidid 33: 360 – 368.
CrossRefMedline
20. ↵
1. Läksin Y
2. O'Donnell P
(2001) Võrgusünkroon tuumas kukub in vivo. J Neurosci 21: 4498 – 4504.
Abstraktne / TASUTA tekst
21. ↵
1. Hall JA,
2. Kumari V,
3. Lawrence N,
4. Noor AMJ
(1999) tuuma dopamiini innervatsiooni funktsioonid. Psühhobioloogia 27: 225 – 235.
22. ↵
1. Grill HJ,
2. Norgren R
(1978) Maitsereaktsioonivõime test. I. Neuroloogiliselt normaalsete rottide imiteerivad immuunvastused stimuleerivatele stiimulitele. Brain Res 143: 263 – 279.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Gurden H,
2. Takita M,
3. Jay TM
D1, kuid mitte D2 retseptorite oluline roll NMDA retseptoritest sõltuval pikaajalisel potentseerimisel hipokampuse ja eesmise ajukoore sünapsites in vivo. J Neurosci202000RC106 (1 – 5).
24. ↵
1. Horvitz JC
(2000) Mesolimbokortikaalsed ja nigrostrijaalsed dopamiini vastused silmapaistvatele mittetasustavatele sündmustele. Neuroteadus 96: 651 – 656.
CrossRefMedline
25. ↵
1. Hyman SE,
2. Malenka RC
(2001) Sõltuvus ja aju: sundi neurobioloogia ja selle püsivus. Nat Rev Neurosci 2: 695 – 703.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Ikemoto S,
2. Panksepp J
(1999) Tuuma akumulatsiooni dopamiini roll motiveeritud käitumises: ühtne tõlgendus, pöörates erilist tähelepanu tasu otsimisele. Brain Res Rev 31: 6 – 41.
CrossRefMedline
27. ↵
1. Jackson ME,
2. Moghaddam B
(2001) Aatomtuumade tuuma amügdala reguleerimine dopamiini väljundit reguleerib prefrontaalne koorik. J Neurosci 21: 676 – 681.
Abstraktne / TASUTA tekst
28. ↵
1. Jog MS,
2. Kubota Y,
3. Connolly CI,
4. Hillegaart V,
5. Graybiel AM
(1999) Harjumuste neuraalsete esituste loomine. Teadus 286: 1745 – 1749.
Abstraktne / TASUTA tekst
29. ↵
1. Kalivas PW,
2. Nakamura M
(1999) Närvisüsteemid käitumise aktiveerimiseks ja tasu saamiseks. Curr Opin Neurobiol 9: 223 – 227.
CrossRefMedline
30. ↵
1. Kelley AE
(1999) Tuuma akumulatsioonide alampiirkondade neurointegratiivsed tegevused seoses motivatsiooni ja õppimisega. Psühhobioloogia 27: 198 – 213.
31. ↵
Kelley AE, Bakshi V, Haber SN, Steininger TL, Will MJ, Zhang M (2002) Maitsehedoonika opioidne modulatsioon ventraalses striaatumis. Physiol Behav, ajakirjanduses.
32. ↵
1. Konradi C,
2. Leveque JC,
3. Hyman SE
(1996) Amfetamiini ja dopamiini indutseeritud kohene varajane geeniekspressioon striataalsetes neuronites sõltub postsünaptilistest NMDA retseptoritest ja kaltsiumist. J Neurosci 16: 4231 – 4239.
Abstraktne / TASUTA tekst
33. ↵
1. Koob GF,
2. Le Moal M
(2001) Narkomaania, tasu düsreguleerimine ja allostaas. Neuropsühhofarmakoloogia 24: 97 – 129.
CrossRefMedline
34. ↵
1. Legault M,
2. Tark RA
(2001) Tuuma akumulatsioonide dopamiini uudsed põhjustatud tõusud: sõltuvus ventraalsest alamkavast impulsivoolust ja ventraalse tegmentaalse piirkonna glutamatergiline neurotransmissioon. Eur J Neurosci 13: 819 – 828.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Mulder AB,
2. Hodenpijl MG,
3. Lopes da Silva FH
(1998) Hipokampuse ja amügidaloidsete projektsioonide elektrofüsioloogia roti tuuma akumulaatorites: lähenemine, segregatsioon ja sisendite interaktsioon. J Neurosci 18: 5095 – 5102.
