Varajane kokkupuude suure rasvasisaldusega dieediga soodustab pikaajalisi muutusi toitumisalastel eelistustel ja kesksel tasustussignalisatsioonil (Deltafosb vähendab dopamiini signaalimist) (2009)

Neuroteadus. Autori käsikiri; saadaval PMC Sep 15, 2010.
Avaldatud lõplikus redigeeritavas vormis:
PMCID: PMC2723193
NIHMSID: NIHMS119686
Väljaandja selle artikli lõplik redigeeritud versioon on saadaval aadressil Neuroscience
Vaata teisi PMC artikleid tsitaat avaldatud artiklis.

Abstraktne

Ülekaalulisus ja ülekaalulisus Ameerika Ühendriikides kasvavad jätkuvalt epideemia kiiruse tõttu, mis on suurel määral põhjustatud kalorite poolest tiheda maitsva toidu tarbimisest. Pikaajalisi makroelementide eelistusi mõjutavate tegurite tuvastamine võib selgitada ennetus- ja käitumismuutusi. Meie praeguses uuringus uurisime kolmanda postnataalse nädala jooksul kõrge rasvasisaldusega dieedile aktiivselt nakatunud hiirte täiskasvanute makroelementide eelistusi. Me oletasime, et kõrge rasvasisaldusega dieedi tarbimine varase eluea jooksul muudaks täiskasvanute toitumisalaste eelistuste jaoks oluliste tsentraalsete radade programmeerimist. Täiskasvanutel näitasid varajase eksponeeritud hiired eelistatult kõrge rasvasisaldusega dieeti võrreldes kontrollidega. See efekt ei olnud tingitud toitumisest, kuna hiired, kes olid sama kõrge perioodi jooksul uudse kõrge süsivesikute dieediga, ei näidanud erinevusi makroelementide eelistustes kui täiskasvanutel. Kõrge rasvasisaldusega dieedi suurenenud tarbimine varases kokkupuutes olevatel hiirtel oli spetsiifiline toitumisalaste eelistuste suhtes, kuna kalorite kogutarbimise või kalorite efektiivsuse osas ei leitud mingeid muutusi. Mehaaniliselt näitasid varase eluea jooksul suure rasvasisaldusega dieedile allutatud hiired dopamiini signaaliülekande biokeemilistes markerites tuuma accumbensis olulisi muutusi, sealhulgas muutused fosfo-DARPP-32 Thr-75, ΔFosB ja Cdk5 tasemetes. Need tulemused toetavad meie hüpoteesi, et isegi lühike varajane elu kokkupuutel kalorite tihedusega maitsva toitumisega muudab toiduainete eelistustes ja tasustamises oluliste kesksete mehhanismide pikaajalist programmeerimist. Need muutused võivad olla aluseks rasvaste toiduainete passiivsele tarbimisele, mis aitab kaasa kehamassi suurenemisele Lääne maailmas.

Märksõnad: dopamiin, striatum, makroelement, areng

Ülekaalulisuse epideemia Ameerika Ühendriikides kasvab jätkuvalt, hiljutine statistika näitab, et üle 60i% Ameerika täiskasvanutest on praegu ülekaalulised või rasvunud (Ogden et al. 2006). Teine võrdselt oluline suundumus on laste ülekaalulisuse kasv.Ogden et al. 2002). Lääne-ühiskondades elavad lapsed, lisaks suurenenud istuvale eluviisile, puutuvad kokku suure hulga rasvade ja kaloritega toiduainetega, mis aitavad kaasa rasvumise arengule. Rasvunud lapsed saavad suurema tõenäosusega rasvunud täiskasvanuteks, võib-olla osaliselt seetõttu, et lapsepõlves arenenud toitumisharjumuste harjumused ja programmid on püsivadSerdula et al. 1993).

Uuringud on näidanud, et imiku- ja varajase lapsepõlve ajal võib teatud maitseärritus mõjutada toitumisalaseid eelistusi lastel aastat hiljem (Johnson et al. 1991; Kern et al. 1993; Liem ja Mennella 2002; Mennella ja Beauchamp 2002). Selliseid pikaajalisi mõjusid ei ole siiski selgitatud. Seetõttu uurisime varase eluea kõrge rasvasisaldusega dieedi mõju täiskasvanute makroelementide eelistustele hiirtel. Hiired puutusid ühe nädala jooksul suure rasvasisaldusega toiduga postnataalsetelt päevadelt 21-28 (P21-28), mille jooksul nad hakkasid tarbima tahket toitu ja ei sõltu enam toitumisalastest tammist. Võõrutamise ajal viidi hiired tagasi standardse majatuuri juurde ja uuriti, kas kroonilise kõrge rasvasisaldusega dieedil on täiskasvanutel makroelementide valik ja kalorite tarbimine. Tuginedes varasematele uuringutele, mis näitavad maitsva toitumise mõju aju hüvituskeskustele ja muutustele dopamiini signalisatsioonis (Teegarden ja Bale 2007; Teegarden et al. 2008), uurisime ka nende hiirte kõhu striatumis biokeemilisi markereid. Me oletasime, et kõrge rasvasisaldusega dieedi kokkupuude ja selle äravõtmine varase eluea jooksul tooks kaasa suurema eelistusena rasvase toitumise suurenemise täiskasvanueas, muutes tasulisi ahelaid, mis soodustavad energiatihedate ja maitsvate toiduainete tarbimist.

Katsemenetlused

Loomad ja varajase toitumise mõju

Hiired loodi segatud C57Bl / 6: 129 taustal osana meie ettevõttesisesest pesitsuskolooniast. Need hiired on olnud rohkem kui kümne aasta jooksul taustapopulatsioonis segatud (Bale et al. 2000) uue geenifondi sisseviimisega iga kahe aasta tagant, kasvatades F1 C57Bl / 6: 129 rist. 3i vanuseklassis olid pesakonnad ühe nädala jooksul avatud suure rasvasisaldusega dieedile (Research Diets, New Brunswick, NJ). Suure rasvasisaldusega dieet sisaldas 4.73 kcal / g ja sisaldas 44.9% rasva, 35.1% süsivesikuid ja 20% valku. Kontroll pesakonnad jäid standardmajale (Purina Lab Diet, St. Louis, MO). House chow sisaldas 4.00 kcal / g ja sisaldas 12% rasva, 60% süsivesikuid ja 28% valku. See toitumisajaline ajavahemik valiti 3i vanuse järgi, järeltulijad tarbivad tahket toitu ja ei sõltu ema toitumisest. Pärast võõrutamist hoiti kõiki hiiri (n = 16 kontroll, 14 varajane kõrge rasvasisaldus) majapidamises kuni 3-i vanuseni. Kõik uuringud viidi läbi vastavalt Pennsylvania ülikooli institutsionaalse loomade hooldamise ja kasutamise komitee poolt heakskiidetud protokollidele ning kõik protseduurid viidi läbi vastavalt institutsionaalsetele suunistele.

