DeltaFosB induktsioon orbitofrontaalses ajukoores võimendab lokomotoorse sensibilisatsiooni, hoolimata kokaiini põhjustatud kognitiivse düsfunktsiooni nõrgenemisest (2009)

MÄRKUSED: Uuring näitab, et DelatFosB cand põhjus mõlemad sensibiliseerimine ja desensibiliseerimine (tolerantsus). 
 
Pharmacol Biochem Behav. 2009 september, 93 (3): 278-84. Epub 2008 Dec 16.
 
Winstanley CA, Green TA, Theobald DE, Renthal W, LaPlant Q, DiLeone RJ, Chakravarty S, Nestler EJ.

allikas

Psühhiaatria osakond, Texase Ülikool Southwestern Medical Center, 5323 Harry Hines Boulevard, Dallas, TX 75390-9070, Ameerika Ühendriigid. [meiliga kaitstud]

Abstraktne

Mõju sõltuvust ravimid muutuvad korduvkasutamisega: paljud inimesed muutuvad tolerantseks nende meeldivate mõjude suhtes, kuid ka tundlikumad negatiivsete tagajärgede suhtes (nt ärevus, paranoia ja narkootikumide iha). Sellise tolerantsuse ja sensibiliseerimise mehhanismide mõistmine võib anda väärtusliku ülevaate narkootikumide sõltuvuse alusest ja sõltuvus. Oleme hiljuti näidanud, et krooniline kokaiini manustamine vähendab ägeda kokaiini süstimise võimet mõjutada impulsiivsust rottidel. Loomad muutuvad kokaiini enese manustamisest väljumisel impulsiivsemaks. Samuti oleme näidanud, et kokaiini krooniline manustamine suurendab transkriptsioonifaktori DeltaFosB ekspressiooni orbitofrontaalses ajukoores (OFC). Selle ravimi indutseeritud OFC DeltaFosB tõusu matkimine viiruse poolt vahendatud geeniülekande kaudu imiteerib neid käitumuslikke muutusi: DeltaFosB üleekspressioon OFC-s põhjustab tolerantsust ägeda kokaiiniprobleemi mõjude suhtes, kuid sensitiseerib rottide võõrutamise kognitiivseid tagajärgi. Siin esitame uudsed andmed, mis näitavad, et DeltaFosB suurenemine OFC-s on ka loomade tundlikkus kokaiini liikumis-stimuleerivatele omadustele. Arottidelt võetud tuumakudede koe OFC-s üle ekspresseerinud ja krooniliselt soolalahuse või kokaiiniga töödeldud rottidelt ei toeta hüpoteesi, et OFC DeltaFosB suurendamine võimendab sensibiliseerumist tuuma accumbensi kaudu. Need andmed viitavad sellele, et nii kokaiini paljude mõjude tolerantsus kui ka sensibiliseerimine, ehkki näiliselt vastandlikud protsessid, võib samas ajupiirkonnas esile kutsuda paralleelselt sama bioloogilise mehhanismi kaudu ja et ravimite põhjustatud muutused geeniekspressioonis OFC-s mängivad olulist rolli mitmetes aspektides sõltuvus.

1. Sissejuhatus

Ttema tolerantsuse ja sensibiliseerimise nähtused on uimastisõltuvuse praeguste teooriate keskmes. Kaaludes diagnostikakäsiraamatu (American Psychiatric Association DSM IV) kriteeriume (1994) ainete kuritarvitamise korral, on üks peamisi sümptomeid see, et ravimi kasutaja muutub ravimi meeldivate mõjude suhtes tolerantseks ja nõuab rohkem ravimeid, et saavutada sama ravim “Kõrge”. Siiski ei teki tolerantsus sama kiirusega kui kõik ravimi toimed, mis põhjustab surmaga lõppenud üleannustamise, kuna kasutajad suurendavad oma ravimi tarbimist. Kroonilised uimastitarbijad muutuvad pigem tundlikuks kui ravimi teiste kogemuste suhtes. Kuigi narkootikumide tarbimisest saadav rõõm väheneb pidevalt, soovivad narkootikumide tarbimise suurenemine ja narkomaanid sageli tunda narkootikumide (nt ärevus, paranoia) negatiivseid mõjusid ja narkootikumidega seotud vihjeid, mis vallandavad ravimit -kraveerimine ja käitumine (Robinson ja Berridge, 1993). Teades bioloogilisi mehhanisme, mis toetavad sensibiliseerimist ja ravimi tolerantsust, loodetakse, et leitakse, kuidas sõltuvusprotsessi muuta või pärssida.

Selle tulemusena on intensiivselt uuritud lokomotoorse sensibiliseerimise nähtust, eriti laboratoorsete näriliste puhul (vtPierce ja Kalivas, 1997) ülevaatamiseks). Psühhostimulandid nagu kokaiin ja amfetamiin suurendavad liikuvust. Pärast korduvat manustamist muutub see reaktsioon sensibiliseerituks ja loom muutub pärast ägeda ravimi tekitamist märkimisväärselt hüperaktiivsemaks. Nüüd on hästi tõestatud, et liikumishäireid põhjustav tundlikkus crsõltub põhimõtteliselt dopamiinergilise ja glutamatergilise signaalimise muutustest accumbens (NAc) sees (vt (Kalivas ja Stewart, 1991; Karler jt, 1994; Wolf, 1998). Samuti on identifitseeritud arvukalt molekulaarseid signaali valke, mis võivad aidata kaasa selle sensitiivse mootori vastuse ekspressioonile. Üks selline valk on transkriptsioonifaktor ΔFosB, mis on suurenenud NAc ja dorsaalses striatumis pärast kroonilist, kuid mitte ägeda paljude sõltuvust tekitavate ravimite manustamist (Nestler, 2008). IΔFosB NAc taseme tõstmine suurendab kokaiini suhtes lokomotoorseid sensibilisatsioone, suurendab ravimi suhtes eelistatud kohtade eelistust ja hõlbustab ka kokaiini enese manustamist (Colby et al., 2003; Kelz et al., 1999). Seega tundub, et ΔFosB induktsioon NAc-s hõlbustab sõltuvusseisundi arengut.

Üha enam tunnistatakse, et korduv kokkupuude sõltuvust tekitavate ravimitega mõjutab kõrgema astme kognitiivseid funktsioone, nagu otsuste tegemine ja impulsside kontroll, ning et see avaldab olulist mõju uimastite otsimisele (Bechara, 2005; Garavan ja Hester, 2007; Jentsch ja Taylor, 1999). Impulsside kontrolli puudujääke on täheldatud nii hiljuti ebaolulistes kokaiinisõltlastes kui ka teiste ravimite kasutajatel (nt.Hanson jt, 2008; Lejuez et al., 2005; Moeller et al., 2005; Verdejo-Garcia et al., 2007). Eeldatakse, et see impulsiivsus tuleneb sellistes populatsioonides täheldatud orbitofrontaalse koore (OFC) hüpoaktiivsusest (Kalivas ja Volkow, 2005; Rogers et al., 1999; Schoenbaum jt, 2006; Volkow ja Fowler, 2000). Hiljuti täheldasime, et korduv kokaiini manustamine suurendab ΔFosB taset OFC-s ja et selle induktsiooni imiteerimine adeno-assotsieerunud viiruse (AAV) infusiooni teel, mis on kavandatud ekspresseerima ΔFosB-d OFC-sse (viiruse poolt vahendatud geeniülekanne), näib aktiveerivat kohalikku inhibeerimist ahelad (Winstanley et al., 2007). Seetõttu võivad OFC ΔFosB kõrged tasemed teoreetiliselt kaasa aidata ravimi poolt indutseeritud muutustele impulsi kontrollis.