Abstraktne / TASUTA tekst
36. ↵
1. O'Brien CP,
2. Lapsehoidja AR,
3. McLellan T,
4. Ehrman R
(1992) Sõltuvuse õppemudel. sõltuvust tekitavates riikides, toim. O'Brien CP, Jaffe J (Raven, New York), lk 157–177.
37. ↵
1. O'Donnell P,
2. Grace AA
(1995) NAc-neuronite ergastavate afferentide sünaptilised koostoimed: prefrontaalse kortikaalse sisendi hipokampuse väravad. J Neurosci 15: 3622 – 3639.
Abstraktne
38. ↵
1. Omandid DH,
2. Morton ES
(1998) Loomade hääleline suhtlus: uus lähenemine. (Cambridge UP, New York).
39. ↵
1. Packard MG,
2. Valge NM
(1990) Kaudaaattuuma kahjustused kahjustavad valikuliselt radiaalsuunalises labürindis referentsmälu omandamist. Behavi neuraalne biol 53: 39 – 50.
CrossRefMedline
40. ↵
1. Parkinson JA,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
Tuuma selektiivsed eksitotoksilised kahjustused (1999) mõjutavad tuuma ja kesta tuuma selektiivseid eksitotoksilisi kahjustusi Pavlovi aversiivsetes tingimustes diskreetseteks ja kontekstilisteks näpunäideteks. Psühhobioloogia 27: 256 – 266.
41. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Rota aju stereotaksiline atlas. (Akadeemiline, New York).
42. ↵
1. Peciña S,
2. Berridge KC
(2000) Opioidi söömiskoht tuuma akumulatsiooni kestades vahendab toidu tarbimist ja hedoonilist “meeldimist”: Fos-mikrosüstidel põhinev kaart. Brain Res 863: 71 – 86.
CrossRefMedline
43. ↵
1. Peciña S,
2. Berridge KC,
3. Parker LA
(1997) Pimosiid ei muuda maitset: anedoonia eraldamine sensomotoorsest allasurumisest maitsetundlikkuse abil. Pharmacol Biochem Behav 58: 801 – 811.
CrossRefMedline
44. ↵
1. Petrovitši GD,
2. Canteras NS,
3. Swanson L
(2001) Kombinatoorsed amügdalaarsed sisendid hipokampuse domeenidesse ja hüpotalamuse käitumissüsteemidesse. Brain Res Brain Res Rev 38: 247 – 289.
CrossRefMedline
45. ↵
1. Piazza PV,
2. Rouge-Pont F,
3. Deroche V,
4. Maccari S,
5. Simon H,
6. Le Moal M
(1996) Glükokortikoididel on olekust sõltuv stimuleeriv toime mesencephalic dopaminergilisele ülekandele. Proc Natl Acad Sci USA 93: 8716 – 8720.
Abstraktne / TASUTA tekst
46. ↵
1. Rada P,
2. Tucci S,
3. Murzi E,
4. Hernandez L
(1997) Rakuväline glutamaat suureneb lateraalses hüpotalamuses ja väheneb tuuma kogunemise ajal tuumas. Brain Res 768: 338 – 340.
CrossRefMedline
47. ↵
1. Rada PV,
2. Mark GP,
3. Hoebel BG
(1998) Dopamiini vabanemine tuumas koguneb hüpotalamuse stimulatsiooni-põgenemiskäitumise kaudu. Brain Res 782: 228 – 234.
Medline'le
48. ↵
1. Redgrave P,
2. Prescott TJ,
3. Gurney K
(1999) Kas lühikese peiteajaga dopamiini vastus on liiga väike, et signaalida vigadest? Trendid Neurosci 22: 146 – 151.
CrossRefMedline
49. ↵
1. Reynolds SM,
2. Berridge KC
(2001) Hirm ja toitumine tuumakestuse tuumas: GABA-st tingitud kaitsekäitumise rostrocaudal segregatsioon versus söömiskäitumine. J Neurosci 21: 3261 – 3270.