Makroelementide valik

Et uurida, kuidas varajane kokkupuude makroelementidega rikastatud dieediga mõjutaks täiskasvanud toidu eelistusi, uuriti 3i kuu vanuseid hiiri makroelementide valikuvõimaluste suhtes 10-päeva jooksul. Hiirtel lubati enne valikuvõimalust harjuda 1 wk-le individuaalseks korpuseks. Puuri põrandale paigutati eelnevalt kaalutud kõrge rasvasisaldusega, kõrge süsivesikute ja kõrge valgusisaldusega dieediga pelletid. Hiired ja toidupelletid kaaluti iga päev. Suure süsivesikute dieet sisaldas 3.85 kcal / g, mis koosnes 10% rasvast, 70% süsivesikutest ja 20% valgust. Suure valgusisaldusega dieet sisaldas 4.29 kcal / g ja sisaldas 29.5% rasva, 30.5% süsivesikuid ja 40% valku. Kasutatav kõrge rasvasisaldusega dieet oli identne varase kokkupuutega.

Selleks, et kontrollida toitumisalaste teadmiste mõju makroelementide eelistustele, uurisime ka 3-4i vanuselt eraldi pesakondi, mis olid kokku puutunud kõrge süsivesikute dieediga (Research Diets, nagu eespool kirjeldatud), ning testiti täiskasvanutel makroelementide valikut. (n = 6).

Täiskasvanud krooniline kõrge rasvasisaldusega toitumine

Pärast makroelementide valikuvõimalusi kasutati 7i suurte rasvasisaldusega dieedi puhul hiirte alamhulka (n = 9 kontroll, 15 varane kõrge rasvasisaldus), et uurida kroonilise kõrge rasvasisaldusega dieedi tarbimist ja mõju ning võimalikku arengut. rasvumine hiirtel, kes olid selle toitumise ajal varakult elu jooksul kokku puutunud. Hiiri kaaluti selle perioodi jooksul kord nädalas ja 24-h toiduaineid mõõdeti ühe nädala jooksul pärast 6-i kroonilist ekspositsiooni. Kroonilise kõrge rasvasisaldusega dieedi perioodi lõpus surmati hiired dekapitatsiooniga pärast lühikest isofluraananesteesiat ning rasvkoe, plasma ja aju koguti analüüsiks.

Rasvumine ja plasma leptiin

Ohverdamisel kaaluti hiired ja eemaldati pruunid rasvkoe ja paljunemis- ja neerupiirkonna rasvkoe depood ning kaaluti. Trunkveri koguti katseklaasidesse, mis sisaldasid 50 mM EDTA-d, ja tsentrifuugiti 10 min juures 5000 rpm ja 4 ° C juures, et eraldada plasma. Plasmat hoiti -80 ° C juures kuni testimiseni. Leptiini tasemed määrati radioimmuunse analüüsi abil (Linco Research, St. Charles, MO). Iga proovi kohta kasutati viiskümmend mikroliitrit plasmat ja kõik proovid viidi läbi kahes eksemplaris. Analüüsi tundlikkus oli 0.2 ng / ml ning varieeruvustegurid olid 7.2% ja 7.9%.

Biokeemilised analüüsid

Surmamisel aju eemaldati kiiresti, ventraalne juttkehas (ligikaudu 0.5-1.75 mm bregmast, sügavusel 3.5-5.5 mm) tükeldati (Teegarden ja Bale 2007) ja koe külmutatakse kohe vedelas lämmastikus. Western blotid (n = 4 kontroll, n = 5 varajane kõrge rasvasisaldus) viidi läbi eelnevalt kirjeldatud viisil fosforaasi inhibiitori kokteili (P2850 Sigma, St. Louis, MO) abil, et säilitada fosforüülimise seisund (Bale et al. 2003; Teegarden ja Bale 2007). Kasutatud antikehad olid FosB (1: 200; Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA), Cdk5 (1: 500; Santa Cruz Biotechnology), fosfo-DARPP-32 Thr 75 (1: 200; Cell Signaling Technology, Danvers, MA) , fosfo-DARPP-32 Thr 34 (1: 500; PhosphoSolutions, Aurora, CO), kogu DARPP-32 (1: 500; R&D Systems, Minneapolis, MN) ja mu opioidiretseptorid (1: 500; Abcam, Cambridge, MA). ΔFosB eristati täispikka FosB massist (Nestler et al. 2001). Kõik blotid eemaldati ja reprobeeriti P-aktiini jaoks normaliseerimiseks (1: 1000; Sigma, St. Louis, MO). Bloteid analüüsiti IPLab tarkvara abil (Teegarden ja Bale 2007). Sihtvalkude optilise tiheduse väärtused jagati iga proovi β-aktiini väärtustega, et korrigeerida laadimisviga.

Statistika

Kõiki andmeid analüüsiti üliõpilase t-testi abil, varajase dieediravi kui sõltumatu muutujaga. Kõik andmed esitatakse kui keskmine ± SEM.

Tulemused

Makroelementide valik

Selleks, et määrata kindlaks, kuidas varajane toitumine mõjutas täiskasvanute toitumisharjumusi, uuriti 3-4'i vanusest kõrge rasvasisaldusega dieedile nakatunud hiiri 10-i päevade alguses 3-i päevade alguses eelistatavate makrotoitainete valiku suhtes. Eelistus kõrge rasvasisaldusega dieedile (teatatud protsendina kogu rasvasisaldusest, mida tarbitakse suure rasvasisaldusega dieedina; Joonis 1A) oli märgatavalt suurem hiirtel, kes olid varases elueas kokku puutunud suure rasvasisaldusega dieediga (P <0.05). Varase dieediga kokkupuude ei muutnud eelistatavalt kõrge valgusisaldusega dieedi eelistamist (P = 0.17). Varem suure rasvasisaldusega dieediga kokku puutunud hiired tarbisid kõrge süsivesikute sisaldusega dieedist oluliselt vähem kui kontrollrühmad (P <0.05). Keskmine päevane kaloraaž kontrollrühma ja varakult kõrge rasvasisaldusega patsientide vahel ei olnud erinev (Joonis 1B). Kui päevane tarbimine väljendati tarbitud toidu grammidena, ei esinenud taas olulisi erinevusi rühmade vahel (kontroll = 3.29 ± 0.13 g / päevas, varakult kõrge rasvasisaldusega kokkupuude = 3.15 ± 0.14 g / päevas).