Lõpetasime hiljuti mitmeid uuringuid selle hüpoteesi testimiseks ja kokaiini ägeda ja kroonilise manustamise mõju määramiseks kahele impulsiivsuse mõõtmisele rottidel: enneaegse (impulsiivse) reaktsiooni tase viie valikuga seerumisreaktsiooni ajaülesandele ( 5CSRT) ja väikese vahetu valiku tegemine suurema hilinenud tasu eest viivituse diskonteerimise ülesannetes (Winstanley et al., 2007). Me täheldasime, et äge kokaiin suurendas impulsiivset reageerimist 5CSRT-le, kuid vähendas viivitamatult väikese vahetu tasu impulsiivset valikut hilinenud diskonteerimise paradigmas, mis imiteerib amfetamiini mõju. Seda käitumismustrit - impulsiivse tegevuse suurenemist, kuid impulsiivse valiku vähenemist - on tõlgendatud tasu ergutava motivatsiooni suurenemisena (Uslaner ja Robinson, 2006). Kuid pärast korduvat kokaiini manustamist ei näidanud rotid enam selliseid väljendunud muutusi impulsiivsuses, nagu oleksid need muutunud ravimi kognitiivsete mõjude suhtes tolerantseks. See on tugevalt vastuolus ülalkirjeldatud kroonilise manustamise järgse sensitiivse lokomotoorse vastusega kokaiinile. Lisaks muutis ΔFosB üleekspressioon OFC-s kroonilise kokaiiniravi mõjusid: ägeda kokaiini mõju nii 5CSRT kui ka viivituse diskonteerimise ülesannete täitmisel nõrgendati nendes loomades, nagu oleksid nad juba ravimite suhtes tolerantsuse tekitanud mõju.

Samas, kuigi suurendades ΔFosB-d OFC-s, välistas akuutne kokaiin impulsiivsuse suurenemise, suurendas see sama manipulatsioon tõmbamise ajal impulsiivsust. pikaajaline kokaiini iseseisvuse kord (Winstanley et al., 2008). Nende loomade kognitiivne jõudlus oli seetõttu vähem mõjutatud, kui kokaiin oli pardal, kuid nad olid võõrutamise ajal tundlikumad impulsi kontrolli puudujääkide suhtes. Sama manipuleerimine - suurendades ΔFosB-d OFC-s - võib seega suurendada tolerantsust või tundlikkust kokaiini mõju aspektide suhtes. Siin esitame uudsed täiendavad andmed, mis näitavad, et loomad, kes näitasid ägedaid kokaiiniprobleeme impulsiivsuse testides pärast AFosB üleekspressiooni OFC-s, olid samuti tundlikud kokaiini lokomotoorse stimuleeriva toime suhtes. Seega täheldati samade subjektide puhul tolerantsust ja sensibiliseerimist kokaiini erinevate aspektide suhtes. Arvestades NAc olulist rolli lokomotoorse sensibiliseerimise vahendamisel ja OFC-d puudutavate andmete puudumisel mootori reguleerimises, oletasime, et ΔFosB suurendamine OFC-s võib olla suurendanud motoorset reaktsiooni kokaiinile muutes selle striatali piirkonna funktsiooni. Seetõttu teostasime eraldi katse reaalajas PCR abil, et uurida, kas OFF-i suurendamine ΔFosB-s muudab geeniekspressiooni NAc-s viisil, mis näitab lokomotoorse ülitundlikkuse suurendamist.

Mine:

2. Meetodid

Kõik katsed viidi läbi rangelt NIH laboratoorsete loomade hooldamise ja kasutamise juhendi kohaselt ning need olid heaks kiidetud UT Southwestern'i institutsionaalse loomade hooldamise ja kasutamise komitees.

2.1. Teemad

Isased Long Evans rottid (algne mass: 275 – 300 g; Charles River, Kingston, RI) paigutati paaridena tagasipööratud valguse tsüklis (tuled 21.00 – 09.00) kliimaseadmega kolooniaruumis. Loomad käitumiskatses (n= 84) olid toidud, mis olid piiratud 85% -ga nende vaba söötmiskaalust ja säilitati rott-lehmaga 14 g päevas. Vesi oli kättesaadav ad libitum. Käitumise testimine toimus 09.00i ja 19.00i vahel viis päeva nädalas. Loomadel, mida kasutatakse ajukoe loomiseks qPCR-katsete jaoks, oli vaba juurdepääs nii toidule kui ka veele (n= 16). Neil loomadel oli vaba juurdepääs nii toidule kui ka veele.

2.2. Kirurgia

Rotid said intravenoosselt OFC süste kas AAV-GFP, AAV-AFosB või AAV-AJunD, kasutades standardseid stereotaksilisi meetodeid, nagu kirjeldatud (Winstanley et al., 2007). Rotid anesteseeriti ketamiiniga (Ketaset, 100 mg / kg intramuskulaarne (im) süstimine ja ksülasiin (10 mg / kg im; mõlemad ravimid Henry Schein, Melville, NY). AAV-sid infundeeriti OFC-sse, kasutades 31-i roostevabast terasest pihustit (Small Parts, Florida, USA), mis oli kinnitatud Hamiltoni mikroinfusioonipumba külge polüetüleentorude abil (Instech Solomon, Pennsylvania, USA). Viirusvektorid infundeeriti kiirusega 0.1 μl / min vastavalt järgmistele stereotaksilisest atlasest saadud koordinaatidele (Paxinos ja Watson, 1998): sait 1 AP + 4.0, L ± 0.8, DV-3.4, 0.4 μl: koht 2 AP + 3.7, L ± 2.0, DV-3.6, 0.6 μl: koht 3 AP ± 3.2, L ± 2.6, DV-4.4, 0.6 μl (vt (Hommel et al., 2003) AAV ettevalmistamise üksikasjade kohta). AP (anteroposterior) koordinaat võeti bregmast, L (lateraalne) koordinaat keskjoonest ja DV (dorsoventral) koordineeritakse dura. Loomadele anti operatsioonijärgselt üks nädal aega, enne kui alustati käitumiskatset (eksperiment 1) või ravimi manustamist (katse 2).

2.3. Eksperimentaalne disain

Liikumis- ja sensibiliseerimisandmed saadi loomadelt, kes olid läbinud mitmeid krooniliste ravimite kognitiivsete tagajärgede mõõtmiseks kasutatavaid teste, ning need andmed on varem avaldatud (Winstanley et al., 2007). Lühidalt öeldes koolitati rottidele 5CSRT või viivitus-diskonteerimise ülesanne. Seejärel jagati need kolmeks rühmaks, mis vastavad algtasemele. Adeno-seotud viirus (AAV2), mis ekspresseerib üle ΔFosB (Zachariou et al., 2006) infundeeriti selektiivselt ühe rühma OFC-sse, kasutades standardseid stereotaksilisi kirurgilisi meetodeid (vt allpool), mis jäljendab selle valgu indutseerimist kroonilise kokaiini manustamisega. Teine rühm sai AAV-ΔJunD-sse intra-OFC infusioone. Kontrollrühma jaoks kasutati AAV-GFP (roheline fluorestseeruv valk). Pärast stabiilse operatsioonijärgse lähtejoone kindlaksmääramist määrati kindlaks akuutse kokaiini (0, 5, 10, 20 mg / kg ip) toime. Et hinnata, kas kokaiini krooniline manustamine muudab ägeda kokaiini kokkupuute kognitiivseid mõjusid, sobitati loomad nii nende kirurgiliste rühmade sees kui ka nende vahel kaheks võrdseks. Üks rühm raviti krooniliselt soolalahusega, teine ​​kokaiiniga (2 × 15 mg / kg) 21i päeva jooksul. Kaks nädalat pärast kroonilist uimastiravi lõpetati korduvad kokaiiniprobleemid. Nädal hiljem hinnati lokomotoorset vastust kokaiinile.

