KOMMENTAARID: Delta FosB on üks peamisi sõltuvuse molekule. See tõuseb või koguneb sõltuvusprotsessi käigus, tugevdades sõltuvuskäitumist ja aju uuesti ühendades. Tõuseb, kas sõltuvus on keemiline või käitumuslik. See uuring näitab, et see koguneb seksuaalse tegevuse ja suhkru tarbimise ajal. Teadlased leidsid ka, et seksuaaltegevus suurendas suhkru tarbimist. Delta FosB võib olla seotud ühe sõltuvusega, mis tugevdab teist sõltuvust. Küsimus on - kuidas pornotarbimise liigtarbimine Delta FosB mõjutab? Kuna DeltaFosBs lööb dopamiini, sõltub kõik teie ajust.
Täielik uuring: ΔFosB mõju Nucleus Accumbens'ile loomuliku preemiaga seotud käitumisele
J Neurosci. 2008 8. oktoober; 28 (41): 10272–10277. doi: 10.1523 / JNEUROSCI.1531-08.2008.
Deanna L Wallace1,2, Vincent Vialou1,2, Loretta Rios1,2, Tiffany L. Carle-Firenze1,2, Sumana Chakravarty1,2, Arvind Kumar1,2, Danielle L. Graham1,2, Thomas A. Green1,2, Anne Kirk1,2, Sergio D. Iñiguez3, Linda I. Perrotti1,2,4, Michel Barrot1,2,5, Ralph J. DiLeone1,2,6, Eric J. Nestler1,2 ja Carlos A. Bolaños-Guzmán1,2,3 +
+ Autori märkused
DL Wallace'i praegune aadress: Helen Willise neuroteaduste instituut, California ülikool, Berkeley, Berkeley, CA 94720.
TL Carle-Florence'i praegune aadress: Mary Kay uurimislaborid, Dallas, TX 75379.
DL Grahami praegune aadress: Merck Laboratories, Boston, MA 02115.
TA Greeni praegune aadress: Virginia Commonwealth University, Richmond, VA 23284.
EJ Nestleri praegune aadress: Neuroteaduste osakond, Mount Sinai meditsiinikool, New York, NY 10029.
Abstraktne
On näidatud, et transkriptsioonitegur deltaFosB (ΔFosB), mis on indutseeritud tuuma accumbensis (NAc) kuritarvitamise ravimite kroonilise ekspositsiooni tõttu, vahendab nende ravimite suhtes sensibiliseeritud reaktsioone. Siiski on vähem teada ΔFosB rollist looduslikele hüvedele reageerimise reguleerimisel. Siin näitame, et kaks võimsat loodusliku tasu käitumist, sahharoosi joomist ja seksuaalset käitumist suurendavad ΔFosB taset NAc-s. Seejärel uurime viiruse poolt vahendatud geeniülekannet, et uurida, kuidas selline ΔFosB induktsioon mõjutab nende loomulike hüvede käitumist. Me näitame, et ΔFosB üleekspressioon NAc-s suurendab sahharoosisisaldust ja soodustab seksuaalse käitumise aspekte. Lisaks näitame, et varasema seksuaalse kogemusega loomad, kellel on suurenenud ΔFosB tase, näitavad ka sahharoositarbimise suurenemist. See töö viitab sellele, et ΔFosB-d ei põhjusta mitte ainult NAc-s narkootikumide kuritarvitamine, vaid ka looduslikud rahuldust soodustavad stiimulid. Lisaks näitavad meie tulemused, et krooniline kokkupuude stiimulitega, mis põhjustavad ΔFosB-d NAc-s, võivad suurendada teiste looduslike hüvede tarbimist.
Sissejuhatus
ΔFosB, Fose perekonna transkriptsioonifaktor, on A-i kärbitud toode fosB geen (Nakabeppu ja Nathans, 1991). Seda väljendatakse suhteliselt madalal tasemel võrreldes teiste Fos perekonna valkudega, reageerides ägedatele stiimulitele, kuid akumuleerub pärast kroonilist stimulatsiooni oma ainulaadse stabiilsuse tõttu kõrgetele tasemetele (vt Nestler, 2008). See kogunemine toimub piirkonnaspetsiifiliselt, reageerides mitmetele kroonilise stimulatsiooni tüüpidele, kaasa arvatud kuritarvitamise ravimite krooniline manustamine, krambid, antidepressandid, antipsühhootilised ravimid, neuronaalsed kahjustused ja mitmed stressi liigid (vt. Cenci, 2002; Nestler, 2008).
