Neurofarmakoloogia. 2016 Aug; 107: 122-30. doi: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
Kannid KK1, Di Sebastiano AR2, Coolen LM3.
Abstraktne
Looduslikud hüved ja psühhostimulaatorid põhjustavad sarnast närviplastilisust ka tuumas (NAc). Lisaks põhjustab isaste rottide seksuaalne kogemus d-amfetamiini (amf) poolt põhjustatud suurenenud liikumisaktiivsust ja konditsioneeritud koha-eelistust (CPP). Viimane sõltub seksuaalsest tasust hoidumisest. Selles uuringus testiti mGluR5 aktivatsiooni rolli NAc-s paaritumise avaldumisel ja seksuaalkogemuse rist-sensibiliseerivat mõju. Esiteks ei mõjutanud mGluR5 antagonistide MPEP (1 või 10 μg / μL) või MTEP (1 μg / μL) NA-sisesed infusioonid 15 minutit enne paaritumist 4 igapäevase seansi ajal isaste rottide seksuaalkäitumist. Seejärel testiti neid seksuaalselt kogenud mehi amf-indutseeritud liikumisaktiivsuse ja CPP suhtes pärast nädala pikkust seksuaalsest tasust hoidumist. Lisaks kaasati seksuaalselt naiivsed isased, kes said MPEP, MTEP või sõiduki infusioone enne 4 igapäevast käitlemisseanssi. NAc mGluR5 antagonism seksuaalse kogemuse omandamise ajal ei takistanud liikumise või CPP rist-sensibiliseerimist. Selle asemel näitasid seksuaalselt naiivsed loomad, kes said NAc mGluR5 antagoniste ilma paaritumiseta, sensibiliseeritud amf-indutseeritud liikumisvastused ja kõrgendatud CPP, võrdselt seksuaalselt kogenud meestega. Lõpuks näitasime, et seksuaalne kogemus põhjustas NAc-s pikaajalise mGluR5 valgu madalama regulatsiooni, sõltuvalt seksuaalkäitumisest hoidumisest. Need leiud koos viitavad sellele, et mGluR5 aktivatsioon NAc-s ei ole paaritumise avaldumiseks hädavajalik, kuid kogemuste poolt indutseeritud mGluR5 valgu vähenemine võib seksuaalse kogemuse ja karskuse tõttu aidata amfreaktsioonide ristsibiliseerimist.
MÄRKSÕNAD: Amfetamiin; Käitumise sensibiliseerimine; Konditsioneeritud kohtade eelistused; Glutamaat; Auhind; mGluR valk
PMID: 26946431
DOI: 10.1016 / j.neuropharm.2016.03.002
ARUTLUS
Uimastite kuritarvitamise ja looduslike hüvede, sealhulgas meessoost rottide seksuaalkäitumise, on näidatud, et nad mitte ainult ei aktiveeri kattuvaid aju piirkondi (Balfour et al., 2004; Frohmader jt, 2010b), vaid kasutavad ka sarnaseid neuroplastilisuse vahendajaid ja mehhanisme, mis põhjustavad neuroplastilisust. käitumuslikud muutused (Pitchers et al., 2010a, 2012, 2013, 2014, Beloate jt, 2016). Psühhostimulandi manustamine põhjustab rakuvälise glutamaadi ägeda suurenemise NAc-s (Del Arco et al., 1999; Gray jt, 1999; Reid ja Berger, 1996), samas kui korduv kokaiin põhjustab basaalglutamaadi taseme vähenemist (Baker et al., 2003, Madayag et al., 2007, McFarland et al., 2003).
Glutamaat või mGluR5 agonistid aktiveerivad mGluR5i ja vallandavad mGluR5i märgatava ja kiire desensibiliseerimise, mis hõlmab mGluR5i (Dhami ja Ferguson, 2006; Gereau ja Heinemann, 1998) alandamist. Korduv kokaiin pluss pikendatud abstinentsiaeg (kuid mitte ainult pärast 1-i päeva) põhjustab mGluR5-i ekspressiooni vähenemist striatumis ja selle tulemusel väheneb 1-i mGluR-vahendatud rakuvälise glutamaadi suurenemine.