2.4. Lokomotoorne reaktsioon kokaiinile

Liikumisaktiivsust hinnati individuaalsetes puurides (25 cm × 45 cm × 21 cm), kasutades fotomeetri aktiivsüsteemi (PAS: San Diego Instruments, San Diego, CA). Iga puuri aktiivsus mõõdeti 7i fototugevustega, mis ületasid puuri laiuse, 6 cm kaugusel ja 3 cm puuri põrandast. Andmed koguti 5 min konteinerite abil PAS tarkvara abil (versioon 2, San Diego Instruments, San Diego, CA). Pärast 30 min süstiti loomadele kokaiini (15 mg / kg ip) ja liikumisaktiivsust jälgiti veel 60 min.

2.5. MRNA kvantifitseerimine

Rotid said AAV-GFP või AAV-ΔFosB intravenoosset OFC-süsti, millele järgnesid kaks korda päevas 21i soolalahuse või kokaiini süstid täpselt nii, nagu on kirjeldatud käitumiskatsetes. Loomi kasutati 24 h pärast viimast soolalahust või kokaiini süstimist. Rotid tapeti dekapitatsiooni teel. Ajusid ekstraheeriti kiiresti ja saadi NAc kahepoolsed 1 mm paksused 12 gabariidid, külmutati kohe ja hoiti -80 ° C juures kuni RNA eraldamiseni. OFC-st löögid eemaldati ka analüüsiks DNA-mikrokiibi abil, mis kinnitas eduka viiruse vahendatud geeniülekande selles piirkonnas (vt.Winstanley et al., 2007) üksikasjalikumate tulemuste saamiseks). RNA ekstraheeriti NAc proovidest RNA Stat-60 reaktiivi (Teltest, Houston, TX) abil vastavalt tootja juhistele. Saastav DNA eemaldati DNaasi töötlemisega (DNA-vaba, kataloog # 1906, Ambion, Austin TX). Puhastatud RNA transkribeeriti ümber cDNA-ks (Superscript First Strand Synthesis, kataloog # 12371-019; Invitrogen). Huvipakkuvate geenide transkriptid kvantifitseeriti, kasutades reaalajas qPCR (SYBR Green; Applied Biosystems, Foster City, CA) Stratagene (La Jolla, CA) Mx5000p 96-süvendiga termotsükleril. Kõik praimerid sünteesiti operoni poolt (Huntsville, AL; vt Tabel 1 järjestuste puhul) ja valideeriti lineaarsuse ja spetsiifilisuse jaoks enne eksperimente. Kõik PCR andmed normaliseeriti glütseraldehüüdi-3-fosfaatdehüdrogenaasi (GAPDH) tasemeni, mida kokaiiniravi ei muutnud vastavalt järgmisele valemile: ΔCt =Ct(huvipakkuv geen) - Ct (GAPDH). Seejärel arvutati korrigeeritud ekspressioonitasemed nii AAV-AFosB kui ka AAV-GFP rottidele, kes said kokaiini, ja AAV-AFosB rotid, kes said kroonilist soolalahust, kontrollide (AAV-GFP rühma antud kroonilise soolalahuse) suhtes järgmiselt: ΔΔCt = ΔCt - ΔCt (kontrollrühm). Kooskõlas selles valdkonnas soovitatud praktikaga (Livak ja Schmittgen, 2001) arvutati ekspressioonitasemed kontrollide suhtes, kasutades järgmist väljendit: 2−ΔΔCt.

Tabel 1  

Tabel 1

Primerite järjestus, mida kasutatakse cDNA taseme kvantifitseerimiseks reaalaja PCR abil.

2.6. Narkootikumid

Kokaiin HCl (Sigma, St. Louis, MO) lahustati 0.9% soolalahuses 1 ml / kg mahus ja manustati ip süstimise teel. Annused arvutati soolana.

2.7. Andmete analüüs

Kõiki andmeid analüüsiti SPSS tarkvara (SPSS, Chicago, IL) abil. Liikumisandmeid töödeldi paljude tegurite ANOVAga koos operatsiooniga (kaks taset: GFP vs ΔFosB või ΔJunD) ja krooniline ravi (kaks taset, krooniline soolalahus ja krooniline kokaiin) indiviidide tegurite vahel ja ajaline boonus kui subjektide tegur. Reaalaja PCR-katsete andmeid analüüsiti ühemõõtmeliste ANOVA-ga operatsiooniga (kaks taset: GFP vs ΔFosB) ja krooniline ravi (kaks taset, krooniline soolalahus ja krooniline kokaiin) kui fikseeritud tegurid. Peamisi mõjusid jälgisid sõltumatud proovid t- vajaduse korral.

Mine:

3. Tulemused

eksperiment 1

Krooniline kokaiini manustamine põhjustab ΔFosB poolt imiteeritava ägeda kokaiini hüperlokomotoorse toime tundlikkust.

Nagu oleks oodata, täheldati kontrollloomadel pärast kroonilist kokaiini ekspositsiooni tugevat liikumistundlikku sensibiliseerimist, kusjuures kroonilise kokaiiniga ravitud loomadel oli suurenenud hüperaktiivsus vastuseks ägeda kokaiiniprobleemile (Joonis 1A, krooniline ravi: F1,34 = 4.325, p<0.045). Loomad, kes ekspresseerivad ΔJunD, JunD domineerivat negatiivset mutanti, mis toimib ΔFosB antagonistina (Zachariou et al., 2006), ei olnud OFC-s kontroll-loomadest eristatavad (Joonis 1C, GFP vs ΔJunD, rühm: F1, 56 = 1.509, NS). Kuid loomad, kes ekspresseerisid OFC-s, mis olid saanud korduvaid soolalahuseid, ΔFosB-d üleekspresseerisid, näitasid „eelnevalt sensibiliseeritud”: nad näitasid paranenud lokomotoorset vastust ägeda kokaiini suhtes, mis ei olnud eristatav kroonilise kokaiiniga ravitud vastaste tundlikust reaktsioonist.Joonis 1B, GFP vs ΔFosB operatsioon × krooniline ravi: F1, 56 = 3.926, p<0.052; Ainult ΔFosB: krooniline ravi: F1,22 = 0.664, NS). ΔFosB loomad olid esimese 15i minuti jooksul liikumiskastidesse paigutamisel (GFP vs ΔFosB, operatsioon: F1,56 = 4.229, p <0.04), kuid liikumisaktiivsuse tase oli võrreldav kontrollidega 15 min enne kokaiini manustamist (operatsioon: F1, 56 = 0.138, NS).

Joon. 1  

Joon. 1

Kokaiini suhtes lokomotoorne sensibiliseerimine. Äge kokaiin suurendas liikumisaktiivsust kontroll-loomadel, keda raviti krooniliselt kokaiini ja soolalahusega (paneel A). Loomadel, kes ekspresseerivad ΔFosB-d (paneel B) üle, ekspresseeritakse korduvat soolalahust (veel ...)