ΔFosB induktsiooni funktsionaalsed tagajärjed on kõige paremini mõistetavad kuritarvitatavate ravimite puhul, mis indutseerivad valku accumbensis (NAc) kõige silmapaistvamalt, mis on vastus peaaegu igasuguse kuritarvitamise ravimi kohta (vt McDaid et al., 2006; Muller ja Unterwald, 2005; Nestler, 2008; Perrotti jt, 2008). NAc on osa vatsakehast ja on oluline närvisubstraat kuritarvitatud narkootikumide tasuvaks tegevuseks. Sellest tulenevalt näitab üha rohkem tõendeid, et ΔFosB induktsioon selles piirkonnas suurendab looma tundlikkust narkootikumide kuritarvitamise tasuvale mõjule ja võib samuti suurendada nende saamise motivatsiooni. Seega põhjustab ΔFosB üleekspressioon NAc-s loomi, et nad arendaksid kokaiinile või morfiinile või eelistaksid kokaiini manustamist madalamate ravimiannuste korral ja suurendavad kokaiini hooba vajutades progressiivse suhte paradigmas (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999; Zachariou et al., 2006).
Lisaks oma rollile narkootikumide tasustamise vahendamisel on NAc seotud ka looduslikele hüvedele reageerimise reguleerimisega ning hiljutine töö on viinud seose loomulike hüvede ja ka ΔFosB vahel. On näidatud, et vabatahtlik rataste liikumine suurendab ΔFosB tasemeid NAc-s ja ΔFosB üleekspressioon selles aju piirkonnas põhjustab pidevat jooksva kasvu, mis kestab mitu nädalat võrreldes kontrollloomadega, kelle jooksvad platoodid kahe nädala jooksul (Werme et al., 2002). Samamoodi põhjustab kõrge rasvasisaldusega dieet ΔFosB NAc-s (Teegarden ja Bale, 2007), samal ajal kui ΔFosB üleekspressioon selles piirkonnas suurendab instrumentaalset reageerimist \ tOlausson jt, 2006). Lisaks sellele fosB geen on seotud emade käitumisega (Brown et al., 1996). Siiski on vähe teavet osFosB ja seksuaalse käitumise vahelise seose kohta, mis on üks tugevamaid looduslikke hüvesid. Veelgi enam, vähem selge on ka FFosB võimalik kaasamine loomuliku tasu käitumise kompulsiivsematesse, isegi „sõltuvust tekitavatesse” mudelitesse. Näiteks on mitmed aruanded tõestanud, et sahharoosi tarbimise paradigmades on sõltuvusega sarnane aspekt (Avena et al., 2008).
Laiendamaks oma teadmisi ΔFosB tegevusest looduslikus tasu käitumises, uurisime ΔFosB indutseerimist NAc-s sahharoosi joomise ja seksuaalse käitumise mudelites. Samuti määrasime, kuidas ΔFosB üleekspressioon NAc-s muudab käitumuslikke vastuseid nendele looduslikele hüvedele ja kui eelnev kokkupuude ühe loodusliku tasuga võib suurendada teisi loomulikke hüvesid.
Materjalid ja meetodid
Kõik looma protseduurid kiitis heaks UT Southwestern Medical Centeri institutsionaalse loomade hooldamise ja kasutamise komitee.
Seksuaalne käitumine
Seksuaalselt kogenud isased Sprague-Dawley rotid (Charles River, Houston, TX) genereeriti, võimaldades neil koos ejakulatsiooniga siduda vastuvõtlike emasloomadega, 1 – 2 nädalateks 8 – 10 korda nädalas kokku 14i seansside jaoks. Seksuaalset käitumist hinnati kirjeldatud viisil (Barrot et al., 2005). Kontroll-isased genereeriti samasuguse aja jooksul, nagu kogenud meestel, kokkupuutel sama areeniga ja voodipesu. Naised ei viidud nendesse kontroll-isastesse kunagi areenile. Eraldi katse käigus loodi täiendav eksperimentaalne rühm: mehed viidi hormooniga töödeldud naisesse, kes ei olnud veel sisenenud. Need mehed üritasid kinnitada ja siseneda, kuid kuna naised olid mitte-vastuvõtlikud, ei saavutatud selles grupis seksuaalset käitumist. Kaheksateist tundi pärast viimast istungit perfuseeriti või dekapiteeriti loomad ja kudedesse töödeldi ajusid. Teise loomarühma puhul, umbes 5 päeva pärast 14ith istungil testiti sahharoosieelistust allpool kirjeldatud viisil. Vaata Täiendavad meetodid täiendavaid üksikasju.