Abstraktne / TASUTA tekst
50. ↵
1. Robbins TW,
2. Everitt BJ
(1999) Narkomaania. Loodus 398: 567 – 570.
CrossRefMedline
51. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(1993) Narkootikumide iha neuraalne alus: sõltuvuse stiimulite sensibiliseerimise teooria. Brain Res Rev 18: 247 – 291.
CrossRefMedline
52. ↵
1. Robinson TE,
2. Berridge KC
(2000) Sõltuvuse psühholoogia ja neurobioloogia: stiimulite sensibiliseerimise vaade. Sõltuvus 95: 91 – 117.
CrossRef
53. ↵
1. Rullid ET
(1999) Aju ja emotsioonid. (Oxford UP, Oxford).
54. ↵
1. Salamone JD
(1994) Tuuma akumulatsiooni dopamiini kaasamine söögiisu tõkestavasse ja aversiivsesse motivatsiooni. Behav Brain Res 61: 117 – 133.
CrossRefMedline
55. ↵
1. Schoenbaum G,
2. Chiba AA,
3. Gallagher M
(1999) Närvikodeerimine orbitofrontaalses ajukoores ja basolateraalses amügdalas haistmise diskrimineerimise õppimisel. J Neurosci 19: 1876 – 1884.
Abstraktne / TASUTA tekst
56. ↵
1. Schultz W
(2000) Mitu tasusignaali ajus. Nat Rev Neurosci 1: 199 – 207.
Medline'le
57. ↵
1. Seamans JK,
2. Durstewitz D,
3. Christie BR,
4. Stevens CF,
5. Sejnowski TJ
(2001) DA D1 / D5 retseptori modulatsioon ergastavate sünaptiliste sisendite korral kihi V prefrontaalse ajukoore neuronitesse. Proc Natl Acad Sci USA 98: 301 – 306.
Abstraktne / TASUTA tekst
58. ↵
1. Smith-Roe SL,
2. Kelley AE
(2000) NMDA ja dopamiini D1 retseptorite samaaegne aktiveerimine tuuma akumulatsiooni tuumas on vajalik isuäratava instrumentaalse õppimise jaoks. J Neurosci 20: 7737 – 7742.
Abstraktne / TASUTA tekst
59. ↵
1. Saalomoni RL,
2. Corbit JD
(1974) Motivaatori vastase protsessi protsess: I. Mõju ajaline dünaamika. Psychol Rev 81: 119 – 145.
CrossRefMedline
60. ↵
1. Steiner JE,
2. Glaser D,
3. Hawilo ME,
4. Berridge KC
(2001) Hedoonilise mõju võrdlev väljend: imikute ja teiste primaatide afektiivsed maitsereaktsioonid. Neurosci Biobehav Rev 25: 53 – 74.
CrossRefMedline
61. ↵
1. Stewart J,
2. Tark RA
(1992) Heroiini isehaldusharjumuste taastamine: morfiin soovitab ja naltreksoon heidutab pärast väljasuremist taas reageerimast. Psühhofarmakoloogia 108: 79 – 84.
CrossRefMedline
62. ↵
1. Stratford TR,
2. Kelley AE
(1999) NAc kesta ja külgmise hüpotalamuse funktsionaalse seose tõendamine, mis tagab söötmiskäitumise kontrolli. J Neurosci 19: 11040 – 11048.
Abstraktne / TASUTA tekst
63. ↵
1. Swanson LW
(2000) Motiveeritud käitumise peaaju poolkera reguleerimine. Brain Res 886: 113 – 164.
CrossRefMedline
64. ↵
1. Treit D,
2. Pinel JP,
3. Fibiger HC
(1981) Tingimuslik kaitsev matmine: uus paradigma anksiolüütiliste ainete uurimiseks. Pharmacol Biochem Behav 15: 619 – 626.
CrossRefMedline
65. ↵
1. Uslaner J,
2. Badiani A,
3. Norton CS,
4. Päev HE,
5. Watson SJ,
6. Akil H,
7. Robinson TE
(2001) Amfetamiin ja kokaiin kutsuvad sõltuvalt keskkonna olukorrast esile erinevad c-fos mRNA ekspressiooni mustrid striaatumis ja subtalalaalses tuumas. Eur J Neurosci 13: 106 – 113.
