Narkomaania kui astmelise neuroplastilisuse patoloogia (2007)

1. ¹Neuroteaduste osakonnad, Lõuna-Carolina meditsiiniülikool, Charleston, SC, USA
2. ²Psühhiaatria osakond, Philadelphia VA meditsiinikeskus, Pennsylvania ülikool, Philadelphia, PA, USA

Kirjavahetus: dr P Kalivas, Lõuna-Carolina meditsiiniinstituudi neuroteaduste osakonnad, 173 Ashley Ave, BSB 410, Charleston, SC 29425, USA. Tel: + 1 843 792 4400; Faks: + 1 843 792 4423; E-post: [meiliga kaitstud]

Abstraktne

NEUROPLASTITSUS JA LÄHENEMISVIISID

Selle ülevaatuse jaoks jagatakse neuroplastilisus operatiivselt kahte kategooriasse: esiteks, suhteliselt mööduvad muutused neuronaalses funktsioonis, mis jätkuvad ravimi abstinensuse tundide ja nädalate vahel, ja teiseks, suhteliselt stabiilsed muutused, mis kestavad nädalatelt kuni suhteliselt püsivate muutusteni. Transientne neuroplastsus vastab vajalikele muutustele, mis on enne uue käitumise tekkimist eelnevad, samas kui stabiilne neuroplastsus vastab püsivale informatsioonile, mis leitakse õpitud käitumise läbiviimiseks. Narkomaania puhul kirjeldatakse neid etappe üldiselt kui sõltuvust arenevat (st sõltuvusest õppimist) ja suhtelist stabiilset seisundit, mis on kõrge haavatavusega retsidiivi suhtes pärast narkootikumide võtmise lõpetamist. Sõltuvuse teke saavutatakse tavaliselt ravimi korduva sotsiaalse kasutamise kaudu ning see hõlmab paljusid suhteliselt lühiajalisi muutusi aju keemias ja füsioloogias, mis põhineb suures osas ravimi molekulaarsel farmakoloogial (Nestler, 2005). Sisse Joonis 1a, seda etappi nimetatakse sotsiaalseks kasutuseks. Teine etapp toimub korduvate uimastite solvangutega ja põhineb püsivatel muutustel kognitiivset ja emotsionaalset reageerimist oluliste keskkonnaalaste stiimulite aju ahelate sünaptilises füsioloogias. Seda illustreerib Joonis 1a retsidiivi kahes faasis. Relapsi esimene faas on defineeritud kui reguleeritud retsidiiv, teine ​​kui kompulsiivne retsidiiv. Reguleeritud retsidiiv viitab suhteliselt deklaratiivsele otsustusprotsessile, mille käigus sõltlane otsustab teadlikult taanduda. Näiteks võib üksikisik valida, kas aidata oma lapsel kodutööga või joomine klaasi veini. Selles etapis sõltlane sõltub sageli sotsiaalselt sobivast valikust. Kompulsiivse retsidiivi korral ei tee sõltlane teadlikku valikut. Näiteks, kuigi oma lapse kodutööga kaasaaitamine võib olla õhtu päevakorrapunktiks, mõjutab erinevate keskkonnaalaste vihjete või stressitekitajate kokkupuude uimastite korduvkasutamisega narkootikumide otsimist ja teadlikku otsust ei tehta kunagi. automaatselt uuesti.

Loomulikult on kompulsiivne retsidiiv raskem faas, mis, nagu näeme, sisaldab potentsiaalseid neuropatoloogilisi sihtmärke farmakoterapeutiliste sekkumiste väljatöötamiseks. Nagu illustreeritud Joonis 1, pakume selle läbivaatamise lõpus, et kompulsiivse retsidiivi neuropatoloogiast, mis on stabiilse neuroplastilisuse vorm, sõltub psühhofarmakoloogia peamine roll sõltuvuse ravimisel ravimitest, mis soodustavad kompulsiivse retsidiivi reguleerimist. Teisisõnu, kõige väärtuslikumate farmakoteraapiate hulgas on need, mis hõlbustavad aktiivset otsustusprotsessi, võimaldades narkomaanil mitte ravimit võtta. Seevastu reguleeritud relapse üleminekust sotsiaalsele kasutusele või abstinensile saab kõige paremini ravida farmakoloogiliste ja käitumuslike sekkumiste kombinatsiooniga, mis tugevdavad ja toetavad õigeid otsuseid (Centonze et al, 2005). Näiteks võivad käitumuslikud sekkumised ulatuda klassikalistest lähenemistest, nagu väljasuremisõpe ja kognitiivne käitumisteraapia, püsiva töö leidmine või taasühinemine lähedastega.

Sõltuvuse ja normaalse tasuõppe etapid

Joonis 1b püüab kaardistada meie praegust arusaama bioloogilise tasu mälust ja õppeprotsessidest sõltuvuse etappidele (Kelley, 2004; LaLumiere ja Kalivas, 2006). Seega nimetatakse mälestuste omandamist ja adaptiivsete käitumuslike vastuste arendamist olulistele stiimulitele kui omandamist ja see vastab sotsiaalsele uimastitarbimisele. Reguleeritud retsidiivi vastandiks on deklaratiivsete mälestuste otsimine, see tähendab mälestused, mis on verbaalsed ja mida kasutatakse teadlikes otsustamisprotsessides. Lõpuks võib kompulsiivset retsidiivi pidada samaväärseks harjumuste või protseduuriliste mälestustega. Menetlusmälu allalaadimine ei ole verbaliseeritud ja juhib adaptiivse mootorikäitumise teadvuseta täitmist. Need käitumised on hästi õppitud ja toimivad kõige tõhusamalt ilma pideva otsustamiseta (nt jalgrattaga sõitmine või külmkapi ukse avamine näljas).

Viimasel kümnendil on toimunud suured edusammud meie aju põhisüsteemi ja neurotransmitterite mõistmisel, mis mängivad motivatsioonimälu omandamisel võtmerolle ja õppinud käitumist. Huvitav on see, et suur osa neist teadmistest on läbi viidud tavapärase motivatsiooni õppijaid uurivate ja uimastisõltuvust uurivate teadlaste vahel tavapärasel õppimisel. Joonis 1b illustreerib, kuidas peamised aju ahelad ja vastavad neurotransmitterid kaardistavad sõltuvuse etappidele. Seega kaasab sotsiaalse uimastitarbimise kaudu sõltuvusest õppimine kriitiliselt ventralisse tegmentaalpiirkonda kuuluvaid dopamiinirakke (VTA), mis vabastavad dopamiini prefrontaalsesse ajukooresse (PFC), amygdala ja nucleus accumbens (NA) (Berridge ja Robinson, 1998; Kelley, 2004; Schultz, 2004; Tark, 2004; Jones ja Bonci, 2005). Üks mõistlik järjekord, mida toetavad loommudelid, on see, et uimastite otsimisel saab hästi teada, et käitumine sõltub glutamaatergilistest prognoosidest PFC-lt NA-le (Pierce ja Kalivas, 1997; Cardinal ja Everitt, 2004; Hunt et al, 2004). Seega sõltub reguleeritud retsidiiv tugevalt ravimiga seotud mälestuste otsimisest ja nende deklaratiivsete mälestuste integreerimisest glutamatergiliste projektsioonide kaudu PFC-st NA-le. Kuigi glutamaat mängib selles mudelis kompulsiivses retsidiivis endiselt domineerivat rolli, siis glutamatergilise ahela üleminekud deklareerivast, juhtivast prefrontaalsest ahelast, mis hõlmab klassikalisi cortico-striato-thalamic mootori mustrite generaatoreid, ja menetlusmälu, mis juhivad teadvusetust hästi õppinud käitumised (Barnes et al, 2005; Everitt ja Robbins, 2005).

Selle läbivaatamise ülejäänud osa hõlmab sõltuvuse etappide aluseks oleva neuroplastika sügavamat dissekteerimist ja selle neuroplastika integreerimist uimastite väljatöötamise väljavaadetesse, et viia sõltlased sõltuvusse reguleeritud retsidiivist.

TÄIENDAVA RAVIMI KAHJU KOKKUPUUTE VÄLJASTAMINE

Nagu on kirjeldatud. \ T Joonis 1korduv uimastitarbimine (sotsiaalne uimastitarbimine) hõlmab dopamiini korduvat vabanemist VTA rakkudest PFC, striatali kompleksi (sh NA) ja amygdala. Seda ahelat illustreeritakse Joonis 2a. Lisaks motiveerivalt olulistele bioloogilistele stiimulitele suurendavad kõik sõltuvust põhjustavad ravimid dopamiini vabanemist selles ahelas, kuigi erinevate molekulaarsete toimemehhanismidega (Jay, 2003; Kelley, 2004; Nestler, 2005). See seos suurenenud dopamiini ülekande ja õpikäitumise vahel tasu saamiseks on toonud kaasa arusaama, et dopamiini vabanemine on õppimise hõlbustamiseks oluline sündmus. Seega näitavad paljud uuringud, et dopamiini ülekande pärssimine vähendab motivatsiooni ja õppimist, samas kui dopamiini stimuleerimine soodustab tavaliselt õppitud käitumise omandamist. Dopamiini vabanemine on eeldatavasti mõjutanud sündmust, millel on sisemine tunne, et see on suhteliselt oluline sündmus, mis nõuab käitumusliku vastuse arendamist (Berridge ja Robinson, 1998). Sõltuvust põhjustavate ravimite poolt vabanenud dopamiini vahel on olulised erinevused vs motiveerivalt asjakohased keskkonnaalased stiimulid ja need eristused arvatakse olevat kriitilised reguleeritud ja kompulsiivse narkootikumide otsimise jaoks.

Joonis 2b illustreerib kahte peamist erinevust dopamiini vabanemise vahel pärast motiveerivat bioloogilist stiimulit vs sõltuvust tekitava ravimiga. Esiteks on dopamiini vabanemine sõltuvust tekitavate ravimitega suurem amplituudi ja kestusega, kui seda on võimalik saavutada füsioloogiliste mehhanismide abil. Lihtsamalt öeldes juhib narkootikumide farmakoloogia dopamiini vabanemist üle füsioloogiliste piiride, ületades normaalsed homeopaatilised mehhanismid dopamiini vabanemise kontrollimiseks. Näiteks pärsivad amfetamiinitaolised psühhostimulandid dopamiini eliminatsiooni sünapsetest ja mõnedel juhtudel soodustavad presünaptilist dopamiini vabanemist (Seiden et al, 1993), samas kui teised ravimid nagu nikotiin või opioidid muudavad dopamiinirakkude tagasiside reguleerimist, põhjustades dopamiinirakkude aktiivsuse suurenemist. Niisiis soodustab nikotiin stimuleerivat glutamaadi ülekannet VTA-s, samas kui opioidid vähendavad inhibeerivat GABA vabanemist dopamiini neuronitel (Nader ja van der Kooy, 1997; Laviolette ja van der Kooy, 2004; Pierce ja Kumaresan, 2006). Teine suur erinevus on näidatud Joonis 2b ravimite poolt põhjustatud dopamiini vabanemise ja bioloogiliste stiimulite poolt tekitatud dopamiini vahel on see, et tolerantsus tekib dopamiini vabanemise tõttu bioloogiliste stiimulite poolt, samas kui sõltuvust tekitavad ravimid vabastavad dopamiini iga kord, kui ravimit võetakse. Kroonilistel patsientidel on tolerantsuse tõttu vaja suuremat annustamist, kuid piisava annuse korral suureneb dopamiin usaldusväärselt. Erandiks on amfetamiinitaoliste psühhostimulantidega binged, mis võivad põhjustada dopamiini ja krooniliste stimulantide lühiajalist vähenemist, kes on teatamata mehhanismide kaudu teatanud äärmuslikust tundlikkusest või tolerantsist ravimi aktiveeriva toime suhtes.Martinez et al, 2007). Seega ei ole bioloogiliste hüvede puhul, kui isik on õppinud kõige tõhusamalt tasu saamiseks, dopamiini vabastamine edasise õppe hõlbustamiseks ei ole vajalik ja seda ei esine (Deutch ja Roth, 1990; Schultz, 2004). Siiski on oluline märkida, et dopamiin teatab jätkuvalt tasu saamisest konditsioneeritud stiimulitega (Schultz, 1998). Näiteks, kui toidupreemia andmine vastusena konditsioneeritud kiilule ei pruugi enam dopamiini ülekannet aktiveeritud loomal aktiveerida, suurendab eelnevalt toiduga varustamisega seotud kii dopamiini rakkude põletamist, eeldatavasti valmistades looma adaptiivse toidu käivitamiseks. - vastuse otsimine. Seega, füsioloogiliste parameetrite piires, on dopamiinil kaks funktsiooni (1), et hõlbustada oluliste stiimulite adaptiivse reageerimise esialgset õppimist, ja (2) suunata informatsiooni, mis on vajalik adaptiivse käitumisreaktsiooni täitmiseks, kui keskkonnatingimused ennustavad, et toit on peatselt. Seevastu sõltuvust tekitava narkootikumide tasu iga manustamine on seotud suure dopamiini vabanemisega, mis võib eeldada, et see soodustab uut õppimist (st uusi seoseid narkootikumide ja keskkonna vahel) või tugevdab varasemat õppimist, samuti sõltub narkomaan täitma narkootikumide otsimise käitumist (st retsidiivi). Loomkatsetes võivad vihjed suurendada ka reaktsiooni stimulantidele, andes seeläbi tundliku reaktsiooni stimuleeriva aine teatud annusele. Sel viisil soodustab sõltuvust tekitavate ravimite korduv kasutamine ravimite ja elu sündmuste vahelise seose suurenemist, samas kui bioloogiliselt olulised stiimulid ei ole. See võib arvata, miks põhjustab ravimi korduv kasutamine narkootikumide otsimise käitumist, mis mõjutab igapäevaelu kõiki aspekte, kuna inimene muutub sõltuvamaks.