Arvestades, et kui 5CSRT-ravi ajal kokaiini manustati, näitasid samad loomad suhteliselt suuremat võimet enneaegse motoorse vastuse tegemisest loobuda, tundub see hüperaktiivsus olevat ambulatoorsele liikumisele iseloomulik, st liikumine, mis on tavaliselt registreeritud lokomotoorse sensibiliseerimise uuringutes. Ehkki stimuleerivate ravimite vastusena suurenenud aktiivsus võib peegeldada anksiogeenset profiili, ei suurenda OFF-i intra-OFC üleekspressioon ärevust, mõõdetuna kõrgendatud pluss-labürindi või avatud väli testi abil (andmeid ei ole näidatud). Loomad olid hästi harjunud IP-süstimistega ja soolalahused ei muutnud nende kognitiivset jõudlust (Winstanley et al., 2007), seetõttu ei saa seda motoorset efekti seostada üldise vastusega IP-süstimisele. Kokkuvõttes näitavad need leiud, et ΔFosB induktsioon OFC-s on piisav (kuid ei ole vajalik) kokaiinile reageeriva sensibiliseeritud lokomotooriumi puhul, kuigi ΔFosB samas piirkonnas põhjustab kokaiini mõju suhtes motivatsiooni ja impulsiivsust (Winstanley et al., 2007).

eksperiment 2

Krooniline kokaiini manustamine moduleerib geeniekspressiooni NAc-s

Kui konkreetne molekul NAc-s soodustab AAV-ΔFosB soolalahusega töödeldud rühma eelnevalt sensibiliseeritud vastust, siis ootame nendes loomades sarnast biokeemilist vastust nii AAV-GFP kui ka loomade puhul. AAV-ΔFosB rühmad, keda raviti krooniliselt kokaiiniga. Lisaks ei tohiks soolalahusega ravitud AAV-GFP rühma loomadel seda vastust näidata, kuna need loomad ei ole kokaiini suhtes tundlikud. See tulemuste muster peegeldub olulises uimastite × kirurgia koostoimes, mida toetavad olulised sõltumatud proovid t-test, milles võrreldakse AAV-GFP ja AAV-AFosB soolalahusega töödeldud rühmade, AAV-AFosB ja AAV-GFP kokaiiniga töödeldud rühmade vahendeid. Raviravi või kirurgia peamised tagajärjed kinnitavad, et krooniline kokaiin või ΔFosB üleekspressioon OFC-s võib moduleerida sihtmolekuli NAc-s, kuid see tähelepanek ei ole piisav AAV-ΔFosB soolalahusega töödeldud rühmas täheldatud tundliku lokomotoorse vastuse selgitamiseks . Ühe looma koest, kes said AAV-GFP-sisesed OFC-infusiooni ja korduvaid kokaiinisüsti, ei olnud võimalik RNA ebatavaliselt väikese saagise tõttu analüüsida. Selles katses keskendusime mitmele geenile, mis on seotud kokaiini lokomotoorse sensibiliseerimisega (vt arutelu).

3.1. ΔFosB / FosB

FosB mRNA tasemed NAc-s ei muutunud kroonilise ravimiga (Joonis 2A, ravim: F1,14 = 1.179, ns) või ΔFosB ekspressioon OFC-s (operatsioon: F1, 14 = 0.235, ns). Kuid ΔFosB tasemed olid oluliselt kõrgemad loomadel, keda raviti kokaiiniga krooniliselt vastavalt eelmistele aruannetele (Chen et al., 1997); Joonis 2B, ravim: F1,14 = 7.140, p<0.022). Huvitav on see, et soolalahusega töödeldud loomade NAc-s oli ΔFosB mRNA kogus väiksem nendel, kus see transkriptsioonifaktor oli OFC-s üle ekspresseeritud (ravim: F1,14 = 9.362, p<0.011). Ravimi × kirurgilise koostoime puudumine näitab, et kroonilisel kokaiiniravil oli sama toime nii AAV-GFP kui ka AAV-ΔFosB-ga ravitud rühmades, mis proportsionaalselt tõstis ΔFosB taset sarnasel määral (ravim × operatsioon: F1, 14 = 0.302, ns).

Joon. 2  

Joon. 2

Muudatused mRNA-s loomadel, kes ekspresseerivad OFC-s kas GFP-d või AFosB-d ja mida raviti krooniliselt kas soolalahusega või kokaiiniga. Andmed näitavad lineaarset ekspressiooni muutust osana kontrollväärtustest. Esitatud andmed on (veel ...)

3.2. Arc / CREB / PSD95

Pärast viimast ravimi ekspositsiooni ei ilmnenud tõendeid Arc (aktiivsusega seotud tsütoskeletiga seotud proteiini) ekspressiooni suurenemise kohta 24 h ega ka ΔFosB suurenemist OFC muutustes Arc mRNA-s NAc-s (Joonis 2C, ravim: F1.14 = 1.416, ns; kirurgia: F1,14 = 1.304, ns). Samamoodi ei täheldatud CREB (cAMP vastuse elementi siduva valgu) ekspressioonis muutusi (Joonis 2D, ravim: F1,14 = 0.004, ns; kirurgia: F1,14 = 0.053, ns). Kuid kokaiini krooniline manustamine suurendas oluliselt mRNA tasemeid PSD95 (95 kD postsünaptilise tihedusega valk) puhul.Joonis 2E, ravim: F1,14 = 11.275, p <0.006), kuid see tõus oli sarnane nii AAV-GFP kui ka AAV-ΔFosB rühmas (operatsioon: F1, 14 = 0.680, ns; narkootikumide × kirurgia: F1,14 = 0.094, ns).

3.3. D2/ GABAB/ GluR1 / GluR2

Dopamiini D mRNA tasemed2 suurenenud pärast kroonilist kokaiini manustamist (\ tJoonis 2F, ravim: F1,14 = 7.994, p<0.016), kuid seda kasvu ei mõjutanud ΔFosB liigne ekspressioon OFC-s (operatsioon: F1, 14 = 0.524, ns; narkootikumide × kirurgia: F1,14 = 0.291, ns). GABA mRNA tasemedB retseptoril oli sarnane profiil, kusjuures pärast korduvat kokkupuudet kokaiiniga, olenemata viiruse manipuleerimisest, suurenesid tasemed väikese, kuid märkimisväärse kogusegaJoonis 2G, ravim: F1,14 = 5.644, p <0.037; kirurgia: F1, 14 = 0.000, ns; narkootikumide × kirurgia: F1,14 = 0.463, ns). AMPA glutamaadi retseptori alamühikute GluR1 ja GluR2 tasemeid ei mõjutanud mistahes manipulatsioon, kuigi GlenR2i suurenemine kroonilise kokaiinravi järgselt oli väike.Joonis 2H, GluR1: ravim: F1,14 = 0.285, ns; kirurgia: F1, 14 = 0.323, ns; narkootikumide × kirurgia: F1,14 = 0.224, ns; Joonis 2I, GluR2: ravim: F1,14 = 3.399, p <0.092; kirurgia: F1, 14 = 0.981, ns; narkootikumide × kirurgia: F1,14 = 0.449, ns).

Kokkuvõttes, kuigi krooniline kokaiiniravi muutis mRNA tasemeid paljudes NAc-s testitud geenides, ei näinud me nende geenide ekspressiooni vastavat suurenemist soolalahusega töödeldud rottidel, mis ekspresseerisid OFC-s ΔFosB-d üle. Need leiud viitavad sellele, et need konkreetsed geenid ei osale selles rühmas täheldatud suurenenud lokomotoorse ravivastusega.

