Neuroteaduse ajakiri, 15 November 2006, 26(46): 11809-11810; doi: 10.1523 / JNEUROSCI.4135-06.2006
+ Autor Seosed
Sissejuhatus
Nukleusi accumbens (NAc) on juba ammu käsitletud limbilise ja mootorisüsteemi vahelise liidese (Mogenson et al., 1980) selle konvergentsete glutamatergiliste sisendite põhjal, mis pärinevad paljudest limbilistest kortikaalsetest struktuuridest, näiteks prefrontaalsest ajukoorest, ja selle väljunditest mootori juhtimisega seotud struktuuridele, näiteks pallidumile. NAc saab ka suure dopamiinergilise inervatsiooni ventralisest tegmentaalsest piirkonnast mesolimbilise raja kaudu, mis on tihedalt seotud tasustamisega seotud protsessidega ja sõltuvusega. NAc-s võivad dopamiinergilised ja glutamatergilised sisendid mõjutada eesmärgipõhist instrumentaalset käitumist (reaktsioon-tulemusprotsessid), mida juhivad looduslikud hüved (toit, vesi, sugu) või kuritarvitamise ravimid, ja nendega seotud konditsioneeritud stiimulid.
Korduv ravimi ekspositsioon põhjustab pikaajalisi rakulisi ja molekulaarseid muutusi NAc-s, mis arvatakse, et need aitavad kaasa pikaajalisele kompulsiivsele käitumisele, mis on seotud sõltuvusega. Selliste kohanduste seas on transkriptsioonifaktori ΔFosB indutseerimine dünorfiin-positiivse keskmise spinni neuronites väga oluline. ΔFosB on olnud esimene pikaajaline transkriptsiooniregulaator, mis on näidanud, et see osaleb sõltuvusele üleminekuga seotud plastiprotsessides. Tõepoolest, see moduleerib kokaiini rahuldavat ja motiveerivat mõju ning on seotud tolerantsusega opiaatide mõju suhtes. Praeguseks on siiski vähe teada ΔFosB rollist looduslike hüvedega motiveeritud käitumise moduleerimisel.
Oma artiklis hiljuti avaldatud artiklis. \ T Journal of NeuroscienceOlausson et al. käsitlema seda küsimust elegantselt, näidates, et ΔFosB üleekspressioon võimendab ja suurendab vastavalt nii instrumentaalse konditsioneerimise omandamist kui ka toidu saamise motivatsiooni.
Olausson et al. analüüsis esimest korda viie erineva ravimi: kokaiini, nikotiini, (+) - 3,4-metüleendioksümetamfetamiini (MDMA) ja amfetamiini korduvate süstimiste mõju, mis teadaolevalt põhjustavad ΔFosB-d toiduainete graanulite toiduainete valmistamiseks. rottidel. Välja arvatud MDMA, põhjustasid kõik eeltöötlused käitumuslikku sensibilisatsiooni ja kõik suurendasid nii rottide poolt instrumentaalse konditsioneerimise ajal emiteeritud aktiivsete hoovuspresside arvu [Olausson et al. (2006), nende Joon. 1 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F1)] ja motivatsiooni toidu saamiseks, mõõdetuna suurenenud purunemiskohaga järk-järgulise suhte ajakava (PR) [Olausson et al. (2006), Joonis 2B (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F2)]. Seega võib NAc-s teadaolevalt ΔFosB-d indutseeriv ravi suurendada toiduvalikut. Olausson et al. seejärel üritas näidata põhjuslikku seost ΔFosB NAc ekspressiooni ja toidu suurenenud motivatsiooni vahel. Selleks kasutasid nad NAc-s kahte ΔFosB kunstliku induktsiooni mudelit. Nad uurisid kõigepealt transgeenset NSE-tTA-TetOP-ΔFosB hiirt, kes valgu üleekspresseerisid ainult striaagikompleksi dünorfiin-positiivsetes neuronites, kui doksitsükliin (molekulaarne lüliti, mis pärsib TA promootori aktiivsust) eemaldatakse (Joon. 1A). Need hiired ekspresseerisid ΔFosB mitte ainult NAc-s, vaid ka dorsaalses striatumis, mis on rohkem seotud harjumuste õppimisega (Yin et al., 2004) (st automaatsed stimuleerimis- ja reageerimisprotsessid, mida iseloomustab tundlikkuse puudumine tasu devalveerimise suhtes). Autorid indutseerisid seega FosB spetsiifilist üleekspressiooni NAc südamikus, kasutades viiruse vahendatud geeniülekannet rottidel. Mõlemas katses meenutas ΔFosB kunstlik ekspressioon korduva ravimi ekspositsiooni võimendavat toimet nii instrumentaalse reageerimise omandamisel [Olausson et al. (2006), nende joonised. 3 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F3) ja 5 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F5)] ja toidu motivatsioon [Olausson et al. (2006), nende joonised. 4A (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F4) ja 7 (http://www.jneurosci.org/cgi/content/full/26/36/9196/F7)] (Joon. 1B). Siiski ei muutnud see toiduainete hankimise motivatsiooni ad libitum tingimused, mis viitavad sellele, et täheldatud fenotüüp ilmneb ainult siis, kui loom on silmitsi käitumusliku väljakutsega, mis on näidanud, et see sõltub dopamiinergilistest neuronitest, mis projitseerivad NAc-sse (Salamone et al., 1994).