Nagu eespool näidatud, vabastavad erinevad kuritarvitamise ravimid dopamiini erinevate molekulaarsete mehhanismide kaudu. Üheks etanooli toimeks on endogeense opioidide süsteemi aktiveerimine, nii et kui opiaadiretseptorid on blokeeritud antagonisti, näiteks naltreksooni poolt, ei esine alkoholi poolt põhjustatud dopamiini suurenemist ja tasu blokeeritakse (Gonzales ja Weiss, 1998). Seega võivad inimese sõltuvuses esinevate plastilisuse käitumuslikud ilmingud sõltuvalt ravimist erineda. Heroiinisõltlaste puhul põhjustab korduv uimastitarbimine märgatavat tolerantsust konditsioneeritud vihjete suhtes, mis põhjustavad ravimite vastandlikke või tühistamisviise (O'Brien, 1975; O'Brien et al, 1977). Uimastitarbed kokaiinisõltlastel tekitavad kokaiini iha ja limbilise aktiveerimise (Childress et al, 1999) seotud konditsioneeritud dopamiini vabanemisega (Volkow et al, 2006). Üldiselt on inimeste sõltuvuses tolerantsus kõige sagedamini täheldatud neuroadaptatsioon isegi kokaiinisõltlastel (O'Brien et al, 2006). Selle tulemusena suurenevad algselt saadud ravimiefektide saavutamiseks iseenesest manustatavate ravimite suurenevad annused.

Reguleeritud ja kompulsiivse retsidiivi arengu aluseks olev dopamiini poolt põhjustatud neuroplastsus

D1 ja delta-FosB signalisatsioonikaskaad

Dopamiini vabanemine oluliste stiimulite või sõltuvust tekitavate ravimite poolt põhjustab muutusi selles, kuidas neuronid integreerivad erutavat ja inhibeerivat neurotransmissiooni. Dopamiini retseptori aktiveerimise mõju on keeruline ja D1-sarnase aktiveerimise vahel esineb erinevusi vs D2-tüüpi retseptorid sõltuvad eelnevalt ja postünaptilistest lokaliseerumistest antud tuuma kohalikus ahelas. On mitmeid suurepäraseid kommentaare, milles kirjeldatakse dopamiini signalisatsiooni praegust seisu, kuna see puudutab sõltuvust ja motiveeritud õppimist (Berke ja Hyman, 2000; Nicola et al, 2000; El-Ghundi, 2007). Meie eesmärkidel Joonis 3 illustreerib mõningaid olulisi sündmusi, mis on otseselt põhjustatud D1-i retseptori aktiveerimisest, mida peetakse olulisteks eeltingimusteks neuronaalses füsioloogias püsivate muutuste väljaarendamisel, mis on aluseks motiveerivalt olulistele sündmustele kohanemisvõimelise käitumise loomiseks, samuti narkootikumide otsimise käitumisele. Oluline on see, et see signalisatsioonikaskaad hõlmab muutusi geeni transkriptsioonis ja kromatiini remodelleerumises, mis arvatakse olevat aluseks üleminekule sotsiaalsest kasutusest reguleeritud ja kompulsiivsele retsidiivile. Seega, D1 retseptorite stimuleerimine striatumis ja ajukoores suurendab cAMP, cAMP-sõltuvat proteiinkinaasi (PKA) ja cAMP vastuse elementi siduvat valku (CREB), mis soodustab paljude sõltuvusega seotud geenide, nagu cfos, deltaFosB, transkriptsiooni. Homer ja preprodynorphin (Hurd ja Herkenham, 1993; Nestler et al, 2001; McClung ja Nestler, 2003; Benavides ja Bibb, 2004). Oluline on see, et CREB tõus NA-s ja vähemal määral VTA-l on seotud ravimi põhjustatud tugevdamisega (Carlezon et al, 1998; Nestler, 2005). Kuigi kõik sõltuvust tekitavad ravimid ei näita CREBi suurenemistPandey et al, 2004), inhibeerib CREB üleekspressioon accumbenides psühhostimulantide, mu opioidide ja bioloogiliste hüvede rahuldavat mõju, samas kui domineeriva negatiivse CREB mutandi üleekspressioon soodustab ravimite tasu (Barrot et al, 2002; Lu et al, 2003; McClung ja Nestler, 2003). Huvitaval kombel on mõned uuringud näidanud, et CREB on vajalik sõltuvust tekitavate ravimite ja bioloogilise tugevdamise tasuvaks mõjuks (Jin et al, 2005; Walters et al, 2005; Choi et al, 2006), tekitades võimaluse, et kui motiveeritud käitumise jaoks on vajalik CREB akuutne regulatsioon, põhjustab CREB korduv reguleerimine tolerantsust ergutavate stiimulite tugevdavate mõjude suhtes. Teatud CREB-reguleeritud geenid, nagu preprodynorphin, NAC-1 ja Homer, aitavad kahtlemata kaasa kompenseeriva toime suurenemisele, suurendades CREB-d, et vähendada ravimitasu väärtust. Näiteks inhibeerib dünamiini suurenenud dopamiinirakkude aktiivsus ja presünaptiline dopamiini vabanemine (Carlezon et al, 1998; juhid et al, 2000; Hyman et al, 2006) ja NAC-1i või Homer1c viiruse üleekspressioon akumuleerudes inhibeerib korduva kokaiini kaudu tundliku motoorse käitumise arengut.Mackler et al, 2000; Szumlinski et al, 2006). Oluline on see, et kahel neist valkudest, preprodynorphin ja NAC-1, on püsiv abstinensi regulatsioon, mis näitab pikaajalist kompenseerivat inhibeerimist ravimite eest (Hurd ja Herkenham, 1993; Cha et al, 1997). Kahjuks, nagu allpool üksikasjalikult arutati, võib uimastipalga devalveerimine laieneda ka bioloogilistele hüvedele.

CREB-reguleeritud geenidest on transkriptsiooniregulaatori deltaFosB suurenemine osutunud eriti huvitavaks (Nestler et al, 2001). Paljude transkriptsiooniregulaatorite ja vahetute varajaste geenide suurenemine sõltuvust tekitavate ravimite või bioloogiliste motivatsiooniliste stiimulite, nagu näiteks cfos, Arc, Homer1a ja narp, tõttu väheneb pärast korduvat kokkupuudet. Seevastu koguneb deltaFosB dopamiini-terminali väljadesse ajukoores ja striatumis (Nestler et al, 2001; McClung ja Nestler, 2003). See akumuleerumine toimub vastusena kõigi siiani testitud kuritarvitatavate ravimite kroonilisele manustamisele, samuti vastuseks korduvatele bioloogiliselt motiveerivatele stiimulitele. Seega on deltaFosB akumuleerumine tõenäoliselt kriitiline motiveeritud käitumise üldiseks arendamiseks. Sõltuvust tekitavate ravimite korral pärsib selle kaskaadi farmakoloogiline või geneetiline katkestus teatud sõltuvusega seotud käitumisplastilisuse vormide, näiteks sensitiivsete mootorikäitumiste teket (Nestler et al, 2001; McClung ja Nestler, 2003). Lisaks CREB poolt reguleeritud geenidele võivad mõned deltaFosB poolt otseselt reguleeritavad geenid olla kompenseerivad ja piiravad narkootikumide tugevdamist ja võib-olla narkootikumide otsimist (Nestler, 2005). Seega fikseerib Cdk5 indutseerimine dopamiiniga reguleeritud fosfataasi DARPP-32, vältides sellega fosforüülimist ja PKA aktivatsiooni (Benavides ja Bibb, 2004). Kuid teiste geenide indutseerimine deltaFosB poolt soodustab tõenäoliselt ravimite tasu ja enamik uuringuid näitab, et deltaFosB üleekspressioon suurendab ravimi tasu (Kelz et al, 1999; Colby et al, 2003; Zachariou et al, 2006). DeltaFosB geeni regulatsiooni näited, mis soodustaksid ravimite tasu, hõlmavad GluR2i indutseerimist akumulaatori kestas (Todtenkopf et al, 2006) ja dünorfiini ekspressiooni pärssimine (Zachariou et al, 2006). Oluline on see, et deltaFosB ja tema reguleeritud geeniproduktide indutseerimine näib olevat suhteliselt mööduv ja normaliseerub abstinensuse ajal. Seetõttu ei ole deltaFosB ise oluline ravimit otsiva käitumise omandamiseks oluline näide stabiilsest ravimi poolt indutseeritud neuroplastilisusest, mis vahendab otseselt reguleeritud või kompulsiivset retsidiivi. Tõepoolest, see on deltaFosB ekspressiooni ajutine olemus, mis muudab selle ideaalseks kandidaadiks valgust, mis vahendab üleminekut sotsiaalsest kasutusest retsidiivsele uimastitarbimisele (Nestler et al, 2001). Seega, kuigi deltaFosB-ga reguleeritud geeniekspressioon ise on mööduv, võib nende geenide poolt reguleeritud neuroplastsus olla erakordselt stabiilne abstinensuse ajal. Näiteks on krooniliste psühhostimulantide manustamise pikendamise ajal täheldatud dendriitide selgroo tiheduse püsivat suurenemist akumuleeritud spinyrakkudes (Robinson ja Kolb, 2004) ja seda kasvu vahendab osaliselt Cdk5i deltaFosB stimulatsioon (Norrholm et al, 2003).

Kokkuvõttes on D1i, CREB ja deltaFosB signaaliülekande kaskaadi aktiveerimine selgelt vajalik nii bioloogiliselt motiveeritud õppimise kui ka uimastit otsivate käitumiste arendamise aluseks oleva neuroplastsuse juhtimiseks (Nestler, 2001; Hyman et al, 2006). Siiski on ravimite põhjustatud kohanduste roll selles kaskaadis narkootikumide otsimise või relapsi haavatavuse suhtes keeruline. Näiteks näidatakse CREB aktiveerimisega indutseeritud lühiajalist ja püsivat neuroplastikat kõige sagedamini kui kompenseerivat funktsiooni dopamiini või glutamaadi ülekande vähendamiseks accumbensis, samas kui suurenenud deltaFosB reguleerib geeniekspressiooni nii, et see on mõlemad kompenseerivad (suurenenud Cdk5 ) ja toetavad ravimite tasu (suurenenud GluR2; vähenenud dünorfiin). Need kohandused vähendaksid üldiselt motiveerivate bioloogiliste stiimulite suhtelist väärtust ja see võib kaudselt kaasa aidata püsivale haavatavusele uimastite otsimise suhtes. Seega, toimides kompenseerival viisil, et devalveerida kõiki hüvesid, soodustavad D1-CREB signaaliülekande kaskaadi ajutise võimendamise püsivad molekulaarsed tagajärjed (nt suurenenud dünorfiin, NAC1 ja Homer1c) narkootikumide otsimist bioloogiliste hüvede saamiseks.

Aju-deriveeritud neurotroofne faktor, mis reguleerib sünaptilist plastilisust sõltuvuses

Teine dopamiinisõltuv muutus valgusünteesis, mis tundub eriti oluline füsioloogilise ja ravimi poolt indutseeritud neuroplastsuse tekitamisel, on aju tuletatud neurotroofse teguri (BDNF) tõus. BDNF kuulub psühhostimulantide poolt reguleeritud varajase varajase geeni klassi, kaasa arvatud Arc, c-fos ja zif / 268 (Dunais ja McGinty, 1994; Moratalla et al, 1996). Kuid BDNF ja Arc tunduvad unikaalsed, kuna nende mRNA indutseeritakse tugevalt ja transporditakse dendriitidesse raku aktiivsuse kaudu (Steward ja Worley, 2001). Eriti huvipakkuv ja deltaFosB poolt reguleeritavatest geenidest, aga ka muudest psühhostimulantide poolt reguleeritud aktiivsusest sõltuvatest geenidest, on BDNF-i püsivad muutused kogunevad koos suurenevate abstinensuse perioodidega (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a; Filip et al, 2006). Samuti soodustavad amügdala, NA või VTA stimuleerivad BDNF-retseptorid (Horger et al, 1999; Lu et al, 2004b; Täistera- et al, 2007; Pu et al, 2006), samas kui BDNF mikroinjektsioon PFC-sse pärsib uimastite otsimist (Berglind et al, 2007), mis viitab sellele, et sarnaneb deltaFosB aktiveerimisele, on BDNF-l üldine füsioloogiline roll neuroplastsuse toetamisel, mida sõltuvust tekitavad ravimid kasutavad, et lõpuks luua reguleeritud ja kompulsiivne retsidiiv.