Sahharoosi tarbimine
Esimeses katses (Joonis 1a), anti rottidele 2i päevadel piiramatu juurdepääs kahele pudelile vett, millele järgnes üks pudel iga vee ja sahharoosiga 2 päeva jooksul iga suureneva sahharoosikontsentratsiooni juures (0.125 kuni 50%). Järgnes ainult kaks pudelit vett 6-päeva, seejärel kaks päeva üks pudel vett ja pudel 0.125% sahharoosi. Teises katses (Joonis 1b – c, Joonis 2), anti rottidele piiramatu juurdepääs ühele pudelile iga vee ja 10% sahharoosi kohta 10i päevadel. Kontrollloomad said ainult kaks pudelit vett. Loomad perfundeeriti või dekapiteeriti kiiresti ja koed töödeldi ajus.
Kahe pudeli valikkatse
Kahe pudeli valiku paradigma viidi läbi, nagu eelnevalt kirjeldatud (Barrot et al., 2002). Enne operatsiooni, et kontrollida võimalikke individuaalseid erinevusi, testiti loomad pimedas faasis esimese 30 min jooksul kaks pudeli valikul vee ja 1% sahharoosi vahel. Kolm nädalat pärast viiruse poolt vahendatud geeniülekannet (vt allpool) ja enne mis tahes täiendavat käitumuslikku katsetamist testiti ainult vett sisaldavaid loomi 30-min kahe pudeli valiku protseduuriks vee ja 1% sahharoosilahuse vahel.
Seksuaalselt kogenud ja kontroll-loomadel ei olnud enne seksuaalset käitumist eeltesti protseduuri. Viis päeva pärast seksuaalse (või kontroll) käitumise 14th istungit said loomadele kahekordse valiku testi vee ja 1% sahharoosilahuse vahel nende tumeda valguse tsükli esimese 30 min jooksul. Seksuaalselt kogenud ja kontroll-loomade eraldi rühmi kasutati ΔFosB taseme mõõtmiseks pärast seksuaalset käitumist ja seksuaalse käitumise mõju uurimiseks sahharoosi eelistustele.
Western blotting
Punch dissektsiooniga saadud NAc dissektsioonid analüüsiti Western blot'iga, nagu eelnevalt kirjeldatud (Perrotti jt, 2004), kasutades küüliku polüklonaalset anti-FosB antikeha (vt Perrotti jt, 2004 antikeha iseloomustamiseks) ja glütseraldehüüdi-3-fosfaatdehüdrogenaasi (GAPDH) monoklonaalne antikeha (RDI-TRK5G4-6C5; Research Diagnostics, Concord, MA, USA), mis toimis kontrollvalguna. AFosB valgu tasemed normaliseeriti GAPDH-ga ja võrreldi eksperimentaalseid ja kontrollproove. Vaata Täiendavad meetodid täiendavaid üksikasju.
Immunohistokeemia
Loomad perfundeeriti ja ajukoes töödeldi avaldatud immunohistokeemiliste meetoditega (Perrotti jt, 2005). Kuna viimane kokkupuude palgaliste stiimulitega toimus enne analüüsi 18 – 24 tundi, pidasime kogu FosB-tüüpi immunoreaktiivsust, mida avastati pan-FosB antikehaga (SC-48; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA, USA), et kajastada ΔFosB (Perrotti jt, 2004, 2005). Vaata Täiendavad meetodid täiendavaid üksikasju.
Viiruse vahendatud geeniülekanne
Operatsioon viidi läbi isastel Sprague-Dawley rottidel. Adeno-seotud viiruse (AAV) vektoreid süstiti kahepoolselt, 1.5 µl ühe külje kohta, NAc-sse, nagu eelnevalt kirjeldatud (Barrot et al., 2005). Õige paigutus kontrolliti pärast katseid 40 µm kresüülvioletiga värvitud sektsioonides. Vektorid sisaldasid kontrollerit, mis ekspresseerib ainult rohelist fluorestseeruvat valku (GFP) (AAV-GFP) või AAV-d, mis ekspresseerivad metsikut tüüpi AFosB ja GFP (AAV-ΔFosB) (Zachariou et al., 2006). Lähtudes transgeeni ekspressiooni ajastust NAc-s, testiti loomade käitumist 3 – 4 nädala jooksul pärast AAV vektorite süstimist, kui transgeeni ekspressioon on maksimaalne (Zachariou et al., 2006). Vaata Täiendavad meetodid täiendavaid üksikasju.
Statistiline analüüs
Olulisust mõõdeti nii kahefaktorilise korduva mõõtmise ANOVA-de kui ka Studenti t-testide abil, mida korrigeeriti, kui seda märgiti mitme võrdluse jaoks. Andmed väljendatakse keskmistena ± SEM. Statistiline olulisus määratleti kui * p <0.05.
