KOMMENTAARID: Selgitab erinevusi stressist tingitud deltafosbi induktsiooni ja deltafosbi induktsiooni vahel, mis ärritab tuuma accumbensit
Biol Psychiatry. 2012 Jan 1, 71 (1): 44-50. doi: 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011. Epub 2011 september 29.
Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA Jr.
allikas
Psühhiaatria osakond, Harvardi meditsiinikool, McLeani haigla, 115 Mill Street, Belmont, MA 02478, USA.
Abstraktne
Taust
Transkriptsioonifaktori ΔFosB suurenenud ekspressioon kaasneb korduva ekspositsiooni kuritarvitamisega, eriti aju piirkondades, mis on seotud tasu ja motivatsiooniga (nt tuumad accumbens [NAc]). ΔFosB püsiv toime sihtgeenidele võib mängida olulist rolli sõltuvust iseloomustavate käitumuslike kohanduste väljatöötamisel ja avaldamisel. Selles uuringus uuritakse, kuidas ΔFosB mõjutab aju tasu süsteemi reageerivust rahuldavatele ja vastumeelsetele ravimitele.
Meetodid
Me kasutasime intrakraniaalset enesestimulatsiooni (ICSS) paradigmat, et hinnata kokaiini mõju transgeensetele hiirtele, kellel on indutseeritav ΔFosB üleekspressioon striatali piirkondades (sh NAc ja dorsal striatum). Külgmiste hüpotalamuse stimuleerivate elektroodidega implanteeritud hiiri koolitati, kasutades ICSS-i 'kiiruse-sageduse' protseduuri, et määrata sagedus, mille juures stimulatsioon muutub rahuldavaks (lävi).
Tulemused
Kokaiiniefektide analüüs näitas, et ΔFosB-d üleekspresseerivad hiired näitavad suurenenud tundlikkust ravimi rahuldavate (läviväärtust alandavate) mõjude suhtes, võrreldes pesakonna kontrollidega. Huvitaval kombel olid ΔFosB-d üleekspresseerivad hiired samuti vähem tundlikud depressiivsete (läviväärtust tõstvate) efektide suhtes. U50488- kappa-opioidagonisti, mis teadaolevalt indutseerib närilistel düsfooriat ja stressi-sarnast toimet.
Järeldused
Need andmed viitavad sellele, et ΔFosB indutseerimine striaalpiirkondades omab kahte olulist käitumuslikku tagajärge - suurenenud tundlikkus ravimihüvitise suhtes ja vähendatud tundlikkus vastumeelsuse suhtes, tekitades keerulise fenotüübi, mis näitab märke haavatavusest sõltuvusele ning vastupidavust stressile.
Märksõnad: transkriptsioonifaktor, tuumakinnitus, aju stimuleerimise tasu, sõltuvus, elastsus, stress, mudel, hiir
SISSEJUHATUS
Ekspositsioon narkootikumide kuritarvitamise indutseerib fos perekonna transkriptsioonifaktorid tuuma accumbens'i neuronites (NAc; 1) struktuur, mis on seotud narkootikumide otsimise ja muude motiveeritud käitumiste \ t2-5). Kuigi enamik Fos-perekonna valke ekspresseeritakse ajutiselt pärast ravimi ekspositsiooni ja see toime nõrgeneb kroonilise annustamisega, ΔFosB, splaissimisvariant fosB geen, on resistentne lagunemise suhtes ja akumuleerub korduva \ t6, 7). Nüüd on märkimisväärseid tõendeid selle kohta, et ΔFosB ekspressiooni püsiv tõus NAc dünorfiini / aine P-positiivse kesknärvi neuronites on neuroadaptatsioon, mis viib suurenenud tundlikkusele ravimite suhtes, mis on kuritarvitamise ja haavatavuse tõttu sõltuvusele iseloomuliku käitumise arendamiseks. (8, 9). Tõepoolest, kokaiin seab nendes neuronites indutseeritava, rakuspetsiifilise ΔFosB üleekspressiooniga transgeensetel hiirtel madalamad annused konditsioneeritud kohtade eelistusi kui kontrollhiirtel (10). Lisaks omandavad ΔFosB-üleekspresseerivad hiired intravenoosset kokaiini manustamist madalamates annustes ja kulutavad suuremaid jõupingutusi (st näitavad kõrgemaid "katkestuspunkte") kokaiini infusiooni jaoks arestimise järkjärguliste vahekorras (11). Need andmed näitavad, et suurenenud ΔFosB NAc-s suurendab tundlikkust kokaiini tasuvale mõjule.
Mitmed kroonilise stressi vormid, sealhulgas korduv füüsiline piiramine või sotsiaalne löögi stress, indutseerivad ka ΔFosB NAc-s ja mitmetes teistes aju piirkondades (12-14). Sellist indutseerimist nähakse dünorfiin / aine P- ja enkefaliini ekspresseerivates keskmistes närvirakkudes ligikaudu võrdselt. Kuna kõrgemad ΔFosB tasemed NAc-s suurendavad ka tundlikkust looduslike hüvede suhtes (15-17) võivad need andmed kajastada kompenseerivat reaktsiooni, mis võib potentsiaalselt kompenseerida mõningaid kroonilise stressi avastavaid toimeid.. Seda võimalust toetavad eksperimendid, kus kroonilisele sotsiaalsele rünnakule allutatud metsiktüüpi hiirtel on tugev negatiivne korrelatsioon NAc-i FosB taseme ja selle vahel, mil määral hiirtel on stressile kahjulik käitumuslik vastus. Neid andmeid täiendavad eksperimendid, kus sama FosB-üleekspresseerivate hiirte rida, kellel on kokaiini suhtes kõrgendatud reageerimisvõime, on samuti vähem tundlik kroonilise sotsiaalse löögi stressi suhtes.14). Seega näib, et ΔFosB suurenenud ekspressioon NAc-s tekitab vastupanu stressile („elastsus”).