Joonis 1 

Lühike varajane kokkupuude suure rasvasisaldusega dieediga toob kaasa rasva suurenemise täiskasvanueas. (A) Hiired, kes olid vahetult enne võõrutamist (Early HF) kokku puutunud suure rasvasisaldusega dieediga, tarbisid oluliselt suuremat osa nende kaloritest. ...

Keskmine kehakaal ei erinenud ravirühmade vahel oluliselt enne või pärast makroelementide valiku eelistust (Joonis 1C). Kalorite kasutegur arvutati katse jooksul saadud kaaluna (g) / tarbitud kaloritena (kcal). Mikrotoitainete valiku eelistuste puhul ei olnud rühmade vahel kalorite tõhususe erinevust.Joonis 1D). See viitab sellele, et kuigi varajane kokkupuude suure rasvasisaldusega dieediga suurendab täiskasvanud eelistust suure rasvasisaldusega dieedile, ei too see kaasa üldist kalorite tarbimist ega tõhusust.

Selleks, et kontrollida toitumisalaste teadmiste mõju pikaajalisele dieedi eelistusele, sai eraldi hiirtegrupp 3-4-i vanusest kõrge süsivesikute dieedi. Nendel hiirtel ei täheldatud suurte süsivesikute või kõrge rasvasisaldusega dieedi makrotoitainete eelistuste muutusi võrreldes kontrollrühmadega (Joonis 1E), mis toetab toite eelistusi reguleerivate ajusüsteemide tugevat rasva toitumist.

Krooniline kõrge rasvasisaldusega dieet

Hiired olid avatud kroonilisele suure rasvasisaldusega dieedile ja toidu tarbimisele, kehakaalule, rasvumisele ja leptiini tasemele plasmas mõõdeti. Suure rasvasisaldusega dieediga kokkupuute ajal ei esinenud olulisi erinevusi keskmise päevase toidutarbimise, kehamassi või kalorite efektiivsuse osas.Joonis 2A-C). Suure rasvasisaldusega dieedil ei olnud 3-kuu järel rühmade rasvade suhtelistes erinevustes erinevusi.Joonis 2D). Peale selle ei esinenud kroonilise kõrge rasvasisaldusega dieediga rühmade vahel erinevusi plasma leptiini tasemetes.Joonis 2E).

Joonis 2 

3-i kroonilise kõrge rasvasisaldusega dieediga kokkupuute ajal ei täheldatud erinevusi toidu tarbimise ja kehakaalu vahel. (A) Igapäevane kalorite tarbimine ei erinenud kontrolli (Ctrl) ja varakult kõrge rasvasisaldusega (varajase HF) hiirte vahel, kui hiired olid ...

Biokeemia Ventral Striatumis

Pärast kroonilist kõrge rasvasisaldusega dieediga kokkupuudet analüüsiti nendel hiirtel preemia signaalimise biokeemilisi markereid. Varajase elu jooksul suure rasvasisaldusega dieediga kokku puutunud hiirtel oli transkriptsioonifaktori AFosB tase märkimisväärselt kõrgem (P <0.05; Joonis 3A). On näidatud, et ΔFosB indutseerib tsükliin-sõltuva kinaasi 5 (Cdk5) ekspressiooni (Bibb et al. 2001). Selle mudeli kohaselt ilmnesid varajase kõrge rasvasisaldusega dieediga kokku puutunud hiirtel striatumis kõrgendatud Cdk5 tasemed (P <0.05; Joonis 3B). Cdk5 fosforüülib dopamiini ja cAMP-reguleeritud fosfoproteiini molekulmassiga 32 kDa (DARPP-32) treoniinis 75 (Bibb et al. 1999). Varajase elu jooksul suure rasvasisaldusega dieediga kokku puutunud hiirtel oli fosfo-DARPP 32 Thr 75 tase oluliselt kõrgem (P <0.05; Joonis 3C). Nendel hiirtel ilmnes ka Thr 32 juures DARPP-34 fosforüülimise vastava vähenemise ebaoluline trend (P <0.10; Joonis 3D). DARPP-32-i valgu koguhulk striatumis ei muutunud varase toitumisega (P = 0.78; Joonis 3E). Opioidide süsteemi aktiveerimine striatumis on seotud ka maitsvate toiduainete suurenenud tarbimisega. Eriti on mu opioidiretseptor olnud tihedalt seotud eelistatud toitumise suurenenud tarbimisega. Seetõttu uurisime selles piirkonnas mu retseptori taset (Zhang et al. 1998). Tasemed ei erinenud kontrolli ja varase rasvasisaldusega dieediga eksponeeritud hiirte vahel (P = 0.90; Joonis 3F).

Joonis 3 

Dopamiini signaaliülekande markerid ventraalses striatumis muudeti hiirtel, kes olid lühiajaliselt avatud kõrge rasvasisaldusega dieedile varases elus (Early HF). (A) Transkriptsiooniteguri ΔFosB tasemed olid täiskasvanud hiirte ventraalses striatumis oluliselt tõusnud ...

Arutelu

Uuringud imikutele ja lastele toidu eelistuste kohta on näidanud, et varajane kokkupuude erinevate maitsetega võib kaasa tuua nende maitsete suurema vastuvõtmise ja eelistused hilisemas elus (Liem ja Mennella 2002; Mennella ja Beauchamp 2002). Kuna lapsed puutuvad varakult üha enam kokku suure rasvasisaldusega toiduainetega, on oluline kindlaks määrata, kuidas teatud aja jooksul võib teatud toitumine mõjutada toitumisharjumusi täiskasvanueas ja olla võimalikuks teguriks, mis suurendab energiatihedate maitsvate toiduainete tarbimist. Käesolevas uuringus uurisime, kuidas kõrge rasvasisaldusega dieediga kokkupuude perioodi jooksul (3-4 vanused), kui hiired tarbivad tahket toitu ja ei sõltu enam toitumisalastest patudest, mõjutaks täiskasvanute makroelementide eelistusi, toidu tarbimine ja kaalutõus.

