Behav Brain Res. Autori käsikiri; saadaval PMC 2015 Jun 5.
Avaldatud lõplikus redigeeritavas vormis:
Behav Brain Res. 2014 Apr 1; 262: 101 – 108.
Avaldatud Internetis 2014 Jan 7. doi: 10.1016 / j.bbr.2013.12.014
PMCID: PMC4457313
NIHMSID: NIHMS554276
Abstraktne
Selles uuringus määrati noorukite nikotiini manustamise mõju täiskasvanud alkoholi eelistustele rottidel, kellel oli kõrge või väike käitumuslik reaktiivsus uuele keskkonnale, ning selgitati, kas nikotiin muutis vahetult pärast ravimi manustamist ΔFosB-d ventralises striatumis ja prefrontaalses ajukoores (PFC). pärast rottide täiskasvanuea saabumist.
Loomadele iseloomustati kõrget (HLA) või madalat (LLA) lokomotoorse aktiivsuse ilmnemist postnataalsel päeval (PND) 31 uues avatud valdkonnas ning nad said PND 0.9'ilt süstelahust (0.56%) või nikotiini (35 mg vaba alus / kg). –42. Etanooli poolt indutseeritud konditsioneeritud kohtade eelistust (CPP) hinnati PND 68-is pärast 8-i päevade konditsioneerimist kallutatud paradigmas; ΔFosB mõõdeti PND 43 või PND 68. Pärast noorukite nikotiini ekspositsiooni, HLA loomadel esines etanooliga konditsioneeritud CPP; LLA loomi ei mõjutatud. Lisaks suurendas noorukite nikotiini ekspositsioon 8-päevadel AFosB tasemeid limbilistes piirkondades nii HLA kui ka LLA rottidel, kuid see suurenemine püsis täiskasvanueas ainult LLA loomadel.
Tulemused näitavad, et noorukite nikotiini ekspositsioon hõlbustab etanooli CPP teket HLA rottidel ja et püsiv tõus AFosB-s ei ole vajalik või piisav etanooli CPP loomiseks täiskasvanueas. Nendes uuringutes rõhutatakse käitumusliku fenotüübi hindamist, kui määratakse noorukite nikotiiniga kokkupuute käitumuslikud ja rakulised mõjud.
1. Sissejuhatus
Paljud uuringud on näidanud, et kõrge uudsuse otsimine ja uurimine on seotud suurenenud tundlikkusega narkootikumide tasustamise vastu [1-8]. On näidatud, et noorukitel on suurem uudsuse otsimine ja uurimine kui täiskasvanutel [9-11] ja mitmed aruanded näitavad, et noorukitel on narkootikumide tarvitamise alustamisel tõenäolisem kui sõltuvus täiskasvanutest [12-18]. Seega võivad noorukid olla vastuvõtlikumad kuritarvitatud narkootikumide tugevneva ja rahuldava mõjuga ning kõrge tundlikkusega profiiliga noorukid võivad esindada kõige haavatavamat elanikkonda.
Kaks kõige sagedamini kasutatavat ravimit on nikotiin ja alkohol [19, 20] ja tõendid näitavad, et nikotiini kasutamine mõjutab alkoholi tarbimist. Suitsetamine ja joomine käituvad sageli koos, kusjuures mõlema käitumise sagedus on seotud teiste sagedusega [21]. Grant [22] teatas, et peaaegu 29% inimestest, kes alustavad suitsetamist enne 14-i vanust, saavad alkoholi tarvitamisest sõltuvaks ja 8-i protsendiks. 19i% 14i ja 16i suitsetamise alustajatest muutub alkoholist sõltuvaks, kusjuures 7% nendest isikutest liigub alkoholi kuritarvitamisele. Huvitav on see, et isikud, kes ei alusta suitsetamist, kuni 17i aastased on pooled tõenäoliselt alkoholist sõltuvad või sõltuvust. Seega on varajane suitsetamine eluaegse joomise ja alkoholi sõltuvuse ja kuritarvitamise tugev prognoosija [22].
