DeltaFosB: püsiv molekulaarne lüliti sõltuvuse jaoks (2001)

KOMMENTAARID: Nagu hilisemad uuringud näitavad, on DeltaFosB tavaline molekulaarne lüliti nii narkootikumide kui ka käitumuslike sõltuvuste jaoks. See on transkriptsioonifaktor, mis tähendab, et see mõjutab seda, milliseid geene sisse või välja lülitatakse. Nagu mujal öeldud, kaaperdavad sõltuvusravimid ainult normaalseid mehhanisme. Seetõttu on rumal väita, et käitumuslikud sõltuvused ei saa eksisteerida.

 Täielik uuring

Proc Natl Acad Sci US A. 2001 September 25; 98 (20): 11042 – 11046.

doi: 10.1073 / pnas.191352698.

Eric J. Nestler *, Michel Barrot ja David W. Self

Psühhiaatria ja põhi neuroteaduste keskus, University of Texas Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070

Abstraktne

Mõnede narkomaaniale iseloomulike käitumishäirete pikaealisus on näidanud, et närvigeeniekspressiooni reguleerimine võib olla seotud protsessiga, mille käigus kuritarvitamise ravimid põhjustavad sõltuvust. IVähendavad tõendid näitavad, et transkriptsioonifaktor ΔFosB kujutab endast ühte mehhanismi, mille abil kuritarvitamise ravimid tekitavad ajus suhteliselt stabiilseid muutusi, mis aitavad kaasa sõltuvuse fenotüübile. ΔFosBtranskriptsioonifaktorite Fos perekonna liige koguneb tuuma accumbens'i ja dorsaalse striatumi neuronite alamhulka (sõltuvuse jaoks olulised aju piirkonnad) pärast mitut liiki kuritarvitamise ravimite korduvat manustamist. Sarnane ΔFosB akumulatsioon toimub pärast kompulsiivset töötamist, mis viitab sellele, et ΔFosB võib koguneda vastuseks mitmetele kompulsiivse käitumise tüüpidele.. Oluline on see, et ΔFosB püsib neuronites oma erakordse stabiilsuse tõttu suhteliselt pikka aega. Seetõttu kujutab ΔFosB molekulaarset mehhanismi, mis võib algatada ja seejärel säilitada muutusi geeniekspressioonis, mis püsivad kaua pärast ravimi ekspositsiooni lõppemist. Uuringud indutseeritavate transgeensete hiirtega, mis üleekspresseerivad kas ΔFosB-d või valgu domineerivat negatiivset inhibiitorit, annavad otseseid tõendeid selle kohta, et ΔFosB põhjustab suurenenud tundlikkust kuritarvitatavate ravimite käitumise ja võimaliku suurenenud ravimite otsimise käitumise suhtes. See töö toetab seisukohta, et ΔFosB toimib püsiva "molekulaarse lüliti" tüübina, mis järk-järgult muudab akuutsed ravivastused suhteliselt stabiilseteks kohandusteks, mis aitavad kaasa pikaajalisele neuraalsele ja käitumuslikule plastilisusele, mis sõltub sõltuvusest.

Sõltuvusuuringud on keskendunud keeruliste viiside mõistmisele, kuidas kuritarvitamine narkootikume ajus muuta põhjustab sõltuvust iseloomustavaid käitumishäireid. Üheks kriitiliseks väljakutseks selles valdkonnas on tuvastada suhteliselt stabiilsed uimastitest põhjustatud muutused ajus, et võtta arvesse eriti pikaajalisi käitumishäireid. Näiteks võib inimese sõltlane olla suurenenud risk retsidiivi tekkeks isegi pärast aastaid kestnud abstinensust.

Nende käitumuslike kõrvalekallete stabiilsus on viinud soovituseni, et neid võib vahendada vähemalt osaliselt geeniekspressiooni muutuste kaudu (1-3). Selle seisukoha kohaselt häirib korduv kokkupuude kuritarvitamisega narkootikumide ülekandumist teatud ajus tundlike sünapsiididega, mis on ravimi suhtes tundlikud. Sellised häired lõpuks signaalivad rakusisesete messenger kaskaadide kaudu tuuma, kus nad kõigepealt alustavad ja seejärel säilitavad muutusi spetsiifiliste geenide ekspressioonis. Primaarne mehhanism, mille kaudu signaalitransduktsioonirajad mõjutavad geeniekspressiooni, on transkriptsioonifaktorite, geenide regulatiivpiirkondadega seonduvate valkude reguleerimine ja nende transkriptsiooni muutmine.

Sõltuvuse uurimise üks eesmärk on olnud tuvastada transkriptsioonifaktorid, mis on muutunud sõltuvusega seotud ajupiirkondades pärast ravimite kroonilist manustamist. Viimase kümne aasta jooksul on tuvastatud mitu sellist transkriptsioonifaktorit (1 – 6). Selle ülevaate keskmes on üks konkreetne transkriptsioonifaktor, mida nimetatakse ΔFosB.