66. ↵
1. Volkow ND,
2. Wang GJ,
3. Fowler JS,
4. Logan J,
5. Gatley SJ,
6. Wong C,
7. Hitzemann R,
8. Pappas NR
(1999) Psühhostimulantide tugevdav toime inimesele on seotud aju dopamiini suurenemise ja D-2 retseptorite hõivatusega. J Pharmacol Exp 291: 409 – 415.
Abstraktne / TASUTA tekst
67. ↵
1. Wang J,
2. O'Donnell P
(2001) D (1) dopamiini retseptorid võimendavad NMDA vahendatud erutuvuse suurenemist V kihi prefrontaalse kortikaalse püramiidi närvi neuronites. Cereb Cortex 11: 452 – 462.
Abstraktne / TASUTA tekst
68. ↵
1. Valge NM
(1989) Striataalset maatriksit ja plaastreid käsitlev funktsionaalne hüpotees: SR-mälu ja preemia vahendamine. Life Sci 45: 1943 – 1957.
CrossRefMedline
69. ↵
1. Tark RA
(1985) Anedoonia hüpotees: Mark III. Behavi Brain Sci 8: 178 – 186.
70. ↵
1. Wyvell CL,
2. Berridge KC
(2000) Tuumasisesed akumuleeruvad amfetamiin suurendavad sahharoosiga seotud soodustatud stiimulite tinglikku stiimulit: tasu "soovimise" suurendamine ilma suurema "meeldimise" või reageerimise tugevdamiseta. J Neurosci 20: 8122 – 8130.
Abstraktne / TASUTA tekst
71. ↵
1. Zahm DS
(2000) Integratiivne neuroanatoomiline vaatenurk mõnel adaptiivse reageerimise subkortikaalsel substraadil, rõhuasetusega tuuma akumulatsioonidele. Neurosci Biobehav Rev 24: 85 – 105.
CrossRefMedline
72. ↵
1. Zhang M,
2. Kelley AE
(2000) Suurenenud rasvasisaldusega toidu tarbimine pärast striataalse mu-opioidi stimuleerimist: mikrosüstimise kaardistamine ja fos ekspressioon. Neuroteadus 99: 267 – 277.
CrossRefMedline
Artiklid, mis viitavad sellele artiklile
• Toidu tugevdamine, energiatarbimine ja makrotoitainete valik American Journal of Clinical Nutrition, 1 juuli 2011, 94 (1): 12-18
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Toidupreemia, hüperfaagia ja rasvumine American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. juuni 2011, 300 (6): R1266-R1277
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Inimese premeerimissüsteemi dopaminergiline modulatsioon: platseebo-kontrollitud dopamiini ammendumise fMRI uuring Journal of Psychopharmacology, 1, aprill 2011, 25 (4): 538-549
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Sahharoosi ise manustamine ja kesknärvisüsteemi aktiveerimine rotil American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. aprill 2011, 300 (4): R876-R884
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Noorukiealise alkoholitarbimise järgsed riskieelistused on seotud kulude rikutud kodeerimisega, kuid mitte mesolimbilise dopamiini PNAS-i hüvedega, 29-i märtsi 2011, 108 (13): 5466-5471
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Rhodiola rosea L. ekstrakti mõju hiirtel morfiinitaluvuse ja sõltuvuse omandamisele ja avaldumisele. Journal of Psychopharmacology, 1, märts 2011, 25 (3): 411-420
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Toimetamisstiilid ja käitumuslik paindlikkus: alusmehhanismide poole Kuningliku Ühingu filosoofilised tehingud B: Bioloogiateadused, 27 Detsember 2010, 365 (1560): 4021-4028
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Tuumaakumbentide aktiivsuse reguleerimine hüpotaalamuse neuropeptiidide melaniini sisaldava hormooni ajakirja ajakirjas Neuroteadus, 16 juuni 2010, 30 (24): 8263-8273
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Rakuväline signaalireguleeritav kinaas-2 ventraalse tegmentali piirkonnas reguleerib vastuseid neuroteaduste stressiajakirjale, 2, juuni 2010, 30 (22): 7652-7663
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Lustimine vallandamise ajal: psühholoogiateaduste soovimise ja meeldimise paralleelne vastandumine, 1 jaanuar 2010, 21 (1): 118-125
o täistekst (PDF)
• Ghreliini geenitooted ning toidu tarbimist ja soolestiku liikuvust käsitlevad farmakoloogilised ülevaated, 1, detsember 2009, 61 (4): 430-481