ΔFosB üleekspressioon tuuma accumbensis suurendab instrumentaalset reageerimist toidule hiirtel ja rottidel: uued teadmised dopamiini värava hüpoteesi kohta? A, Eksperimentaalne mudel. Kontrollloomad (vasakul) olid hiirtele, kellele manustati doksütsükliini (Dox) või LacZ-cDNA-d sisaldavat herpesviirust sisaldavaid rotte, BSE-tTA-TetOP-AFosB hiiri. Mõlemad ei väljendanud ΔFosB-d. Õiged, doksütsükliinist ilma jäänud B-transgeensed NSE-tTA-TetOP-AFosB hiired ekspresseerisid striat-kompleksis AFosB-d, samal ajal kui NAc südamesse süstitud rottidel, mis sisaldasid βFosB-cDNA-d, mis sisaldasid herpesviirust, ekspresseeriti selles struktuuris spetsiaalselt AFosB-d. B, Tulemuste kokkuvõte. Kui proovitakse saada instrumentaalne konditsioneerimine (IC) (vajutades kangi toidu saamiseks) või PR ajal, näitasid ΔFosB üleekspresseerivad loomad suurenenud instrumentaalset reaktsiooni võrreldes kontrollloomadega. BP, murdepunkt. CTeoreetiline perspektiiv. Normaalsetes tingimustes (vasakul) kontrollib looma, kelle ees seisab väljakutse saada tasu, käitumine nii tema tegevuse ja tulemuse vahelise ebakindluse kui ka tasu motivatsiooniväärtuse vahel. NAc-s võib dopamiin juhtida funktsionaalset akent, mille kaudu oleks valitud sobiv käitumisvastus motiveerivatele märkidele. Kui ΔFosB on üleekspresseeritud (paremal), siis seda akent laiendatakse ja see aitaks kaasa tugevama käitumisreaktsiooni tekkimisele samadele motivatsiooniteguritele.
Täheldatud efektid ei olnud seotud mittespetsiifilise aktiivsuse suurenemisega, sest kõigis katsetes suunati nii rottide kui ka hiirte instrumentaalne vastus ainult aktiivse manipulandi poole. Veelgi enam, on ebatõenäoline, et mõlemas katses täheldatud täiustatud instrumentaalne reageerimine on tingitud ΔFosB-indutseeritud harjumusest, sest (1) ΔFosB üleekspresseerivad transgeensete hiirte poolt PR-is ekspresseeritud skoorid olid tundlikud küllastustunde põhjustatud reinforceri devalveerimisele ja isegi kui rottidel järgnes ΔFosB üleekspressioon instrumentaalsele väljaõppele, takistades seega kunstliku üleekspressiooni ja koolituse vahelist koostoimet, suurendas see motivatsiooni toidu saamiseks järgmise PR-ga.
Need tulemused näitavad selgelt, et ΔFosB üleekspressioon NAc-s suurendab instrumentaalset reageerimist ja suurendab toidu motivatsiooni (Joon. 1B). Seega soovitatakse ΔFosB-l olla üldine molekulaarne lüliti, mis on seotud sihipärase käitumise motiveerivate aspektide moduleerimisega. On selge, et see meeleavaldus on tasustamisprotsesside mõistmisel võtmetähtsusega element, mis annab seega täiendavaid uuringuid huvitavaid küsimusi.