On kogunevaid tõendeid selle kohta, et aju kappa-opioidiretseptorite (KOR) süsteemidel on stressi motiveerivates aspektides oluline roll. KOR agonistide manustamine tekitab inimestel düsfooriat (18, 19) ja mitmesuguseid depressiivseid toimeid närilistel (\ t20-24). Oluline on, et KOR agonistid võivad jäljendada stressi teatud aspekte (25-28). Üks mehhanism, millega see võib tekkida, on stressipeptiidi kortikotropiini vabastava faktori (CRF) ja dünorfiini, KOR-de endogeense ligandi (interferents) vahel.29): stressi aversiivne mõju ilmneb CRF-retseptorite poolt vahendatud dünorfiini vabanemise stimuleerimise ja järgneva KOR-de stimuleerimise tõttu (30, 31). Selle mehhanismi toetuseks blokeerivad KOR antagonistid stressi mõju.20, 25, 32-35). Kokkuvõttes näitavad need leiud, et KOR agonistide uuringud võivad anda märkimisväärse ülevaate stressi reageerimisvõimest närilistel.
Käesoleva uuringu eesmärk oli põhjalikumalt hinnata, kuidas AFosB kõrgenenud ekspressioon mõjutab tundlikkust paljutõotavate ja aversiivsete stiimulite suhtes, kasutades ühte käitumuslikku analüüsi, mis on väga tundlik mõlemale: intrakraniaalne enesestimuleerimise (ICSS) paradigmale. Selles testis manustasid hiired ise tasapisi elektrilise stimulatsiooni läbi külgmise hüpotalamuse implanteeritud elektroodide. Kuritarvitamise ravimid vähendavad reageerimist toetavaid stimuleerivaid koguseid (“künnised”), samal ajal kui inimestel tekivad anhedooniat või düspooriat tekitavad ravid (nt ravimite ärajätmine, antipsühhootilised ained, maniakaalsed ained, kappa-opioidiretseptori [KOR] agonistid, stress) tõsta ICSSi künnised, mis näitab, et stimuleerimise kogused, mis varem reageerisid, ei ole ravi tulemusena enam tõhusad (vaadake läbi 36). Sellisena on ICSS tundlik manipulatsioonide suhtes, mis suurendavad tasu, vähendavad tasu või suurendavad vastumeelsust. Ühe käitumisanalüüsi kasutamine, et hinnata tundlikkust paljutõotavate ja aversiivsete stiimulite suhtes, on eriti kasulik transgeensetes hiirtes, kuna see võimaldab standarditud testitingimuste ja parameetrite komplekti, vähendades analüüsi varieeruvust vastamisnõuetes ja raviajaloos, mis võib komplitseerida andmete tõlgendamist. Leidsime, et hiirtel, kellel on suurenenud ΔFosB ekspressioon dünorfiin / aine P-ekspresseerivas keskmises NAc ja dorsaalse striatumi neuronis, on suurenenud tundlikkus kokaiini rahuldava toime suhtes, millega kaasneb vähenenud tundlikkus KOR agonisti stressi-sarnaste (aversiivsete) mõjude suhtes U50488, tekitades fenotüübi, mis näitab kõrgendatud haavatavuse tunnuseid sõltuvusele, kuid suurendab vastupidavust stressile.
MATERJALID JA MEETODID
Loomad
Tetratsükliini reguleeritud geeniekspressioonisüsteemi abil genereeriti 23-i indutseeritav bitu-geenne isaste hiir, kes ekspresseerisid FosB-d (11A liin).37). Isased hiired, kes kannavad NSE-tTA ja TetOP-AFosB transgeene, tõsteti doksitsükliini sisaldavas vees (DOX, 100 ug / ml; Sigma, St. Louis MO). Katsed algasid kaheksa nädalat pärast 13 hiirte eemaldamist DOX-ist, et võimaldada stabiilset 7-i korda suurendada TetOp-vahendatud ΔFosB transgeeni ekspressiooni striatumi dünorfiin-positiivsetes neuronites (ΔFosB-ON; 10, 37, 38). Eksperimentide kestel jäid DOX-ile 11 hiirt ja nad moodustasid kontrollrühma (kontroll). Hiired olid pesakonna isikud, kes olid vähemalt 57i põlvkondade ajaks C6BL / 12 taustale tagurpidi ja majutati individuaalselt koos ad libitum juurdepääs toidule ja veele 12 h valguses (7: 00 AM kuni 7: 00 PM). Lisaks kasutati teise kontrollrühmana ainult NSE-tTA transgeeni kandvaid 9 hiiri; need tõsteti DOX-il, seejärel eemaldati DOX-st ~ 8 nädalat enne edasist katsetamist (OFF-DOX). Protseduurid viidi läbi vastavalt 1996i riiklikele tervishoiuinstituutidele (NIH) Laborite loomade hooldamise ja kasutamise juhend McLeani haigla institutsionaalse loomade hooldamise ja kasutamise komitee nõusolekul.
Immunohistokeemia
Transgeeni üleekspressiooni kinnitas immunosohistokeemia FosB jaoks (Joon. 1). Bitransgeensed hiired surmati ja perfuseeriti trascardiaalselt 0.1 M fosfaatpuhverdatud soolalahusega ja 4% paraformaldehüüdiga. Ajusid eemaldati, postfikseeriti ja krüoprotekteeriti, nagu eespool kirjeldatud (14, 38). Kuded lõigati koronaaltasandil 30 mm-sektsioonideks ja lõigud immunoloogiliselt FosB-antikeha abil (SC-48, Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA). FosB positiivsete rakkude visualiseerimiseks kasutati diaminobensidiini värvimist. Pildid saadi Zeiss Imager 1 pildikontrastmikroskoobiga ja salvestati digitaalselt Axiovison tarkvara abil (Carl Zeiss USA, Peabody, MA).
Tüüpilised mikrograafid bitransgeensetest hiirtest, mis näitavad ΔFosB üleekspressiooni. FosB tuuma märgistamine on madalam doksitsükliinil (vasakul paneelil) hoitavatel hiirtel kui doksitsükliini (paremal). ac = eesmine puhkus; NAc ...