Tulemused
Krooniline sahharoosiga kokkupuude põhjustab suurenenud sahharoosisisalduse ja sensibiliseeriva käitumise
Rakendasime kahe pudeli valiku paradigma, kus sahharoosi kontsentratsioon kahekordistati iga kahe päeva järel pärast kaks pudelit vett. Sahharoosikontsentratsioon algas 2% ja suurenes 0.125% -ni. Loomadel ei täheldatud sahharoosi eelistust kuni 50% sahharoosini ja seejärel jõi rohkem kõrgema kontsentratsiooni korral rohkem vett kui vett. Alustades 0.25-i kontsentratsioonist, jõid loomad suureneva koguse sahharoosi, kuni saavutati maksimaalne sahharoosimaht 0.25 ja 5% juures. 10i% ja suuremal määral hakkasid nad sahharoosimahtu vähendama, et säilitada kogu sahharoositarbimise püsiv tase (Joonis 1a ja sisestatud). Selle paradigma järel veetsid loomad 6i päevi ainult kahe pudeliga vett ja seejärel esitati kaks päeva 0.125% sahharoosipudelit või vett. Loomad jõid selles kontsentratsioonis rohkem vett kui vett ja neil oli märkimisväärne sahharoosieelsus võrreldes eelistuse puudumisega, mis täheldati X sahharoosi päeval selle sahharoosikontsentratsiooniga.
Kuna 10-i kontsentratsiooniga saavutati maksimaalne koguse tarbimine, said varem ravimata loomad ühe pudeli vee ja ühe 10-i sahharoosi pudeli vahel 10i päeva jooksul ja võrreldi kontrollgrupiga, mis sisaldas ainult kahte pudelit vett. Sahharoosloomad, mis on üles ehitatud suurema sahharoosisisalduse tasemeni 10i päeval (Joonis 1b). Pärast sahharoosikontsentratsiooni jätkumist suurenesid nad ka oluliselt suurema kaalu, võrreldes kontroll-loomadega, kusjuures aja erinevus suurenes (Joonis 1c).
Sahharoosi joomine suurendab ΔFosB taset NAc-s
Analüüsime neid loomi 10% sahharoosi paradigmaga ΔFosB taseme kohta NAc-s, kasutades Western blottingut (Joonis 2a) ja immunohistokeemia (Joonis 2b). Mõlemad meetodid näitasid AFosB valgu indutseerimist selles aju piirkonnas sahharoosiga, mis oli võrreldes kontroll-loomadega. Kuna kogu ΔFosB valgu järjestus sisaldub täispikkuses FosB-s, siis FosB-sarnase immunoreaktiivsuse tuvastamiseks kasutatavad antikehad tunnevad ära mõlemad valgud (Perrotti jt, 2004, 2005). Western blotting näitas siiski, et sahharoosi joomine indutseeris oluliselt ainult ΔFosB. See näitab, et immunohistokeemia poolt täheldatud signaali erinevus tähistab ΔFosB. Suurenemine täheldati 2006. \ T Joonis 2b leiti NAc südamikus ja kestas, kuid mitte seljajooks (ei ole näidatud).
Seksuaalne käitumine suurendab ΔFosB tasemeid NAc-s
Järgnevalt uurisime kroonilise seksuaalse käitumise mõju ΔFosB induktsioonile NA-sc. Seksuaalselt kogenud isastel rottidel lubati piiramatu ligipääs vastuvõtva naisega kuni 14-seansside ejakulatsioonini 8-10-i nädala jooksul. Tähtis on see, et kontrollloomad ei olnud kodu-puuri kontrollid, vaid olid genereeritud sarnase käitlemise abil katsepäevadel ja kokkupuutel avatud väljaku areenil ja allapanu, kus kopulatsioon toimus sama palju aega, kuid ilma kokkupuuteta vastuvõtva naisega, kontrollides seda olfaktsiooni ja käitlemise mõju. Western blotting abil leiti, et seksuaalne kogemus suurendas oluliselt ΔFosB tasemeid võrreldes kontrollrühmaga (Joonis 2a), ilma et oleks täheldatud täispika FosB tuvastatavaid tasemeid. Kooskõlas nende andmetega näitas immunohistokeemia ΔFosB värvimise suurenemist nii NAc südamikus kui ka kestas (Joonis 2c), kuid mitte seljajooksu (ei ole näidatud).