On näidatud, et noorukite nikotiini ekspositsioon suurendab mitmete ravimite rahuldavat mõju täiskasvanud laboratoorsetele loomadele, sealhulgas nikotiinile, kokaiinile ja diasepaamile [23-26]. Lisaks Riley et al. [27] näitas, et nikotiini manustamine hiirtele noorukieas, kuid mitte täiskasvanueas, suurendab täiskasvanueas mõõdetavat tundlikkust etanooli ärajätmise suhtes ning soovitas, et nooruk on nikotiini suhtes kriitiline periood, mis põhjustab ajus muutusi, mis püsivad täiskasvanueas. Seda ideed toetavad mitmed uuringud, mis näitavad, et nooruki kokkupuude nikotiiniga viib täiskasvanueas anksiogeensesse seisundisse [28-30]. On võimalik, et noorukite nikotiini ekspositsiooni järgsed püsivad muutused hõlmavad transkriptsioonifaktorit ΔFosB, mis on näidanud, et tekitab püsivalt mesolimbilise tee sensibiliseerimist ja tõstab tundlikkust mitme kuritarvitamise ravimi, sealhulgas alkoholi, motivatsiooniliste omaduste suhtes [31-34] ja mille üleekspressioon limbilises süsteemis suurendab ravimi eelistusi [31, 35]. Huvitaval kombel on noorukitel suuremad kasvud kui täiskasvanutel ΔFosB-s tuuma accumbensis (NAcc) vastusena kokaiini või amfetamiini manustamisele [36]; nikotiini manustamise mõju noorukieas ΔFosB-le ei ole uuritud. Kuna noorukitel on suurenenud ΔFosB reguleerimine täiskasvanutega võrreldes kuritarvitatavatele ravimitele, võivad nad olla tundlikumad korduva kokkupuute järgsete ergutavate stiimulite suhtes kui sarnaselt kokku puutunud täiskasvanud. Seda ideed toetavad uuringud, mis näitavad, et noorukitel, kes loovad nikotiini poolt indutseeritud konditsioneeritud kohtade eelistuse (CPP) pärast 4i süstimist, ilmneb FosB immunoreaktiivsuse suurenemine (ΔFosB splaissingu variant ei olnud spetsiifiliselt mõõdetud) ventral tegmental piirkonnas (VTA), NAcc ja prefrontaalne ajukoor (PFC) kohe pärast käitumiskatset [37].
Vaatamata tõendusmaterjalile, et noorukieas on suurenenud tundlikkuse otsimise ja esmakordselt narkootikumide tarvitamise periood, on nikotiini kasutamine seotud suurenenud etanooli kasutamisega ning et suurenenud tundlikkus narkootikumide suhtes on seotud ΔFosB kogunemisega [31] ei ole selge, milline on noorukite nikotiini ekspositsioon ΔFosB tasemele ja selle pikaajalised tagajärjed etanooli tasule. Seetõttu määras see uuring: 1) noorukite nikotiini manustamise mõju täiskasvanud alkoholi eelistustele rottidel, keda iseloomustas noorukieas nende käitumusliku reaktiivsuse tõttu uuele keskkonnale, nimelt suure või madala liikumisaktiivsusega; ja 2), kas nikotiin muutis AFosB-d ventralises striatumis (VStr) ja nende loomade PFC-s kohe pärast manustamist noorukieas või pärast seda, kui rottidel oli täiskasvanueas.
2. Meetodid
2.1 materjalid
Etanool saadi firmast AAPER Alcohol and Chemical Company (Shelbyville, KY). Kõik teised reagendid osteti firmalt Sigma-Aldrich Life Sciences (St. Louis, MO), kui pole teisiti märgitud.
2.2 subjektid
Katsealustel kasutati ajastatud rottide (n = 89) isased ja emased järglased (n = 10); sünnipäevaks määrati postnataalne päev 0 (PND 0). Sarnase arengu tagamiseks pesakondades tapeti kõik pesakonnad 10-12i poegadele (5 – 6 isased / 5 – 6 naised) PND 1-is ja jäid nende vastavate tammidega majutatuks kuni PND 21-i, mil loomad võõrutati ja majutati. 3i samastes soost rühmades standardse polüpropüleenist puurides, millel on sarvkesta voodipesu. Kõik loomad hoiti Lõuna-Florida ülikoolis temperatuuri ja niiskuse kontrollitud vivariumis 12is: 12-h valguse-pimeduse tsükkel (7 am / 7 pm). Katsed viidi läbi valguse faasis ning loomade hooldamine ja kasutamine oli kooskõlas loomade hooldamise ja kasutamise komitee ja laborite loomade hooldamise ja kasutamise riiklike tervishoiuasutuste juhendiga. Kooskõlas nende juhistega kasutati katseid kõige vähem loomi iga rühma kohta, mis oli vajalik sisuliste andmete saamiseks.
2.3 uudse keskkonna käitumusliku reaktiivsuse iseloomustus
Rottide käitumuslikku reaktiivsust uuele keskkonnale iseloomustati lokomotoorse aktiivsusega. Selle saavutamiseks eemaldati PND 31-ist loomad oma kodus puurist ja paigutati 100 min-le mõõduka valguse (20 lux) korral ringikujulisse (5 cm läbimõõduga). Kogu läbitud vahemaa (TDM) salvestati automaatselt videokaameraga ja analüüsiti, kasutades EthoVision tarkvara (Noldus Information Technology, Leesburg, VA), nagu kirjeldatud [38]. Loomad klassifitseeriti uudse avatud väljaga kas kõrge (HLA) või madala (LLA) lokomotoorse aktiivsusega, kasutades mediaanset jagatud strateegiat, kusjuures endine eksponeeris aktiivsust ülemise 50% -ga ja viimane oli madalamal 50% -ga võrreldes nende \ t pesakonnad [4].