ICSS
Hiired (25-28 g) tuimastati ketamiin-ksülasiini segu (80-10 mg / kg; Sigma) intraperitoneaalse (IP) süstimisega ja implanteeriti monopolaarsete stimuleerivate elektroodidega, mis olid suunatud stereotaktiliselt mediaalse eesmise kimp (MFB; alates bregma, AP: −1.9, ML: -0.8, DV: -4.8 allpool dura, vastavalt Paxinos ja Franklini atlasele, 2nd ed., 2001). Pärast ühe nädala taastumisperioodi õpetati hiirtel reageerima aju stimulatsioonile iga päev ühe tunni jooksul (39). Stimulatsioonivoolu reguleeriti madalaimale väärtusele, mis toetaks stabiilset reageerimist (60 ± 6 vastused / min) 3i järjestikusel päeval. Seda väärtust peeti “minimaalseks vooluks” ja seda lähenemisviisi on varem kasutatud mutatsioonide poolt põhjustatud erinevuste tuvastamiseks stimuleerimise tasuvale mõjule avalduva basaalse tundlikkuse vahel.40). Pärast iga hiire minimaalse voolu mõõtmist hoiti seda konstantsena. Seejärel lubati hiirtel reageerida ühele 15-i stimuleerimissagedusele, mis esitati kahanevas järjekorras (0.05 log10 üksuse sammud) viieteistkümne 50 sek-katse ajal. Uuringutele eelnes 5i teine prime, kus anti mitte-tingimuslik stimulatsioon, millele järgnes 5 sek-aeg, mille jooksul ei reageerita. Esitati iga 15i uuringute komplekt (või „pass”) ja reageeriti iga salvestatud 50 sek-katse ajal. 3 – 4 nädala koolituse käigus kohandati kasutatavate sageduste vahemikku nii, et hiired reageerisid kõrgeimatele 6 – 7 sagedustele püsivalt 6-i läbipääsul (90 min. Koolitus). Madalaim sagedus, mis toetas reageerimist (ICSS lävi või „theta-null”), arvutati kõige sobivama analüüsi kõige väiksema ruuduga rida kasutades.36, 41). Kui täheldati, et loomadel oli stabiilne keskmine ICSS-i läviväärtus (± 10% 5-i järjestikuste päevade jooksul), mõõdeti ravimite töötlemise mõju ICSS-lävele.
Uimastite testimine
Kokaiini HCl ja (±) -trans-U50488 metaansulfanaat (Sigma) lahustati 0.9% soolalahuses ja süstiti IP 10 ml / kg mahus. Hiired reageerisid 3i kaudu vahetult enne ravimi manustamist ja teise ja kolmanda läve künnised keskmistati, et saada algtaseme (künnise ja maksimaalse vastuse määr) parameetrid. Seejärel sai iga hiir ravimi või kandja süstimise ja testiti kohe pärast süstimist 15 min. Bitransgeensetele hiirtele manustati kokaiini (0.625-10 mg / kg) või U50488 (0.03 – 5.5 mg / kg) kasvavas järjekorras. OFF-DOX hiired said ainult kokaiini. Iga ravimitöötlus järgnes eelmisel päeval vehiikuliga läbiviidud testile, et tagada hiire eelnevate ravimeetodite taastumine ja konditsioneeritud ravimi toime minimeerimine. Kokaiini ja. \ T U50488 katsed. Nagu ülalpool, jäeti välja loomad, kes ei suutnud näidata stabiilset baasjoone reageerimist. Grupi erinevusi analüüsiti kasutades t-test (minimaalne voolumõõt), ANOVA-d (ravimite ravi mõju künnisele ja maksimummäärale); olulisi mõjusid analüüsiti edasi post hoc testid (Dunnetti test). Igal juhul tehti võrdlused nullhüpoteesi põhjal, mis tähendab, et ravimiga töödeldud tingimustes ei erine see ravitud ravimi seisundist. Kuna kokaiini puhul on ICSSis teadaolevalt madalam42), võrreldi sõidukiga, lähtudes hüpoteesist, et kokaiin vähendaks tasu piirmäärasid. Vastupidi, kuna on näidatud, et kappa agonistid tõstavad ICSS-is tasu künniseid (23), võrreldi sõidukiga hüpoteesi põhjal U50488 sarnaselt tõstaks tasu künniseid. Elektroodide paigutused kinnitati histoloogiaga (Joon. 2).
Tüüpiline mikrograaf kujutab stimuleerivat elektroodi paigutust ICSS-ile (nool). LHA = külgmine hüpotalamuse piirkond; fx = fornix. Skaala riba = 250 µm.
TULEMUSED
ΔFosB üleekspressioon ja minimaalsed praegused meetmed
Kõik hiired omandasid kiiresti ICSS käitumise ja reageerisid suure kiirusega MFB stimulatsioonile. Striatumis ja NAc-s ΔFosB-d üleekspresseerivate hiirte vahel (ΔFosB-ON) ja DOX-is (Control; t(22)= 0.26, mitte oluline [ns])Joon. 3) See näitab, et geneetilisel manipulatsioonil ei ole mingit mõju tundlikkusele külgsuunalise hüpotalamuse stimuleerimise tasuvale mõjule algtingimustes.
Indutseeritav ΔFosB üleekspressioon ei mõjuta minimaalset voolu, mis on vajalik ICSS toetamiseks. Scatterplot näitab keskmist minimaalset voolu (baari), mis on vajalik tugeva ICSS käitumise toetamiseks (60 ± 6 vastused / min) üksikutel hiirtel (täidetud ringid) ...
ΔFosB üleekspressiooni ja kokaiini mõju
Kokaiin vähendas ICSS-i künniseid kõigis hiirerühmades, põhjustades ICSS-i sagedusfunktsioonide vasakpoolseid muutusi (Joonis 4A, B). ΔFosB-ON hiired olid tundlikumad kokaiini tasuvale mõjule: 2-korduvad korduvmõõdud ANOVA keskmiste ICSS-i lävede kohta näitasid kokaiini annuse peamisi mõjusid (F(5,65)= 11.20 P<0.01) ja DOX-ravi (F(1,13)= 6.23 P<0.05), kuid puudub doos × DOX-interaktsioon (F(5,65)= 0.87, ns). Eelnevalt planeeritud kontrastid (Dunnetti testid) soolalahusega ravis igas rühmas näitasid, et ΔFosB-ON hiired (n= 8) näitas ICSS-i läve olulist vähenemist annustes ≥1.25 mg / kg, samas kui 10 mg / kg annus oli vajalik, et saada märkimisväärseid toimeid kontrollrühmas (ON-DOX) hiirtel (Joonis 4C). 2-i korduvad meetmed ANOVA maksimaalse ravivastuse korral näitasid kokaiini annuse olulist peamist mõju (F(5,65)= 3.89 P<0.05). Eelnevalt planeeritud kontrastid füsioloogilise lahuse kandjaga töötlemisega igas rühmas näitasid, et kokaiin põhjustas kiirust suurendavaid toimeid annustes ≥ 5 mg / kg ΔFosB-ON hiirtel ja kontrollhiirtel ei olnud mingit toimet (Joonis 4D). DOX-ravi peamine mõju ei olnud (F(1,13)= 1.56, ns), samuti ei olnud doosi × DOX koostoimet (F(5,65)= 0.43, ns). Ainuüksi DOX-i ravil ei olnud mingit toimet ravitud kokaiini annusele reageerimisele (10 mg / kg), kuna kontroll- ja OFF-DOX-grupid ei näidanud tasu piirmäärade erinevust (Joonis 4C, sisetald; t(14)= 0.27, ns) või vastamise maksimaalne määr (Joonis 4D, sisetald; t(14)= 0.34, ns).