Tagamaks, et seksuaalselt kogenud loomadel täheldatud ΔFosB suurenemine ei olnud tingitud sotsiaalsest suhtlusest või mõnest muust mittesegunemisest tingitud stiimulist, siis me genereerisime mitte-paaritavaid mehi, kes olid kokku puutunud hormoonidega töödeldud naistega, kuid kellel ei olnud lubatud kopuleeruda. Nendel meestel ei täheldatud ΔFosB taseme erinevust võrreldes eraldi lõhna- ja arena kontroll-loomadega (Joonis 2a), mis viitab sellele, et ΔFosB induktsioon toimub vastusena seksuaalsele käitumisele, mitte sotsiaalsetele või mitte-paaritavatele vihjetele.
ΔFosB üleekspressioon NAc-s suurendab sahharoosisisaldust
Kasutades viirusega vahendatud üleekspressioonisüsteemi, mis võimaldab AFosB stabiilset ekspressiooni mitme nädala jooksul (Zachariou et al., 2006) (Joonis 3a) uurisime ΔFosB kõrgemate tasemete mõju, mis on suunatud konkreetselt NAc-le, sahharoosi joomiskäitumisele (Joonis 3b). Esmalt kindlustasime, et sahharoosi saamiseelse testiga ei olnud enne operatsiooni sahharoosi algkäitumises erinevusi (AAV-GFP: 6.49 ± 0.879 ml; AAV-ΔFosB: 6.22 ± 0.621 ml, n = 15 / rühm, p> 0.80 ). Kolm nädalat pärast operatsiooni, kui ΔFosB ekspressioon oli olnud stabiilne ~ 10 päeva, tehti loomadele pärast operatsiooni sahharoositest. AAV-ΔFosB rühm jõi oluliselt rohkem sahharoosi kui AAV-GFP kontrollrühm (Joonis 3b). Kahe rühma (AAV-GFP: 0.92 ± 0.019 ml; AAV-ΔFosB: 0.95 ± 0.007 ml, n = 15 / rühm, p> 0.15) veekoguse kogus ei erinenud, mis viitab sellele, et ΔFosB mõju on omane sahharoosile.
ΔFosB üleekspressioon NAc-s mõjutab seksuaalset käitumist
Seejärel uurisime, kas ΔFosB üleekspressioon NAc-s reguleerib naiivsete ja kogenud loomade seksuaalset käitumist. Kuigi me ei leidnud erinevusi seksuaalse käitumise parameetrites AAV-ΔFosB ja -GFP-ga ravitud kogenud loomade vahel (Vt Täiendav tabel S1), ΔFosB üleekspressioon varem mittesaanud loomadel vähendas märkimisväärselt esilekutsumise arvu, mis oli vajalik ejakulatsiooni saavutamiseks esimese seksuaalse käitumise kogemuse jaoks (Joonis 3c). Esimesel seksuaalsel kogemusel järgnes ka ΔFosB rühma ejakulatsioonijärgse intervallide vähenemise trend. (Joonis 3c). Seevastu ei täheldatud naiivsete, kogenud loomade ja ejakulatsiooni latentsusnähtude erinevusi. (Vt Täiendav tabel S1). Sarnaselt ei täheldatud erinevust intromissioni suhte suhtes (intromioonide arv / [intromaatide arv + monteerimiste arv]), kuigi see võib olla tingitud igas grupis olevate kinnitusvahendite suurest varieeruvusest.
Seksuaalne kogemus suurendab sahharoosi tarbimist
Kuna leiti, et pärast sahharoosi joomist ja seksuaalset kogemust suurenesid ΔFosB tasemed NAc-s ja ΔFosB üleekspressioon mõjutab käitumuslikke vastuseid mõlemale hüvitusele, oli huvitav uurida, kas eelnevalt kokkupuude ühe hüvedega mõjutas märkimisväärselt käitumise vastuseid teisele. Enne seksuaalset kogemust määrati naiivsed loomad juhuslikult kontroll- või soostingimustesse. Seejärel said loomad 8 – 10 nädalate jooksul seksuaalsete kogemuste või kontrollitingimuste all, nagu on kirjeldatud varem. Viis päeva pärast viimast seksuaalset seanssi allutati loomadele kaks pudelivaliku paradigmat 30-min ühe pudeli vee ja sahharoosi vahel. Leidsime, et seksuaalselt kogenud loomad jõid märkimisväärselt rohkem sahharoosi kui kontrolls (Joonis 3b). Seksuaalselt kogenud ja kontroll-loomade vahel ei täheldatud erinevusi vee tarbimisel (kontroll: 1.21 ± 0.142 ml; Seks kogenud: 1.16 ± 0.159 ml, n = 7 – 9, p = 0.79), mis viitab sellele, et toime on spetsiifiline sahharoosi suhtes.