Mine:

4. Arutelud

Siin näitame, et ΔFosB üleekspressioon OFC sensibiliseeritud rottidel kokaiini lokomotoorse stimuleeriva toime suhtes, mis jäljendab kroonilise kokaiini manustamist. Oleme eelnevalt näidanud, et nende samade loomade jõudlus 5CSRT-i ja viivituse diskonteerimise paradigmadele on akuutse kokaiini puhul vähem mõjutatud ja sarnane tolerantsusnähtus on täheldatud pärast korduvat kokaiini kokkupuudet. Seega võib samades loomades täheldada sensibiliseerimist ja tolerantsust kokaiini erinevate toimete suhtes, kusjuures mõlemad kohandused vahendatakse sama molekuli AFosB kaudu, mis toimib samas aju piirkonnas. Asjaolu, et mõlemat nähtust saab samaaegselt esile kutsuda ühe kokaiini ühe toimega ühes frontokortikaalses lookuses, toob esile kortikaalsete piirkondade tähtsuse kroonilise narkootikumide tarbimise tagajärgedel.. Peale selle näitavad need andmed, et tolerantsus ja sensibiliseerimine peegeldavad kaht ilmselt kontrastset, kuid tihedalt seotud sõltuvust tekitavate ravimite vastuse aspekte.

Arvestades, et suurenenud ΔFosB ekspressioon NAc-s on seotud lokomotoorse sensibiliseerimise arenguga, on üks usutav hüpotees olnud see, et ΔFosB üleekspressioon OFC-s sensitiseerib loomad kokaiiniks, suurendades ΔFosB taset NAc-s. Samas leiti pöördtulemus: ΔFosB tasemed NAc-s olid loomadel, kes ekspresseerisid OFC-s ΔFosB-d üle. Selle NAc ΔFosB vähenemise käitumuslikud tagajärjed on raskesti tõlgendatavad, kuna ΔFosB toime inhibeerimine ΔJunD üleekspressiooni kaudu selles piirkonnas vähendab paljusid kokaiini toimeid hiirtel (Peakman et al., 2003). Nende tähelepanekute ja dopamiinisüsteemi suhtes tehtud tähelepanekute vahel on teatavaid paralleele. Näiteks võib osaliselt dopamiini ammendumine NAc-s põhjustada hüperaktiivsust, nagu võib dopamiini agonistide otsene kasutamine selles piirkonnas (Bachtell et al., 2005; Costall et al., 1984; Parkinson et al., 2002; Winstanley jt, 2005b). Samamoodi sarnaneb asjaolu, et ΔFosB kortikaalsete tasemete suurenemine võib vähendada subkortikaalset ekspressiooni, sarnaselt väljakujunenud järeldusele, et prefrontaalse dopamiinergilise ülekande suurenemisega kaasneb tihti striataalse dopamiini taseme vastastikune vähenemine (Deutch et al., 1990; Mitchell ja Gratton, 1992). Kuidas selline tagasiside mehhanism võib rakusiseste signaalimolekulide jaoks toimida, on praegu ebaselge, kuid võib peegeldada muutusi teatud neuronaalsete võrkude üldises aktiivsuses, mis on tingitud geeni transkriptsiooni muutumisest. Näiteks põhjustab ΔFosB suurendamine OFC-s kohaliku inhibeeriva aktiivsuse ülesreguleerimist, mida tõendab GABA taseme tõus.A retseptor, mGluR5 retseptor ja aine P, nagu on tuvastatud mikroarray analüüsiga (Winstanley et al., 2007). See muutus OFC aktiivsuses võib seejärel mõjutada aktiivsust teistes aju piirkondades, mis omakorda võib viia kohaliku muutuseni ΔFosB ekspressioonis. See, kas ΔFosB tase kajastab dopamiini aktiivsuse suhtelisi muutusi, on küsimus, mis nõuab täiendavat uurimist.

Kõigil loomadel täheldati pärast kroonilist kokaiiniravi märkimisväärset AFosB mRNA taseme tõusu NAc-s, mis on kooskõlas eelnevate suurenenud valgusisalduse aruannetegaChen et al., 1997; Hope et al., 1992; Nye et al., 1995). Hiljutises aruandes leiti, et ΔFosB mRNA tase ei ole pärast kroonilist amfetamiinravi enam oluliselt suurenenud 24 h, kuigi märkimisväärset suurenemist täheldati 3 h pärast viimast süstimist (Alibhai jt, 2007). See erinevus võib tuleneda kasutatud psühhostimulandi (kokaiini ja amfetamiini) erinevusest, kuid kokaiini lühema poolestusaja tõttu oleks mõistlik eeldada, et selle mõju geeniekspressioonile normaliseeruks kiiremini kui amfetamiinil. mitte vastupidi. Nende erinevate tulemuste usutavam põhjus on see, et käesoleva uuringu loomadele süstiti 21i päevadel mõõdukat annust kaks korda päevas, võrreldes ühekordse 7-i suurte annustega.Alibhai jt, 2007). Laiem ravirežiim oleks võinud kaasa tuua siin märgatumad muutused.

Kuigi geeniekspressiooni muutused, mida täheldati NAc-s pärast kroonilist kokaiini, on üldiselt kokku lepitud eelnevalt teatatud tulemustega, on mõju ulatus käesolevas uuringus väiksem. Selle üheks võimalikuks põhjuseks on see, et pärast viimast kokaiini süstimist tapeti loomad ainult 24 h, samas kui enamik uuringuid on kasutanud kahte nädalat pärast viimast ravimi manustamist saadud koe. Lokomotoorse sensibiliseerimise ajalist uurimist näitavad uuringud näitavad, et sel hilisemal ajahetkel täheldatakse nii käitumises kui ka geeni / valgu ekspressiooni tugevamaid muutusi. Kuigi me teatame dopamiini D mRNA väikest suurenemist2 retseptorit, on üldine üksmeel selles, et D ekspressioonitasemed2 või D1 pärast lokomotoorse sensibiliseerimise teket, kuigi nii D kui ka suureneb ja väheneb, ei muutu retseptor püsivalt2 retseptorite arvu on teatatud vahetult pärast sensibiliseeriva režiimi lõppu (vt.Pierce ja Kalivas, 1997) arutamiseks). Meie tähelepanek, et GluR1 ja GluR2 mRNA olid muutumatuna pärast kroonilist kokaiiniravi sellel varases ajahetkel, on samuti kooskõlas eelmise aruandega (Fitzgerald et al., 1996), kuigi GluR1 mRNA suurenemist on tuvastatud hilisematel ajahetkedel pärast kroonilise psühhostimulandi ravi lõpetamist (Churchill et al., 1999).

Kuid me täheldasime PSD95 mRNA väikest kasvu kokaiiniga krooniliselt töödeldud loomade NAc-s. PSD95 on tellingute molekul ja see on üks peamisi valguid, mis jäävad erutavate sünapside postsünaptilise tiheduse piiresse. See kinnitab sünapsis mitu glutamaadi retseptorit ja sellega seotud signaalvalke ning arvatakse, et PSD95 ekspressiooni suurenemine peegeldab suurenenud sünaptilist aktiivsust ja glutamaadi retseptorite suurenenud sisestamist ja stabiliseerimist sünapsis (van Zundert jt, 2004). PSD95i rolli on liikumis- ja sensibiliseerimise arendamisel juba varem välja pakutud (Yao et al., 2004).