Indutseeritav ΔFosB üleekspressioon suurendab tundlikkust kokaiini tasuvale mõjule. (A, B) Igas rühmas olevate üksikute representatiivsete hiirte kiirus-sagedusfunktsioonid näitavad vasakpoolseid nihkeid mõlemas grupis, mis on suurem ΔFosB-ON ...
ΔFosB üleekspressioon ja U50488 mõju
KOR agonist U50488 suurenenud keskmised ICSS läved kontrollhiirtel, põhjustades selle rühma kiiruse-sageduse funktsiooni paremaid nihkeid, samal ajal kui ΔFosB-ON hiired olid ravimi suhtes tundlikud (Joonis 5A, B). 2-korduvad korduvmõõdud ANOVA keskmiste ICSS-läviväärtuste kohta näitasid ravimi annuse peamisi mõjusid (F(6,60)= 3.45 P<0.01), DOX-ravi (F(1,10)= 18.73 P<0.01) ja märkimisväärne annuse × DOX koostoime (F(6,60)= 2.95 P Post hoc testimine (Dunnetti test) näitas, et võrreldes soolalahusega U50488 (5.5 mg / kg) põhjustas kontrollhiirtel ICSS-i lävede olulise tõusu (n= 4), kuid ei mõjutanud ΔFosB-ON hiirtel (Joonis 5C). Lisaks esines selles annuses rühmade vahel märkimisväärne erinevus. 2-meetodiga korduvad meetmed ANOVA maksimaalse ravivastuse korral ei näidanud annuse peamisi mõjusid (F(6,60)= 1.95, ns) või DOX-ravi (F(1,10)= 4.66, ns [P= 0.06]) ei olnud ka doosi × DOX koostoimet (F(6,60)= 1.31, ns) (Joonis 5D). Need andmed näitavad, et U50488 ei mõjutanud oluliselt katsetatud tingimustes reageerimist.
Indutseeritavad ΔFosB üleekspressioonid blokeerivad U50488. (A, B) Igas rühmas olevate üksikute representatiivsete hiirte kiiruse ja sageduse funktsioonid näitavad paremale ...
ARUTLUS
Näitame, et NAc-s ja teistes striatali piirkondades on AFosB indutseeritava ülerõhuga hiired tundlikumad kokaiini rahuldava toime suhtes ja vähem tundlikud KOR agonisti prodepressiivsete mõjude suhtes U50488 võrreldes tavaliste hiirtega.
Need andmed on kooskõlas olemasoleva kirjandusega ΔFosB rolli kohta narkootikumide tasustamisel ja stressis ning laiendatakse seda mitmel olulisel viisil. Varasem töö AFosB üleekspressiooni mõjuga ravitasu kasutatavale kohanemis- või ravimi eneseanalüüsi paradigmadele (10, 11). ICSS-i katsetest saadud andmed täiendavad seda tööd, pakkudes narkootikumide mõju kohta reaalajas indeksit aju tasustamise skeemide tundlikkusele. Metsikut tüüpi hiirtel läbi viidud uuringud on näidanud, et farmakoloogilised manipulatsioonid võivad suureneda (nt kokaiin) või väheneda (nt. U50488) MFB stimuleerimise kasulik mõju (24); Seega pakub ICSS meetodit hedoonilise oleku kvantifitseerimiseks, kui loom on raviravi mõju all. Kuna ravimid, mis on teada, et need annavad inimestele rahuldust või vastumeelsust, toodavad näriliste ICSS-i vastandlikke (st madalamaid ja kõrgemaid künniseid), võib paradigma need seisundid usaldusväärsemalt lahutada kui ravimite eneseanalüüs, kus madalamad iseseisvuse määrad võivad olla näidata kas küllastust või aversiivsete mõjude tekkimist (36). Lisaks väldib ICSS võimalikke segadusi, mida ravimeetodid võivad avaldada õpitud vastuste arengule ja ekspressioonile klassikalistes konditsioneerimisparadigmades, mida sageli kasutatakse ravimite tasu uurimiseks (st koha konditsioneerimiseks).
Meie ICSS läviväärtuse andmed näitavad selgelt, et ΔFosB induktsioon suurendab kokaiini tasuvust, kuna ravim vähendab oluliselt madalama doosiga ICSS läviväärtusi kui pesakonna kontrollides, mille puhul ei ole esile kutsutud üleekspressiooni. Asjaolu, et ΔFosB-ON hiired näitasid ka suurte kokaiiniannuste korral reageerimise maksimaalsete kiiruste suurenemist, suurendab võimalust, et ΔFosB üleekspressiooni mõju ICSS-i künnistele on suurenenud lokomotoorse aktiivsuse või reageerimisvõime artefakt (43). See on mitmel põhjusel ebatõenäoline. Esiteks kasutab meie teeta-0i mõõtmise analüüsimeetod kõige väiksema ruuduga joont, mis sobib kõige paremini selleks, et hinnata sagedust, millega stimulatsioon muutub rahuldavaks. Kuna regressioonialgoritm vähendab äärmuslikke väärtusi, on see minimaalselt tundlik reageeringu võimete muutuste suhtes; vastupanuvõime muutused üksi võivad tekitada M-50i kasutamisel artefaktilisi nihkeid, mis on analoogne ED-50iga farmakoloogias (vt 36, 41, 44, 45). Teiseks ilmnevad algväärtust ületavad maksimaalsed ravivastuse määrad ainult kõige suurematel kokaiiniannustel, mis on kaks korda kõrgemad kui need, kus ΔFosB-ON loomade ICSS-läved on oluliselt väiksemad kui kontrollkatsetes. Lõpuks, kui ΔFosB mõju ICSS künnistele oli tingitud mutatsiooni mittespetsiifilistest aktiveerivatest mõjudest, võib hiirtel oodata ka suuremat tundlikkust MFB stimuleerimise enda mõjude suhtes, mis väljendub madalamate keskmiste minimaalsete voolutugevustena tugikiirustele 60 ± 6-i vastuste / minuti või maksimaalse ravivastuse suurenemise järgselt pärast vehiikliga töötlemist. Me ei leidnud tõendeid ühegi sellise mõju kohta. Need tulemused näitavad koos, et ΔFosB üleekspressioon põhjustab kõrgendatud tundlikkuse nii kokaiini kasulike (väikeste kui suurte annuste) ja stimulantide (ainult suurte annuste korral) suhtes. Sarnast toimet on eelnevalt kirjeldatud hiirtel, kellel on mutatsioon, mis toodab maania sarnaseid märke (40).