On teada, et BDNF soodustab ergastava sünaptilise plastilisuse vorme, nagu näiteks varase ja hilise faasi pikaajaline potentseerimine (LTP) ning soodustab ka dendriitrakkude moodustumist (Bramham ja Messaoudi, 2005). Mehhanismid, mis on üldjuhul ergastava ülekande parendamise aluseks, on erinevad ja nende hulka kuuluvad sünaptiliste vesiikide dokkimise suurendamine, glutamaadi vabanemise suurendamine ja postsünaptilise NMDA signaalimise soodustamine. Arvestades neid rakumehhanisme, ei ole üllatav, et BDNF on seotud normaalsete õppimis- ja mäluprotsesside aluseks oleva neuroplastilisusega. Narkomaania osas vahendab BDNF korduva kokaiini manustamisel tekkinud VTA-s eksitatoorsete ülekannete püsivat võimendamist VTA-s (Pu et al, 2006) ja koos orexini vabastamisega (Borgland et al, 2006), mis võiksid aidata kaasa potentsiaalse LTP esinemise VTA dopamiinirakkudes jälgimisele pärast sõltuvust põhjustava ravimi ühekordset manustamist (nende leidude ülevaatamiseks ja kuidas need võivad kaasa aidata püsiva neuroplastsuse vormide esilekutsumisele, mis on retsidiivi all, vt. Jones ja Bonci, 2005). Oluline on, et BTAF tase VTA-s, samuti NA ja amygdala, suureneb abstinensuse ajal järk-järgult (Grimm et al, 2003). See progresseeruv suurenemine on oletatavasti aluseks narkootikumide otsimise progresseeruvale suurenemisele, mis esineb kokaiini ärajätmise ajal, mis võib osaliselt tekkida dopamiini D3 retseptori ekspressiooni suurenemise kaudu (Guillin et al, 2001; Le Foll et al, 2005). Asjaolu, et akuutse ravimi manustamise tagajärjel suureneb BDNF ja mis pärast laiendatud abstinensi säilimist teatavates aju piirkondades kõrgeneb, tähistab see valk stabiilse neuroplastilisuse kandidaadina, mis võib kaasa aidata nii narkootikumide otsimise kui ka pikendatud narkootikumide otsimise saavutamisele. hoidumise perioodid.

Ravimimeetodi molekulaarse saidiga seotud transiitne neuroplastsus

Kirjeldatud on ka teisi sõltuvust põhjustavate ravimite poolt põhjustatud suhteliselt üleminekulisi neuroplastsuse vorme. Kuid erinevalt D1-CREB-deltaFosB signaalirajast on need signaalimissündmused konkreetsemate ravimite suhtes spetsiifilisemad. Näiteks on dopamiini transportijate muutused seotud amfetamiinitaoliste psühhostimulantidega (Daws et al, 2002) On täheldatud GABA-A retseptori muutusi pärast kroonilist alkoholi (Charlton et al, 1997) ja nikotiin desensibiliseerib nikotiiniretseptoreid (\ tMansvelder ja McGehee, 2000). Need ravimile spetsiifilised muutused annavad olulise nüansse sõltuvusele igast ravimist, eriti, et võõrutusnähud sisaldavad iga ravimiklassi jaoks ainulaadseid omadusi. Samuti mõjutavad narkootikumide spetsiifilised muutused tavapärase tasu ja narkootikumide õppimise seisukohalt kriitilist tähtsust. Üldiselt on ravimi-spetsiifilised toimed väljaspool käesoleva läbivaatamise ulatust, mis on keskendunud sellele, mis näib olevat ühised peamised aju plastilisuse tunnused, mida jagavad enamik või kõik kuritarvitamise ravimid ja üldpõhimõtted, jagatakse ka motiveerivate bioloogiliste stiimulitega.

Kokkuvõte uimastite kasutamise omandamise aluseks olevast neuroplastilisusest ja sotsiaalselt uimastitarbimisest üleminekule reguleeritud ja kompulsiivsele retsidiivile

Joonis 4 illustreerib sõltuvust tekitavate ravimite korduva kasutamisega seotud neuroplastsuse erinevaid ajalisi kategooriaid ja järgnevat abstinensust. Oluline on märkida, et korduva psühhostimulandi manustamisega ja vähemal määral opioididega läbiviidud katsed annavad suurema osa infost, mis on aluseks Joonis 4a. Pakutakse välja kolm üldist kategooriat. Esimene kategooria hõlmab aktiivsusest sõltuvate geenide indutseerimist akuutse manustamise teel ja selle induktsiooni suhtes tolerantsuse teket pärast korduvat manustamist. Selle kategooria valke kuuluvad c-fos, Arc, Homer1a, narp ja zif / 268. Oluline on see, et pärast abstinensuse perioodi väheneb tolerantsus ja neid valke saab taas indutseerida ägeda psühhostimulandi raviga, sageli tasemel või ekspressioonimustriga, mis erineb esimesest ravimi kokkupuutest. Arvatakse, et need valgud on otsustava tähtsusega uute käitumiste omandamiseks vajaliku neuroplastsuse algatamiseks, samuti õpitud käitumiste, sealhulgas narkootikumide otsimise tugevdamiseks.

Teist kategooriat iseloomustavad valgud, mille ekspressioon suureneb järk-järgult või väheneb korduva ravimi ekspositsiooni korral, ning kestab erinevate abstinensuse perioodide suhtes. Kaks alamkategooriat on näidatud Joonis 4b. Esimene hõlmab valkude muutusi, mis kestavad tundide või päevade jooksul karskuseni ja vastavad tavaliselt muutustele, mis on tihedalt seotud ravimi molekulaarse toimekohaga. Teist alamkategooriat iseloomustab deltaFosB kogunemine, kus kõrgenenud tase võib püsida mitu päeva või nädalat. Arvatakse, et see viimane alamkategooria aitab kaasa motiveeritud õppimise omandamisele, kuid oluline on, et vastuseks korduvale uimastite tarvitamisele on oletatud, et deltaFosB vahendab sotsiaalse uimastitarbimise üleminekut korduvale kasutamisele (Nestler, 2005).

Kolmas kategooria sisaldab proteiine, mis on pärast pikaajalist abstinensust tõusnud või vähenenud. Kaalutakse kahte alamkategooriat Joonis 4c. Esimene on iseloomustatud BDNF-iga, mis koguneb teatud ajupiirkondades pärast korduvat psühhostimulantide manustamist ja see akumuleerumine edeneb koos pideva abstinensi kestusega (Grimm et al, 2003; Lu et al, 2004a). Teist alamkategooriat käsitletakse üksikasjalikumalt allpool ja see sisaldab valke, mis ei muutu ravimi manustamise ajal märgatavalt, kuid on abstinensi ajal tõusnud või vähenenud. Eeldatakse, et see kategooria sisaldab neuroplastilisi sündmusi, mis on tõenäoliselt vastutavad relapsi haavatavuse eest. Enamik nendest püsivatest muutustest ei ole ilmnenud vastusena korduvale kokkupuutele motiveerivate bioloogiliste stiimulitega ja võivad olla sõltuvuse sõltuvuse neuropatoloogia biomarkerid.

NEUROPLASTIKSUSE VÄHENDAMINE, MILLELE VÕIB OLLA EDASTADA TULENEVUSE \ t

Nagu ülalpool kirjeldatud, siis kui on õpitud tasu saamiseks või negatiivse tagajärje vältimiseks kavandatud käitumine, muutub dopamiini roll uuest õppimisest soodsamalt selliseks, mis võimaldab õppitud informatsiooni kasutamist adaptiivse käitumisreaktsiooni tõhusaks täitmiseks (Schultz, 2004). Seevastu ilmneb glutamaadi ülekanne ajukoorest ja jaotuspiirkonnast (nt amygdala ja hippokampus) striatu mootori ahelasse (kaasa arvatud NA) kriitiliseks õppitud käitumise teostamiseks (Kalivas ja Volkow, 2005). Lisaks arvatakse, et käitumise korduval teostamisel muutub PFC-st ja amygdalast väljatõmbuva kortikosteriaalse glutamaadi roll NA-sse vähem oluliseks sensoorsetest motoorsetest kortikaalsetest piirkondadest väljapoole ulatuva glutamaadi kasuks (Everitt ja Robbins, 2005). Sel moel areneb käitumine deklaratiivsest protsessist, mis hõlmab prefrontaalset täidesaatvaid funktsioone tavaliseks käitumiseks, mis kasutab töömäluahelaid (Barnes et al, 2005). Füsioloogiliselt võib see üleminek deklaratiivsest automaatsele käitumisele olla kohanemisvõimeline, võimaldades hästi õppitud käitumist tõhusalt toimida ilma teadliku kaasamiseta, ja kui motiveerivalt oluline stiimul või kontekst muutub, siis täitevfunktsioonid sekkuvad harjumusesse uue adaptiivse käitumise arendamise osana keskkonnamuutustele. Narkootikumide otsimise puhul tähendab see üleminek prefrontaalsest ahelast mootori vooluahelasse, mis tähendab kontrolli kaotamist ja kompulsiivset retsidiivi. Oluline on sõltuvuse patoloogia jaoks, prefrontaalsete, deklaratiivsete ahelate võime tungida ja häirida narkootikumide otsimise harjumust, mistõttu on otsuste tegemine raskem narkootikumide otsimisel (Everitt ja Robbins, 2005; Kalivas ja Volkow, 2005). Neurofüsioloogia mõistmine, mis tugevdab seda ebastabiilset üleminekut kompulsiivsest narkootikumide otsimisest ja ebaõnnestumine eelravimi kontrollimisel uimastite otsimise üle, nõuab mõistliku korduva uimastitarbimise käigus tekkinud püsiva raku neuroplastsuse mõistmist. Eelkõige tähendab see glutamaadi ülekande muutuste tuvastamist ja hüpofrontaliteedi tekkimist, mis võimaldab narkootikumide otsimist jätkata ilma teadliku sekkumiseta (Jentsch ja Taylor, 1999; Goldstein ja Volkow, 2002).

Kortikaalse glutamaadi vooluringi püsiv neuroplastsus: inimese neuroiming

Palju neuroplastilisust kortikaalsetes ahelates on visualiseeritud otseselt sõltlastel, kasutades erinevaid neuroimingulisi lähenemisviise. Seega esineb rakkude ainevahetuse ja verevoolu prefrontaalsete kortikaalsete mõõtude üldine vähenemine inimestel, kes on sõltuvuses erinevatest ravimitest, alates kokaiinist opioididele kuni alkoholini (Goldstein ja Volkow, 2002). See hõlmab selliseid piirkondi nagu eesmine cingulaat ja ventraalne orbitaalne koor. Arvestades seost, mis on seotud eesmise cinguleerimise aktiveerimise ja bioloogiliselt oluliste motiveeritud käitumiste kaasamisega (Rilling et al, 2002) ning ventraalse orbitaalse ajukoore aktiveerimise ja võime vahel vahetada hästi õppitud käitumine uueks adaptiivseks käitumiseks (Kolb et al, 2004), seda hüpofrontaliteeti on iseloomustatud kui tugevat indikaatorit narkootikumide otsimise reguleerimise vähendamiseks. Samuti on teatatud narkootikumidest vaba kokaiinisõltlaste hulgas ka eesmise koore neuronite vähenemisest (Franklin et al, 2002), kuid ei ole teada, kas need funktsionaalsed ja anatoomilised hüpofrontaliteedi näitajad olid enne kokaiini tarbimist või kroonilise stimulantide kasutamise tagajärjel esinevad haavatavustegurid. Huvitav on see, et kokkupuutes eelnevalt uimastitarbimisega seotud kihis, mis põhjustab ravimi soovi, aktiveerub PFC märkimisväärselt, kaasa arvatud anterior-cingulate ja ventral orbital cortices (Goldstein ja Volkow, 2002; Wilson et al, 2004; Kalivas ja Volkow, 2005). Paljudes uuringutes on PFC aktiivsuse suurenemine korrelatsioonis ravimi indutseeritud soovi intensiivsusega. Seega on eelvõrrelduse aktiivsuse erinevus algtaseme ja ravimitegurite poolt stimuleeritud tasemete vahel suurem kui see, mis toimub kontrollobjektil, vastuseks bioloogilise tasuga seotud märkidele, nagu seksuaalselt äratuntavatele visuaalsetele stiimulitele. Lisaks sellele, sõltuvalt sõltuvusest, mida iseloomustab osaliselt bioloogiliste hüvede vähendamine, kui kokaiinisõltlastel esines seksuaalne stiimul, halvenes prefrontaalne aktiveerimine oluliselt kontrollidega võrreldes (Garavan et al, 2000). Samuti on teatatud, et kokaiini vihjele reageerimise iha vastupanuvõime suurendab frontaalse lõhe aktiivsust (Childress et al, 2007), mis viitab sellele, et eesmise funktsiooni halvenemine võib olla seotud taandamatuse taastekkega.