Arutelu
See uuring sillutab varasema lünga kirjanduses, et selgitada ΔFosB rolli seksuaalse ja sahharoosiga seotud loodusliku tasu käitumises. Kõigepealt otsustasime kindlaks teha, kas ΔFosB koguneb pärast kroonilist looduslike hüvedega kokkupuudet olulise aju tasustamise piirkonnaga. Selle töö üheks oluliseks tunnuseks oli anda loomadele valik oma käitumises, analoogselt ravimi eneseanalüüsi paradigmaga. Selle eesmärk oli tagada, et igasugune mõju ΔFosB tasemetele oleks seotud tasu vabatahtliku tarbimisega. Sahharoosimudel (Joonis 1) demonstreerib sõltuvusega sarnase käitumise aspekte võrreldes teiste sahharoosi tarbimismudelitega: valik tasu ja kontrolli vahel, ümberpööratud U-kujuline annuse-vastuse kõver, sensibiliseeritud reaktsioon pärast tühistamist ja liigne tarbimine. Ttema mudel põhjustab ka suurenenud kaalutõusu, mida ei ole näha teistes mudelites, nagu igapäevane vahelduv suhkrumudel (Avena et al., 2008).
Meie andmed näitavad esimest korda, et kaks peamist looduslike hüvede tüüpi, sahharoosi ja sugu suurendavad ΔFosB tasemeid NAc-s. Neid tõusu täheldati Western blotting ja immunohistokeemia abil; mõlema meetodi kasutamine tagab, et täheldatud valgutoode on tõepoolest ΔFosB ja mitte täispikk FosB, fosB geen. ΔFosB selektiivne indutseerimine sahharoosi ja sooga on sarnane ΔFosB selektiivsele indutseerimisele NAc-s pärast peaaegu kõikide kuritarvitatavate ravimite kroonilist manustamist (vt Sissejuhatus). Tähelepanuväärne on siiski märkus, et ΔFosB indutseerimise tase NAc-s, mida täheldatakse siin looduslike hüvede tõttu, on väiksem kui see, mida täheldati narkootikumide eest: sahharoosi joomine ja seksuaalkäitumine suurendasid ΔFosB taseme 40-60% võrra erinevalt mitmetest kuritarvitamist täheldatavatest induktsioonidest (Perrotti jt, 2008).
Selle uuringu teiseks eesmärgiks oli uurida ΔFosB induktsiooni funktsionaalset tagajärge NAc-s looduslikele hüvedega seotud käitumisele. Suur osa meie varasematest töödest, mis mõjutasid ΔFosB mõju narkootikumide tasule, on kasutanud indutseeritavaid bitransgeenseid hiiri, kus ΔFosB ekspressioon on suunatud NAc-le ja dorsaalsele striatumile. Nendel ΔFosB üleekspresseerivatel hiirtel on paranenud käitumuslikud reaktsioonid kokaiini ja opiaatide suhtes, samuti suurenenud ratta jooksmine ja instrumentaalne reageerimine toidule (vt. Sissejuhatus). Selles uuringus kasutasime hiljuti välja töötatud viiruse poolt vahendatud geeniülekandesüsteemi, et ΔFosB üleekspresseerida stabiilselt isaste rottide suunatud aju piirkondades (Zachariou et al., 2006). Me leidsime siin, et ΔFosB üleekspressioon suurendas sahharoosisisaldust võrreldes kontrollloomadega, ilma et nende kahe grupi vahel oleks veekogus erinev.
Samuti uurisime, kuidas ΔFosB mõjutab seksuaalset käitumist. Me näitasime, et ΔFosB üleekspressioon NAc-s vähendab seksuaalselt naiivsete loomade ejakulatsiooni jaoks vajalike intromioonide arvu. See ei vastanud naiivse seksuaalse käitumise muudele erinevustele, kaasa arvatud muutused mount, intromission või ejakulatsiooni latentsuses. Lisaks ei mõjutanud ΔFosB üleekspressioon seksuaalselt käitunud loomade seksuaalse käitumise ühtegi aspekti. NAc-s manipuleerimise võime mõjutada seksuaalset käitumist ei ole üllatav, arvestades kasvavaid tõendeid selle kohta, et see ajuhüvitiste piirkond reguleerib seksuaalset käitumistr (Balfour jt, 2004; Hull ja Dominguez, 2007). OsFosB-indutseeritud intromioonide arvu vähenemine võib peegeldada seksuaalse käitumise suurenemist, kuna NA-s ïFosB üleekspressiooniga naiivsed loomad käituvad rohkem kogenud loomadega. Näiteks korduvate seksuaalsete kogemuste testides vajavad loomad ejakulatsiooni saavutamiseks vähem intromaatsioone (Lumley ja Hull, 1999). Lisaks peegeldab ejakulatsioonijärgse intervalli (PEI) vähenemise tendents ΔFosB üleekspressiooniga ka seksuaalselt motiveeritud, kogenumate meeste käitumist (Kippin ja van der Kooy, 2003). Tneed järeldused näitavad, et ΔFosB varasemate loomade üleekspressioon võib hõlbustada seksuaalset käitumist, muutes naiivsed loomad sarnasemaks kogenud või seksuaalselt motiveeritud loomadele. Teisest küljest me ei täheldanud ΔFosB üleekspressiooni olulist mõju kogenud seksuaalsele käitumisele. Seksuaalse käitumise keerukamad käitumuslikud uuringud (nt konditsioneeritud kohtade eelistused) võivad ΔFosB võimalikke mõjusid paremini eristada.