Kaare ekspressiooni suurenemine on seotud ka sünaptilise aktiivsuse suurenemisega. Siiski, kuigi kaarekraasi ekspressiooni suurenemist NAc-s on täheldatud 50 min pärast amfetamiini süstimist (Klebaur jt, 2002), näitavad meie andmed, et kokaiini krooniline manustamine ei reguleeri kaarjuudiumis püsivalt Arci, kuigi Arc'i suurenemist on täheldatud 24 h pärast antidepressantide pikaajalist manustamist.Larsen et al., 2007) ja amfetamiin (Ujike et al., 2002). Pärast ägedaid kokaiini ja amfetamiini manustamist täheldatakse ka NAc-s CREB fosforüülimise suurenemist (Kano et al., 1995; Konradi et al., 1994; Self jt, 1998), kuid võib-olla ei ole üllatav, et pärast kroonilist kokaiini manustamist ei täheldatud CREB mRNA suurenemist. Arvatakse, et CREB raja kaudu signaalimine on olulisem uimastite võtmise algfaasis, kusjuures transkriptsioonifaktorid, nagu ΔFosB, domineerivad sõltuvuse edenemisel (McClung ja Nestler, 2003). Kuigi CREB on seotud kokaiini rahuldava mõjuga (Carlezon et al., 1998) ei ole teatatud, et CREB ekspressiooni suurenemine mõjutab lokomotoorse sensibiliseerimist, kuigi CREB endogeense domineeriva negatiivse antagonisti, indutseeritava cAMP varajase repressorvalgu või ICERi poolt põhjustatud viiruse poolt vahendatud suurenemine suurendab amfetamiini ägeda süstimise põhjustatud hüperaktiivsust (Green et al., 2006).

Kokkuvõtteks võib öelda, et kuigi enamik meie täheldatud ravimit põhjustatud muutustest on kooskõlas kirjanduse prognoosidega, ei leidnud me NAc-s geeniekspressiooni muutusi, mis võiksid selgitada seni ravitud ravimite suhtes tundliku lokomotoorse reaktsiooni kokaiinile, mida raviti koos OFC AAV-ΔFosB-ga. See tõstab võimaluse, et OFF-is suurenev ΔFosB ei pruugi mõjutada mootori sensibiliseerimist NAc-i kaudu, kuigi paljud teised siin uurimata geenid võivad olla kaasatud. Märkimisväärsed tõendid viitavad sellele, et mediaalse prefrontaalse koore (mPFC) moduleerimine võib muuta striatoorse aktiivsuse ja seeläbi aidata kaasa psühhostimulantide käitumuslikule sensibiliseerimisele (Steketee, 2003; Steketee ja Walsh, 2005), kuigi vähem on teada rohkem ventraalsete prefrontaalsete piirkondade, nagu OFC, rollist. Riigikontroll saab OFC-lt mõned prognoosid (Berendse et al., 1992). Kuid uuem ja üksikasjalikum uuring tuvastas väga vähe otseseid OFC-NAc projektsioone: NAc kesta kõige külgseima osa harva märgistamist täheldati pärast anterograde märgise sisestamist OFC külg- ja ventrolateraalsetesse piirkondadesse ning kõige ventraalsemat OFC-d. piirkond saadab NAc tuumale minimaalsed prognoosid (Schilman et al., 2008). Keskne caudate-putamen saab palju tihedamat inervatsiooni. Selle anatoomilise tõendusmaterjali valguses ei oleks OFC analüüsinud enamikku meie PCR reaktsioonides analüüsitud NAc koest, vähendades tõenäosust, et geeniekspressiooni mis tahes muutused oleksid edukad.

OFC teeb suure panuse piirkondadesse, mis ise on tugevalt seotud NAc-ga, nagu mPFC, basolateraalne amygdala (BLA), caudate putamen ja subthalamic tuum (STN). Avatud küsimus on see, kas OFC-s toimuvad muutused võivad kaudselt moduleerida riikliku büroo toimimist nendes valdkondades. On näidatud, et aktiivsus BLA-s muutub pärast OFC-kahjustusi ja see aitab oluliselt kaasa OFC-kahjustuse põhjustatud tühistamisõppe puudujäägile (Stalnaker jt, 2007), kuid igasugust mõju sellistes valdkondades nagu NAc ei ole veel teatatud. Võib olla kasulikum pöörata tähelepanu muudele OFC-ga tugevamalt ühendatud aladele, mis on samuti suuresti seotud mootori juhtimisega. STN on eriti paljutõotav sihtmärk, kuna mitte ainult STN ja OFC kahjustused avaldavad impulsiivsusele ja Pavlovia õppele sarnast mõju (Baunez ja Robbins, 1997; Chudasama jt, 2003; Uslaner ja Robinson, 2006; Winstanley jt, 2005a), kuid psühhostimulandi poolt põhjustatud lokomotoorne sensibiliseerimine on seotud c-Fose ekspressiooni suurenemisega selles piirkonnas (Uslaner et al., 2003). Tulevased eksperimendid, mille eesmärk on uurida, kuidas ravimite poolt põhjustatud muutused geeniekspressioonis OFC-s mõjutavad allavoolu piirkondade, nagu STN, toimimist, on õigustatud. OFC saadab ka väikese projektsiooni ventral tegmental -piirkonnale (Geisler jt, 2007) piirkond, mis on teadaolevalt seotud lokomotoorse sensibiliseerimise arenguga. On võimalik, et ΔFosB üleekspressioon OFC-s võib seetõttu mõjutada lokomotoorseid sensibiliseerimist selle raja kaudu.

Praegu on ebaselge ravimite poolt indutseeritud kognitiivse funktsiooni muutuste ja lokomotoorse sensibiliseerimise vahelise seose täpne olemus ning me oleme seni keskendunud OFC-le. Nende leidude põhjal on võimalik, et muutused geeniekspressioonis, mis on seotud lokomotoorse sensibiliseerimise arenguga teistes aju piirkondades, võivad vastupidi mõnevõrra mõjutada kognitiivset vastust kokaiinile. Katsed, mis uurivad koerteliste ja subkortikaalsete piirkondade koostoimet pärast sõltuvust tekitavate ravimite manustamist, võivad tuua uue valgust sõltuvust tekitava seisundi genereerimisele ja säilitamisele ning senisest interaktiivsetele rollidele, mida tundlikkus ja tolerantsus selles protsessis mängivad.

Mine:

viited

  • Alibhai IN, Green TA, Potashkin JA, Nestler EJ. FosB ja DeltafosB mRNA ekspressiooni regulatsioon: in vivo ja in vitro uuringud. Brain Res. 2007;1143: 22-33. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Ameerika Psühhiaatriline Assotsiatsioon. Diagnostiline ja statistiline käsiraamat IV. Washington DC: American Psychiatric Association; 1994.
  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Dopamiini agonistide ja antagonistide tuumakultuuri manustamise mõju kokaiini ja kokaiini otsivatele käitumisele rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2005;183: 41-53. [PubMed]
  • Baunez C, Robbins TW. Subtalaamse tuuma kahepoolsed kahjustused kutsuvad esile rottidel täheldava ülesande puhul mitmeid puudujääke. Eur J Neurosci. 1997;9: 2086-99. [PubMed]
  • Bechara A. Otsuste tegemine, impulsi kontroll ja tahtejõu kadumine narkootikumide vastu: neurokognitiivne perspektiiv. Nat Neurosci. 2005;8: 1458-63. [PubMed]
  • Berendse HW, Galis-de Graaf Y, Groenewegen HJ. Topograafiline korraldus ja seos prefrontaalsete kortikostriatiivsete projektsioonide ventraalsete striataalsete sektsioonidega rottidel. J Comp Neurol. 1992;316: 314-47. [PubMed]
  • Carlezon WA, Jr jt. Kokaiini tasu reguleerimine CREB poolt. Teadus. 1998;282: 2272-5. [PubMed]
  • Chen J, Kelz MB, Hope BT, Nakabeppu Y, Nestler EJ. Kroonilised Fosiga seotud antigeenid: krooniliste ravidega ajus esilekutsutud deltaFosB stabiilsed variandid. J Neurosci. 1997;17: 4933-41. [PubMed]
  • Chudasama Y et al. 5-i valiku seerumisreaktsiooni ajaülesande jõudluse lahutamatud aspektid pärast rottide dorsaalsete eesmise cingulaadi, infralimbilise ja orbitofrontaalse koore kahjustusi: erinev mõju selektiivsusele, impulsiivsusele ja kompulsiivsusele. Behav Brain Res. 2003;146: 105-19. [PubMed]
  • Churchill L, Swanson CJ, Urbina M, Kalivas PW. Korduv kokaiin muudab glutamaadi retseptori alamühiku tasemeid rottide tuumaklundis ja ventralises tegmentaalses piirkonnas, mis tekitavad käitumuslikku sensibiliseerimist. J Neurochem. 1999;72: 2397-403. [PubMed]
  • Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW. DeltaFosB striatoorse rakutüübi spetsiifiline üleekspressioon suurendab kokaiini stimuleerimist. J Neurosci. 2003;23: 2488-93. [PubMed]
  • Costall B, Domeney AM, Naylor RJ. Dopamiini infusiooni põhjustatud lokomotoorne hüperaktiivsus roti aju tuuma akumeenidesse: toime spetsiifilisus. Psühhofarmakoloogia (Berl) 1984;82: 174-180. [PubMed]
  • Deutch AY, Clark WA, Roth RH. Prefrontaalne kortikaalne dopamiini kadu suurendab mesolimbiliste dopamiini neuronite reageerimisvõimet stressile. Brain Res. 1990;521: 311-5. [PubMed]
  • Fitzgerald LW, Ortiz J, Hamedani AG, Nestler EJ. Kuritarvitamise ja stressiga seotud ravimid suurendavad GluR1i ja NMDAR1 glutamaadi retseptori subühikute ekspressiooni roti ventral tegmentaalses piirkonnas: ühised kohandused ristsensitiseerivate ainete vahel. J Neurosci. 1996;16: 274-82. [PubMed]
  • Garavan H, Hester R. Kognitiivse kontrolli roll kokaiini sõltuvuses. Neuropsychol Rev. 2007;17: 337-45. [PubMed]
  • Geisler S, Derst C, Veh RW, Zahm DS. Rottide ventraalse tegmentaala glutamatergilised afferendid. J Neurosci. 2007;27: 5730-43. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Green TA jt. ICER-i ekspressiooni esilekutsumine tuuma accumbensi poolt stressi või amfetamiini poolt suurendab käitumuslikke vastuseid emotsionaalsetele stiimulitele. J Neurosci. 2006;26: 8235-42. [PubMed]
  • Hanson KL, Luciana M, Sullwold K. Auhinnaga seotud otsuste tegemise puudujääk ja kõrgem impulssus MDMA ja teiste narkomaanide seas. Narkootikumide alkohol sõltub. 2008
  • Hommel JD, Sears RM, Georgescu D, Simmons DL, DiLeone RJ. Lokaalne geeni koputus ajus viiruse poolt vahendatud RNA interferentsi abil. Nat Med. 2003;9: 1539-44. [PubMed]
  • Hope B, Kosofsky B, Hyman SE, Nestler EJ. Kroonilise kokaiini abil reguleeritakse vahetu varajase geeniekspressiooni ja AP-1i seondumist roti tuumas. Proc Natl Acad Sci USA A. 1992;89: 5764-8. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Jentsch JD, Taylor JR. Impulsiivsus, mis tuleneb ravimite kuritarvitamisest tingitud frontostriaalse düsfunktsiooni tagajärgedest: tagajärjed tasustamisega seotud stiimulite käitumise kontrollile. Psühhofarmakoloogia. 1999;146: 373-90. [PubMed]
  • Kalivas PW, Stewart J. Dopamiini ülekanne ravimi ja stressi poolt põhjustatud motoorse aktiivsuse sensibiliseerimisel ja ekspressioonil. Brain Res Brain Res Rev. 1991;16: 223-44. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Sõltuvuse neuraalne alus: motivatsiooni ja valiku patoloogia. Am J Psychiatry. 2005;162: 1403-13. [PubMed]
  • Kano T, Suzuki Y, Shibuya M, Kiuchi K, Hagiwara M. Kokaiiniga indutseeritud CREB fosforüülimine ja c-Fos ekspressioon pärsitakse Parkinsonismi mudeli hiirtel. NeuroReport. 1995;6: 2197-200. [PubMed]
  • Karler R, Calder LD, Bedingfield JB. Kokaiini käitumise sensibiliseerimine ja ergastavad aminohapped. Psühhofarmakoloogia (Berl) 1994;115: 305-10. [PubMed]
  • Kelz MB et al. Transkriptsioonifaktori deltaFosB ekspressioon ajus kontrollib kokaiini tundlikkust. Loodus. 1999;401: 272-6. [PubMed]
  • Klebaur JE et al. Amfetamiini võimet esile kutsuda kaarjas (Arg 3.1) mRNA ekspressioon caudate, tuuma accumbensis ja neokortexis moduleeritakse keskkonna kontekstis. Brain Res. 2002;930: 30-6. [PubMed]
  • Konradi C, Cole RL, Heckers S, Hyman SE. Amfetamiin reguleerib geeni ekspressiooni roti striatumis transkriptsioonifaktori CREB kaudu. J Neurosci. 1994;14: 5623-34. [PubMed]
  • Larsen MH, Rosenbrock H, Sams-Dodd F, Mikkelsen JD. Aju tuletatud neurotroofse teguri, aktiivsusega reguleeritud tsütoskeleti valgu mRNA ekspressioon ja täiskasvanud hipokampuse neurogeneesi suurenemine rottidel pärast subkroonilist ja kroonilist ravi kolmikmonoamiini tagasihaarde inhibiitoriga tesofensiiniga. Eur J Pharmacol. 2007;555: 115-21. [PubMed]
  • Lejuez CW, Bornovalova MA, Daughters SB, Curtin JJ. Erinevused impulsiivsuse ja seksuaalsete riskide käitumises linnalähedaste crack / kokaiini kasutajate ja heroiini kasutajate hulgas. Narkootikumide alkohol sõltub. 2005;77: 169-75. [PubMed]