Teine silmatorkav leid neuropiltimise uuringutest, mis näitavad sõltuvuses vähenenud ravivastust bioloogilisele tasule, on dopamiini retseptori aktiveerimise vähenemine vastusena psühhostimulantide väikestele annustele (Volkow et al, 2004, 2005). Seega halveneb kokaiinisõltlaste metüülfenidaadi poolt põhjustatud dopamiini vabanemine striatumisse kontrollisikute suhtes. Sõltumata narkootikumide kuritarvitamisest, sõltuvad narkomaanid ka DRINUMX retseptorite vähenenud sisaldusest striatumis (Volkow et al, 2004). Kui vähendatud D2-retseptorid näitavad dopamiini ülekandumist, siis ei ole üllatav, et sõltlased teatavad metüülfenidaadi suhtes kõrgete või rõõmustavate kontrollide vähenemisest võrreldes kontrollisikutega. Seevastu, kui metüülfenidaat tekitab sõltuvuses tugevaid iha, ei ole võrdlusobjektides iha. Kuid mitte-ravimit kasutavad kontrollisikud varieeruvad vastavalt nende striatraalsele D2 retseptori tihedusele. Madala D2i tihedusega patsientidel on metüülfenidaadi positiivne, meeldiv mõju, samas kui kõrgema D2 tihedusega isikud ei meeldi stimulaatori toimest (Volkow et al, 2002). Selline leid normaalsetel inimestel on paralleelselt sarnase tulemusega mitteinimlikes primaatides (Nader ja Czoty, 2005).

Kokkuvõttes viitavad need neuropiltimise uuringud püsivatele muutustele mesokortikolimbilises ahelas. Seega on algtasemel sõltlane suhteliselt bioloogilise motivatsiooni stiimulite suhtes hüporeemne, mida tõestavad kaks neuroadaptatsiooni (1) vähendatud aktiivsust PFC-s ja (2) dopamiini D2-retseptorite striaaltaseme vähenemine. Võib-olla isegi kriitilisem sõltuvuse patoloogia suhtes, on bioloogiliselt oluliste stiimulite võime aktiveerida PFC. Samamoodi kahjustatakse farmakoloogiliselt indutseeritud dopamiini vabanemist striatumis ja vastavat subjektiivset kõrge või rõõmustunnet. Kuid ravimiga seotud stiimulid aktiveerivad oluliselt PFC-d sõltlastel viisil, mis korreleerub ravimi sooviga. Kokkuvõttes annavad need neuropildiandmed neuropiirkonna malli sõltuvuse peamiste tunnuste jaoks; ülemäärane, kontrollimatu reageerimine ravimile ja halb või sobimatu reageerimine bioloogiliselt olulistele stiimulitele.

Kestev neuroplastsus kortikaalses glutamaadi ahelas: loomade mudelid

Selleks, et mõista, milline on kortikolimbilise vooluahela muutuste raku alus, ning loodetavasti identifitseeritakse mehhanismid muutuste tagasipööramiseks või nende vastu võitlemiseks, on vaja kasutada loommudeleid, mis võimaldavad mehaanilisemat analüüsi. Oluline on see, et loomad ise manustavad inimestele sõltuvust tekitavaid ravimeid ning loomade uuringutes on ilmne, et lülitusel põhinev üleminek dopamiinist sõltuvast ravimi otsimisest glutamaadist sõltuvale teostamisele.

Kõige sagedamini kasutatav retsidiivi mudel hõlmab rottide koolitamist ravimi iseseisvaks manustamiseks, looma sunniviisiliseks hoidmiseks kas väljasuremisõppega või ilma selleta, seejärel loomade uuesti eksponeerimine ravimikontekstile, märgid, mis on spetsiifiliselt seotud ravimi kohaletoimetamise, stressi või ravimit ise (Epstein et al, 2006). Vastuseks nendele stiimulitele tegeleb ravimiga koolitatud loom narkootikumide otsimisega isegi ravimi saamise puudumisel.

Loomade retsidiivi varajastes uuringutes kasutati naloksooni või naltreksooniga ravitud opiaadist sõltuvaid rotte. Opiaadi tasu blokeeriti ja pärast esialgset suurendamist reageeriti kiiresti (Davis ja Smith, 1974). Hiljuti leiti, et alkoholi enda manustamine aktiveerib endogeenset opioidide süsteemi, mis põhjustab dopamiini vabanemist NA-s ja looma otsivat alkoholi (Gonzales ja Weiss, 1998). Rottidel, kes on koolitatud alkoholi ise manustama ja seejärel andma naltreksoonile, ilmneb dopamiini suurenemise lakkamine NA-s ja alkoholi enda manustamise lõpetamine. See otsene väljasuremise mudel peegeldub inimese alkoholistides, kes teatavad naltreksooniga töötlemisel vähenenud või puuduvast alkoholitasust.Volpicelli et al, 1995).

Hiljuti on kaardistatud erinevate aju tuumade inaktiveerimine GABA agonistide või toimeainet pärssivate ühenditega, uimastite otsimiseks vajalikud aju tuumad (McFarland ja Kalivas, 2001; Vaata 2002; McFarland et al, 2004). Nende viimase kümne aasta jooksul läbi viidud uuringute tulemused on märkimisväärselt paralleelsed eespool mainitud inimese uuringutega. Dorsolateraalne striatum on aju piirkond, mis on osutunud kohustuslikuks, hoolimata narkootikumide otsimise indutseerimisviisist või väljasuremisõppe olemasolust või puudumisest. See tuvastab harjumusmootori lülituste kaasamise hästi koolitatud käitumisse, nagu narkootikumide otsimine. Üllataval kombel ei mõjuta loomade uimastikontekstis asetamisega kaasneva narkootikumide otsimine, kui loomad läbivad väljasuremisväljaõppe, sõltumatute (nt piirkonnad) motiveeritud õppe või lootusega tekitatud iha tõttu klassikaliselt seostatud aju struktuuri pärssimine. PFC, amygdala või NA) (Fuchs et al, 2006). Siiski, kui loom läbib väljasuremisõppe, vihjeid põhjustava narkootikumide otsimise, stressi või ravimi endaga kaasneb palju rohkem rikastatud ahel, mis sisaldab sõltumatute inimeste kujutise tuvastamise käigus tuvastatud skeeme. Näiteks, kui eksperimentaator inhibeerib lokaalselt seeriaahela mis tahes tuuma, mis sisaldab dopamiini projitseerimist VTA-lt dorsaalsele PFC-le, glutamaadi projitseerimine PFC-st NA-le või GABA / peptiidi väljaulatuvust akumeenidest ventraalsele pallidumile (VP), blokeeritakse uimastatud looma narkootikumide otsimine. Seega hõlmab väljasuremisõpe ajupiirkondi, mis osalevad narkootikumide otsimise käitumises deklareerivamal ja emotsionaalsemal töötlemisel (McFarland ja Kalivas, 2001; Vaata 2002; McFarland et al, 2004), mis viitab täitev käitumise modulatsioonile. Vastavalt väljasuremisväljaõppele, mis toob kaasa käitumiskontrolli, on narkootikumide kontekstis põhjustatud narkootikumide otsimise (nt kangide vajutamine) hulk kõrgematel loomadel kõrgem kui kustutatud loomade poolt põhjustatud narkootikumide otsimine (Fuchs et al, 2006). Üheskoos näitavad skeemid ja käitumuslikud andmed, et uimastite otsimisega seotud rikastatud ahel kustutatud teemadel reguleerib narkootikumide otsimist. Seda võimalust toetades põhjustab väljasuremise koolitus GluR1 ja GluR2 glutamaadi retseptori subühikud kokaiiniga koolitatud rottide NA-s.Sutton et al, 2003). Samamoodi hõlmab hirmuärastusega loomade väljasuremisalane koolitus infralimbilise ajukoore aktiveerimist, mille projektid NA-le (Sierra-Mercado et al, 2006). Niisiis, nagu psühhosotsiaalsed sekkumised inimeste sõltlastes püüavad taastada juhtivat kontrolli narkootikumide otsimise harjumuste üle, hõlmab loomade väljasuremise koolitus rohkem rikastatud prefrontaalset ahelat, mis moduleerib ravimiotsinguid vastuseks vihjele, stressile või ravimile.

Sarnasusi eelravimi ahelas uimastiga koolitatud loomade ja inimeste sõltlaste vahel kajastab ka glutamaadi ülekande dramaatiline tõus kustutatud uimastite otsimise ajal. Seega näitavad kokaiini või heroiini iseseisvalt ravitud rottidel sünaptilise glutamaadi vabanemise märkimisväärset suurenemist NA-s vastuseks ravimi või stressi poolt põhjustatud ravimite otsimisele (McFarland et al, 2003, 2004). Veelgi enam, see tõus tühistatakse dorsaalse PFC inhibeerimise teel ja seda ei esine ei loksunud soolalahuses ega ka kokaiini või heroiini kontrollrühmades. Teisisõnu, hoolimata korduvast ravimi manustamisest, kui loomad ei tegele narkootikumide otsimisega, ei ole sünaptilise glutamaadi reguleeritud vabanemist. Järelikult ei ole ainuüksi äge ravimi manustamine piisav, et aktiveerida prefrontal accumbens glutamaadi rada, pigem värbab see tee loomad, kes õpivad ravimit otsivat ülesannet. Oluline on see, et toitu otsides ei täheldatud glutamaadi suurenemist toiduainetega iseseisvalt õpetatud loomadel, mis näitab, et seda neuroplastikat ei tekita bioloogiliste hüvede otsimine (McFarland et al, 2003). Glutamaadi vabanemise düsreguleerimise tähtsuse toetamine narkootikumide otsimise käitumise tõkestamisel takistab glutamaadi antagonistide manustamine intra-akumuleerunud ravimite otsimist, nagu ka PFC inaktiveerimine (Cornish ja Kalivas, 2000; Di Ciano ja Everitt, 2001). Hiljuti on uuritud osa molekulaarsest neuroplastilisusest, mis vahendab prefrontaalse glutamaadi projitseerimise reguleerimist NA-le. Lisaks on uuritud mõningaid püsivaid glutamaadi vabanemise tagajärgi ravimi otsimise ajal.

Neuroplastilisus, mis aitab kaasa reguleerimata glutamaadi ülekandele

Kuna glutamaadi suurenenud vabanemine on kestev, on ka vastav molekulaarne plastilisus püsiv. Nende molekulaarsete kohanduste seas on tsüstiin-glutamaadi vahetus (xc−) (Pagar et al, 2003). xc− on kiirusepiirav samm, mille käigus rakud omandavad tsüsteiini intratsellulaarse antioksüdandi glutatiooni valmistamiseks, ja toimub, vahetades ühe tsüstiini omastamise vastutasuks rakusisese glutamaadi ühe molekuli vabanemise eest rakuvälises ruumis (McBean, 2002). Tavaliselt põhjustab see nonsünaptiline glutamaadi vabanemine ekstratsellulaarse ruumi tasemeid, mis on piisavad inhibeerivate presünaptiliste metabotroopsete glutamaadi autoretseptorite (mGluR) stimuleerimiseks ja seeläbi sünaptilise glutamaadi vabanemise summutamiseks (Moran et al, 2005). Siiski väheneb pärast kroonilist kokaiini langenud xc− NA-s see tooniline inhibeerimine, suurendades sünaptilise glutamaadi vabanemise tõenäosust. See toonide vähenemine kombineeritakse vähendatud signalisatsiooniga presünaptiliste mGluR-ide kaudu, mis arvatakse olevat tingitud suurenenud retseptori fosforüülimisest (Xi et al, 2002) ja G-valgu signaaliülekande 3 (AGS3) aktivaatorina nimetatava valgu indutseerimine, mis piirab retseptori signaaliülekannet Gi kauduα G-valkude klass (Blumer ja Lanier, 2003; Bowers et al, 2004; Yao et al, 2005). Seda suhet illustreerib Joonis 5.