Lõpuks uurisime, kuidas eelnevalt kokkupuude ühe loodusliku tasuga mõjutab käitumuslikke vastuseid teisele. Täpsemalt me määrasime eelneva seksuaalse kogemuse mõju sahharoosi tarbimisele. Kuigi nii kontroll kui ka seksuaalselt kogenud loomad eelistasid sahharoosi eelistamist, \ t seksuaalselt kogenud loomad jõid palju rohkem sahharoosi, veetarbimise muutusteta. See on huvitav järeldus et see viitab sellele, et eelnevalt ühe tasu saamine võib suurendada teise rahuldava stiimuli rahuldust väärtust, nagu oleks oodata, kui oleks osaliselt jagatud molekulaarne alus (nt.. Sarnaselt sellele uuringule näitasid naistel hamstrid, kes olid eelnevalt seksuaalkäitumisega kokku puutunud, suurenenud tundlikkus kokaiini käitumuslike mõjude suhtes (Bradley ja Meisel, 2001). Need leiud toetavad plastilisuse mõistet aju tasustamisskeemil, sest praeguste hüvede tajutav väärtus põhineb varasematel auhinnariskidel.
Kokkuvõtteks võib öelda, et siin esitatud töö annab tõendeid selle kohta, et lisaks kuritarvitavatele ravimitele põhjustavad looduslikud hüved ΔFosB tasemeid NAc-s. Samamoodi reguleerib ΔFosB üleekspressioon selles aju piirkonnas loomade käitumuslikke reaktsioone looduslikele hüvedele, nagu on eelnevalt täheldatud ravimihüvitiste puhul. Need tulemused viitavad sellele, et ΔFosB mängib premeerimismehhanismide reguleerimisel üldisemat rolli ja võib aidata vahendada mitut tüüpi ravimite ja looduslike hüvede puhul täheldatud risttundlikkust. Samuti tõstavad meie tulemused võimalust, et ΔFosB induktsioon NAc-s võib vahendada mitte ainult narkomaania põhiaspekte, vaid ka nn looduslike sõltuvuste aspekte, mis hõlmavad loomulike hüvede kompulsiivset tarbimist.
Tänusõnad
Seda tööd toetasid riikliku vaimse tervise instituudi ja riikliku narkootikumide kuritarvitamise instituudi ning riikliku skisofreenia ja depressiooni uuringute liidu toetus.
viited
- Avena NM, Rada P, Hoebel BG. Tõendid suhkru sõltuvuse kohta: vahelduva, liigse suhkru tarbimise käitumuslikud ja neurokeemilised mõjud. Neurosci Biobehav Rev. 2008;32: 20-39. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
- Balfour ME, Yu L, Coolen LM. Seksuaalne käitumine ja sugudega seotud keskkonnaalased vihjed aktiveerivad isasrottidel mesolimbilise süsteemi. Neuropsychopharmacology. 2004;29: 718-730. [PubMed]
- Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ, Impey S, Storm DR, Neve RL, Yin JC, Zachariou V, Nestler EJ. CREB aktiivsus tuuma accumbens shellis kontrollib emotsionaalsetele stiimulitele käitumuslike reaktsioonide värbamist. Proc Natl Acad Sci USA A. 2002;99: 11435-11440. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
- Barrot M, Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL, Chambliss H, Yin JC, Nestler EJ. Ärevuse reguleerimine ja seksuaalse käitumise algatamine CREB poolt tuumaklundis. Proc Natl Acad Sci USA A. 2005;102: 8357-8362. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
- Bradley KC, Meisel RL. C-Fose seksuaalse käitumise indutseerimine tuuma accumbensis ja amfetamiini poolt stimuleeritud lokomotoorne aktiivsus on seniste seksuaalsete kogemuste tõttu tundlik emaste Süüria hamstrite puhul. J Neurosci. 2001;21: 2123-2130. [PubMed]
- Pruun JR, Ye H, Bronson RT, Dikkes P, Greenberg ME. Defekt, mis tekib hiirtel, kellel puudub vahetu varajane geeni fosB. Rakk 1996;86: 297-309. [PubMed]