On välja pakutud, et alandatud glutamaadi tasemed kujutavad endast kompenseerivat vastust korduvale taseme ekspositsioonile ja et alandatud mGluR5 aktiivsus nõrgendaks ravimi poolt indutseeritud glutamaadi vabanemist, mis muidu võivad tekitada stiimuleid indutseeritud sensibiliseeritud vastuseid (Kalivas et al., 2009). Soolise kogemuse ja korduvate psühhostimulantide vahel näib olevat sarnasus, mis põhjustab potentsiaalselt kompenseerivat, abstinensist sõltuvat mGluR5 taseme langust riiklikus ravikeskuses. Veelgi enam, seksuaalse kogemusega mGluR5 retseptorite vähenemine on korrelatsioonis korrelatsioonis sensibiliseeritud vastustega psühhostimulantidele ja seksuaalsetele stiimulitele (Pitchers et al., 2010a, 2010b, 2012, 2013). Eriti sõltuvad seksuaalse kogemuse mõjud amf-CPP ja mGluR5i tasemete sensibiliseerimisest abstinensuse perioodist ja püsivad koos pika kestusega abstinensusega (Pitchers et al., 2010a).
Seevastu seksuaalse kogemuse mõju lokomotoorse ülitundlikkuse tekkele ei sõltu abstinensuse perioodist ja seda täheldatakse ühe päeva jooksul pärast seksuaalset kogemust. Seega võib mGluR5 valgu vähenemine kaasa aidata sugu põhjustatud lokomotoorse sensibiliseerimise säilimisele, kuid on ebatõenäoline algne põhjuslik tegur. Edasised uuringud on vajalikud mGluR5-i ekspressiooni allapoole reguleerimise funktsionaalse olulisuse uurimiseks pärast seksuaalset kogemust retseptori aktiivsuses ja glutamaadi tasemetes.
Glutamatergiline projektsioon mPFC-st NAc-le ja mGluR5-i on seotud ravimi taastamise ja väljasuremise õppimisega Ghasemzadeh et al., 2009; Kalivas et al., 2005; Knackstedt et al., 2014). On näidatud, et mGluR5 on mGluR5 KO hiirte kasutamisel kriitiline kokaiiniga seotud reaktsioonide jaoks. mGluR5 KO hiired ei manusta kokaiini ise, samuti ei näita nad kokaiini põhjustatud muutusi lokomotoorse aktiivsuse osas (Chiamulera et al., 2001). MGluR5 antagonisti MPEP süstemaatiline manustamine vähendab kokaiini, morfiini ja nikotiini enda manustamist ja järgnevat ravimit otsivat käitumist (Aoki et al., 2004; Chiamulera jt, 2001; Kumaresan et al., 2009; Popik ja Wrobel, 2002; Tessari et al., 2004). Veelgi enam, stimuleerides mGluR5i NAc-s, on kihi indutseeritud taastamine võimendatud
Seevastu MPEP ei mõjuta toidu CPP arengut või ekspressiooni (Herzig et al., 2005). Siin me ei testinud mGluR5-i antagonismi sensibiliseeritud amf-indutseeritud lokomotoorse aktiivsuse või amfitaseme väljendamise ajal. Käesolev uuring näitab, et mGluR5i antagonism seksuaalse kogemuse ajal ei blokeerinud seksuaalse kogemuse mõju amfiinvastustele. Retseptori aktiivsuse manipuleerimine amfivastuste testimise ajal, mitte arengu ajal, oleks paralleelne enamiku kuritarvitamise ravimitega ja võib avaldada mõju seksuaalselt kogenud loomadele.
Kokkuvõtteks võib öelda, et meie tulemused näitavad, et mGluR5i aktiivsuse antagonism NAc-s ei häiri seksuaalset käitumist ega blokeeri seksuaalse kogemuse ja hoidumise pikaajalist mõju tundlikele amfiinvastustele. Kuid mGluR5-i antagonisti manustamine üksi ilma seksuaalse käitumiseta põhjustab sensibiliseeritud amf-indutseeritud lokomotoorse aktiivsuse ja parandatud konditsioneeritud amph-tasu, mis imiteerib seksuaalse kogemuse mõju. Lõpuks selgus, et seksuaalne kogemus, millele järgneb pikaajaline seksuaalse tasu eest hoidumine, põhjustas mGluR5 valgu taseme olulise languse NAc-s, mis omakorda võib kaasa aidata seksuaalse kogemuse ja abstinensi risttundlikule mõjule.
;