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Rasvumise kombineeritud bupropiooni ja naltreksoonravi võrdlus monoteraapia ja platseebo ajakirjaga Clinical Endocrinology & Metabolism, 1. detsember 2009, 94 (12): 4898-4906
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Loodusliku ja uimasti kasutamise päevased variatsioonid, mesolimbiline türosiini hüdroksülaas ja kella geeni ekspressioon isaste rottide ajakirjas Bioloogilised rütmid, 1, detsember 2009, 24 (6): 465-476
o Kokkuvõte
o täistekst (PDF)
• Tasu töötlemine opioidsüsteemi abil aju füsioloogilistes ülevaadetes, 1 oktoober 2009, 89 (4): 1379-1412
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Mao greliini sekreteerivad rakud toiduga ligipääsetavate ööpäevaste kelladena PNAS, 11 august 2009, 106 (32): 13582-13587
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Tööriistakasutuse ja teadmiste ajupiirkonnad kajastavad neuroteaduse nikotiinisõltuvuse ajakirja, 15, aprill 2009, 29 (15): 4922-4929
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Kokaiini mõju mesilaste tantsukäitumisele, Journal of Experimental Biology, 15, jaanuar 2009, 212 (2): 163-168
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Insuliini, leptiini ja toidupreemia: ajakohastatud 2008. aasta American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. jaanuar 2009, 296 (1): R9-R19
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Eesmise ja tagumise astmeline vastus Otx2-ile kontrollib dopamiinergiliste eellaste levikut ja diferentseerumist ventraalse mesentsefaloni arengus, 15 oktoober 2008, 135 (20): 3459-3470
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Dopamiini edasikandumise soodustamine kokaiini poolt tuumas Accumbensi kestas on seostatav faasilise dopamiini vabanemise sündmuste otsese suurenemisega Neuroteaduste ajakirjas, 27, august 2008, 28 (35): 8821-8831
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Uimastite premeerimise paradoksi paljastamine inimese evolutsioonis Kuningliku Ühingu toimetised B: Bioloogilised teadused, 7, juuni 2008, 275 (1640): 1231-1241
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Ühisregulatsioon, düsregulatsioon, eneseregulatsioon: integreeritud analüüs ja empiiriline tegevuskava täiskasvanute seotuse, eraldamise, kaotuse ja taastumise mõistmiseks isiksusest ja sotsiaalpsühholoogiast, 1 mai 2008, 12 (2): 141-167
o Kokkuvõte
o täistekst (PDF)
• Cdk5 moodustab kokaiini preemia, motivatsiooni ja strijaalse neuroni erutuvuse ajakirja Neuroteadus, 21 november 2007, 27 (47): 12967-12976
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Peptiid YY3-36 vähendab dieedi ajal rasvavaese toidu otsimist dieedi ajal rottide ägenemiste mudeli ajakirjas Neuroteadus, 24, oktoober 2007, 27 (43): 11522-11532
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Raske söögiisu korral on vajalik oreksiini signaliseerimine ventaalse segmendi piirkonnas, mida põhjustab Nucleus Accumbensi ajakirja Neuroscience opioidstimulatsioon, 10 oktoober 2007, 27 (41): 11075-11082
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Tsentraalselt manustatud vasopressiin sensibiliseerib rotte amfetamiini suhtes ja joob hüpertoonilist NaCl-i. American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. september 2007, 293 (3): R1452-R1458
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Vähenenud vesikulaarsete somatodendriitide dopamiini kauplustes Leptini puudulikkusega hiirtel. Journal of Neuroscience, 27, juuni 2007, 27 (26): 7021-7027
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Prognoosimisveast psühhoosini: ketamiin kui luulude farmakoloogiline mudel Journal of Psychopharmacology, 1 mai 2007, 21 (3): 238-252
o Kokkuvõte
o täistekst (PDF)
• Magustatud joogi päevane piiratud juurdepääs vähendab hüpotaalamuse-hüpofüüsi-adrenokortikaalse telje stressireaktsioone - endokrinoloogia, 1, aprill 2007, 148 (4): 1823-1834