Arvatakse, et sünaptilise glutamaadi korduv düsreguleeritud vabanemine korduvate ravimite otsimise episoodide ajal aitab kaasa mitmetele püsivatele postünaptilistele muutustele. Nende seas on esmane dendriitrakkude tiheduse hästi kindlaks tehtud muutused, mida täheldatakse NA ja prefrontaalsetes kortikaalsetes piirkondades pärast sõltuvust tekitavate ravimite korduvat manustamist (Robinson ja Kolb, 2004). On hästi tõestatud, et glutamaadi kasutamine neuronitele kultuuris muudab selgroo tihedust kas kasvades või vähenedes sõltuvalt glutamaadi retseptori stimuleerimise kogusest ja võib-olla stimuleeritud alatüüpidest (Lippman ja Dunaevsky, 2005; Richards et al, 2005). Seega ei pruugi olla üllatav, et sõltuvalt sellest, millist ravimit krooniliselt manustatakse, esineb selgroo tiheduse suurenemine (psühhostimulandid) või vähenemine (opioidid) (Robinson ja Kolb, 1999, 2004; Jedynak et al, 2007). Neuroplastsuse aluseks olevad rakumehhanismid, mis reguleerivad selgroo morfoloogiat, on areneva valdkonnaga, millel on väga intensiivne teadustegevus. Siiski on aktini tsütoskeleti reguleerimine, mis suudab nii selgroo morfoloogiat stabiliseerida kui muuta, esmane kandidaat protsessis, mis võib olla aluseks selgroo tiheduse muutustele (Rao ja Craig, 2000; Lisman, 2003; Blanpied ja Ehlers, 2004; Matus, 2005). Sellest tulenevalt on kroonilise psühhostimulandi manustamise järel aktinitsükli kestev suurenemine püsiv (Kõik et al, 2006). Aktiinitsükli suurenemine toimub vähemalt osaliselt Lim kinaasi vähenemisega, mis reguleerib kriitiliselt nii F-aktiini depolümerisatsiooni kui ka selgroo küpsemist (Meng et al, 2002; Soosairajah et al, 2005). Lisaks selgroo morfoloogia muutumisele oleks aktini tsüklite suurenemise järjekordne tagajärg valkude kaubanduse muutused postünaptilises membraanis (Kasai et al, 2003). Kuigi see ei pruugi tingitud suurenenud aktiinitsüklist, on postünaptilise retseptori inimkaubanduse potentsiaalne kriitiline muutus AMPA glutamaadi retseptorite membraanisisseviimise püsiv suurenemine (Mangiavacchi ja Wolf, 2004; Sun et al, 2005; Boudreau ja Wolf, 2005). Üllataval kombel on AMPA retseptorite suurenemine seotud pikaajalise depressiooni esilekutsumisega (mis on tavaliselt seotud vähenenud AMPA retseptoritega) (Martin et al, 2006). Kuigi seda järeldust on hiljuti vaidlustatud uuringus, mis näitab, et pärast kokaiinist lahkumist on AMPA vool märkimisväärselt tõusnud akumuleerunud spiny rakkudes (Kourrich et al, 2007). Üldiselt on accumbens spiny rakkudes sõltuvuse elektrofüsioloogilised korrelatsioonid kirjanduses mõnevõrra segaduses.Kalivas ja Hu, 2006).

Huvitav on see, et stimuleerivad BDNF-retseptorid soodustavad aktini tsüklit ja moduleerivad selgroo tihedust (Bramham ja Messaoudi, 2005), mis näitab, et eelmainitud BDNF-i järkjärguline tõus taganemise ajal võib otseselt kaasa tuua ergastava ülekande püsivad kohandused. Nähtava vastuoluga selle hüpoteesiga soodustab BDNF-i retseptorite stimuleerimine akumeenides kokaiini otsimist (Täistera- et al, 2007), mõju, mida põhjustab ka aktiini tsüklite pärssimine NA-s (Kõik et al, 2006). Hiljutine uuring näitas siiski, et BDNF-i vabanemine akumbaatidesse pärast PFC-ga manustamist takistas nii kokaiinist põhjustatud uimastite otsimist kui ka kokaiini otsimisega seotud glutamaadi vabanemist (Berglind et al, 2007). Spekuleeriti, et PFC-sse manustatud BDNF transporditi anterogradiaalselt ja vabastati NA-sse selle käitumusliku efekti tekitamiseks (Altar et al, 1997). Seega võib BDNF endogeenne vabanemine prefrontaalsetest afferentidest NA-sse põhjustada erineva efekti kui farmakoloogilised kogused.

Kuigi püsiv neuroplastsus NA ja striatumis võib peegeldada neurofilmide sõltuvuses täheldatud hüpofrontaliteeti, eeldatakse, et püsiv neuroplastsus esineb ka otse PFC-s. Tõepoolest, korduv psühhostimulantide manustamine suurendab dendriitrakkude tihedust prefrontaalsetes püramiidrakkudes (Robinson ja Kolb, 2004). Vastupidiselt akumulaatide tüvirakkudele, kus suurenenud selgroo tihedus on seotud vähem sisemise membraani erutatavusega (Zhang et al, 1998) tunduvad prefrontaalsed püramiidrakud kergemini stimuleeritavatena (Dong et al, 2005). See on samaväärne sünaptiliselt vabanenud glutamaadi suurenemisega uimastite otsimise ajal tekkinud NA-s ja võib osaliselt olla seotud rakuliste neuroadaptatsioonidega, nagu suurenenud AGS3i tõttu Gi-sidestatud retseptorite kaudu vähendatud signaalimine (Kalivas et al, 2005). Järelikult, kuigi D2 retseptorite vahendatud muutused prefrontaalsetes rakkude põletamises ilmnevad pärast kroonilise kokaiini eemaldamist, on Gs-sidestatud D1 retseptorite aktiveerimise mõju suurenenud (pähkel et al, 2006). See võib kaasa aidata suurenenud erutuvusele ja membraani bistabiilsuse kadumisele, mida on kirjeldatud prefrontaalsetes neuronites pärast kroonilist kokaiini (Trantham et al, 2002), kuna D1 retseptori stimulatsioon soodustab AMPA retseptori sisestamist membraanile (Sun et al, 2005). Asjaolu, et D1i retseptori stimulatsioon PFC-s on vajalik narkootikumide otsimise taastamiseks, on kooskõlas selle võimalusega (Capriles et al, 2003; Päike ja Rebec, 2005).

Kokkuvõte reguleeritud ja kompulsiivse retsidiivi läbiviimise aluseks olevast neuroplastilisusest

Nagu on näidatud Joonis 4cNeuroplastilisuse vormid, mis kestavad abstinensuse ajal, annavad sõltuvuses taastekke püsiva haavatavuse aluseks olevad neuroplastilised substraadid. Mitmed uuringud toetavad suurenenud prefrontaalse glutamaadi vabanemist NA-sse kui narkootikumide otsimise kriitilist vahendajat. Samamoodi aitavad muutused kaasa postsünaptilise glutamaadi signalisatsiooni märgatavale muutumisele, sealhulgas morfoloogilistele muutustele striatu neuronites. On alust selgitada rakulist plastilisust, mis tuleneb nii algtasemel ilmnenud hüpofrontaliteedist kui ka PFC tugevast reaktsioonist ja väljunditest NA-le narkootikumide otsimise või narkootikumide soovimise ajal, ja nagu allpool on kirjeldatud, kujutavad endast uusi potentsiaalseid toimepunkte ravimiseks vajalike ravimite väljatöötamiseks. sõltuvus.

TULEVIKUD SUUNAD JA KLIINILISED MÕJUD

Kuna me suurendame oma arusaama vooluahelast ja rakumehhanismidest, mille abil korduv ravimi kokkupuude suurendab haavatavust retsidiivi suhtes, ilmnevad uued potentsiaalsed ravimi sihtmärgid. Kuidas see haavatavuse üleminek reguleeritud ja kompulsiivse retsidiivi vahel annab loogikat uute ravimite väljatöötamiseks, samuti suurenenud arusaam, kuidas ravimid võivad psühhosotsiaalse ravi tulemusi parandada.

Compulsive muundamine reguleeritud relapsiks

Kompulsiivse retsidiivi vähenemise seisukohast on kriitilise tähtsusega sõltuvusravimite võimekuse hõlbustamiseks narkomaanide suutlikkuse suurendamine retsidiivides. Nagu ülalpool kirjeldatud, on üleminek retsidiivile, mis muutub teadvuseta töömälu vooluahelal põhinevaks harjumuseks, ebaõnnestunud prefrontaalse reguleerimise kadumine. Mõne narkootikumide kuritarvitamisega on see väljendunud kognitiivsete puudujääkidega, mis on seotud tähelepanuga, impulsiivsusega ja võimet muuta käitumist uue teabe põhjal. Nende tulemuste põhjal tundub, et PFC-s toodetud neuroplastilisuse farmakoloogiliseks normaliseerimiseks või selle vastu võitlemiseks striatumi harjumuste ahelaks tundub olevat väärtuslik lähenemine. Nagu eelpool kirjeldatud, kaasnevad molekulaarsete muutustega bioloogilise tasu ilmselgelt alandamine dopamiini ülekande vähendamise kaudu ning suurenenud prefrontal glutamaadi ülekandmiseks, et juhtida narkootikumide otsimist. Seega on potentsiaalsed kandidaadid ravimid, mis muudavad dopamiini ülekannet, glutamaadi ülekande või GABA ülekande. Veelgi enam, GABA projektsioon NA-lt kolokaliseeritakse mitmesuguste neuropeptiididega (McGinty, 2007) ja need peptiidid, samuti teised kortikolimiibis olevad, on samuti ravimite väljatöötamise kandidaadid.

Dopamiinergilised ained

Dopamiini ülekanne toimub sõltuvalt retseptori alatüübist diferentseeritud muutustest. Seega väheneb D2 retseptori signalisatsioon (Volkow et al, 2004), D1i signalisatsiooni potentsiaalne \ tKalivas et al, 2005) ja D3-retseptorite märgatav tõus BDNF-i püsiva suurenemise tõttu (\ tNeisewander et al, 2004). Seetõttu on raske ennustada, kuidas dopamiini ülekandeid kõige paremini suunata. Siiski on suurepärased prekliinilised andmed, mis toetavad D3i antagonistide kasutamist ravimite otsimise pärssimiseks (Xi et al, 2006).

Glutamatergika

Eespool kirjeldatud neuroplastilisuse põhjal tundub, et narkootikumide otsimisega seotud sünaptilise glutamaadi vabanemise blokeerimine näib olevat suurepärane lähenemine retsidiivi motivatsiooni vähendamiseks. Siiski ei ole vastuvõetavate kõrvaltoimete tõttu võimalik kasutada ionotroopsete glutamaadi retseptorite täielikke antagoniste. Seega tekib glutamaadi ülekande blokeerimiseks pigem erinevaid farmakoloogilisi mehhanisme, kui neid blokeeritakse. Mõned neist ühenditest on juba kliinilistesse uuringutesse sisenenud ja neil on tagasihoidlik efektiivsus. Näiteks on acamprosate ja topiramaadil nõrgad toimed nagu AMPA retseptori antagonistid (Myrick ja Anton, 2004; Cubells, 2006). On teatatud, et topiramaat vähendab kokaiinisõltlaste retsidiivi (Kampman et al, 2004). Samuti modafiniil ja N- atsetüültsüsteiin, mis toimib ekstratsellulaarse glutamaadi suurendamisel ja seeläbi mGluR-i poolt indutseeritud sünaptilise glutamaadi vabanemise pärssimisel, on näidanud efektiivsust vastavalt kokaiini taastekke või tsueeritud indutseerimise iha (Dackis et al, 2005; LaRowe et al, 2007). Kolm sõltumatut laborit on teatanud (Dackis, 2004; Malcolm et al, 2006; Hart et al, 2007) et modafiniil vähendab kokaiini kõrget, suurendades ekstratsellulaarset glutamaati ja aktiveerides eespool kirjeldatud inhibeeriva mGluR-i. Veelgi enam, prekliinilistes mudelites on näidatud, et mGluR2 / 3 agonistid pärsivad ravimite otsimist (Baptista et al, 2004; Peters ja Kalivas, 2006).

GABAergics

Kokaiini ja heroiini prekliinilised mudelid näitavad, et NA afferentide vähenenud GABA vabanemine VP-le on seotud narkootikumide otsimisega (Caille ja Parsons, 2004; Kõlin et al, 2005). Toetades selle kohandamise tähtsust, on GABA ülekandeid soodustavad ravimid näidanud ennustust prekliinilistes ja kliinilistes uuringutes, vigabatriinis (GABA transferaasi inhibiitor), gabapentiinis (mehhanism on ebaselge) ja baklofeen (GABAb agonist). Lugejale viidatakse hiljutistele ülevaadetele GABAergikute kasutamisest narkomaania ravis (O'Brien, 2005; Vocci ja Ling, 2005).

Peptidergilised ained

Paljud neuropeptiidid kolokaliseeritakse GABA-ga NA, sealhulgas neurotensiini, aine P, dünorfiini ja CART projektsioonis.McGinty, 2007). Kuigi meie teadmised sellest, kuidas need peptiidid soodustavad või ei reguleeri akumbaatide poolt vahendatud ravimite otsimist pallidumprojektsioonile, on suhteliselt kehvad, on näidatud, et VP enkefaliiniretseptorite blokeerimine takistab kokaiini otsimist loomamudelites (Kõlin et al, 2005) mõju, mis võib aidata kaasa naltreksooni kasutamisele etanoolisõltuvuse \ tVocci ja Ling, 2005).