Huvitav on see, et ΔFosB üleekspressioon kaotas künnist tõstvaid, depressiivseid toimeid U50488. Makuna KOR agonisti ravi võib jäljendada teatud stressi mõjusid (25-28), see leid on eeldatav vastupanuvõime; tõepoolest on ΔFosB üleekspressioon seostatud kroonilise sotsiaalse kaotuse stressi depressiivse sarnasuse mõjuga sahharoosieelsusele ja sotsiaalsele suhtlusele (14, 46).
Stress tõstab dünorfiini ekspressiooni (47, 48) ja KOR antagonistid tekitavad antidepressantidele sarnaseid ja stressivastaseid efekte (20, 32, 47, 49). Lisaks vahendab stressiga kaasnevat hüpotalamuse-hüpofüüsi-neerupealise telje aktivatsiooni aversiivset komponenti dünorfiin, kuna kondenseerunud vastupanu ujumisstressi või kortikotropiini vabastava teguriga seotud märkidele blokeeritakse KOR antagonistide või dünorfiini geeni väljalülitamisega (30). Nendes katsetes kasutatud hiired näitavad selektiivset ΔFosB üleekspressiooni striaadi dünorfiini neuronites.. See omakorda vähendab dünorfiini ekspressiooni nendes neuronites (38) mõju, mida võib eeldada aju KOR süsteemide baasfunktsiooni vähendamiseks. Lisaks, kuna KOR aktiveerimine nõrgendab dopamiini (DA; 22, 50) saatja, kellel on teadaolevalt lahutamatu osa ICSSi toetamisel (51-53), võib see efekt osaliselt selgitada, miks AFosB üleekspresseerivad hiired näitavad suurenenud tundlikkust kokaiini tasu suhtes. Asjaolu, et nendel hiirtel on nõrgenenud dünorfiini toon koos ebakindlusega eksogeensete KOR agonistide prodepressiivsete sarnaste toimete suhtes, tekitab võimaluse, et mutatsioon tekitab laiema hulga neuroadaptatoneid, mis on võimelised kompenseerima aju-vastased süsteemid. (54).
Olenemata sellest, kas indutseeritakse kroonilise ekspositsiooni tõttu narkootikumide kuritarvitamise või stressiga, võib AFosB ja dünorfiini indutseerimist vaadelda kui vastandlikke neuroadaptatsioone. ΔFosB mõjutab positiivselt tundlikkust erinevate farmakoloogiliste ja looduslike hüvede suhtes (10, 11, 15). Dynorphin-KOR süsteem näib siiski esile kutsuvat prodepressiivseid sarnaseid seisundeid, mis hõlmavad anhedoonia, düsfooria ja inimeste ja laborloomade vastumeelsust. (19, 21, 35, 55).
Mittepatoloogilistes tingimustes võivad need kohandused üksteist kompenseerida, mille tulemuseks on homeostaatiline reaktsioon, mis kompenseerib välised mõjud hedoonilisele toonile. Võttes arvesse tõendeid selle kohta, et NAc keskmise teravuse neuronite erutuvus varieerub vastupidi meeleolukorraga (14, 56, 57ΔFosB võib avaldada kaitsvat toimet düsfooriat põhjustavate stressorite vastu, vähendades nende rakkude erutatavust GluR2i ekspresseerimise parandamise kaudu. (10), mis soodustab GluR2-i sisaldavate kaltsiumikindlate AMPA-retseptorite moodustumist (vaadatud \ t 58).
Seevastu dünorfiin või KOR agonistid võivad nõrgendada DA suurenenud taset, mis kaasnevad ekspositsiooni kuritarvitamisega (59). Inimeste sõltuvus ja depressioon on sageli kaasas ja elu stressist tingitud (60-62). Vastupidiselt sellele on FosB üleekspresseerivate hiirte fenotüüp suurenenud ravimite otsimise, aga ka stressi depressiivsete mõjude suhtes vastupidav. Selle dissotsiatsiooni aluseks olevad mehhanismid on ebaselged, kuid see võib olla tingitud nende hiirte poolt näidatud ΔFosB üleekspressiooni piiratud mudelist. Suurenenud striat ΔFosB ja järgnevad dünorfiini vähenemised on vaid kaks arvukatest neuroadaptatsioonidest, mis kaasnevad ravimi ekspositsiooni ja stressiga (63, 64). Sellisena ei ole tõenäoline, et nad taastaksid täielikult muutusi, mis põhjustavad sõltuvust ja depressiooni kaasnevaid sümptomeid. Samuti on oluline rõhutada, et need uuringud käsitlevad ainult ΔFosB toimet ja et normaalsetes tingimustes mõjutavad kuritarvitamise ja stressiga seotud ravimid teiste siin uurimata Fos perekonna valkude ekspressiooni mööduvat suurenemist, sealhulgas täispikkuses FosB (9).