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Naiste hiirte spetsiifiline sisemine side keemiliste signaalide kaudu: isaste seksuaalsete feromoonide keemiliste tunnete tugevdavad omadused, 1, veebruar 2007, 32 (2): 139-148
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Dopamiinergiliste neuronite järkjärguline kaotus täiskasvanud hiirte heterosügootide keskmises ajus - Engrailed1 Neuroscience Journal, 31, jaanuar 2007, 27 (5): 1063-1071
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Sõltuvus: õppimise ja mälu fookuse haigus, 1 jaanuar 2007, 5 (2): 220-228
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• hüpotalamuse närviskeemid, mis reguleerivad emade reageerimist imikutele. Käitumis- ja kognitiivne neuroteadus - 1, detsember 2006, 5 (4): 163-190
o Kokkuvõte
o täistekst (PDF)
• naudingu neuroteadus. Keskenduge teemale „Ventral Pallidumi tulekoodid Hedooniline tasu: kui halb maitse muutub heaks“, Journal of Neurophysiology, 1. november 2006, 96 (5): 2175-2176
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Aplysia toitumiskäitumine: klassikalise ja operatiivse konditsioneerimise rakuliste mehhanismide võrdlemise mudelsüsteem Learning & Memory, 1. november 2006, 13 (6): 669-680
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Sünnieelne ja varajane postnataalne naatriumisisaldus toiduga sensibiliseerib täiskasvanud rotti amfetamiinide suhtes. American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. oktoober 2006, 291 (4): R1192-R1199
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Ergastava sünaptilise ülekande kahesuunaline dopaminergiline modulatsioon Orexin Neurons ajakirjas Neuroscience, 27 september 2006, 26 (39): 10043-10050
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Keskmise aju dopaminergiliste neuronite arengu transkriptsiooniline kontroll, 15, september 2006, 133 (18): 3499-3506
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• {Delta} tuumas kogunev FosB reguleerib toiduga tugevdatud instrumentaalset käitumist ja neuroteaduste motiveerimise ajakirja, 6 september 2006, 26 (36): 9196-9204
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Individuaalsed erinevused autasustamise osas ennustavad neuraalseid vastuseid toidupiltidele. Ajakiri Neuroscience, 10 mai 2006, 26 (19): 5160-5166
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Galaniin ja galaniinilaadne peptiid moduleerivad diferentseeritult neuronaalseid aktiivsusi rottide kaaretuumaga tuumaneuronites. Neurofüsioloogia ajakiri, 1, mai 2006, 95 (5): 3228-3234
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Ventral Pallidum ja Hedonic Reward: sahharoosi neurokeemilised kaardid „Liking“ ja toidutarbimise ajakiri Neuroscience, 21. september 2005, 25 (38): 8637-8649
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Subtaalamuse tuumakahjustused tugevdavad kokaiini ajakirja Neuroscience psühhomotoorseid aktiveerivaid, ergutavaid motiveerivaid ja neurobioloogilisi mõjusid, 14, september 2005, 25 (37): 8407-8415
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• VABATAHTLIK ETANANOL KASVAB VENTRALSE TEGMENTI PIIRKONNAS VÄHENDATUD AKETÜÜLIKOLIINITASEME RAT Alkohol ja alkoholism, 1 september 2005, 40 (5): 349-358
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Dopamiini retseptori stimuleerimise moodulid moduleerivad AMPA retseptori sünaptilist sisestamist prefrontaalse ajukoore neuronitesse Neuroscience, 10, august 2005, 25 (32): 7342-7351
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Sõltuvus: õppimise ja mälu haigus American Journal of Psychiatry, 1, august 2005, 162 (8): 1414-1422
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• NALTREHOONI MÕJU ETANOOLIGA HÕLMATUD MUUDATUSEL KESKPÕHISES DOPAMINERGILISES SÜSTEEMIS Alkohol ja alkoholism, 1 juuli 2005, 40 (4): 297-301