ΔFosB indutseerimine narkootikumide poolt

FosB, kodeeritud fosB geeni poolt, kuulub transkriptsioonifaktorite Fos perekonda, mis hõlmab ka c-Fos, FosB, Fra1 ja Fra2 (7). Need Fos perekonna valgud heterodimeeruvad Jun perekonna valkudega (c-Jun, JunB või JunD), et moodustada aktiivseid AP-1 (aktivaatorvalgu-1) transkriptsioonifaktoreid, mis seonduvad AP-1 saitidega (konsensusjärjestus: TGAC / GTCA) teatud geenide promootorid nende transkriptsiooni reguleerimiseks.

Need Fos'i perekonna valgud indutseeritakse kiirelt ja ajutiselt teatud aju piirkondades pärast paljude kuritarvitatavate ravimite ägedat manustamist (joonis 1) (8 – 11). Märkimisväärsed piirkonnad on tuumad accumbens ja dorsaalne striatum, mis on olulised toimeainete vastuste vahendajad ravimitele, eriti nende tasuv ja lokomotoorne aktiveeriv toime (12, 13). Need valgud naasevad basaaltasemetele tundide jooksul pärast ravimi manustamist.

 

 

Joonis 1

Skeem, mis näitab AFosB järkjärgulist kogunemist võrreldes teiste Fos perekonna valkude kiire ja mööduva indutseerimisega vastusena kuritarvitavatele ravimitele. (A) Autoradiogramm illustreerib nende erinevate valkude diferentsiaalset indutseerimist akuutse stimulatsiooni teel (1 – 2 hr pärast ühekordset ravimi ekspositsiooni) võrreldes kroonilise stimulatsiooniga (1 päev pärast korduvat ravimi ekspositsiooni). (B) Mitmed Fos-sarnaste valkude lained, mis koosnevad c-Fost (52-58-kDa isovormid), FosB (46-50-kDa isovormid), AFosB (33-kDa isovorm) ja Fra1 või Fra2 ( 40 kDa)] indutseeritakse tuumaklundides ja seljaga hõrenenud neuronaalsetes neuronites kuritarvitamise ravimi akuutse manustamise teel. Samuti on indutseeritud ΔFosB (35 – 37 kDa) biokeemiliselt modifitseeritud isovormid; ka neid indutseeritakse (kuigi madalal tasemel) pärast akuutset ravimi manustamist, kuid nad püsivad oma stabiilsuse tõttu pikka aega ajus. (C) Korduva (nt kaks korda päevas) ravimi manustamise korral indutseerib iga akuutne stimulus stabiilse AFosB isovormi madala taseme, mida näitab madalam kattuvate joonte komplekt, mis näitab iga akuutse stiimuli poolt indutseeritud ΔFosB-d. Tulemuseks on AFosB kogutasemete järkjärguline suurenemine kroonilise ravi käigus korduvate stiimulitega, mida näitab graafiku suurenev astmeline joon.

Väga erinevad reaktsioonid ilmnevad pärast kuritarvitatavate ravimite pikaajalist manustamist (joonis 1). ΔFosB (molekulmass 35 – 37 kDa) biokeemiliselt modifitseeritud isovormid kogunevad samasse aju piirkonda pärast korduvat ravimi eksponeerimist, samas kui kõik teised Fos'i pereliikmed näitavad tolerantsust (st induktsiooni vähenemine võrreldes esialgse ravimiga). Sellist ΔFosB akumulatsiooni on täheldatud kokaiini, morfiini, amfetamiini, alkoholi, nikotiini ja fitsiklidiini puhul.e (11, 14 – 18). On mõningaid tõendeid selle kohta, et see induktsioon on selektiivne nendes aju piirkondades (15, 17) asuvate keskmiste närviliste neuronite dünorfiini / aine P-sisaldava alamhulga suhtes, kuigi selle kindlakstegemiseks on vaja rohkem tööd. ΔFosB 35-37-kDa isovormid dimereeruvad peamiselt JunD-ga, et moodustada aktiivne ja kauakestev AP-1-kompleks nendes aju piirkondades (19, 20). Need ΔFosB isovormid kogunevad kroonilise ravimi ekspositsiooni tõttu nende erakordselt pikkade poolestusaegade tõttu (21) ja seetõttu püsivad need neuronites vähemalt mitu nädalat pärast ravimi manustamise lõpetamist. Huvitav on märkida, et need ΔFosB isovormid on vahetult varase geeni (fosB) väga stabiilsed tooted. ΔFosB isovormide stabiilsus annab uue molekulaarse mehhanismi, mille abil ravimit põhjustatud muutused geeniekspressioonis võivad püsida vaatamata suhteliselt pikkadele ravimi võtmise perioodidele.

Ehkki tuumade accumbens mängib olulist rolli kuritarvitatavate ravimite tasuvates mõjudes, arvatakse, et see toimib normaalselt, reguleerides reaktsioone looduslikele tugevdajatele, nagu toit, jook, sugu ja sotsiaalsed koostoimed (12, 13). Selle tulemusena on märkimisväärne huvi selle aju piirkonna võimaliku rolli kohta teistes kompulsiivsetes käitumistes (nt patoloogiline ülekuumenemine, hasartmängud, treening jne). Sel põhjusel uurisime, kas ΔFosB on reguleeritud kompulsiivse töötamise loommudelil. Tõepoolest, ΔFosB stabiilsed 35-37-kDa isovormid indutseeritakse selektiivselt rottidel, mis näitavad kompulsiivset käitumist.