10-i päevase makroelementide valiku eelistuste testis näitasid kõrge rasvasisaldusega dieedid varakult eksponeeritud hiirtel oluliselt suuremat rasva dieeti kui täiskasvanuid, mõõdetuna kogu päevase kalorisisalduse osakaaluna. Toitumise tundlikkuse kontrollimisel ei näidanud varase eluea jooksul kõrge süsivesikute dieediga kokku puutunud hiired täiskasvanute makroelementide eelistusi, mis viitab sellele, et täiskasvanute eelistuste muutused ei ole lihtsalt toitumise varasema kogemuse tulemus. Emade toitumise muutused on seostatud muutustega makrotoitainete eelistustega, kusjuures nii madala valgusisaldusega kui ka kõrge rasvasisaldusega dieedid eelistavad kõrge rasvasisaldusega dieeti varases eas, kuigi need erinevused vähenevad koos vanusega (Bellinger et al. 2004; Kozak et al. 2005). Kuid need manipulatsioonid toimuvad tiinuse ja imetamise ajal, kui aju on endiselt arenemas ja seega ei ole tõenäoliselt vastutavad siin täheldatud toime eest. Huvitaval kombel on tõestatud, et P22-27i uudse magusa ravimi (Froot Loops teravilja) kokkupuude suurendab selle toote tarbimist täiskasvanueas (Silveira et al. 2008). Kuid selle töö järeldused viitavad sellele, et tarbimise muutused olid tingitud pigem piiratud juurdepääsust ja uudsest keskkonnast, kus toitu esitleti, kui mis tahes muutustest rottide loomupärases eelistuses selle vastu. Kasutades toitumises täielikku, makrotoitaineterikast dieeti, mida esitati kodupuuri keskkonnas ad libitum, suutsime hinnata muutusi ülemaailmsetes toitumisalastes eelistustes. Kuna dieedi esitamise aeg sündis arengu hilises staadiumis, on vähem tõenäoline, et toitumis- ja tasulülituste närvijuhtmete muutused põhjustavad käitumises täheldatud muutusi ja et võivad esineda ka muud mehhanismid, näiteks epigeneetilised muutused.

Vaatamata suurenenud rasvasisaldusega dieedi suurenenud suhtelisele tarbimisele, mida täheldati varakult eksponeeritud hiirtel, ei esinenud makroelementide valiku eelistusperioodi jooksul päevase kalorisisalduse või kehakaalu suurenemise erinevusi. Hiired, kes tarbivad suurema rasvasisaldusega dieeti, kompenseerisid liigseid kaloreid, vähendades teiste makroelementidega rikastatud dieetide, eriti kõrge süsivesikute dieedi tarbimist. Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et varase kokkupuute mõju avaldub ainult eelistusele, mitte üldisele toidu tarbimisele või ainevahetusele. On võimalik, et makroelementide valiku eelistuste testi pikkuse suurendamisel oleksid kehamassi ja kalorite kasuteguri erinevused tekkinud tänu toidu rasva tarbimise pikenemisele. Kroonilise kõrge rasvasisaldusega dieedi ajal ei täheldatud erinevusi rühmade vahel, kes tarbivad, kaalutõus või rasvumine, toetades veelgi toitumisalase eelistuse varase eluea mõju.

Mehhaaniliselt uurisime võimalikke toitumisraskuse eelistamise võimalikke tegureid. Praeguse uurimuse ajal oli dieedi kokkupuute ajastus ebatõenäoline, et fenotüübi eest vastutasid otsene mõju hüpotalamusele. Kaarekujulise tuuma, peamise toidu tarbimist reguleeriva keskuse, vooluringid moodustuvad suures osas teise elunädala jooksul, kusjuures ühendused sarnanevad täiskasvanud looma P18iga (Bouret et al. 2004). Peamiste oreksigeensete ja anoreksigeensete peptiidide, neuropeptiidi Y (NPY) ja pro-opiomelanokortiini (POMC) ekspressioon muutuvad ka varajase postnataalse arengu käigus, ulatudes täiskasvanute tasemeni umbes kolmanda elunädala jooksul (Ahima ja Hileman 2000; Grove et al. 2003; Leibowitz et al. 2005). Arkaadsed neuronid reageerivad leptiini ja ghreliini suhtes kahe kuni nelja nädala jooksul pärast sündi (Mistry et al. 1999; Proulx et al. 2002). Enamik uuringuid varajase toitumise mõju kohta närilistele hõlmavad raseduse ja / või imetamise ajal toiduvalmistamist, et kasutada ära näriliste hüpotalamuse plastilisuse perioodi. Neljandal elunädalal, kui meie kõrge rasvasisaldusega toitumine algas, on hüpotalamuse areng suures osas lõppenud. Siiski on mõningaid tõendeid täiskasvanud hüpotalamuse piiratud plastilisuse kohta (Horvath 2005; Kokoeva et al. 2005). Me ei saa välistada selliste muutuste võimalikku panust meie endi fenotüüpi.