2.4 Nikotiini süstid
0.9i või 0.56-i päevade alguses alustati PNN 4-iga 8-i või 35-i päevade kohta süstimist (sc) fosfaatpuhverdatud soolalahust (PBS, XNUMX%) või nikotiinvesinikbitartraati PBS-is (XNUMX mg vaba aluse nikotiin / kg). On näidatud, et see nikotiiniannus suurendab ravivastuse stimuleerimist [39, 40] ja tugevdatud vastuste suurendamiseks [41] näitab, et see on rahuldust andev ja tugevdav ning seda kasutati noorukite eelnevas uuringus [38]. Iga süstimise korral veeti loomad oma kodus puuris hämaras valgustatud protseduuriruumi, paigutati uude puuri, mis oli vooderdatud värske allapanuga, süstitud ja tagastatud oma kodus olevasse puuri.
2.5 konditsioneeritud koha eelistus (CPP)
CPP mõõtmise korral said rotid PND 35 – 42'ist nikotiini süstid ja 18 päeva pärast viimast nikotiini süstimist PND 60-is, loomadele (n = 40; 4 – 5 rühma kohta) võimaldati vaba juurdepääs kahele omavahel ühendatud pleksiklaasikambrile (iga kamber: 21 cm lai × 18 cm pikk × 21 cm kõrge), mis sisaldab kolme visuaalse (vertikaalse või horisontaalse musta ja valge triibuga) ja puutetundlikke märke (kummeeritud või liivapaberiga põrandakate) kolme 5 min intervalliga. Seadme mõlemal küljel veedetud keskmist aega kasutati iga looma aluskambri eelistuse määramiseks. Kuigi igal loomal oli algjoonel külg-eelistus, polnud populatsioonis mingit kalduvust teatud kambrile eelistada. Järgmistel 8-päevadel, PND 61-st 68-ile, kasutati kallutatud konditsioneerimise paradigmat, kus loomi koolitati mittesoovitava kambri seostamiseks etanooli subjektiivsete toimetega. Konditsioneerimiseks manustati igale loomale etanooli süstimine (17%; 1.0 g / kg, ip) ja seejärel piirduti algselt mitte-eelistatud kambriga 15 min. On näidatud, et see annus ja etanooli kontsentratsioon moodustavad hilisemate noorukite ajal CPP-d [42ja tõsta oluliselt dopamiini noorukite ja noorte täiskasvanud loomade NAcc-s [43, 44]. Kontroll-loomad piirati 15 min-ga algselt mitte-eelistatud kambrisse pärast soolalahuse (0.9%, ip) süstimist. Nii etanooliga konditsioneeritud kui ka kontroll-loomadele manustati soolalahuseid enne, kui nad piirdusid iga päev 15 min-i algselt eelistatud kambriga. Seega sai iga loom 2i treeningu päevas, üks algselt mittesobivaks ja üks eelistatud kambrile. Nende istungite järjekord vahetati iga päev ja toimus hommikul ja pärastlõunal, eraldatuna vähemalt 5 tundi. PND 69-is, umbes 16 – 18 tundi pärast viimast treeningut, lubati loomadel 5-i jaoks vaba juurdepääs mõlemale kambrile ja igas kambris kulutatud aeg mõõdeti CPP hindamiseks. Eelistusskoor arvutati, lahutades algselt eelistatud kambris veedetud aja algselt mitte-eelistatud kambris kulunud ajast.