Järeldused

Kuigi on olnud olulisi edusamme sõltuvusravi aluseks oleva neuroplastsuse mõistmisel ja püsivalt haavatavusel retsidiivide suhtes, oleme selle uue teadmise rakendamisel sõltlaste raviks väga arenevas staadiumis. Kuigi meil on mõned väljakujunenud farmakoloogilised kandidaadid neurotransmissiooni reguleerimiseks neuronite vahel, mis on näidatud oluliseks, on keeruline manipuleerida intratsellulaarses signaalimises tekkinud neuroplastikat, mis on nii kriitiline sõltuvusele. Seda uut teavet kasutades oodatakse signaalloogude sihtmärkvalkude suhtes selektiivsete ühendite väljatöötamist ja mis veelgi olulisem, ühendite edastamise vahendit. Sellegipoolest on seni tuvastatud neuroplastsuse vormid suunanud tulevaste raviviiside poole, mis on kättesaadavad, kui tarnimistehnoloogia areneb.

märkused

AVALIKUSTAMINE

Dr O'Brien on viimase kolme aasta jooksul töötanud konsultandina Alkermes, Cephalon, Forest ja McNeil Laboratories. Dr Kalivasel pole midagi avaldada.

viited

1. Altar CA, Cai N, Bliven T, Juhasz M, Conner JM, Acheson AL et al (1997). Ajust pärineva neurotroofse faktori anterograadne transport ja selle roll ajus. Nature 389: 856–860. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
2. APA (1987). Vaimse häire diagnostiline ja statistiline käsiraamat. Kolmas väljaanne, muudetud (DSM III-R). In: American Psychiatric Association: Washington, DC.
3. Baker DA, McFarland K, RW järv, Shen H, Tang XC, Toda S et al (2003). Kokaiini tagasilanguse aluseks on tsüstiini – glutamaadi vahetuse neuroadaptatsioonid. Nat Neurosci 6: 743–749. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
4. Baptista MA, Martin-Fardon R, Weiss F (2004). Metabotroopse glutamaadi 2 / 3 retseptori agonisti LY379268 eelistatud toimed tingitud taastootmisel vs esmane tugevdamine: kokaiini ja tugeva tavapärase tugevdaja võrdlus. J Neurosci 24: 4723–4727. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
5. Barnes TD, Kubota Y, Hu D, Jin DZ, Graybiel AM (2005). Striataalsete neuronite aktiivsus peegeldab protseduuriliste mälestuste dünaamilist kodeerimist ja kodeerimist. Nature 437: 1158–1161. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
6. Barrot M, Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O, Eisch AJ et al (2002). CREB-aktiivsus tuumakarbis kontrollib käitumisreaktsioonide väravat emotsionaalsetele stiimulitele. Proc Natl Acad Sci USA 99: 11435–11440. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
7. Benavides, DR, Bibb JA (2004). Cdk5 roll uimastite kuritarvitamises ja plastilisuses. Ann NY Acad Sci 1025: 335–344. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
8. Berglind W, vt R, Fuchs R, Branham R, Whitfield T, Miller S et al (2007). BDNF infusioon mediaalse prefrontaalsesse ajukooresse pärsib kokaiini otsivat käitumist. Eur J Neurosci 26: 757 – 766. Demonstreerimine, et BDNF-i transünaptiline vabanemine võib leevendada narkootikumide otsimist. | Artikkel | PubMed |
9. Berke JD, Hyman SE (2000). Sõltuvus, dopamiin ja mälu molekulaarsed mehhanismid. Neuron 25: 515–532. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
10. Berridge K, Robinson T (1998). Milline on dopamiini roll preemias: hedooniline mõju, preemiaõppimine või stiimul? Brain Res Rev 28: 309–369. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
11. Blanpied TA, Ehlers MD (2004). Dendriitsete selgroo mikroanatoomia: sünaptilise patoloogia tekkivad põhimõtted psühhiaatriliste ja neuroloogiliste haiguste korral. Biol Psychiatry 55: 1121–1127. | Artikkel | PubMed | ISI |
12. Blumer J, Lanier SM (2003). G-valgu signaalimissüsteemide lisavalkud: G-valgu signaalimise aktivaatorid ja muud G-valkude aktivatsiooni mõjutavad mitteretseptorvalgud. Retseptorite kanalid 9: 195–204. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
13. Borgland SL, Taha SA, Sarti F, Fields HL, Bonci A (2006). VTA-s olev oreksiin A on kokaiini sünaptilise plastilisuse ja käitumusliku sensibiliseerimise esilekutsumiseks kriitiline. Neuron 49: 589–601. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
14. Boudreau AC, Wolf ME (2005). Kokaiini suhtes on käitumuslik sensibiliseerimine seotud AMPA retseptori pinna suurema ekspressiooniga accumbens tuumas. J Neurosci 25: 9144–9151. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
15. Bowers MS, McFarland K, RW järv, Peterson YK, Lapish CC, Gregory ML et al (2004). G-valgu signalisatsiooni 3 aktivaator: kokaiini sensibiliseerimise ja uimastite otsimise väravavaht. Neuron 42: 269–281. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
16. Bramham CR, Messaoudi E (2005). BDNF-funktsioon täiskasvanute sünaptilises plastilisuses: sünaptilise konsolideerimise hüpotees. Prog Neurobiol 76: 99–125. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
17. Caille S, Parsons LH (2004). Heroiini intravenoosne manustamine vähendab GABA väljavoolu ventraalses pallidumis: an in vivo mikrodialüüsi uuring rottidel. Eur J Neurosci 20: 593–596. | Artikkel | PubMed | ISI |
18. Capriles N, Rodaros D, Sorge RE, Stewart J (2003). Prefrontaalse korteksi roll stressist ja kokaiinist tingitud kokaiini otsimise taastamisel rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 168: 66–74. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
19. Kardinal RN, Everitt BJ (2004). Närvilised ja psühholoogilised mehhanismid, mis on isuõppimise aluseks: seosed narkomaaniaga. Curr Opin Neurobiol 14: 156–162. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
20. Carlezon WA, Thome J, Olson VG, Lane-Ladd SB, Brodkin ES, Hiroi N et al (1998). Kokaiinipreemia määramine CREB poolt. Science 282: 2272–2274. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
21. Centonze D, Siracusano A, Calabresi P, Bernardi G (2005). Patogeensete mälestuste eemaldamine: psühhoteraapia neurobioloogia. Mol Neurobiol 32: 123–132. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
22. Cha XY, Pierce RC, Kalivas PW, Mackler SA (1997). NAC-1, roti aju mRNA, suureneb accumbens’i tuumas kolm nädalat pärast kroonilist kokaiini eneseannustamist. J Neurosci 17: 6864–6871. | PubMed | ISI | ChemPort |
23. Charlton ME, Sweetnam PM, Fitzgerald LW, Terwilliger RZ, Nestler EJ, Duman RS (1997). Krooniline etanooli manustamine reguleerib GABA ekspressiooni_A vastuvõtja ₁ ja ₅ alaüksused ventraalses tegmentaalses piirkonnas ja hipokampuses. J Neurochem 68: 121–127. | PubMed | ISI | ChemPort |
24. Chefer VI, Moron JA, Hope B, Rea W, Shippenberg TS (2000). Kappa-opioidiretseptori aktiveerimine hoiab ära mesokortikaalse dopamiini neurotransmissiooni muutused, mis tekivad kokaiinist loobumisel. Neuroteadus 101: 619–627. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
25. Childress AR, Mozley PD, McElgin W, Fitzgeral J, Reivich M, O'Brien CP (1999). Limbiline aktiveerimine vihje põhjustatud kokaiiniisu ajal. Am J psühhiaatria 156: 11–18. | PubMed | ISI | ChemPort |
26. Childress AR, Wang Z, Li Z, Erman R, Hole A, MacDouball M et al (2007). Aju substraadid kihi poolt indutseeritud kokaiini iha (GO!) Ja selle pärssimise (STOP) puhul, mida näitab masina klassifitseerija õppimine. Kolledž uimastisõltuvuse probleemide aastakoosolekul, Quebec City (abstraktne).
27. Choi KH, Whisler K, Graham DL, Self DW (2006). Antisense põhjustatud tuum accumbensi tsüklilise AMP-vastuse elemendi siduva valgu vähenemine nõrgestab kokaiini tugevdamist. Neuroteadus 137: 373–383. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
28. Colby CR, Whisler K, Steffen C, Nestler EJ, Self DW (2003). Striataalse rakutüübi spetsiifiline DeltaFosB üleekspressioon suurendab kokaiini stimuleerimist. J Neuroscience 23: 2488–2493. | ISI | ChemPort |
29. Cornish J, Kalivas P (2000). Glutamaadi ülekanne accumbens tuumas vahendab kokaiinisõltuvuse tagasilangust. J Neurosci 20 (RC89): 81–85. | PubMed | ISI | ChemPort |
30. Cubells JF (2006). Topiramaat kokaiinisõltuvuse korral. Curr Psychiatry Rep 8: 130–131. | Artikkel | PubMed |
31. Dackis CA (2004). Kokaiinisõltuvuse farmakoteraapia hiljutised edusammud. Curr Psychiatry Rep 6: 323–331. | Artikkel | PubMed |
32. Dackis CA, Kampman KM, Lynch KG, Pettinati HM, O'Brien CP (2005). Topeltpime platseebokontrolliga modafiniili uuring kokaiinisõltuvuse osas. Neuropsühhofarmakoloogia 30: 205–211. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
33. Davis WM, Smith SG (1974). Naloksooni kasutamine opiaatide otsimise käitumise kõrvaldamiseks: tingimusliku tugevduse väljasuremise vajadus. Bioli psühhiaatria 9: 181–189. | PubMed | ISI | ChemPort |
34. Daws LC, Callaghan PD, Moron JA, Kahlig KM, Shippenberg TS, Javitch JA et al (2002). Kokaiin suurendab dopamiini omastamist ja dopamiini transportijate rakupinna ekspressiooni. Biochem Biophys Res Commun 290: 1545–1550. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
35. Deutch AY, Roth RH (1990). Prefrontaalse kortikaalse dopamiinisüsteemi stressi põhjustatud aktivatsiooni määrajad. Prog Brain Res 85: 357–393. | PubMed |
36. Di Ciano P, Everitt BJ (2001). NMDA ja AMPA / KA retseptorite antagonismi lahutamatu mõju tuumas accumbensi tuumas ja kestas kokaiini otsivale käitumisele. Neuropsühhofarmakoloogia 25: 341–360. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
37. Dong Y, Nasif FJ, Tsui JJ, Ju WY, Cooper DC, Hu XT et al (2005). Kokaiiniga indutseeritud membraani omaduste plastilisus prefrontaalse koore püramiidsetes neuronites: kohandused kaaliumivooludes. J Neurosci 25: 936–940. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
38. Dunais JB, McGinty JF (1994). Kokaiini äge ja krooniline manustamine muudab striataalse opioidi ja tuuma transkriptsioonifaktori mRNA-sid erinevalt. Sünaps 18: 35–45. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
39. El-Ghundi M, O'Dowd BF, George SR (2007). Sissevaade dopamiini rollile õppimises ja mälus. Rev Neurosci (ajakirjanduses).
40. Epstein DH, Preston KL, Stewart J, Shaham Y (2006). Uimastite tagasilanguse mudeli suunas: ennistamismenetluse kehtivuse hindamine. Psühhofarmakoloogia (Berl) 189: 1–16. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
41. Everitt BJ, Robbins TW (2005). Narkomaania tugevdamise närvisüsteemid: tegudest kuni harjumuseni sundini. Nat Neurosci 8: 1481 – 1489. Esimene selge seos prefrontaalsest glutamaadist kortikosteriaalse glutamaadi üleminekuga, kuna sõltuvus üleminekut reguleeritud kompulsiivsest retsidiivist. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
42. Filip M, Faron-Gorecka A, Kusmider M, Golda A, Frankowska M, Dziedzicka-Wasylewska M (2006). BDNF ja trkB mRNA muutused pärast ägedaid või sensibiliseerivaid kokaiiniravi ja võõrutusravi. Brain Res 1071: 218–225. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
43. Franklin TR, Acton PD, Maldjian JA, Grey JD, Croft JR, Dackis CA et al (2002). Vähenenud halli aine kontsentratsioon kokaiiniga patsientide isolaarsetes, orbitofrontaalsetes, tsingulaat- ja temporaalsetes kortikos. Bioli psühhiaatria 51: 134–142. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
44. Fuchs RA, Branham RK, vt RE (2006). Erinevad neuraalsed substraadid vahendavad kokaiini pärast abstinensust vs väljasuremisõpe: dorsolateraalse caudate-putameni kriitiline roll. J Neurosci 26: 3584 – 3588. Kriitiline demonstreerimine selle kohta, et väljasuremisõpe paneb uimastite otsimisele rohkem rikastuma. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
45. Garavan H, Pankiewicz J, Bloom A, Cho JK, Sperry L, Ross TJ et al (2000). Märgist tingitud kokaiinihimu: neuroanatoomiline spetsiifika uimastitarbijate ja uimastistiimulite suhtes Am J psühhiaatria 157: 1789–1798. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