Maitsva toitumise eelistused on olnud tihedalt seotud tasustamissüsteemidega, eelistatud toiduainete omamine, millel on põhjalik mõju dopamiini (DA) vabanemisele tuumasublundis, ja DA funktsiooni muutused, mis põhjustavad muutusi söötmise käitumises (Blum et al. 2000; Colantuoni et al. 2001; Colantuoni et al. 2002; Cagniard et al. 2006). Lisaks on demonstreeritud, et varajane toitumisalane manipuleerimine või kokkupuude näriliste teenivate stiimulitega mõjutab DA süsteemi pikaajalist toimimist.Sato et al. 1991; Zippel et al. 2003; Kelley ja Rowan 2004). Me oleme varem teatanud, et kõrge rasvasisaldusega dieetist väljumine võib avaldada DA-süsteemile sügavat ja pikaajalist mõju (Teegarden ja Bale 2007; Teegarden et al. 2008). Seega oletasime praeguses uuringus, et tasu signaalimine võib olla muutunud hiirtel, kes on varase eluajal kõrge rasvasisaldusega dieediga kokku puutunud. Selle hüpoteesi testimiseks ohverdati hiired pärast kroonilise kõrge rasvasisaldusega dieedi ekspositsiooni ja uuriti taseme signaalimise markereid vatsakehas. Leidsime, et varase eluea jooksul kõrge rasvasisaldusega dieedile allutatud hiirtel oli kroonilise suure rasvasisaldusega dieedi kokkupuutel täiskasvanueas oluliselt kõrgem transkriptsioonifaktori ΔFosB tase. ΔFosB indutseeritakse tuumasublundides pärast kroonilist kuritarvitamist ja looduslikke hüvesid (Nestler et al. 2001; Teegarden ja Bale 2007; Wallace et al. 2008). AFosB üleekspresseerivad hiired dünorfiin-positiivsetes keskmistes närvirakkudes avaldavad suuremat motivatsiooni saada toidu tasu DA signaalimise basaalreguleerimise tõttu (Olausson et al. 2006; Teegarden et al. 2008). Meie enda töö on näidanud, et need hiired on tundlikumad suure rasvasisaldusega dieedi äravõtmise suhtes ja näitavad DA-signalisatsiooni markerite dramaatilisi muutusi pärast suure rasvasisaldusega toidu ekspositsiooni (Teegarden et al. 2008). Täheldasime ka tsükliin-sõltuva kinaasi 5i (Cdk5) ja dopamiini ja cAMP-reguleeritud fosfoproteiini olulist suurenemist, molekulmassiga 32 kDa (DARPP-32), mis oli fosforüülitud treoniinil 75, samuti suundumus pDARPP-32i vastava vähenemise suhtes Thr 34. Signalisatsiooni edenemisel pärast tasu kogemust ja ΔFosB tõstmist hakkavad Cdk5i tasemed tõusma (Bibb et al. 2001). DA neurotransmissiooni ja neuronaalse erutatavuse negatiivse regulaatorina (Chergui et al. 2004; Benavides et al. 2007), Cdk5 fosforüleerib DARPP-32i treoniinil 75 (Bibb et al. 1999). Huvitav on see, et DARPP-32 fosforüülimine sellel saidil nõrgendab D1 DA retseptori aktiivsust valgu kinaasi A otsese inhibeerimise kaudu ja inhibeerib fosforüülimist Thr 34-is (Benavides ja Bibb 2004). Kokkuvõttes viitavad need biokeemilised mõõdud DA-signaali transduktsiooni vähenemisele striatumis kõrge rasvasisaldusega dieedi ekspositsiooni ajal hiirtel, kes on eelnevalt kokkupuutes kõrge rasvasisaldusega dieetiga ja seejärel eemaldatud. Me oletame, et kõrge rasvasisaldusega dieedi ajal täheldatud vähendatud DA signaaliülekanne suurendab tõenäoliselt kõrge rasvasisaldusega dieedi eelistamist makroelementide valikuvõimaluste korral. Kroonilise kõrge rasvasisaldusega dieedi ajal on tõenäoline, et tarbimist piirab kogu kalorite tarbimine ning seega ei täheldatud käitumuslikke erinevusi. Meie andmed on kooskõlas kliiniliste aruannetega, mis viitavad vähenenud DA signalisatsioonile rasvunud patsientidel (Wang et al. 2001). Kõrge rasvasisaldusega dieedi eelistamine täiskasvanueas võib olla organismi kompenseeriv vastus dopamiinergilise tooni normaliseerimiseks (Blum et al. 2000; Wang et al. 2004; Teegarden et al. 2008).

Nende dopamiini signalisatsiooni muutuste mehhanism on veel selgitamata. Oluline on märkida, et ka opioidide signaaliülekande muutused ventral striatumis on tihedalt seotud muutustega maitsvas söötmises ja dopamiinergilistes signaalides. Eelkõige põhjustab mu opioidiretseptori stimuleerimine tugeva rasvasisaldusega dieedi suurenemise (Zhang et al. 1998) ja kokkupuude suure rasvasisaldusega dieediga võib muuta opioidide \ tBlendy et al. 2005; Jain et al. 2004). Kuid me ei täheldanud mu opioidiretseptori taseme erinevusi kontrolli ja varase rasvasisaldusega dieedi eksponeeritud hiirtel. Kuigi see ei välista mu retseptori signaalimise või teiste opiodergiliste tegurite rolli, näitavad meie andmed, et toitumise eelistuse muutus on tingitud dopamiini signalisatsiooni muutustest, mis ei ole seotud mu opioidiretseptori tasemete muutustega.

Rottidel on dopamiini neuronid sündinud embrüo päeval 12 (E12) ja alustavad protsesside pikendamist E13is. Striatumi inervatsioon ulatub esimesele sünnitusjärgsele nädalale ja ümberkorraldamine kestab vähemalt kuni kolmanda sünnijärgse nädalani (Van den Heuvel ja Pasterkamp 2008). Seega ei mõjuta tõenäoliselt praeguses uuringus sisalduva toiduga manipuleerimise paradigma mesolimbilise dopamiini süsteemi esialgset moodustumist. Rasvhapete taseme muutused arengu ja hilisema elu jooksul võivad mõjutada ka DA- ja DA-retseptorite tasemeid täiskasvanud rottide eesmise ajukoores (Delion et al. 1994; Delion et al. 1996; Zimmer et al. 1998) ja rasva dieedi tarbimine emasloomal võib muuta DA süsteemi toimimist täiskasvanud järglaste puhul, mis võib viia dopamiiniretseptorite desensibiliseerumiseni (Naef et al. 2008). Kuigi meie praeguses uuringus kasutatud dieedid sisaldasid tasakaalustatud rasvhapete mitmekesisust, on siiski võimalik, et toidu rasvasisalduse peened muutused võivad muuta DA pikaajalist signalisatsiooni. Lisaks ei ole tõenäoline, et ema toitumise manipuleerimise mudelites täheldatavad otsesed arengumõjud vastutavad praeguste tulemuste eest, mis on tingitud dieedi kokkupuute hilinenud ajastamisest, mis viitab sellele, et epigeneetilised mehhanismid võivad mängida rolli. Pärast kuritarvitamist ravimitega täheldatakse ka tuuma accumbens'i plastilisust. Kokaiin, nikotiin ja amfetamiin suurendavad sel alal selgroo tihedust (Robinson ja Kolb 2004). Need muutused kestavad mitu kuud pärast viimast ravimi ekspositsiooni ning neid võivad põhjustada ainult üks kogemus (Kolb et al. 2003). Oleme eelnevalt näidanud, et täiskasvanud rasva dieetist väljumine põhjustab hiirtel stressi- ja tasustamisviiside muutusi (Teegarden ja Bale 2007). Seetõttu on võimalik, et lühike kokkupuude ja selle toitumise lõpetamine varase eluea jooksul tekitavad sarnaseid efekte, mis programmeerivad neid ahelaid. Lõpuks, teine ​​kandidaat geeniekspressiooni pikaajaliste muutuste vahendamiseks on epigeneetiline regulatsioon. Dieetide manipuleerimine võib kaasa tuua ka geeniekspressiooni pikaajalise programmeerimise DNA metüülimise või histooni atsetüülimise muutuste kaudu. Muudatused geenide metüülimises DA-süsteemis on seotud psühhiaatriliste ja meeleoluhäiretega ning sõltuvusega (Abdolmaleky et al. 2008; Hillemacher et al. 2008). Kuigi need uuringud ei käsitle otseselt kõrge rasvasisaldusega dieedi mõju DA-süsteemi plastilisusele, tekitavad nad intrigeerivat võimalust, et selle süsteemi toimimist võib varajase elu ajal loomulik tasu muuta. Neid mehhanisme võib edaspidi uurida.