Stabiilse ΔFosB isovormi biokeemiline identiteet

Nagu eelpool mainitud, näitavad isFosB isovormid, mis kogunevad pärast kuritarvitamise ravimi või kompulsiivse ravimi kroonilist manustamist, 35-37 kDa molekulmassi. Neid saab eristada ΔFosB 33-kDa isovormist, mis indutseeritakse kiiresti, kuid mööduvalt pärast ühekordset ravimi eksponeerimist (joonis 1) (14, 19, 22). Praegused tõendid näitavad, et 33-kDa isovorm on valgu natiivne vorm, mis on muutunud stabiilsemateks 35-37-kDa produktideks (19, 21). Kuid biokeemilise modifikatsiooni olemus, mis muudab ebastabiilse 33-kDa isovormi stabiilseks 35-37-kDa isovormiks, on jäänud ebaselgeks. On oletatud, et fosforüülimine võib olla vastutav (11). Näiteks AFosB indutseerimine nõrgeneb hiirtel, kellel puudub DARPP-32, striatriumiga rikastatud valk (23, 24). Kuna DARPP-32 reguleerib valgu fosfataasi-1i ja proteiinkinaasi A (25, 26) katalüütilist aktiivsust, siis eeldab see valk stabiilse AFosB isovormi normaalse kogunemise korral fosforüülimise võimalikku rolli nende stabiilsete produktide tekitamisel.

ΔFosB roll käitumise plastilisuses kuritarvitatavate ravimite suhtes

OsFosB rolli uimastisõltuvuses on palju uuritud transgeensete hiirte uuringust, kus ΔFosB-d saab indutseerida selektiivselt täiskasvanud loomade tuumaklundides ja teistes striataalsetes piirkondades (27, 28). Oluline on see, et need hiired üleekspresseerivad selektiivselt AFosB dünorfiini / aine P-sisaldavaid kesknärvisüdamikke, kus arvatakse, et ravimid indutseerivad valku. Tabelis 1 on kokku võetud FosB-üleekspresseerivate hiirte käitumuslik fenotüüp, mis sarnaneb paljudel viisidel pärast kroonilist ravimi ekspositsiooni. Hiirtel esineb akuutse ja kroonilise manustamise järgselt suurenenud lokomotoorne reaktsioon kokaiinile (28). Nad näitavad ka paremat tundlikkust kokaiini ja morfiini rahuldavate mõjude suhtes kohapealsete testide puhul (11, 28) ja annavad ise madalamaid kokaiini annuseid kui pesakonnakaaslased, kes ei üleekspresseeri ΔFosB-d. Morrise vee labürindis (28) tekib kokaiini ja normaalse ruumilise õppimise suhtes sensibiliseerimine. Tneed andmed näitavad, et ΔFosB suurendab looma tundlikkust kokaiini ja võib-olla ka teiste kuritarvitavate ravimite suhtes ning võib kujutada endast mehhanismi ravimite suhteliselt pikaajaliseks sensibiliseerimiseks.

Tabel 1
ΔFosB vahendatud käitumuslik plastiilsus tuumas accumbens-dorsalistriatum

 

Suurenenud lokomotoorne aktivatsioon vastuseks ägeda ja korduva kokaiini manustamisele.
Suurenenud tasuv vastused kokaiinile ja morfiinile kohapealsete testide puhul.
Suurema koguse kokaiini annuste suurendamine.
Kokaiini motivatsiooni suurenemine progressiivse suhte testides.
Suurenenud anksiolüütilised reaktsioonid alkoholile.
Suurenenud kompulsiivne käitumine.

Põhineb refs. Andmetel. 28 ja 29.† ‡ § ¶

 

ΔFosB vahendatud käitumuslik plastilisus tuumakinnis-dorsaalses striatumis

ILisaks on olemas esialgsed tõendid selle kohta, et ΔFosB mõju võib ulatuda kaugemale kui ravimitundlikkuse regulatsioon iseenesest sõltuvusega seotud protsesside keerulisemaks käitumiseks. ΔFosB-d ekspresseerivad hiired töötavad raskemini, et manustada kokaiini iseseisvalt manustatavate testide progresseeruva suhtega.ähvardades, et ΔFosB võib loomad tundlikuks muuta kokaiini stimuleerivateks motivatsioonilisteks omadusteks, mis toob kaasa kalduvuse retsidiivi tekkeks pärast ravimi väljavõtmist‡ FFosB-ekspresseerivad hiired näitavad ka alkoholi suurenenud anksiolüütilist toimet, § fenotüüp, mis on seotud suurenenud alkoholi tarbimisega inimestel. Need algsed tulemused viitavad üheskoos sellele, et ΔFosB tekitab lisaks kasvavale tundlikkusele narkootikumide kuritarvitamise suhtes kvalitatiivseid muutusi käitumises, mis soodustavad narkootikumide otsimist. Seega võib ΔFosB toimida püsiva "molekulaarse lülitina", mis aitab käivitada ja seejärel säilitada sõltuvusseisundi olulisi aspekte. Praeguse uurimise oluline küsimus on, kas ΔFosB akumuleerumine ravimi ekspositsiooni ajal soodustab narkootikumide otsimise käitumist pärast pikemaid taganemisperioode, isegi pärast ΔFosB taseme normaliseerumist (vt allpool).