Kokkuvõttes kasutasime transgeensetes hiirtes ICSS-i ΔFosB üleekspresseerides, et näidata, et see geneetiline manipuleerimine suurendab kokaiini tasuvust. Samuti leiti, et see annab resistentsuse KOR aktiveerimise prodepressiivsete mõjude suhtes U50588. Kuna dünorfiin-KOR süsteem on stressi afektiivsete tagajärgede peamine vahendaja, on need andmed kooskõlas hüpoteesiga, et ΔFosB suurendab tasu tundlikkust, vähendades samal ajal reageerimist stressiteguritele. Sellisena võib AFosB ekspressiooni suurendamine teatud tingimustel soodustada vastupidavust.
TUNNUSTAMINE
Seda uuringut toetas Riiklik Uimastite kuritarvitamise instituut ja Riiklik Vaimse Tervise Instituut (DA026250 kuni JWM, MH51399 ja DA008227 kuni EJN ja MH063266 to WAC).
Allmärkused
Kirjastaja vastutusest loobumine: See on PDF-fail, mis on avaldamata avaldatud käsikirjast. Teenusena meie klientidele pakume seda käsikirja varajast versiooni. Käsikiri läbib kopeerimise, trükkimise ja selle tulemuste läbivaatamise enne selle lõplikku avaldamist. Pange tähele, et tootmisprotsessi käigus võidakse avastada vigu, mis võivad mõjutada sisu ja kõik ajakirja suhtes kehtivad õiguslikud lahtiütlused.
AVALIKUSTAMINE / HUVIDE KONFLIKTID
Viimastel 3i aastatel on dr Carlezon saanud hüvitist HUYA Biosciences'ilt ja Myneurolab.com-lt. Tal on mitu patenti ja patenditaotlust, mis ei ole seotud käesolevas aruandes kirjeldatud tööga. Puuduvad isiklikud finantsosalused, mida võib pidada huvide konfliktiks. Dr Nestler on PsychoGenics ja Merck Research Laboratories konsultant. Dr Muschamp, dr Robison ja proua Nemeth ei esita biomeditsiinilisi finantsvõimalusi ega võimalikke huvide konflikte.
VIITED
1. Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Kroonilise kokaiini poolt reguleeritakse varase geeniekspressiooni ja AP-1i seondumist roti tuumas. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 5764 – 5768. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
2. Mogenson GJ, Jones DL, Yim CY. Alates motivatsioonist tegevusele: funktsionaalne liides limbilise süsteemi ja mootorisüsteemi vahel. Prog Neurobiol. 1980: 14: 69 – 97. [PubMed]
3. Carlezon WA, Jr, Thomas MJ. Tasu ja vastumeelsuse bioloogilised substraadid: tuumade akumuleerumise aktiivsuse hüpotees. Neurofarmakoloogia. 2009; 56 Suppl 1: 122 – 132. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
4. Pennartz CM, Groenewegen HJ, Lopes da Silva FH. Tuum on kui funktsionaalselt eristuvate neuronaalsete ansamblite kompleks: käitumuslike, elektrofüsioloogiliste ja anatoomiliste andmete integreerimine. ProgNeurobiol. 1994: 42: 719 – 761. [PubMed]
5. Pierce RC, Vanderschuren LJ. Harjumuse võtmine: kokaiini sõltuvuses juurdunud käitumise närviline alus. Neurosci Biobehav Rev. 2010: 35: 212 – 219. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
6. Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y jt. Pikaajalise AP-1i kompleksi indutseerimine, mis koosneb muutunud Fos-tüüpi valkudest ajus kroonilise kokaiini ja teiste krooniliste ravimitega. Neuron. 1994: 13: 1235 – 1244. [PubMed]
7. Chen J, Nye HE, Kelz MB, Hiroi N, Nakabeppu Y, Hope BT, et al. Delta FosB ja FosB-sarnaste valkude reguleerimine elektrokonvulsiivsete krampide ja kokaiiniga töötlemise teel. Mol Pharmacol. 1995: 48: 880 – 889. [PubMed]
8. McClung CA, Ulery PG, Perrotti LI, Zachariou V, Berton O, Nestler EJ. ΔFosB: molekulaarne lüliti aju pikaajaliseks kohanemiseks. Molekulaarse aju uuringud. 2004: 132: 146 – 154. [PubMed]
9. Nestler EJ. Sõltuvuse transkriptsioonimehhanismid: ΔFosB roll. Royal Society B-i filosoofilised tehingud: bioloogilised teadused. 2008: 363: 3245 – 3255. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
10. Kelz MB, Chen J, Carlezon WA, Jr, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM jt. Transkriptsioonifaktori deltaFosB ekspressioon ajus kontrollib kokaiini tundlikkust. Loodus. 1999: 401: 272 – 276. [PubMed]
11. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB striatsiooniline rakutüübi spetsiifiline üleekspressioon suurendab kokaiini stimuleerimist. J Neurosci. 2003: 23: 2488 – 2493. [PubMed]
12. Perrotti LI, Hadeishi Y, Ulery PG, Barrot M, Monteggia L, Duman RS jt. DeltaFosB indutseerimine tasuliste aju struktuuridega pärast kroonilist stressi. J Neurosci. 2004: 24: 10594 – 10602. [PubMed]
13. Nikulina EM, Arrillaga-Romany I, Miczek KA, Hammer RP., Jr Pikaajaline muutus mesokortikolimbilistes struktuurides pärast korduvat sotsiaalset löögi stressi rottidel: mu-opioidiretseptori mRNA ja FosB / DeltaFosB immunoreaktiivsuse aeg. Eur J Neurosci. 2008: 27: 2272 – 2284. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
14. Vialou V, Robison AJ, LaPlant QC, Covington HE, Dietz DM, Ohnishi YN jt. AFosB aju tasu ahelates vahendab vastupidavust stressile ja antidepressantidele. Nature Neuroscience. 2010: 13: 745 – 752. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
15. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Florence TL, Chakravarty S, Kumar A jt. FosB mõju Nucleus Accumbens'ile loomuliku preemiaga seotud käitumisele. Journal of Neuroscience. 2008: 28: 10272 – 10277. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