46. Goldstein RA, Volkow ND (2002). Narkomaania ja selle aluseks olev neurobioloogiline alus: neurokujutised tõendid otsmikukoore kaasamise kohta. Am J psühhiaatria 159: 1642–1652. | Artikkel | PubMed | ISI |
47. Gonzales RA, Weiss F (1998). Etanooliga tugevdatud käitumise mahasurumine naltreksooni poolt, vähendades etanoolist tingitud dialüsaadi dopamiini taseme tõusu accumbens tuumas. J Neuroscience 18: 10663–10671. | ISI | ChemPort |
48. Graham DI, Edwards S, Bachtell RK, DiLeone RJ, Rios M, Self DW (2007). Dünaamiline BDNF-aktiivsus kokaiini kasutamisel tekkivas tuumas suurendab isemajandamist ja taastumist. Nat Neuroscience 10: 1029–1037. | Artikkel | ChemPort |
49. Grimm JW, Lu L, Hayashi T, Hope BT, Su TP, Shaham Y (2003). Ajust tuleneva neurotroofse faktori valgusisalduse suurenemine mesolimbilises dopamiinisüsteemis pärast kokaiinist loobumist: mõju kokaiiniisu inkubeerimisele. J Neurosci 23: 742–747. | PubMed | ISI | ChemPort |
50. Guillin O, Diaz J, Carroll P, Griffon N, Schwartz JC, Sokoloff P (2001). BDNF kontrollib dopamiin D3 retseptori ekspressiooni ja käivitab käitumusliku sensibiliseerimise. Loodus 411: 86–89. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
51. Hart CL, Haney M, Vosburg SK, Rubin E, Foltin RW (2007). Suitsutatud kokaiini füüsilisest manustamisest väheneb modifiniil. Neuropsychopharmacology (eelnev online-väljaanne, 13 juuni 2007).
52. Horger BA, Iyasere CA, Berhow MT, Messer CJ, Nestler EJ, Taylor JR (1999). Lokomotoorse aktiivsuse suurendamine ja kokaiini tingimuslik tasu ajust pärineva neurotroofse teguri abil. J Neurosci 19: 4110–4122. | PubMed | ISI | ChemPort |
53. Hurd YL, Herkenham M (1993). Molekulaarsed muutused inimese kokaiinisõltlaste neostriatumis. Sünaps 13: 357–369. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
54. Hyman SE, Malenka RC, Nestler EJ (2006). Sõltuvuse närvimehhanismid: preemiaga seotud õppimise ja mälu roll. Annu Rev Neurosci 29: 565–598. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
55. Jay TM (2003). Dopamiin: potentsiaalne sünaptilise plastilisuse ja mälumehhanismide substraat. Prog Neurobiol 69: 375–390. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
56. Jedynak JP, Uslaner JM, Esteban JA, Robinson TE (2007). Metamfetamiini põhjustatud struktuurne plastilisus seljaajus. Eur J Neurosci 25: 847–853. | Artikkel | PubMed | ISI |
57. Jentsch K, Taylor J (1999). Narkootikumide kuritarvitamise tagajärjel tekkiv impulssiivsus, mis tuleneb frontostriataalsest düsfunktsioonist: tagajärjed käitumisega kontrollimiseks tasustatavate stiimulite abil. Psychopharmacol 146: 373–390. | Artikkel | ISI |
58. Jin SH, Blendy JA, Thomas SA (2005). Ema normaalseks toitumiskäitumiseks on vajalik tsükliline AMP-vastuse elementi siduv valk. Neuroteadus 133: 647–655. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
59. Jones S, Bonci A (2005). Sünaptiline plastilisus ja narkomaania. Curr Opinion Pharmacol 5: 20 – 25. See ülevaade võtab kokku VTA rolli lühikese ja pikaajalise neuroplastsuse üleminekul. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
60. Kalivas PW, Hu XT (2006). Põnev pärssimine psühhostimuleerivas sõltuvuses. Suundumused Neurosci 29: 610–616. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
61. Kalivas PW, Volkow N, Seamans J (2005). Juhitav motivatsioon sõltuvuses: prefrontaalse-akumuleeruva glutamaadi ülekande patoloogia. Neuron 45: 647–650. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
62. Kalivas PW, Volkow ND (2005). Sõltuvuse närviline alus: motivatsiooni ja valiku patoloogia. Am J psühhiaatria 162: 1403–1413. | Artikkel | PubMed | ISI |
63. Kampman KM, Pettinati H, Lynch KG, Dakis C, Sparkman T, Weigley C et al (2004). Topiramaadi pilootkatsetus kokaiinisõltuvuse raviks. Narkootikumide alkohol sõltub 75: 233–240. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
64. Kasai H, Matsuzaki M, Noguchi J, Yasumatsu N, Nakahara H (2003). Dendriitiliste okaste struktuuri, stabiilsuse ja funktsiooni seosed. Suundumused Neurosci 26: 360–368. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
65. Kelley AE (2004). Mälu ja sõltuvus: jagatud neuraalskeem ja molekulaarsed mehhanismid. Neuron 44: 161 – 179. Väga selge avaldus normaalse motiveeritud õppimise ja sõltuvuse arengu vahel. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
66. Kelz MB, Chen J, Carlezon Jr WA, Whisler K, Gilden L, Beckmann AM et al (1999). Transkriptsioonifaktori deltaFosB avaldumine ajus kontrollib tundlikkust kokaiini suhtes. Loodus 401: 272–276. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
67. Kolb B, Pellis S, Robinson TE (2004). Orbitaalse frontaalkoore plastilisus ja funktsioonid. Ajukonjak 55: 104–115. | Artikkel | PubMed | ISI |
68. Kourrich S, Rothwell PE, Klug JR, Thomas MJ (2007). Kokaiinikogemus kontrollib kahesuunalist sünaptilist plastilisust tuumas accumbens. J Neurosci 27: 7921–7928. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
69. LaLumiere R, Kalivas P (2006). Tasu ja narkootikumide kuritarvitamine. In: Kesner R, Martinez J (eds). Mälu ja õppimise neurobioloogia, 2nd edn. Academic Press: New York. lk 459 – 483.
70. LaRowe S, Myrick H, Hedden S, Stroud Z, Mardikian P, Saladin M et al (2007). Kokaiini soovi vähendatakse 30% võrra. \ T N-atsetüültsüsteiin. Am J psühhiaatria 164: 1115–1117. | Artikkel | PubMed |
71. Laviolette SR, van der Kooy D (2004). Nikotiinisõltuvuse neurobioloogia: lõhe ületamine molekulide ja käitumise vahel. Nat Rev Neurosci 5: 55–65. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
72. Le Foll B, Diaz J, Sokoloff P (2005). Ühekordne kokaiiniga kokkupuude suurendab BDNF ja D3 retseptori ekspressiooni: mõju ravimi konditsioneerimisele. Neuroraport 16: 175–178. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
73. Lippman J, Dunaevsky A (2005). Dendriitilise selgroo morfogenees ja plastilisus. J Neurobiol 64: 47–57. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
74. Lisman J (2003). Aktiini tegevus LTP-indutseeritud sünapsis. Neuron 38: 361–362. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
75. Lu L, Dempsey J, Liu SY, Bossert JM, Shaham Y (2004b). Ajust pärineva neurotroofse faktori ühekordne infusioon ventraalsesse tegmentaalsesse piirkonda kutsub esile kokaiini pikaajalise võimendamise pärast eemaldamist. J Neurosci 24: 1604–1611. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
76. Lu L, Grimm JW, Hope BT, Shaham Y (2004a). Kokaiini iha inkubeerimine pärast tühistamist: prekliiniliste andmete ülevaade. Neurofarmakoloogia 47 (Suppl 1): 214 – 226. Kena ülevaade neuroplastsuse tähtsusest, mis edeneb abstinensi ajal ja progresseeruva plastilisuse käitumuslikest tagajärgedest. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
77. Lu L, Grimm JW, Shaham Y, Hope BT (2003). Molekulaarsed neuradaptatsioonid akumbeenides ja ventraalses tegmentaalses piirkonnas rottidel kokaiini eneseannustamise sunnitud hoidumise esimese 90 päeva jooksul. J Neurochem 85: 1604–1613. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
78. Mackler SA, Korutla L, Cha XY, Koebbe MJ, Fournier KM, Bowers MS et al (2000). NAC-1 on aju POZ / BTB valk, mis võib takistada kokaiini põhjustatud sensibiliseerimist rottidel. J Neurosci 20: 6210–6217. | PubMed | ISI | ChemPort |
79. Malcolm R, Swayngim K, Donovan JL, DeVane CL, Elkashef A, Chiang N et al (2006). Modafiniili ja kokaiini koostoimed. Olen J narkootikumide alkoholi kuritarvitamine 32: 577–587. | Artikkel | PubMed | ISI |
80. Mangiavacchi S, Wolf ME (2004). D1-dopamiini retseptori stimulatsioon suurendab AMPA-retseptori sisestamise kiirust kultiveeritud tuum accumbens-i neuronite pinnal proteiinikinaasist A. sõltuva raja kaudu. J Neurochem 88: 1261–1271. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
81. Mansvelder HD, McGehee DS (2000). Pikaajaline ergastavate sisendite võimendamine aju premeeritavates piirkondades nikotiini abil. Neuron 27: 349–357. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
82. Martin M, Chen BT, Hopf FW, Bowers MS, Bonci A (2006). Kokaiini isemajandamine kaotab selektiivselt LTD tuumakeha tuumas. Nat Neurosci 9: 868–869. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
83. Martinez D, Narendran R, Foltin RW, Slifstein M, Hwang DR, Broft A et al (2007). Amfetamiini põhjustatud dopamiini vabanemine on kokaiinisõltuvuses märkimisväärselt nüri ja ennustab kokaiini ise manustamise valikut. Am J psühhiaatria 164: 622–629. | Artikkel | PubMed | ISI |
84. Matus A (2005). Dendriitiliste okaste kasv: jätkuv lugu. Curr Opin Neurobiol 15: 67–72. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
85. McBean GJ (2002). Aju tsüstiini omastamine: lugu kahest transporterist. Trends Pharmacol Sci 23: 299–302. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
86. McClung CA, Nestler EJ (2003). Geeniekspressiooni ja kokaiini tasustamise reguleerimine CREB ja DeltaFosB poolt. Nat Neurosci 6: 1208–1215. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
87. McFarland K, Davidge SB, Lapi CC, Kalivas PW (2004). Kokaiini otsiva käitumise taastamine jalgadest põhjustatud jäsemete ja motoorsete vooluringide abil. J Neurosci 24: 1551–1560. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
88. McFarland K, Kalivas PW (2001). Kokaiini poolt indutseeritud narkootikumide otsimise käitumise taastamine. J Neurosci 21: 8655–8663. | PubMed | ISI | ChemPort |
89. McFarland K, Lapi CC, Kalivas PW (2003). Glutamaadi eelne vabanemine accumbens'i tuuma südamikku vahendab kokaiinist põhjustatud uimastite otsimise käitumise taastamist. J Neurosci 23: 3531–3537. | PubMed | ISI | ChemPort |
90. McGinty JF (2007). GABA samaaegne lokaliseerimine teiste neuroaktiivsete ainetega basaalganglionides. Prog Brain Res 160: 273–284. | PubMed | ChemPort |
91. Meng Y, Zhang Y, Tregoubov V, Janus C, Cruz L, Jackson M et al (2002). Ebanormaalne selgroo morfoloogia ja täiustatud LTP LIMK-1 knockout hiirtel. Neuron 35: 121–133. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
92. Moran MM, McFarland K, Melendez RI, Kalivas PW, Seamans JK (2005). Tsüstiini / glutamaadi vahetus reguleerib metabotroopse glutamaadi retseptori presünaptilist pärssimist ergutava ülekande ja haavatavuse suhtes kokaiini otsimisel. J Neurosci 25: 6389–6393. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
93. Moratalla R, Elibol B, Vallejo M, Graybiel AM (1996). Kroonilise kokaiiniravi ja võõrutamise ajal striatumis indutseeritavate fos-jun-valkude ekspressioon võrgu tasandil. Neuron 17: 147–156. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
94. Myrick H, Anton R (2004). Viimased edusammud alkoholismi farmakoteraapias. Curr Psychiatry Rep 6: 332–338. | Artikkel | PubMed |
95. Nader K, van der Kooy D (1997). Deprivatsiooni olek lülitab opraaditasu vahendavaid neurobioloogilisi substraate ventraalses tegmentaalses piirkonnas. J Neurosci 17: 383–390. | PubMed | ISI | ChemPort |
96. Nader MA, Czoty PW (2005). Dopamiini D2 retseptorite PET-pildistamine kokaiini kuritarvitamise ahvimudelitel: geneetiline eelsoodumus vs keskkonna moduleerimine. Am J psühhiaatria 162: 1473–1482. | Artikkel | PubMed | ISI |
97. Neisewander JL, Fuchs RA, Tran-Nguyen LT, Weber SM, Coffey GP, Joyce JN (2004). Dopamiini D3 retseptori seondumise suurenemine rottidel, kes said kokaiini väljakutse erinevatel ajahetkedel pärast kokaiini eneseannustamist: tagajärjed kokaiini otsivale käitumisele Neuropsühhofarmakoloogia 29: 1479–1487. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
98. Nestler E (2001). Sõltuvuse aluseks oleva pikaajalise plastilisuse molekulaarne alus. Nature Rev 2: 119–128. | Artikkel | ISI | ChemPort |