Täiskasvanud hiirtel, kes ekspresseerivad ΔFosB-d selektiivselt tuuma accumbensi ja dorsaalse striatumi sees, on ka suuremad kompulsiivsed jooksud võrreldes kontroll-pesakonnaga. † Need tähelepanekud tõstavad esile huvitavat võimalust, et ΔFosB akumulatsioon nendes neuronites teenib üldisemat rolli harjumusmälu ja kompulsiivsete mälestuste moodustamisel ja säilitamisel. käitumine, võib-olla tugevdades neuronite ahelate tõhusust, milles need neuronid toimivad.

ΔFosB koguneb teatud aju piirkondades väljaspool tuuma accumbens'i ja dorsaalset striatumit pärast kroonilist kokkupuudet kokaiiniga. Nende hulgas on silmapaistev piirkonnad on amygdala ja mediaalne prefrontaalne ajukoor (15). Praeguste uuringute peamine eesmärk on mõista ΔFosB induktsiooni mõju nendes piirkondades sõltuvuse fenotüübile.

Varasemad tööd fosB knockout-hiirtega näitasid, et need loomad ei suuda sensibiliseerida kokaiini lokomotoorset toimet, mis on kooskõlas ülalnimetatud ΔFosB üleekspresseerivate hiirte leidudega (22). Kuid fosB mutandid näitasid suuremat tundlikkust kokaiini ägedate mõjude suhtes, mis on vastuolus nende teiste leidudega. Leiute tõlgendamist fosB mutantidega teeb aga keeruliseks asjaolu, et neil loomadel puudub mitte ainult ΔFosB, vaid ka täispikk FosB. Veelgi enam, mutantidel puuduvad mõlemad valgud kogu ajus ja varases arengujärgus. Tõepoolest, uuemad tööd toetavad ΔFosB üleekspresseerivate hiirte järeldusi: c-Juni kärbitud mutandi indutseeritav üleekspressioon, mis toimib ΔFosB domineeriva negatiivse antagonistina, selektiivselt tuumas accumbens ja seljaaju striatum näitab vähenenud tundlikkust kokaiini kasulike mõjude suhtes Need järeldused rõhutavad ettevaatlikkust, mida tuleb kasutada konstitutiivsete mutatsioonidega hiirte tulemuste tõlgendamisel, ning illustreerivad indutseeritavate ja rakutüübispetsiifiliste mutatsioonidega hiirte tähtsust täiskasvanu aju plastilisuse uuringutes.

GFosB sihtmärkgeenid

Kuna ΔFosB on transkriptsioonifaktor, siis eeldatavasti põhjustab proteiin teiste geenide ekspressiooni muutuste tõttu käitumuslikku plastilisust. ΔFosB genereeritakse fosB geeni alternatiivse splaissimise teel ja puudub osa C-terminaalsest transaktivatsiooni domeenist, mis on täispikkuses FosB. Selle tulemusena pakuti algselt välja, et ΔFosB toimib transkriptsiooni repressorina (29). Kuid rakukultuuris tehtud töö on selgelt näidanud, et ΔFosB võib esile kutsuda või suruda AP-1-vahendatud transkriptsioon sõltuvalt kasutatavast AP-1-saidist (21, 29 – 31). Täispikkuses FosB avaldab teatud promootori fragmentidele sama efekti kui ΔFosB, kuid erinev mõju teistele. Täiendavat tööd on vaja selleks, et mõista FFosB ja FosB nende erinevate tegevuste aluseks olevaid mehhanisme.

Meie rühm on ΔFosB sihtgeenide tuvastamiseks kasutanud kahte lähenemisviisi. Üks on kandidaatgeenide lähenemine. Esialgu pidasime oletatavateks sihtmärkideks a-amino-3-hüdroksü-5-metüül-4-isoksasoolpropioonhappe (AMPA) glutamaadi retseptoreid, arvestades glutamatergilise ülekande olulist rolli tuumas accumbens. Senine töö on näidanud, et üks konkreetne AMPA glutamaadi retseptori alamüksus GluR2 võib olla ΔFosB heauskseks sihtmärgiks (joonis 2). GluR2 ekspressioon, kuid mitte teiste AMPA retseptori alaüksuste ekspressioon, suureneb αFosB (28) üleekspresseerimisel nucleus accumbensis (kuid mitte seljaaju kihis) ja domineeriva negatiivse mutandi ekspressioon nõrgendab kokaiini võimet valku indutseerida.¶ Lisaks sisaldab GluR2 geeni promootor konsensuslikku AP-1 saiti, mis seob ΔFosB (28). GluR2 üleekspresseerimine tuumas accumbens, kasutades viiruse vahendatud geeniülekannet, suurendab looma tundlikkust kokaiini rahuldava toime suhtes, matkides seeläbi osa fenotüübist, mida on näha ΔFosB ekspresseerivatel hiirtel (28). GluR2 esilekutsumine võib pärast tuumakroonide kroonilist manustamist arvestada tuumakumbumuse neuronite vähenenud elektrofüsioloogilise tundlikkusega AMPA retseptori agonistide suhtes (32), kuna GluR2 sisaldavad AMPA retseptorid näitavad üldist juhtivust ja Ca2 + läbilaskvust. Nende neuronite vähenenud reageerimisvõime ergastavatele sisenditele võib seejärel tugevdada vastuseid narkootikumide kuritarvitamisele. Kuid viisid, kuidas dopaminergilised ja glutamatergilised signaalid tuumas accumbensis reguleerivad sõltuvuskäitumist, pole teada; see nõuab mõistmist neuronahelas, mis pole veel kättesaadav.