16. Hedges VL, Chakravarty S, Nestler EJ, Meisel RL. Delta FosB üleekspressioon tuumasõlmedes suurendab seksuaalset tasu naissoost Süüria hamstritel. Geenid Brain Behav. 2009: 8: 442 – 449. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
17. Pitchers KK, Frohmader KS, Vialou V, Mouzon E, Nestler EJ, Lehman MN et al. DeltaFosB on tuuma accumbensis oluline seksuaalse tasu tugevdamise seisukohalt. Geenid Brain Behav. 2010: 9: 831 – 840. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
18. Pfeiffer A, Brantl V, Herz A, Emrich HM. Kappa opiaadiretseptorite vahendatud psühhotomimees. Teadus. 1986: 233: 774 – 776. [PubMed]
19. Wadenberg ML. Ülevaade spiradoliini omadustest: tugev ja selektiivne kappa-opioidiretseptori agonist. CNS Drug Rev. 2003: 9: 187 – 198. [PubMed]
20. Mague SD. Kappa-Opioidi retseptori antagonistide antidepressant-sarnased toimed rottide sunniviisilise ujumise testis. Journal of Pharmacology ja Experimental Therapeutics. 2003: 305: 323 – 330. [PubMed]
21. Todtenkopf MS, Marcus JF, Portoghese PS, Carlezon WA., Jr. Kappa-opioidiretseptori ligandide mõju intrakraniaalsele enesestimuleerimisele rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2004; 172: 463 – 470. [PubMed]
22. Carlezon WA, Jr, Beguin C, DiNieri JA, Baumann MH, Richards MR, Todtenkopf MS jt. Kappa-opioidiretseptori agonisti salvinoriini A depressiivsed toimed käitumisele ja neurokeemiale rottidel. J. Pharmacol Exp Ther. 2006: 316: 440 – 447. [PubMed]
23. Tomasiewicz H, Todtenkopf M, Chartoff E, Cohen B, Carlezonjr W. Kappa-opioidi agonist U69,593 blokeerib kokaiini poolt põhjustatud aju stimuleerimise taseme paranemise. Bioloogiline psühhiaatria. 2008: 64: 982 – 988. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
24. Dinieri JA, Nemeth CL, Parsegian A, Carle T, Gurevich VV, Gurevich E, et al. Muudetud tundlikkus rahuldavatele ja aversiivsetele ravimitele hiirtel, kellel on indutseeritav häire cAMP vastuse elementi siduva valgu funktsiooni tuuma accumbensis. J Neurosci. 2009: 29: 1855 – 1859. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
25. McLaughlin JP, Marton-Popovici M, Chavkin C. Kappa opioidiretseptori antagonism ja prodünorfiini geeni katkestus blokeerivad stressist tingitud käitumuslikke vastuseid. J Neurosci. 2003: 23: 5674 – 5683. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
26. McLaughlin JP, Land BB, Li S, Pintar JE, Chavkin C. Kappa opioidiretseptorite eelnev aktiveerimine U50,488i poolt jäljendab korduvat sunniviisilist stressi, et võimendada kokaiinipositsiooni eelistamist. Neuropsühharmakoloogia. 2006: 31: 787 – 794. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
27. McLaughlin JP, Li S, Valdez J, Chavkin TA, Chavkin C. Sotsiaalsete võitude stressist põhjustatud käitumuslikud reaktsioonid vahendavad endogeenne kapa opioidide süsteem. Neuropsühharmakoloogia. 2006: 31: 1241 – 1248. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
28. Carey AN, Lyons AM, Shay CF, Dunton O, McLaughlin JP. Endogeenne kapa opioidide aktiveerimine vahendab stressi poolt põhjustatud puudujääke õppimises ja mälus. J Neurosci. 2009: 29: 4293 – 4300. [PubMed]
29. Chavkin C, James IF, Goldstein A. Dynorphin on kapa opioidiretseptori spetsiifiline endogeenne ligand. Teadus. 1982: 215: 413 – 415. [PubMed]
30. BB, Bruchas MR, Lemos JC, Xu M, Melief EJ, Chavkin C. Stressi düsfoorne komponent kodeeritakse dünorfiini kappa-opioidide süsteemi aktiveerimise teel. J Neurosci. 2008: 28: 407 – 414. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
31. Bruchas MR, Schindler AG, Shankar H, Messinger DI, Miyatake M, Land BB, et al. Selektiivne p38α MAPK deletsioon serotonergilistes neuronites põhjustab depressiooni ja sõltuvuse mudelites stressi-vastupidavust. Neuron. (Ajakirjanduses) [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
32. Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C, Nestler EJ, Carlezon WA., Jr Muutunud reageering kokaiinile ja suurenenud liikumatus sunniviisilise ujumise testis, mis on seotud kõrgendatud cAMP vastuse elementi siduva valgu ekspressiooniga tuuma accumbensis. J Neurosci. 2001: 21: 7397 – 7403. [PubMed]
33. Beardsley PM, Howard JL, Shelton KL, Carroll FI. Uue kappa opioidiretseptori antagonisti JDTic diferentsiaalne mõju kokaiinitootmise taastumisele, mis on põhjustatud jalgade koormuse tekitajatest ja kokaiini imendumistest, ning selle antidepressantide sarnasest toimest rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2005; 183: 118 – 126. [PubMed]
34. Knoll AT, Meloni EG, Thomas JB, Carroll FI, Carlezon WA. Κ-opioidiretseptori antagonistide anksiolüütilised-sarnased efektid rottidel õppimata ja õppimata hirmude mudelites. Journal of Pharmacology ja Experimental Therapeutics. 2007: 323: 838 – 845. [PubMed]
35. Knoll AT, Carlezon WA., Jr Dynorphin, stress ja depressioon. Brain Res. 2010: 1314: 56 – 73. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
36. Carlezon WA, Chartoff EH. Intrakraniaalne enesetimuleerimine (ICSS) närilistel motivatsiooni neurobioloogia uurimiseks. Looduse protokollid. 2007: 2: 2987 – 2995. [PubMed]
37. Chen J, Kelz MB, Zeng G, Sakai N, Steffen C, Shockett PE, et al. Transgeensed loomad, kellel on indutseeritav, suunatud geeniekspressioon ajus. Mol Pharmacol. 1998: 54: 495 – 503. [PubMed]
38. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB, et al. ΔFosB oluline roll morfiini toimel tuumasõlmedes. Nature Neuroscience. 2006: 9: 205 – 211. [PubMed]