Olaussoni et al. põhinesid ΔFosB indutseerimisel NAc-s kas mittekonkureerivate eksperimenteerijate poolt manustatud ravimite süstimise või kunstliku üleekspressiooni teel ning käsitlesid ainult eesmärgipärast käitumist toidu suhtes. Järgmine samm oleks seega FFosB rolli käsitlemine kompulsiivse narkootikumide otsimise kontekstis. Tõepoolest, kui sõltuvus areneb, on kompulsiivne käitumine suunatud ainult ravimi poole, samas kui looduslikud hüved nagu toit on tähelepanuta jäetud. Seega oleks väga oluline kindlaks määrata pärast kompulsiivse narkootikumide otsimise arengut (Vanderschuren ja Everitt, 2005), kas ΔFosB indutseeritakse NAc-s või striatumi dorsaalsetes osades, mis on seotud harjumuspõhise paindumatu käitumisega ja kas see on seotud suurema või vähendatud motivatsiooniga looduslikele hüvedele. Teine hüpotees, mida võib tulevastes uurimistes arvesse võtta, põhineb tõestusel, et erinevad NAc neuronaalsed alampopulatsioonid reageerivad operandi käitumise ajal spetsiifiliselt erinevatele hüvedele (Carelli jt, 2000). Kuna tundub ebatõenäoline, et ardFosB mittekontrollitavad eksperimentaalsed manustatud süstid või kunstlik üleekspressioon võivad arvestada selle tasu-spetsiifilise neuronaalse vastusega, võib ΔFosB võrgupõhist ekspressiooni kasumlikult uurida. Tõepoolest, kui narkootikumide motiveerivaid vastuseid vahendav NAc alamvõrgus on pikaajaline ravimi eneseanalüüs seotud ΔFosB spetsiifilise indutseerimisega, siis oodatakse narkootikumide ja ainult narkootikumide puhul suurenenud käitumuslikku vastust looduslike hüvede, näiteks toidu kahjuks. Seetõttu on praeguste, põnevate tulemuste põhjal nüüd oluline kasutada praeguseid kompulsiivse narkootikumide otsimise loommudeleid, mis põhinevad kroonilisel eneseanalüüsil. Sel moel võime saada täiendavat arusaama ΔFosB rollist kompulsiivse narkootikumide otsimise käitumise arengus, kahjustades looduslike hüvede otsimist, mis tunduvad olevat sõltlastel suhteliselt devalveeritud (Diagnostiline ja statistiline käsiraamat vaimsete häirete IVR).
Teoreetilisemal tasandil on need tulemused kooskõlas dopamiini funktsiooni värava hüpoteesiga (Grace, 2000). Võib teha ettepaneku, et NAc-s võib ΔFosB laiendada dopamiini funktsionaalset akent eesmärgipärase käitumusliku väljundi kontrollimisel vastusena põhiliste stiimulite esitlusele (Joon. 1C). Seega võib väita, et isegi ilma suurema stimuleeriva väärtusega võib sama stiimul põhjustada suuremat käitumuslikku vastust, kui ΔFosB on kunstlikult üleekspresseeritud.
Allmärkused
- Saanud September 21 2006.
- Saadud läbivaatamine September 28 2006.
- Heaks kiidetud September 28 2006.
Seda tööd toetasid Région Aquitaine – Center National de la Recherche Scientifique'i ja Fysseni fondi toetused vastavalt AR ja DB.
Toimetaja märkus: Need lühiülevaated hiljutisest dokumendist ajakirimille on kirjutanud ainult kraadiõppurid või doktorikraadi stipendiaatid, on mõeldud jäljendama oma osakondades või asutustes eksisteerivaid ajakirju. Lisateabe saamiseks ajakirja klubi vormi ja eesmärgi kohta vaata http://www.jneurosci.org/misc/ifa_features.shtml.
- Kirjavahetus tuleks saata David Belinile, \ t Cambridge'i Ülikooli Eksperimentaalse psühholoogia osakond, Downing Street, Cambridge CB2 3EB, Suurbritannia. [meiliga kaitstud]
- Copyright © 2006 Neuroteaduste Selts 0270-6474 / 06 / 2611809-02 $ 15.00 / 0
;