Kokkuvõttes näitab käesolev uurimus, et lühike kokkupuude maitsva ja suure rasvasisaldusega dieediga varases elus programmide ajal eelistab seda dieeti täiskasvanueas, mis ei põhine toitumise tundmisel. Nende hiirte mehaaniliselt vähenenud DA-signaali ülekanne ventralises striatumis võib põhjustada DA-taseme normaliseerimise eesmärgil kõrgema rasvasisaldusega dieedi eelistamist. Andmed näitavad, et kokkupuude maitsva ja suure rasvasisaldusega dieediga varase elu jooksul võib tuua kaasa tasu süsteemi pikaajalise ümberplaneerimise, jättes organismi ohtu mitte ainult pahaloomuliste toitumisharjumuste, vaid ka teiste tasustamissüsteemi häirete jaoks.

Tunnustused

Täname K. Carlinit loomakasvatuse ja loomakasvatuse abistamise eest. Seda tööd toetasid Pennsylvania ülikooli diabeedi-, rasvumis- ja ainevahetusinstituut DK019525.

Lühendite loetelu

  • P
  • sünnijärgne päev
  • Cdk5
  • tsükliin-sõltuv kinaas 5
  • DARPP-32
  • dopamiin ja tsükliline adenosiini monofosfaat-reguleeritud fosfoproteiin, molekulmass 32 kDa
  • Thr
  • treoniin
  • NPY
  • neuropeptiid Y
  • POMC
  • pro-opiomelanokortiin
  • DA
  • dopamiini
  • E
  • embrüo päeval

Allmärkused

Kirjastaja vastutusest loobumine: See on PDF-fail, mis on avaldamata avaldatud käsikirjast. Teenusena meie klientidele pakume seda käsikirja varajast versiooni. Käsikiri läbib kopeerimise, trükkimise ja selle tulemuste läbivaatamise enne selle lõplikku avaldamist. Pange tähele, et tootmisprotsessi käigus võidakse avastada vigu, mis võivad mõjutada sisu ja kõik ajakirja suhtes kehtivad õiguslikud lahtiütlused.