39. Gilliss BCM, Pieper J, Carlezon W. Kokaiin ja SKF-82958 võimendavad aju stimuleerimise tasu Swiss-Webster hiirtel. Psühhofarmakoloogia. 2002: 163: 238 – 248. [PubMed]
40. Roybal K, Theobold D, Graham A, DiNieri JA, Russo SJ, Krishnan V, et al. Mania-sarnane käitumine, mis on põhjustatud CLOCK-i häiretest. Proc Natl Acad Sci US A. 2007, 104: 6406 – 6411. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
41. Miliaressis E, Rompre PP, Durivage A. Psühofüüsiline meetod käitumuslike substraatide kaardistamiseks liikuva elektroodi abil. Brain Res Bull. 1982: 8: 693 – 701. [PubMed]
42. Tark RA. Sõltuvust tekitavad ravimid ja aju stimuleerimine. Annu Rev Neurosci. 1996: 19: 319 – 340. [PubMed]
43. Liebman JM. Tasu ja tulemuslikkuse eristamine: intrakraniaalse enesetimuleerimise metoodika kriitiline ülevaade. Neurosci Biobehav Rev. 1983: 7: 45 – 72. [PubMed]
44. Miliaressis E, Rompre PP, Laviolette P, Philippe L, Coulombe D. Kõvera nihke paradigma enesesimulatsioonis. Physiol Behav. 1986: 37: 85 – 91. [PubMed]
45. Rompre PP, Wise RA. Opioid-neuroleptiline koostoime ajurünnaku enda stimuleerimisel. Brain Res. 1989: 477: 144 – 151. [PubMed]
46. Vialou V, Maze I, Renthal W, LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E, et al. Seerumi reaktsioonitegur soodustab vastupidavust kroonilisele sotsiaalsele stressile DeltaFosB induktsiooni kaudu. J Neurosci. 2010: 30: 14585 – 14592. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
47. Shirayama Y, Ishida H, Iwata M, Hazama GI, Kawahara R, Duman RS. Stress suurendab dünorfiini immuunreaktiivsust limbilistes aju piirkondades ja dünorfiini antagonism põhjustab antidepressantide sarnast toimet. J Neurochem. 2004: 90: 1258 – 1268. [PubMed]
48. Chartoff EH, Papadopoulou M, MacDonald ML, Parsegian A, Potter D, Konradi C, et al. Desipramiin vähendab stressi aktiveeritud dünorfiini ekspressiooni ja CREB fosforüülimist NAc koes. Mol Pharmacol. 2009: 75: 704 – 712. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
49. Newton SS, Thome J, Wallace TL, Shirayama Y, Schlesinger L, Sakai N et al. CAMP-vastuse elementi siduva valgu või dünorfiini inhibeerimine tuuma accumbensis tekitab antidepressandi sarnase efekti. J Neurosci. 2002: 22: 10883 – 10890. [PubMed]
50. Spanagel R, Herz A, Shippenberg TS. Tooniliselt aktiivsete endogeensete opioidisüsteemide vastandumine moduleerib mesolimbilist dopamiinergilist rada. Proc Natl Acad Sci US A. 1992, 89: 2046 – 2050. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
51. Hernandez G, Shizgal P. Dopamiini tooni dünaamilised muutused ventraalse tegmentaala isereguleerimisel rottidel. Käitumise ajuuuringud. 2009: 198: 91 – 97. [PubMed]
52. Sa ZB, Chen YQ, tark RA. Dopamiini ja glutamaadi vabanemine rottide tuuma accumbensi ja ventraalse tegmentaalses piirkonnas pärast hüpotalamuse külgsuunalist stimuleerimist. Neuroteadus. 2001: 107: 629 – 639. [PubMed]
53. Hernandez G, Haines E, Rajabi H, Stewart J, Arvanitogiannis A, Shizgal P. Ennustatavad ja ettearvamatud hüved annavad sarnaseid muutusi dopamiini toonis. Käitumise neuroteadus. 2007: 121: 887 – 895. [PubMed]
54. Koob GF, Le Moal M. Addiction ja Brain Antireward System. Annu Rev Psychol. 2008: 59: 29 – 53. [PubMed]
55. Walsh SL, tüvi EC, Abreu ME, Bigelow GE. Enadoliin, selektiivne kapa opioidi agonist: võrdlus butorfanooliga ja hüdromorfooniga inimestel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2001; 157: 151 – 162. [PubMed]
56. Dong Y, Green T, Saal D, Marie H, Neve R, Nestler EJ jt. CREB moduleerib tuuma accumbens neuronite erutatavust. Nat Neurosci. 2006: 9: 475 – 477. [PubMed]
57. Roitman MF, Wheeler RA, Tiesinga PH, Roitman JD, Carelli RM. Hedoonilist ja tuumavastast närvivastust loomulikule hüvitusele reguleerib vastumeelsus. Õpi Mem. 2010: 17: 539 – 546. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
58. Derkach VA, Oh MC, Guire ES, Soderling TR. AMPA retseptorite regulatiivsed mehhanismid sünaptilises plastilisuses. Nat Rev Neurosci. 2007: 8: 101 – 113. [PubMed]
59. Shippenberg TS, Zapata A, Chefer VI. Dorforfiin ja narkomaania patofüsioloogia. Pharmacol Ther. 2007: 116: 306 – 321. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
60. Jacobsen LK, Southwick SM, Kosten TR. Aine kasutamise häired posttraumaatilise stressihaigusega patsientidel: kirjanduse ülevaade. Olen J psühhiaatria. 2001: 158: 1184 – 1190. [PubMed]
61. Swendsen J, Conway KP, Degenhardt L, Glantz M, Jin R, Merikangas KR jt. Vaimsed häired kui aine kasutamise, kuritarvitamise ja sõltuvuse riskitegurid: tulenevad riikliku haigestumuse uuringu 10-aasta järelmeetmetest. Sõltuvus. 2010: 105: 1117 – 1128. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
62. Liu RT, sulam LB. Stressi teke depressioonis: empiirilise kirjanduse süstemaatiline ülevaade ja soovitused tuleviku uuringuks. Clin Psychol Rev. 2010: 30: 582 – 593. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
63. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ. Sõltuvuse neuroloogilised mehhanismid: tasu-alase õppe ja mälu roll. Annu Rev Neurosci. 2006: 29: 565 – 598. [PubMed]
64. McEwen BS, Gianaros PJ. Stress- ja allostaasist põhjustatud aju plastilisus. Annu Rev Med. 2011: 62: 431 – 445. [PubMed]
;