 Joonis 2

AMPA glutamaadi retseptori alaühik GluR2 on oletatav sihtmärk AFosB-le. Näidatud on, kuidas GluR2 ΔFosB-vahendatud induktsioon võib muuta tuum accumbeni neuronite füsioloogilist reageerimisvõimet ja põhjustada sensibiliseeritud vastuseid kuritarvitamise ravimitele. Selle skeemi kohaselt põhjustavad väärkohtlemisravimid oma ägedat tugevdavat toimet tuum accumbens'i neuronite pärssimise kaudu. Korduva kokkupuute korral indutseerivad ravimid ΔFosB, mis reguleerib arvukaid sihtgeene, sealhulgas GluR2. See suurendab AMPA-retseptorite (AMPA-R) osakaalu tuuma accumbensi neuronites, mis sisaldavad GluR2 alaühikut, mis põhjustab vähenenud üldist AMPA voolu ja vähendatud Ca2 + voolu. See vähenenud erutuvus võib muuta neuronid tundlikumaks ravimite ägeda pärssiva toime ja seeläbi ravimite tugevdava toime suhtes..

Teine FosB oletatav eesmärk on dünorfiini kodeeriv geen. Nagu eelnevalt öeldud, ekspresseeritakse dünorfiini tuuma accumbens-i keskmise spiny-neuronite alamhulgas, mis näitavad ΔFosB induktsiooni.. Dynorphin näib toimivat intertsellulaarses tagasiside ahelas: selle vabanemine inhibeerib dopamiinergilisi neuroneid, mis innerveerivad kesknärvi neuroneid läbi κ opioidiretseptorite, mis esinevad dopamiinergilistes närvi terminalides tuuma accumbensis, samuti rakukehadel ja dendriitidel ventral tegmentaalses piirkonnas. (Joonis 3) (33 – 35). See idee on kooskõlas k retseptori agonisti võimega manustada nendesse kahte aju piirkonda ravimi ümberarvestamise vähendamiseks.d (35).

Recent töö on näidanud, et ΔFosB vähendab dünorfiini ekspressiooni ‖, mis võib kaasa aidata ΔFosB induktsiooniga täheldatud tasustamismehhanismide parandamisele. Huvitav on, et teise ravimiga reguleeritud transkriptsioonifaktor, CREB (cAMP vastuse elemendi siduv valk) (2, 3) avaldab vastupidist efekti: see indutseerib dünorfiini ekspressiooni tuumas accumbensis ja vähendab kokaiini ja morfiini rahuldavaid omadusi (4). **

Because narkootikumide poolt indutseeritud CREB aktivatsioon hajub kiiresti pärast ravimi manustamist, selline CREB ja ΔFosB dünorfiini vastastikune reguleerimine võib seletada vastastikuseid käitumismuutusi, mis esinevad varajase ja hilise taganemisfaasi ajal, negatiivsete emotsionaalsete sümptomite ja varajastes faasides domineeriva ravimitundlikkuse vähenemise korral hilisematel aegadel domineerivate ravimite tasuvaks ja stimuleerivaks motiveerivaks mõjuks.

 

 

Joonis 3

 Dynorphin on ΔFosB oletatav sihtmärk. Näidatud on ventral tegmental area (VTA) dopamiini (DA) neuron, mis innerveerib dünorfiini (DYN) ekspresseeriva GABAergilise projektsiooni neuroni klassi. Dynorphin teenib selles ahelas tagasisidemehhanismi: dünorfiin, mis on vabanenud NAc neuronite terminalidest, toimib κ opioidiretseptoritele, mis paiknevad DA-neuronite närvi terminalides ja rakkude kehades, et inhibeerida nende toimimist. ΔFosBdünorfiini ekspressiooni inhibeerides võib see tagasiside silmus reguleerida ja suurendada kuritarvitatavate ravimite rahuldavaid omadusi. Ei ole näidatud CREB vastastikku mõju sellele süsteemile: CREB suurendab dünorfiini ekspressiooni ja nõrgendab seega kuritarvitatavate ravimite rahuldavaid omadusi (4). GABA, y-aminovõihape; DR, dopamiini retseptor; VÕI opioidiretseptor.