viited

  1. Abdolmaleky HM, Smith CL, Zhou JR, Thiagalingam S. Dopamiinergilise süsteemi epigeneetilised muutused suurte psühhiaatriliste häirete korral. Meetodid Mol Biol. 2008: 448: 187 – 212. [PubMed]
  2. Ahima RS, Hileman SM. Hepotalamuse neuropeptiidi ekspressiooni postnataalne regulatsioon leptiini poolt: mõju energia tasakaalu ja kehakaalu reguleerimisele. Regul Pept. 2000; 92 (13): 1 – 7. [PubMed]
  3. Bale TL, Contarino A, Smith GW, Chan R, Gold LH, Sawchenko PE, Koob GF, Vale WW, Lee KF. Kortikotropiini vabastava hormooni retseptor-2-i puudulikud hiired näitavad ärevust ja käitumist ning on ülitundlikud stressi suhtes. Nat Genet. 2000; 24 (4): 410 – 4. [PubMed]
  4. Bale TL, Anderson KR, Roberts AJ, Lee KF, Nagy TR, Vale WW. Kortikotropiini vabastava faktori retseptor-2-puudulikkusega hiirtel esineb ebanormaalne homeostaatiline vastus suurenenud toitumisrasvade ja -külmade probleemidele. Endokrinoloogia. 2003; 144 (6): 2580 – 7. [PubMed]
  5. Bellinger L, Lilley C, Langley-Evans SC. Sünnituseelne kokkupuude väikese valgusisaldusega dieedi programmidega eelistab kõrge rasvasisaldusega toitu noortel täiskasvanud rottidel. Br J Nutr. 2004; 92 (3): 513 – 20. [PubMed]
  6. Benavides DR, Bibb JA. Cdk5i roll narkootikumide kuritarvitamisel ja plastilisuses. Ann NY Acad Sci. 2004: 1025: 335 – 44. [PubMed]
  7. Blendy JA, Strasser A, Walters CL, Perkins KA, Patterson F, Berkowitz R, Lerman C. Vähenenud nikotiinitasu rasvumises: inimese ja hiire rist-võrdlus. Psühhofarmakoloogia. 2005; 180 (2): 306 – 15. [PubMed]
  8. Benavides DR, Quinn JJ, Zhong P, Hawasli AH, Dileone RJ, Kansy JW, Olausson P, Yan Z, Taylor JR, Bibb JA. Cdk5 moduleerib kokaiini tasu, motivatsiooni ja striaalset neuronitundlikkust. J Neurosci. 2007; 27 (47): 12967 – 12976. [PubMed]
  9. Bibb JA, Chen J, Taylor JR, Svenningsson P, Nishi A, Snyder GL, Yan Z, Sagawa ZK, Ouimet CC, Nairn AC, Nestler EJ, Greengard P. Kroonilise kokkupuute mõju kokaiinile reguleerib neuronaalne valk Cdk5. Loodus. 2001; 410 (6826): 376 – 80. [PubMed]
  10. Bibb JA, Snyder GL, Nishi A, Yan Z, Meijer L, Fienberg AA, Tsai LH, Kwon YT, Girault JA, Czernik AJ, Huganir RL, Hemmings HC, Jr., Nairn AC, Greengard P. DARPP-32 fosforüülimine poolt Cdk5 moduleerib dopamiini signaalimist neuronites. Loodus. 1999; 402 (6762): 669 – 71. [PubMed]
  11. Blum K, Braverman ER, Holder JM, Lubar JF, Monastra VJ, Miller D, Lubar JO, Chen TJ, Comings DE. Preemiapuuduse sündroom: biogeneetiline mudel impulsiivse, sõltuvust tekitava ja kompulsiivse käitumise diagnoosimiseks ja raviks. J Psühhoaktiivsed ravimid. 2000; 32 (Suppl iiv): 1 – 112. [PubMed]
  12. Bouret SG, Draper SJ, Simerly RB. Projektorite moodustamine hüpotalamuse kaarelt tuumalt hüpotalamuse piirkondadele, mis on seotud hiirte toitumiskäitumise neuraalse kontrolliga. J Neurosci. 2004; 24 (11): 2797 – 805. [PubMed]
  13. Cagniard B, Balsam PD, Brunner D, Zhuang X. Krooniliselt kõrgenenud dopamiiniga hiirtel on toiduhüvitise jaoks parem motivatsioon, kuid mitte õppimine. Neuropsühharmakoloogia. 2006; 31 (7): 1362 – 70. [PubMed]
  14. Chergui K, Svenningsson P, Greengard P. Tsükliinist sõltuv kinaas 5 reguleerib dopamiinergilist ja glutamatergilist ülekannet striatumis. Proc Natl Acad Sci US A. 2004, 101 (7): 2191 – 6. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  15. Colantuoni C, Rada P, McCarthy J, Patten C, Avena NM, Chadeayne A, Hoebel BG. Tõendid selle kohta, et vahelduv, liigne suhkru tarbimine põhjustab endogeenset opioidisõltuvust. Obes Res. 2002; 10 (6): 478 – 88. [PubMed]
  16. Colantuoni C, Schwenker J, McCarthy J, Rada P, Ladenheim B, Cadet JL, Schwartz GJ, Moran TH, Hoebel BG. Ülemäärane suhkru tarbimine muudab ajus seondumise dopamiini ja mu-opioidiretseptoritega. Neuroreport. 2001; 12 (16): 3549 – 52. [PubMed]
  17. Delion S, Chalon S, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. alfa-linoleenhappe dieedi puudus muudab dopaminergilise ja serotoniinergilise neurotransmissiooni vanusega seotud muutusi roti eesmise ajukoores. J Neurochem. 1996; 66 (4): 1582 – 91. [PubMed]
  18. Delion S, Chalon S, Herault J, Guilloteau D, Besnard JC, Durand G. Krooniline dieet-alfa-linoleenhappepuudus muudab dopamiinergilist ja serotoniinergilist neurotransmissiooni rottidel. J Nutr. 1994; 124 (12): 2466 – 76. [PubMed]
  19. Grove KL, Allen S, Grayson BE, Smith MS. Hüpotalamuse neuropeptiidi Y süsteemi postnataalne areng. Neuroteadus. 2003; 116 (2): 393 – 406. [PubMed]
  20. Hillemacher T, Frieling H, Hartl T, Wilhelm J, Kornhuber J, Bleich S. Dopamiini transporteri geeni spetsiifiline metüülimine on muutunud alkoholi sõltuvuses ja seostub iha. J Psychiatr Res. 2008 [PubMed]
  21. Horvath TL. Rasvumise raskused: pehme traadiga hüpotalamus. Nat Neurosci. 2005; 8 (5): 561 – 5. [PubMed]
  22. Jain R, Mukherjee K, Singh R. Magusate maitselahenduste mõju opioidide väljavõtmisele. Brain Res Bull. 2004; 64 (4): 319 – 22. [PubMed]
  23. Johnson SL, McPhee L, Birch LL. Tingimuslikud eelistused: väikesed lapsed eelistavad kõrge rasvasisaldusega maitseid. Physiol Behav. 1991; 50 (6): 1245 – 51. [PubMed]
  24. Kelley BM, Rowan JD. Pikaajaline madala tasemega noorukite nikotiini ekspositsioon tekitab täiskasvanud hiirtel doosist sõltuvaid muutusi kokaiini tundlikkuses ja tasuvuses. Int. J. Dev Neurosci. 2004; 22 (56): 339 – 48. [PubMed]
  25. Kern DL, McPhee L, Fisher J, Johnson S, Birch LL. Rasva seisundi eelistuste postestestiveeruvad tagajärjed kõrge toitumisega rasvade maitsele. Physiol Behav. 1993; 54 (1): 71 – 6. [PubMed]