99. Nestler EJ (2005). Kas on olemas üldine molekulaarne tee sõltuvuse jaoks? Nat Neurosci 8: 1445 – 1449. Suurepärane ülevaade sõltuvust põhjustavate ravimite poolt toodetud molekulaarsest plastilisusest, keskendudes narkootikumide vahel üldistuvale plastilisusele. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
100. Nestler EJ, Barrot M, Self DW (2001). DeltaFosB: püsiv molekulaarne lüliti sõltuvuse tekitamiseks. Proc Natl Acad Sci USA 98: 11042–11046. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
101. Nicola SM, Surmeier J, Malenka RC (2000). Neuronite erutuvuse dopaminergiline modulatsioon striatumis ja tuumas. Annu Rev Neurosci 23: 185–215. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
102. Nogueira L, Kalivas PW, Lavin A (2006). Korduvast kokaiiniravist loobumisel tekkivad pikaajalised neuroadaptatsioonid: dopaminergiliste retseptorite roll kortikaalse erutuvuse moduleerimisel. J Neurosci 26: 12308–12313. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
103. Norrholm SD, Bibb JA, Nestler EJ, Ouimet CC, Taylor JR, Greengard P (2003). Kokaiinist põhjustatud dendriitsete okaste proliferatsioon tuumas accumbensis sõltub tsükliinist sõltuva kinaas-5 aktiivsusest. Neuroteadus 116: 19–22. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
104. O'Brien CP (1975). Inimese narkomaania konditsioneerimistegurite eksperimentaalne analüüs. Pharmacol Rev 27: 533–543. | PubMed | ChemPort |
105. O'Brien CP (2003). Teadusuuringute edusammud sõltuvuse mõistmisel ja ravimisel. Am J Addict 12 (varustus 2): S36 – S47. | PubMed | ISI |
106. O'Brien CP (2005). Haavandivastased ravimid ägenemiste ennetamiseks: võimalik uus psühhoaktiivsete ravimite klass. Am J psühhiaatria 162: 1423–1431. | Artikkel | PubMed | ISI |
107. O'Brien CP, Brady JP, Wells B (1977). Süüdimõistetud narkootiline võõrutus jumaanides. Teadus 195: 1000–1002. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
108. O'Brien CP, Volkow N, Li TK (2006). Mis on ühesõnaga? Sõltuvus vs sõltuvus DSM-V-s. Olen J psühhiaatria 163: 764–765. | Artikkel | PubMed | ISI |
109. Pandey SC, Roy A, Zhang H, Xu T (2004). CAMP vastuse elementi siduva valgu geeni osaline kustutamine soodustab alkoholi joomist. J Neurosci 24: 5022–5030. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
110. Peters J, Kalivas PW (2006). II rühma metabotroopse glutamaadi retseptori agonist LY379268 pärsib rottidel nii kokaiini kui ka toidu otsimist. Psühhofarmakoloogia (Berl) 186: 143–149. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
111. Pierce RC, Kalivas PW (1997). Amfetamiinilaadsete psühhostimulaatorite käitumusliku sensibiliseerimise ekspressiooni vooluringi mudel. Aju ResRev 25: 192–216. | Artikkel | ChemPort |
112. Pierce RC, Kumaresan V (2006). Mesolimbiline dopamiinisüsteem: kas viimane ühine tee kuritarvitatavate ravimite tugevdava toime saavutamiseks? Neurosci Biobehav Rev 30: 215–238. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
113. Pu L, Liu QS, Poo MM (2006). BDNF-st sõltuv sünaptiline sensibiliseerimine aju dopamiini neuronites pärast kokaiini ärajätmist. Nat Neurosci 9: 605–607. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
114. Rao A, Craig AM (2000). Signaal aktiini tsütoskeleti ja dendriitsete ogade postsünaptilise tiheduse vahel. Hippokampus 10: 527–541. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
115. Richards DA, Mateos JM, Hugel S, de Paola V, Caroni P, Gahwiler BH et al (2005). Glutamaat indutseerib selgroo pea eendite kiiret moodustumist hipokampuse viilukultuurides. Proc Natl Acad Sci USA 102: 6166–6171. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
116. Rilling J, Gutman D, Zeh T, Pagnoni G, Berns G, Kilts C (2002). Neuraalne alus sotsiaalseks koostööks. Neuron 35: 395–405. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
117. Robinson TE, Kolb B (1999). Morfiin muudab neuronite struktuuri rottide tuumades ja neokorteksides. Sünaps 33: 160–162. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
118. Robinson TE, Kolb B (2004). Struktuurne plastiilsus, mis on seotud kuritarvitamisega seotud ravimitega. Neurofarmakoloogia 47 (Suppl 1): 33 – 46. Suurepärane ülevaade selgroo tiheduse muutustest, mis on seotud sõltuvust tekitavate ravimite kroonilise kasutamisega. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
119. Schultz W (1998). Dopamiini neuronite ennustav tasu signaal. Am J Physiol 80: 1–27. | ChemPort |
120. Schultz W (2004). Loomaõppe teooria, mänguteooria, mikroökonoomika ja käitumisökoloogia põhiliste tasustamistingimuste närvikodeerimine. Curr Opin Neurobiol 14: 139–147. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
121. Vt RE (2002). Tingimustega seotud neuronaalsed substraadid taastuvad narkootikumide otsimisel. Pharmacol Biochem Behav 71: 517–529. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
122. Seiden LS, Sabol KE, Ricuarte GA (1993). Amfetamiin: mõju katehhoolamiinisüsteemidele ja käitumisele. Annu Rev Pharmacol Toxicol 33: 639–677. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
123. Sierra-Mercado Jr D, Corcoran KA, Lebron-Milad K, Quirk GJ (2006). Ventromediaalse prefrontaalse korteksi inaktiveerimine vähendab tingimusliku hirmu väljendumist ja kahjustab hilisemat väljasuremist. Eur J Neurosci 24: 1751–1758. | Artikkel | PubMed | ISI |
124. Soosairajah J, Maiti S, Wiggan O, Sarmiere P, Moussi N, Sarcevic B et al (2005). Uue LIM kinaasi-tropi fosfataasikompleksi komponentide koostoime reguleerib kofiliini. EMBO J 24: 473–486. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
125. Steward O, Worley PF (2001). Rakuline mehhanism äsja sünteesitud mRNA-de suunamiseks dendriitide sünaptilistele saitidele. Proc Natl Acad Sci USA 98: 7062–7068. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
126. Päike W, Rebec GV (2005). Prefrontaalse koore D1-sarnaste ja D2-sarnaste retseptorite roll kokaiini otsimisel rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 177: 315–323. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
127. Päike X, Zhao Y, Hunt ME (2005). Dopamiini retseptori stimulatsioon moduleerib AMPA retseptori sünaptilist sisestamist prefrontaalse koore neuronites. J Neurosci 25: 7342–7351. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
128. Sutton MA, Schmidt EF, Choi KH, Schad CA, Whisler K, Simmons D et al (2003). AMPA retseptorite ekstinktsioonist tingitud ülesreguleerimine vähendab kokaiini otsivat käitumist. Loodus 421: 70 – 75. Läbimurreuuring, mis näitab, et väljasuremine on aktiivne õppeprotsess, mis tekitab muutusi prefrontaalses akumuleerunud glutamatergilise ülekandes. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
129. Szumlinski KK, Abernathy KE, Oleson EB, Klugmann M, Lominac KD, He DY et al (2006). Homerose isovormid reguleerivad kokaiini poolt põhjustatud neuroplastilisust erinevalt. Neuropsühhofarmakoloogia 31: 768–777. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
130. Tang XC, McFarland K, Cagle S, Kalivas PW (2005). Kokaiinist põhjustatud taastamine nõuab mu-opioidiretseptorite endogeenset stimuleerimist ventraalses pallidumis. J Neurosci 25: 4512–4520. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
131. Toda S, Shen HW, Peters J, Cagle S, Kalivas PW (2006). Kokaiin suurendab aktini tsüklit: mõju narkootikumide otsimise taastamismudelile. J Neurosci 26: 1579 – 1587. Paber, mis kirjeldab aktini tsükli suurenemise rolli sõltuvuses eksitatoorsete ülekannete reguleerimisel. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
132. Todtenkopf MS, Parsegian A, Naydenov A, Neve RL, Konradi C, Carlezon JR WA (2006). Aju tasu, mida reguleerivad AMPA retseptori alaühikud tuumas accumbeni kestas. J Neurosci 26: 11665–11669. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
133. Trantham H, Szumlinski K, McFarland K, Kalivas P, Lavin A (2002). Korduv kokaiini manustamine muudab prefrontaalsete kortikaalsete neuronite elektrofüsioloogilisi omadusi. Neuroteadus 113: 749. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
134. Vocci F, Ling W (2005). Ravimite väljatöötamine: edu ja väljakutsed. Pharmacol Ther 108: 94 – 108. Väljapaistev ülevaade paljude võimalike sõltuvusravi võimalike seisundite kohta. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
135. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM (2004). Dopamiin narkootikumide kuritarvitamisel ja sõltuvuses: tuleneb pildiuuringutest ja ravi tagajärgedest. Mol Psühhiaatria 9: 557 – 569. Käesolevas artiklis kirjeldatakse dopamiini ülekande märkimisväärset vähenemist striatumis, mis kaasneb sõltuvusega mitmesugustest kuritarvitavatest ravimitest. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
136. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Thanos PP, Logan J, Gatley SJ et al (2002). Aju DA D2 retseptorid ennustavad stimulantide tugevdavat toimet inimesele: replikatsiooniuuring. Sünaps 46: 79–82. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
137. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y, Fowler JS, Wong C, Ding YS et al (2005). Orbiidi ja mediaalse prefrontaalse korteksi aktiveerimine metüülfenidaadi abil kokaiinisõltlastel, kuid mitte kontrollrühmadel: asjakohasus sõltuvusele. J Neurosci 25: 3932–3939. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
138. Volkow ND, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J, Childress AR et al (2006). Kokaiinimärgid ja dopamiin seljaajus: iha mehhanism kokaiinisõltuvuses. J Neuroscience 26: 6583–6588. | Artikkel | ISI | ChemPort |
139. Volpicelli JR, Watson NT, King AC, Sherman CE, O'Brien CP (1995). Naltreksooni mõju alkohoolikute "kõrge" alkoholile. Am J psühhiaatria 152: 613–615. | PubMed | ISI | ChemPort |
140. Walters CL, Cleck JN, Kuo YC, Blendy JA (2005). Nikotiinitasu saamiseks on vaja mu-opioidiretseptorit ja CREB-i aktiveerimist. Neuron 46: 933–943. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
141. Wilson SJ, Sayette MA, Fiez JA (2004). Prefrontaalsed reaktsioonid ravimite vihjetele: neurokognitiivne analüüs. Nat Neurosci 7: 211–214. | Artikkel | PubMed | ISI |
142. Tark RA (2004). Dopamiin, õppimine ja motivatsioon. Nat Neuro Rev 5: 483–494. | Artikkel | ChemPort |
143. Hunt MINA, Sun X, Mangiavacchi S, Chao SZ (2004). Psühhomotoorsed stimulandid ja neuronite plastilisus. Neuropharmacology 47 (Suppl 1): 61–79. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
144. Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby Jr CR et al (2006). Uudne dopamiini D3 retseptori antagonist NGB 2904 pärsib kokaiini rahuldavat toimet ja kokaiinist põhjustatud uimastite otsimise käitumise taastamist rottidel. Neuropsühhofarmakoloogia 31: 1393–1405. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
145. Xi ZX, Ramamoorthy S, Baker DA, Shen H, Samuvel DJ, Kalivas PW (2002). II rühma metabotroopse glutamaadi retseptori signaalimise moduleerimine kroonilise kokaiini abil. J Pharmacol Exp Ther 303: 608–615. | Artikkel | PubMed | ISI | ChemPort |
146. Yao L, McFarland K, Fan P, Jiang Z, Inoue Y, Diamond I (2005). G-valgu signalisatsiooni 3 aktivaator reguleerib proteiinkinaasi A signaalide opiaatide aktiveerimist ja heroiini otsiva käitumise taastekke. Proc Natl Acad Sci USA 102: 8746–8751. | Artikkel | PubMed | ChemPort |
147. Zachariou V, Bolanos CA, Selley DE, Theobald D, Cassidy MP, Kelz MB et al (2006). DeltaFosB oluline roll tuumas koguneb morfiini toimel. Nat Neuroscience 9: 205–211. | Artikkel | ISI | ChemPort |
148. Zhang XF, Hu XT, White FJ (1998). Terve raku plastilisus kokaiini ärajätmisel: vähendatud naatriumivoolud tuumas accumbeni neuronites. J Neurosci 18: 488–498. | PubMed | ISI | ChemPort |