Teine lähenemisviis, mida kasutatakse ΔFosB sihtgeenide tuvastamiseks, hõlmab DNA mikrokiudude analüüsi. ΔFosB indutseeritav üleekspressioon suurendab või vähendab arvukate geenide ekspressiooni accumbens tuumas (36). Kuigi nüüd on vaja teha märkimisväärset tööd, et kinnitada kõiki neid geene ΔFosB füsioloogiliste sihtmärkidena ja mõista nende panust sõltuvusfenotüüpi, näib üks oluline sihtmärk olevat Cdk5 (tsükliinisõltuv kinaas-5). Seega tuvastati Cdk5 algul mikrokiirte abil ΔFosB-ga reguleerituna ja hiljem näidati, et see on pärast kroonilist kokaiini manustamist indutseeritud tuumades ja seljaajus (37). AFosB aktiveerib cdk5 geeni geeni promootoris oleva AP-1 saidi kaudu (36). Need andmed toetavad koos skeemi, kus kokaiin indutseerib Cdk5 ekspressiooni nendes ajupiirkondades ΔFosB kaudu. Cdk5 indutseerimine näib muutvat dopaminergilist signaaliülekannet vähemalt osaliselt DARPP-32 (37) suurenenud fosforüülimise kaudu, mis muundatakse valgu fosfataas-1 inhibiitorist valgukinaasi A inhibiitoriks pärast selle fosforüülimist Cdk5 poolt (26).

ΔFosB roll "Püsiva" plastilisuse vahendamisel kuritarvituste vastu

Kuigi ΔFosB signaal on suhteliselt pikaajaline, ei ole see püsiv. ΔFosB laguneb järk-järgult ja seda ei saa ajus pärast 1-2i ravimi ärajätmist enam tuvastada, kuigi teatud käitumishäired püsivad palju kauem. Seetõttu ei näi ΔFosB iseenesest olevat võimeline vahendama neid poolpüsivaid käitumuslikke kõrvalekaldeid. Raskus leida molekulaarseid kohandusi, mis on sõltuvusega seotud väga stabiilsete käitumuslike muutuste aluseks, on analoogsed õppimis- ja mäluvälja väljakutsetega. Kuigi on olemas õppe ja mälu elegantsed raku- ja molekulaarmudelid, pole seni olnud võimalik tuvastada molekulaarseid ja rakulisi kohandusi, mis on piisavalt pikaajalised, et võtta arvesse väga stabiilseid käitumismälu. Tõepoolest, ΔFosB on teadaolevalt kõige kauem elanud kohanemine täiskasvanu ajus mitte ainult vastuseks kuritarvitamise ravimitele, vaid ka muudele häiretele (mis ei sisalda kahjustusi). Selle erinevuse kajastamiseks on välja töötatud kaks ettepanekut, nii sõltuvuse kui ka õppimise ja mälu valdkonnas.

Üheks võimaluseks on, et geeniekspressiooni muutused, näiteks AFosB või teiste transkriptsioonifaktorite vahendusel (nt CREB), on mööduvad, võivad vahendada pikemaajalisi muutusi neuronite morfoloogias ja sünaptilises struktuuris. Näiteks Dendriitrakkude tiheduse suurenemine (eriti kahepäise selgroogide arvu suurenemine) on kaasas glutamatergiliste sünapside efektiivsuse suurenemine hüpokampuse püramiidi neuronites pikaajalise potentseerumise ajal (38 – 40) ja paralleelne suurenenud käitumuslik tundlikkus kokaiini suhtes, mis on vahendatud tuuma accumbens'i (41) keskmiste närvirakkude tasemel. Ei ole teada, kas sellised struktuurimuutused on piisavalt pika aja jooksul, et võtta arvesse väga stabiilseid muutusi käitumises, kuigi viimased püsivad vähemalt 1 kuu jooksul pärast ravimi võtmist. Hiljutised tõendid tõstavad esile võimaluse, et ΔFosB ja selle Cdk5i indutseerimine on üks meditsiini poolt indutseeritud sünaptilise struktuuri muutuste tuumikubumbensis (joonis 4) vahendaja. ‡‡ Seega takistab Cdk5 inhibiitori infusioon tuumaklundisse. korduva kokaiini kokkupuute võime suurendada dendriitrakkude tihedust selles piirkonnas. See on kooskõlas seisukohaga, et ajus rikastatud Cdk5 reguleerib närvi struktuuri ja kasvu (vt viited 36 ja 37). Võimalik, et mitte mingil juhul on tõestatud, et sellised muutused neuronaalses morfoloogias võivad ületada ΔFosB signaali.

 Joonis 4

Dendriitilise struktuuri reguleerimine kuritarvitamise teel. Näidatud on neuroni dendriitpuu laienemine pärast kroonilist kokkupuudet kuritarvitamise ravimiga, nagu on täheldatud kokaiini puhul tuumas ja prefrontaalses ajukoores (41). Suurenduspiirkonnad näitavad dendriitiliste selgroolülide suurenemist, mis arvatakse esinevat koos aktiveeritud närviterminalidega. Sellist selgroo dendriitilise tiheduse kasvu võib vahendada ΔFosB ja sellest tuleneva Cdk5 induktsiooni kaudu (vt tekst). Sellised dendriitilise struktuuri muutused, mis on sarnased mõnes õppemudelis täheldatuga (nt pikaajaline potentseerimine), võiksid vahendada pikaealisi sensibiliseeritud reaktsioone kuritarvitamise või keskkonnamärgiste vastu. [Paljundatud loa ref. 3 (autoriõigus 2001, Macmillian Magazines Ltd.)].