- Cenci MA. L-DOPA-indutseeritud düskineesia patogeneesis osalevad transkriptsioonifaktorid Parkinsoni tõve roti mudelis. Aminohapped. 2002;23: 105-109. [PubMed]
- Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB striatoorse rakutüübi spetsiifiline üleekspressioon suurendab kokaiini stimuleerimist. J Neurosci. 2003;23: 2488-2493. [PubMed]
- Hull EM, Dominguez JM. Seksuaalne käitumine isastel närilistel. Horm Behav. 2007;52: 45-55. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
- Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM, Steffen C, Zhang YJ, Marotti L, Self DW, Tkatch T, Baranauskas G, Surmeier DJ, Neve RL, Duman RS, Picciotto MR, Duman RS Nestler EJ. Transkriptsioonifaktori deltaFosB ekspressioon ajus kontrollib kokaiini tundlikkust. Loodus. 1999;401: 272-276. [PubMed]
- Kippin TE, van der Kooy D. tegmental pedunculopontine'i tuuma eksitotoksilised kahjustused kahjustavad kopeerumist naiivsetel isastel rottidel ja blokeerivad kopulatsiooni rahuldavat mõju kogenud isastel rottidel. Eur J Neurosci. 2003;18: 2581-2591. [PubMed]
- Lumley LA, Hull EM. D1i antagonisti ja seksuaalse kogemuse mõju kopulatsiooni poolt indutseeritud Fos-tüüpi immunoreaktiivsusele mediaalse preoptilise tuumaga. Brain Res. 1999;829: 55-68. [PubMed]
- McDaid J, Graham MP, Napier TC. Metamfetamiini poolt põhjustatud sensibiliseerimine muudab pCREB ja DeltaFosB erinevalt imetaja aju limbilise ahela ulatuses. Mol Pharmacol. 2006;70: 2064-2074. [PubMed]
- Muller DL, Unterwald EM. D1i dopamiini retseptorid moduleerivad deltaFosB induktsiooni roti striatumis pärast vahelduvat morfiini manustamist. J Pharmacol Exp Ther. 2005;314: 148-154. [PubMed]
- Nakabeppu Y, Nathans D. FosB looduslikult esinev kärbitud vorm, mis pärsib Fos / Jun transkriptsioonilist aktiivsust. Rakk 1991;64: 751-759. [PubMed]
- Nestler EJ. Sõltuvuse transkriptsioonimehhanismid: ΔFosB roll. Phil Trans R Soc London B Biol Sci. 2008 ajakirjanduses.
- Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Neve RL, Nestler EJ, Taylor JR. DeltaFosB reguleerib tuuma accumbensis toidu tugevdatud instrumentaalset käitumist ja motivatsiooni. J Neurosci. 2006;26: 9196-9204. [PubMed]
- Perrotti LI, Bolanos CA, Choi KH, Russo SJ, Edwards S, Ulery PG, Wallace DL, Self DW, Nestler EJ, Barrot M. DeltaFosB kogunevad GABAergilise raku populatsiooni ventraalse tegmentaala tagumises otsas pärast psühhostimulantravi. Eur J Neurosci. 2005;21: 2817-2824. [PubMed]
- Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS, Nestler EJ. DeltaFosB indutseerimine tasuliste aju struktuuridega pärast kroonilist stressi. J Neurosci. 2004;24: 10594-10602. [PubMed]
- Perrotti LI, Weaver RR, Robison B, Renthal W, Maze I, Yazdani S, Elmore RG, Knapp DJ, Selley DE, Martin BR, Sim-Selley L, Bachtell RK, Self DW, Nestler EJ. DeltaFosB indutseerimise eritunnused ajus kuritarvitamise ravimitega. Synapse. 2008;62: 358-369. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
- Teegarden SL, Bale TL. Rõhu mõju toitumise eelistustele ja tarbimisele sõltub juurdepääsust ja stressitundlikkusest. Biol Psychiatry. 2007;61: 1021-1029. [PubMed]
- Werme M, Messer C, Olson L, Gilden L, Thoren P, Nestler EJ, Brene S. DeltaFosB reguleerib rataste liikumist. J Neurosci. 2002;22: 8133-8138. [PubMed]
- Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, Shaw-Lutchman T, Berton O, Sim-Selley LJ, Dileone RJ, Kumar A, Nestler EJ. DeltaFosB oluline roll morfiini toimel tuumasõlmedes. Nat Neurosci. 2006;9: 205-211. [PubMed]
;