  26. Kokoeva MV, Yin H, Flier JS. Neurogenees täiskasvanud hiirte hüpotalamuses: potentsiaalne roll energia tasakaalus. Teadus. 2005; 310 (5748): 679 – 83. [PubMed]
  27. Kolb B, Gorny G, Li Y, Samaha AN, Robinson TE. Amfetamiin või kokaiin piirab hilisema kogemuse võimet edendada struktuurset plastilisust neokortexis ja tuumaklundis. Proc Natl Acad Sci US A. 2003, 100 (18): 10523 – 8. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  28. Kozak R, Richy S, Beck B. Püsivad muutused neuropeptiidi Y vabanemisel rottide paraventrikulaarses tuumas, mida töödeldi toitumise ajal varases eas. Eur J Neurosci. 2005; 21 (10): 2887 – 92. [PubMed]
  29. Leibowitz SF, Sepiashili K, Akabayashi A, Karatayev O, Davydova Z, Alexander JT, Wang J, Chang GQ. Neuropeptiidi Y ja agoutiga seotud valgu funktsioon võõrutamisel: seoses kortikosterooniga, dieedi süsivesikutega ja kehakaaluga. Brain Res. 2005; 1036 (12): 180 – 91. [PubMed]
  30. Liem DG, Mennella JA. Magusad ja hapud eelistused lapsepõlves: varase kogemuse roll. Dev Psychobiol. 2002; 41 (4): 388 – 95. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  31. Mennella JA, Beauchamp GK. Maitsekogemused valemite toitmise ajal on seotud lapsepõlve eelistustega. Varane Hum Dev. 2002; 68 (2): 71 – 82. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  32. Mistry AM, Swick A, Romsos DR. Leptin muudab ainevahetuse kiirust enne oma anorektilise efekti omandamist vastsündinute hiirtel. Am J Physiol. 1999; 277 (3 Pt 2): R742 – 7. [PubMed]
  33. Naef L, Srivastava L, Gratton A, Hendrickson H, Owens SM, Walker CD. Kõrge rasvasisaldusega toitumine perinataalsel perioodil muudab täiskasvanud roti järglastel mesokortikolimbilist dopamiini: käitumuslike reaktsioonide vähenemine korduvale amfetamiini manustamisele. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2008; 197 (1): 83 – 94. [PubMed]
  34. Nestler EJ, Barrot M, Self DW. DeltaFosB: püsiv molekulaarne lüliti sõltuvuse jaoks. Proc Natl Acad Sci US A. 2001, 98 (20): 11042 – 6. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  35. Ogden CL, Carroll MD, Curtin LR, McDowell MA, Tabak CJ, Flegal KM. Ülekaalulisuse ja rasvumise levimus Ameerika Ühendriikides, 1999-2004. Jama. 2006; 295 (13): 1549 – 55. [PubMed]
  36. Ogden CL, Flegal KM, Carroll MD, Johnson CL. USA laste ja noorukite ülekaalulisuse levimus ja suundumused, 1999-2000. Jama. 2002; 288 (14): 1728 – 32. [PubMed]
  37. Olausson P, Jentsch JD, Tronson N, Nestler EJ, Taylor JR. dFosB Nucleus Accumbensis reguleerib toiduga tugevdatud instrumentaalset käitumist ja motivatsiooni. Neuroteaduse ajakiri. 2006; 26 (36): 9196 – 9204. [PubMed]
  38. Proulx K, Richard D, Walker CD. Leptiin reguleerib söögiisu seotud neuropeptiide arenevate rottide hüpotalamuses ilma toidutarbimist mõjutamata. Endokrinoloogia. 2002; 143 (12): 4683 – 92. [PubMed]
  39. Robinson TE, Kolb B. Struktuurne plastiilsus, mis on seotud kuritarvitamisega seotud ravimitega. Neurofarmakoloogia. 2004; 47 (Suppl 1): 33 – 46. [PubMed]
  40. Sato N, Shimizu H, Shimomura Y, Uehara Y, Takahashi M, Negishi M. Sahharoosi toitmine võõrutamise ajal muudab noorukis sahharoosi eelistust. Exp Clin Endocrinol. 1991; 98 (3): 201 – 6. [PubMed]
  41. Serdula MK, Ivery D, Coates RJ, Freedman DS, Williamson DF, Byers T. Kas rasvunud lapsed saavad rasvunud täiskasvanuteks? Kirjanduse ülevaade. Eelmine Med. 1993; 22 (2): 167 – 77. [PubMed]
  42. Silveira PP, Portella AK, Crema L, Correa M, Nieto FB, Diehl L, Lucion AB, Dalmaz C. Nii infantiilne stimuleerimine kui ka kokkupuude magusa toiduga põhjustab magusa toidu allaneelamise täiskasvanueas. Physiol Behav. 2008; 93 (45): 877 – 82. [PubMed]
  43. Teegarden SL, Bale TL. Toitumise eelistuste vähenemine toob kaasa suurema emotsionaalsuse ja dieedi taastekke riski. Biol Psychiatry. 2007; 61 (9): 1021 – 9. [PubMed]
  44. Teegarden SL, Nestler EJ, Bale TL. Delta FosB-vahendatud dopamiini signalisatsiooni muutused normaliseeritakse maitsva kõrge rasvasisaldusega dieedi abil. Biol Psychiatry. 2008; 64 (11): 941 – 50. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  45. Van den Heuvel DM, Pasterkamp RJ. Ühendamine dopamiinisüsteemis. Prog Neurobiol. 2008; 85 (1): 75 – 93. [PubMed]
  46. Wallace DL, Vialou V, Rios L, Carle-Firenze TL, Chakravarty S, Kumar A, Graham DL, Green TA, Kirk A, Iniguez SD, Perrotti LI, Barrot M, DiLeone RJ, Nestler EJ, Bolanos-Guzman CA. DeltaFosB mõju tuumakinnitusele on seotud loodusliku tasuga seotud käitumisega. J Neurosci. 2008; 28 (41): 10272 – 7. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  47. Wang GJ, Volkow ND, Logan J, Pappas NR, Wong CT, Zhu W, Netusil N, Fowler JS. Aju dopamiin ja rasvumine. Lancet. 2001; 357 (9253): 354 – 7. [PubMed]
  48. Wang GJ, Volkow ND, Thanos PK, Fowler JS. Rasvumise ja narkomaania sarnasus, mida hinnatakse neurofunktsionaalse kuvamise abil: kontseptsiooni läbivaatamine. J Addict Dis. 2004; 23 (3): 39 – 53. [PubMed]
  49. Zhang M, Gosnell BA, Kelley AE. Kõrge rasvasisaldusega toidu tarbimist suurendatakse selektiivselt mu opioidiretseptori stimuleerimisega tuuma accumbensis. J. Pharmacol Exp Ther. 1998; 285 (2): 908 – 14. [PubMed]
  50. Zimmer L, Hembert S, Durand G, Breton P, Guilloteau D, Besnard JC, Chalon S. Krooniline n-3 polüküllastumata rasvhapete dieedi puudulikkus mõjutab dopamiini metabolismi roti eesmise ajukoores: mikrodialüüsi uuring. Neurosci Lett. 1998; 240 (3): 177 – 81. [PubMed]
  51. Zippel U, Plagemann A, Davidowa H. Dopamiini ja koletsüstokiniini muutunud toime külgnevatele hüpotalamuse neuronitele erinevates söötmistingimustes kasvatatud rottidel. Behav Brain Res. 2003; 147 (12): 89 – 94. [PubMed]