Teine võimalus on, et transkriptsioonifaktori (nt ΔFosB, CREB) mööduv induktsioon põhjustab geeniekspressiooni püsivamaid muutusi chromati modifitseerimise kaudun. Arvatakse, et need ja paljud teised transkriptsioonifaktorid aktiveerivad või pärsivad sihtgeeni transkriptsiooni, soodustades vastavalt histoonide atsetüülimist või deatsetüülimist geeni (42) läheduses. Kuigi selline atsetüülimine ja histoonide deatsetüülimine võivad ilmselt esineda väga kiiresti, on võimalik, et ΔFosB või CREB võivad tekitada histooni atsetüülimist reguleerivas ensümaatilises masinas pikemaajalisi kohandusi. ΔFosB või CREB võivad soodustada ka pikemaajalisi muutusi geeniekspressioonis, reguleerides teisi kromatiini modifikatsioone (nt DNA või histooni metüülimine), mis on seotud arengu geeni transkriptsiooni püsivate muutustega (vt viited 42 ja 43) . Kuigi need võimalused jäävad spekulatiivseks, võivad nad pakkuda mehhanismi, mille abil kuritarvitamise ravimi (või mõne muu häiringu) ajutised kohandused põhjustavad praktiliselt elukäitumise tagajärgi.

viited

  1. ↵
    1. Nestler EJ
    2. Loodan, BT
    3. Widnell KL

(1993) Neuron 11: 995 – 1006.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  1. ↵
    1. Berke JD,
    2. Hyman SE

(2000) Neuron 25: 515 – 532.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  1. ↵
    1. Nestler EJ

(2001) Nat Rev Neurosci 2: 119 – 128.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  1. ↵
    1. Carlezon WA Jr,
    2. Thome J,
    3. Olson VG,
    4. Lane-Ladd SB,
    5. Brodkin ES,
    6. Hiroi N,
    7. Duman RS
    8. Neve RL,
    9. Nestler EJ

(1998) Teadus 282: 2272 – 2275.

Abstraktne / TASUTA tekst

    1. O'Donovan KJ,
    2. Tourtellotte WG,
    3. Millbrandt J,
    4. Baraban JM

(1999) Trendid Neurosci 22: 167 – 173.

CrossRefMedline'leWeb of Science

  1. ↵
    1. Mackler SA,
    2. Korutla L,
    3. Cha XY,
    4. Koebbe MJ,
    5. Fournier KM,
    6. Bowers MS,
    7. Kalivas PW

(2000) J Neurosci 20: 6210 – 6217.

Abstraktne / TASUTA tekst

  1. ↵
    1. Morgan JI,
    2. Curran T

(1995) Trendid Neurosci 18: 66 – 67.

CrossRefMedline'leWeb of Science

  1. ↵
    1. Young ST,
    2. Porrino LJ,
    3. Iadarola MJ

1991: 88 - 1291.

Abstraktne / TASUTA tekst

    1. Graybiel AM,
    2. Moratalla R
    3. Robertson HA

1990: 87 - 6912.

Abstraktne / TASUTA tekst

    1. Lootus B,
    2. Kosofsky B,
    3. Hyman SE,
    4. Nestler EJ

1992: 89 - 5764.

Abstraktne / TASUTA tekst

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Nestler EJ

2000: 13 – 715.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  1. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

(1998) Neuron 21: 467 – 476.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  1. ↵
    1. Tark RA

(1998) Ravimi alkoholi sõltuvus 51: 13 – 22.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  1. ↵
    1. Loodan, BT
    2. Nye HE
    3. Kelz MB,
    4. Self DW
    5. Iadarola MJ,
    6. Nakabeppu Y,
    7. Duman RS
    8. Nestler EJ

(1994) Neuron 13: 1235 – 1244.

CrossRefMedline'leWeb of Science

  1. ↵
    1. Nye H,
    2. Loodan, BT
    3. Kelz M,
    4. Iadarola M,
    5. Nestler EJ

(1995) J Pharmacol Exp Ther 275: 1671 – 1680.

Abstraktne / TASUTA tekst

    1. Nye HE
    2. Nestler EJ

(1996) Mol Pharmacol 49: 636 – 645.

Abstraktne

  1. ↵
    1. Moratalla R
    2. Elibol B,
    3. Vallejo M,
    4. Graybiel AM

(1996) Neuron 17: 147 – 156.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  1. ↵
    1. Pich EM,
    2. Pagliusi SR,
    3. Tessari M,
    4. Talabot-Ayer D,
    5. Hooft van Huijsduijnen R
    6. Chiamulera C

(1997) Teadus 275: 83 – 86.

Abstraktne / TASUTA tekst

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Nye HE
    3. Kelz MB,
    4. Hiroi N,
    5. Nakabeppu Y,
    6. Loodan, BT
    7. Nestler EJ

(1995) Mol Pharmacol 48: 880 – 889.

Abstraktne

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Ye H,
    4. Saudou F,
    5. Vaidya VA
    6. Duman RS
    7. Greenberg ME
    8. Nestler EJ

(1998) J Neurosci 18: 6952 – 6962.

Abstraktne / TASUTA tekst

  1. ↵
    1. Chen J,
    2. Kelz MB,
    3. Loodan, BT
    4. Nakabeppu Y,
    5. Nestler EJ

(1997) J Neurosci 17: 4933 – 4941.