  • Livak KJ, Schmittgen TD. Methods. Kd. 25. San Diego, Calif: 2001. Suhtelise geeniekspressiooni andmete analüüs, kasutades reaalajas kvantitatiivset PCR-i ja 2-i (-Delta Delta C (T)) meetodit; lk. 402 – 8.
  • McClung CA, Nestler EJ. Geeniekspressiooni ja kokaiini tasu reguleerimine CREB ja deltaFosB poolt. Nat Neurosci. 2003;6: 1208-15. [PubMed]
  • Mitchell JB, Gratton A. Prefrontaalse ajukoorme osaline dopamiini ammendumine viib suurenenud mesolimbilise dopamiini vabanemiseni, mida põhjustab korduv kokkupuude looduslikult tugevdavate stiimulitega. J Neurosci. 1992;12: 3609-18. [PubMed]
  • Moeller FG jt. Vähenenud eesmise korpuskutsose valge aine terviklikkus on seotud suurenenud impulsiivsusega ja vähenenud diskrimineeritavusega kokaiinist sõltuvatel isikutel: difusiooni tensori pildistamine. Neuropsychopharmacology. 2005;30: 610-7. [PubMed]
  • Nestler EJ. Sõltuvuse transkriptsioonimehhanismid: deltaFosB roll. Philos Trans R Soc London, B Biol Sci. 2008;363: 3245-55. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Nye HE, Hope BT, Kelz MB, Iadarola M, Nestler EJ. Farmakoloogilised uuringud kroonilise FOS-ga seotud antigeeni indutseerimise kohta kokaiiniga striatumis ja tuumasõlmedes. J Pharmacol Exp Ther. 1995;275: 1671-80. [PubMed]
  • Parkinson JA et al. Nucleus accumbens'i dopamiini ammendumine kahjustab nii isuärilise Pavlovia lähenemise käitumise kui ka toime saavutamist: mõju mesoaccumbens dopamiini funktsioonile. Behav Brain Res. 2002;137: 149-63. [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Roti aju stereotaksilistes koordinaatides. Sydney: Academic Press; 1998.
  • Peakman MC et al. C-Jun-i domineeriva negatiivse mutandi indutseeritav aju-piirkonna spetsiifiline ekspressioon transgeensetes hiirtes vähendab tundlikkust kokaiini suhtes. Brain Res. 2003;970: 73-86. [PubMed]
  • Pierce RC, Kalivas PW. Amfetamiinitaoliste psühhostimulantide käitumusliku sensibiliseerimise väljendusskeemi mudel. Brain Res Brain Res Rev. 1997;25: 192-216. [PubMed]
  • Robinson TE, Berridge KC. Närvisüsteemi narkootikumide iha: stimuleeriva sensibiliseerimise teooria sõltuvus. Brain Res Brain Res Rev. 1993;18: 247-91. [PubMed]
  • Rogers RD, et al. Krooniliste amfetamiini kuritarvitajate, opiaatide kuritarvitajate, prefrontaalsele koorehaigusele fokaalsete kahjustustega patsientide ja trüptofaanist pärinevate normaalsete vabatahtlike otsustusprotsessis jagunevad puudused: monoaminergiliste mehhanismide tõendid. Neuropsychopharmacology. 1999;20: 322-39. [PubMed]
  • Schilman EA, Uylings HB, Galis-de Graaf Y, Joel D, Groenewegen HJ. Rottide orbitaalne koor paikneb topograafiliselt välja caudate-putameni kompleksi keskosas. Neurosci Lett. 2008;432: 40-5. [PubMed]
  • Schoenbaum G, Roesch MR, Stalnaker TA. Orbitofrontaalne cortex, otsuste tegemine ja narkomaania. Trends Neurosci. 2006;29: 116-24. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Self DW et al. CAMP-sõltuva proteiinkinaasi kaasamine tuumaklundidesse kokaiini enesesüsteemis ja kokaiini otsiva käitumise taandumine. J Neurosci. 1998;18: 1848-59. [PubMed]
  • Stalnaker TA, Franz TM, Singh T, Schoenbaum G. Basolateraalsed amygdala kahjustused kaotavad orbitofrontaalsetest sõltuvustest tingitud kahjustused. Neuron. 2007;54: 51-8. [PubMed]
  • Steketee JD. Mediaalse prefrontaalse c006Frtexi neurotransmitterisüsteemid: potentsiaalne roll psühhostimulantide sensibiliseerimisel. Brain Res Brain Res Rev. 2003;41: 203-28. [PubMed]
  • Steketee JD, Walsh TJ. Sulpiriidi korduv süstimine mediaalse prefrontaalsesse ajukooresse kutsub esile tundlikkuse senisest kokaiinile rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2005;179: 753-60. [PubMed]
  • Ujike H, Takaki M, Kodama M, Kuroda S. Geeni ekspressioon, mis on seotud synaptogenesisega, neuritogeneesiga ja MAP kinaasiga käitumuslikul sensibiliseerimisel psühhostimulantidele. Ann NY ACAD Sci. 2002;965: 55-67. [PubMed]
  • Uslaner JM, Crombag HS, Ferguson SM, Robinson TE. Kokaiini poolt indutseeritud psühhomotoorne aktiivsus on seotud selle võimega indutseerida c-fos mRNA ekspressiooni subthalamic tuumas: annuse toime ja korduv ravi. Eur J Neurosci. 2003;17: 2180-6. [PubMed]
  • Uslaner JM, Robinson TE. Subthalamic tuumakahjustused suurendavad impulsiivset tegutsemist ja vähendavad impulsiivset valikut - vahendust tugevdatud motivatsiooniga? Eur J Neurosci. 2006;24: 2345-54. [PubMed]
  • van Zundert B, Yoshii A, Constantine-Paton M. Retseptori sektsioon ja kaubandus glutamaadi sünapsi juures: arenguprojekt. Trends Neurosci. 2004;27: 428-37. [PubMed]
  • Verdejo-Garcia AJ, Perales JC, Perez-Garcia M. Kognitiivne impulsiivsus kokaiini ja heroiini polüsubstsiendi kuritarvitajate puhul. Addict Behav. 2007;32: 950-66. [PubMed]
  • Volkow ND, Fowler JS. Sõltuvus, kompulsiooni ja sõidu haigus: orbitofrontaalse koore kaasamine. Cereb Cortex. 2000;10: 318-25. [PubMed]
  • Winstanley CA jt. Suurenenud impulsiivsus kokaiini füüsilisest manustamisest loobumise ajal: DeltaFosB roll orbitofrontaalses ajukoores. Cereb Cortex. 2008 juuni 6; Elektrooniline väljaanne enne printimist.
  • Winstanley CA, Baunez C, Theobald DE, Robbins TW. Subthalamic'i tuuma kahjustused vähendavad impulsiivset valikut, kuid kahjustavad rottidel autoshappeid: basaalganglionide tähtsust Pavlovia konditsioneerimise ja impulsi kontrollis. Eur J Neurosci. 2005a;21: 3107-16. [PubMed]
  • Winstanley CA, Theobald DE, Dalley JW, Robbins TW. Serotoniini ja dopamiini vahelised koostoimed impulsiivse valiku kontrollis rottidel: terapeutiline mõju impulsi kontrollhäiretele. Neuropsychopharmacology. 2005b;30: 669-82. [PubMed]
  • Winstanley CA jt. DeltaFosB induktsioon orbitofrontaalses ajukoores vahendab tolerantsust kokaiini poolt indutseeritud kognitiivse düsfunktsiooni suhtes. J Neurosci. 2007;27: 10497-507. [PubMed]
  • Wolf ME. Ergastavate aminohapete roll psühhomotoorsete stimulantide käitumise sensibiliseerimisel. Prog Neurobiol. 1998;54: 679-720. [PubMed]
  • Yao WD et al. PSD-95i identifitseerimine dopamiini vahendatud sünaptilise ja käitumusliku plastilisuse regulaatorina. Neuron. 2004;41: 625-38. [PubMed]
  • Zachariou V, et al. DeltaFosB oluline roll morfiini toimel tuumasõlmedes. Nat Neurosci. 2006;9: 205-11. [PubMed]