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Hiirte neurobioloogia, mis on valitud integreeritud ja võrdleva bioloogilise aktiivsusega suure vabatahtliku rattajooksuga, 1 juuni 2005, 45 (3): 438-455
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Metabotroopne glutamaadi retseptor mGlu5 on söögiisu ja energiatasakaalu vahendaja rottidel ja hiirtel. Farmakoloogia ja eksperimentaalteraapia ajakiri, 1, aprill 2005, 313 (1): 395-402
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Hüpotalamuse neuropeptiidide melaniini kontsentreerivad hormoonid toimivad tuumas kogunevates tuumades, et moduleerida toitumisharjumusi ja neuroloogiateadmiste sunnitud ujumisnäitajaid, 16, märts 2005, 25 (11): 2933-2940
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Mesolimbilise dopamiini ülitundlikkus melaniini kontsentreeruva hormooni-1-i retseptorivaegusega hiirtel Neuroteaduste ajakiri, 26, jaanuar 2005, 25 (4): 914-922
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Maitsereaktsioonid Parkinsoni tõvega patsientidel Journal of Neurology, Neurosurgery & Psychiatry, 1. jaanuar 2005, 76 (1): 40–46
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• NEUROSCIENCE: Addicted Rats Science, 13, august 2004, 305 (5686): 951-953
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Alkohol aktiveerib sahharoosile reageeriva Gustatory neuroloogilise neuroloogiateede ajakirja, 1 juuli 2004, 92 (1): 536-544
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Pikaajalise rakuvälise signaaliga reguleeritud kinaasi 1 / 2 fosforüülimine vastsündinute 6-hüdroksüdopamiini kahjustusega rottidel pärast korduvat D1-dopamiini retseptori agonisti manustamist: mõju NMDA retseptorite kaasamisele. Neuroscience, 30X
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Dopamiini transporteri funktsiooni nikotiiniretseptori ümbersuunamine roti striaatumis ja mediaalne prefrontaalne ajukoore farmakoloogia ja eksperimentaalse teraapia ajakiri, 1, jaanuar 2004, 308 (1): 367-377
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Opioidantagonisti naltreksooni mõju DAMGO poolt indutseeritud söötmisele ventraalses tegmentaalses piirkonnas ja nucleus accumbens kestapiirkonnas rotil American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. november 2003, 285 (5): R999- R1004
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Hüperdopaminergilistel mutanthiirtel on suurem soov, kuid mitte „meeldimine“ ajakirjale Sweet Rewards Journal of Neuroscience, 15. oktoober 2003, 23 (28): 9395-9402
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Fosfolipaas C {gamma} ventraalse tegmentaalpiirkonna erinevates piirkondades moodustab diferentseeritult tujuga seotud käitumisharjumusi Neuroteaduste ajakiri, 20, august 2003, 23 (20): 7569-7576
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Suurenenud ventraalne striataalne monoaminergiline innervatsioon Tourette'i sündroomi neuroloogias, 12, august 2003, 61 (3): 310-315
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Tuumaakumuleeruvate dopamiini kriitiline roll partnerite eelistamisel meeste ajakirja Prairie Voles neuroteaduste ajakirjas, 15, aprill 2003, 23 (8): 3483-3490
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Rasvsignaalid ja toidutasu: insuliini ja leptiini kesknärvisüsteemi rollide laiendamine American Journal of Physiology - Regulatory, Integrative and Comparative Physiology, 1. aprill 2003, 284 (4): R882-R892
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Tagasivõtmine korduva kokaiini korral, mis muudab dopamiini transportervalgu valkude käivet Rat Striatumi ajakirjas Farmakoloogia ja eksperimentaalne terapeutika, 1, jaanuar 2003, 304 (1): 15-21
o Kokkuvõte
o täistekst
o täistekst (PDF)
• Käitumuslik / süsteemne lähenemisviis narkomaania neuroteadustele Neuroteaduse ajakiri, 1 mai 2002, 22 (9): 3303-3305
o täistekst
o täistekst (PDF)
;