Abstraktne / TASUTA tekst

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Brown J,
    3. Haile C,
    4. Ye H,
    5. Greenberg ME
    6. Nestler EJ

1997: 94 - 10397.

Abstraktne / TASUTA tekst

  1. ↵
    1. Fienberg AA,
    2. Hiroi N,
    3. Mermelstein P,
    4. Song WJ,
    5. Snyder GL,
    6. Nishi A,
    7. Cheramy A,
    8. O'Callaghan JP,
    9. Miller D,
    10. Cole'i ​​peadirektoraat,
    11. et al.

(1998) Teadus 281: 838 – 842.

Abstraktne / TASUTA tekst

  1. ↵
    1. Hiroi N,
    2. Feinberg A,
    3. Haile C,
    4. Greengard P,
    5. Nestler EJ

(1999) Eur J Neurosci 11: 1114 – 1118.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  1. ↵
    1. Greengard P,
    2. Allen PB,
    3. Nairn AC

(1999) Neuron 23: 435 – 447.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Snyder GL,
    3. Nishi A,
    4. Yan Z,
    5. Meijer L,
    6. Fienberg AA,
    7. Tsai LH,
    8. Kwon YT,
    9. Girault JA,
    10. Czernik AJ,
    11. et al.

(1999) Loodus (London) 402: 669 – 671.

CrossRefMedline'le

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Kelz MB,
    3. Zeng GQ,
    4. Sakai N,
    5. Steffen C,
    6. Shockett PE,
    7. Picciotto M,
    8. Duman RS
    9. Nestler EJ

(1998) Mol Pharmacol 54: 495 – 503.

Abstraktne / TASUTA tekst

  1. ↵
    1. Kelz MB,
    2. Chen JS,
    3. Carlezon WA
    4. Whisler K,
    5. Gilden L,
    6. Beckmann AM,
    7. Steffen C,
    8. Zhang YJ,
    9. Marotti L,
    10. Self SW,
    11. et al.

(1999) Loodus (London) 401: 272 – 276.

CrossRefMedline'le

  1. ↵
    1. Dobrazanski P,
    2. Noguchi T
    3. Kovary K,
    4. Rizzo CA
    5. Lazo PS
    6. Bravo R

(1991) Mol Cell Biol 11: 5470 – 5478.

Abstraktne / TASUTA tekst

    1. Nakabeppu Y,
    2. Nathans D

(1991) Cell 64: 751 – 759.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  1. ↵
    1. Yen J,
    2. Tarkus RM,
    3. Tratner I,
    4. Verma IM

1991: 88 - 5077.

Abstraktne / TASUTA tekst

  1. ↵
    1. Valge FJ,
    2. Hu XT,
    3. Zhang XF,
    4. Wolf ME

(1995) J Pharmacol Exp Ther 273: 445 – 454.

Abstraktne / TASUTA tekst

  1. ↵
    1. Hyman SE

(1996) Neuron 16: 901 – 904.

CrossRefMedline'leWeb of Science

    1. Kreek MJ

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 551 – 569.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  1. ↵
    1. Shippenberg TS,
    2. Rea W

(1997) Pharmacol Biochem Behav 57: 449 – 455.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  1. ↵
    1. Chen JS,
    2. Zhang YJ,
    3. Kelz MB,
    4. Steffen C,
    5. Ang ES,
    6. Zeng L,
    7. Nestler EJ

(2000) J Neurosci 20: 8965 – 8971.

Abstraktne / TASUTA tekst

  1. ↵
    1. Bibb JA,
    2. Chen JS,
    3. Taylor JR,
    4. Svenningsson P,
    5. Nishi A,
    6. Snyder GL,
    7. Yan Z,
    8. Sagawa ZK,
    9. Nairn AC,
    10. Nestler EJ
    11. et al.

(2001) Loodus (London) 410: 376 – 380.

CrossRefMedline'le

  1. ↵
    1. Luscher C,
    2. Nicoll RA,
    3. Malenka RC,
    4. Muller D

(2000) Nat Neurosci 3: 545 – 550.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

    1. Malinow R
    2. Mainen ZF,
    3. Hayashi Y

2000 10: 352 – 357.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  1. ↵
    1. Scannevin RH,
    2. Huganir RL

(2000) Nat Rev Neurosci 1: 133 – 141.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  1. ↵

Robinson, TE ja Kolb, B. (1999) (1997) Eur. J. Neurosci.11 1598-1604.

  1. ↵
    1. Carey M,
    2. Smale ST

(2000) transkriptsiooni regulatsioon eukarüootides (Cold Spring Harbor Lab. Press, Plainview, NY).

Otsi Google Scholarist

  1. ↵
    1. Spencer VA,
    2. Davie JR

(1999) Geen 240: 1 – 12.

CrossRefMedline'levõrk Teadus

  • Lisa FacebookiFacebook
  • Lisage Twitterissepuperdama
  • Google +
  • Lisa CiteULike'iCiteULike
  • Lisa Deliciousmaitsev
  • Lisa DiggDigg
  • Lisa MendeleyMendeley

Mis see on?

HighWire Press-hosted artiklid, mis viitavad sellele artiklile