2.6 Western Blot analüüsid
Immunoblotanalüüside jaoks dekapiteeriti rotid kiiresti ja vStr ja PFC isoleeriti 24 tundi pärast kas 4th või 8th nikotiini süstimist vastavalt vastavalt PND 39 või 43 (n = 32; 4 rühma kohta) või 26 päeva pärast 8th süstimist PND-s 69 (n = 16; 4 rühma kohta), mis vastab päevale, mil CPP-d hinnati eraldi loomarühmas. Koe külmutati kiiresti kuivjääl ja säilitati -80 ° C juures, kuni homogeniseeriti, nagu kirjeldatud [38]. Valgud eraldati naatriumdodetsüülsulfaadi polüakrüülamiidgeelelektroforeesiga (10% polüakrüülamiid) ja viidi elektroforeetiliselt polüvinülideenfluoriidmembraanidesse. Membraanid blokeeriti 1-tunniks Tris-puhverdatud soolalahuses, mis sisaldas 0.1% Tween 20 ja 5% rasvata kuivpiima. Seejärel primaarne antikeha [FosB (5G4) # 2251, 1: 4000; Cell Signaling, Danvers, MA], mis toodab ΔFosB [45], lisati blokeerivas lahuses ja membraane inkubeeriti üleöö 4 ° C juures. Kuusteist tundi hiljem pesti membraane ja inkubeeriti sekundaarse antikehaga [kitse anti-küülik IgG-HRP, 1: 2000, Santa Cruz Biotechnology, Inc., Santa Cruz, CA], blokeerides 1 tundi toatemperatuuril ja signaale. visualiseeritud kasutades tugevdatud kemoluminestsentsi. Pärast immunodetekteerimist eemaldati blotid, blokeeriti ja inkubeeriti beeta-tubuliini vastu suunatud primaarse antikehaga [H-235, Santa Cruz Biotechnology, Inc., 1: 16,000]. 35 / 37 kDa riba, mis esindab ΔFosB ja 50 kDa riba, mis vastab β-tubuliinile, kvantifitseeriti igal blotil, kasutades densitomeetrit ja Un-Scan-It geeli digiteerimistarkvara (Silk Scientific Inc., Orem, Utah). Esimese proovi optiline tihedus normaliseeriti viimati nimetatud proovide puhul ja tulemused väljendati protsentides vastavate soolalahuse kontrollidest iga bloti puhul, et kõrvaldada varieeruvus blotide vahel.
2.7 statistilised analüüsid
Mõjutamiseks CPP-le [(mees või naine) × (HLA või LLA) × (soolalahuse või nikotiini kokkupuude) × (soolalahuse või etanooli konditsioneerimine) × (soolalahuse või etanooli konditsioneerimine) ×) kasutati 4-faktorilist dispersioonanalüüsi (ANOVA) ja Tukey testi kasutati post hoc rühmade vahel oluliste erinevuste väljaselgitamiseks. Isaste ja emaste HLA ja LLA loomade [(isane või emane) × (HLA või LLA) × (soolalahus või nikotiin)] ΔFosB erinevuste kindlakstegemiseks kasutati 3-tegurit ANOVA-d, kasutades Studenti t-testi, mis tehti post hoc abil oluliste erinevused rühmade vahel. Olulise mõju tõendina aktsepteeriti taset p <0.05. Kuna nendes uuringutes oli valimi suurus väike, mis viis statistilise võimsuse vähenemiseni, mõjutas mõju suurus
3. Tulemused
3.1 käitumisreaktsioon uuele keskkonnale
Noorte rottide poolt näidatud liikumisaktiivsus 5 min uuele avatud väljale on näidatud Joonis 1. TDM oli tavaliselt jaotunud (Kolmogorov-Smirnov D = 0.083, p> 0.05), loomade liikumisvõimalused olid vahemikus 4339–7739 cm / 5 min. Keskmine TDM oli 5936 cm / 5 min, üks mediaan oli loom (näidatud hallis ringis), mis eemaldati edasistest uuringutest. HLA ja LLA rühmade TDM oli oluliselt erinev [t (86) = 12.15, p <0.05; Coheni D = 2.56] TDM-ga 6621 TDM ± 71 cm / 5 min HLA loomadel ja 5499 ± 59 cm / 5 min LLA loomadel. Loomad määrati süstemaatiliselt katserühmadesse vastavalt käitumuslikule reaktsioonivõimele uudsele keskkonnale, tagamaks, et kõik rühmad avaldaksid ekvivalentsust uudses avatud väli aktiivsuses ja sisaldaksid võrdses koguses HLA ja LLA loomi (Tabel 1). Lisaks sellele määrati igale rühmale mitte rohkem kui 1-i isane ja 1-i naine antud pesakonnast.
3.2 Etanool CPP täiskasvanueas Pärast nikotiiniga kokkupuudet noorukieas
Esimene eksperimentide komplekt määras kindlaks, kas noorukiea nikotiini ekspositsioon suurendas haavatavust alkoholi rahuldava mõjuga täiskasvanueas ja selgitas, kas vastused sõltusid rottide käitumuslikust reaktiivsusest uuele keskkonnale. Pärast rottide klassifitseerimist HLA-ks või LLA-ks said loomad PND 35-42-ist füsioloogilise lahuse või nikotiini süstid ja määrati PNP 69-is noorte täiskasvanute CPP-ga etanoolile. Tulemused on näidatud Joonis 2. ANOVA näitas olulist kolmepoolset koostoimet uudse avatud välja aktiivsuse (HLA või LLA), nikotiini ekspositsiooni ja etanooli konditsioneerimise vahel [F (3) = 1,19, p <5.165], täheldatud võimsusega 0.05 ja hinnangulise toimega suurus
3.3 ΔFosB noorukieas korduva nikotiini ekspositsiooni ajal
Kuna ΔFosB suurenemine limbilistes struktuurides suurendab uimastite eelistusi [15,16], katsed määrasid, kas nooruki nikotiini ekspositsioonil oli diferentsiaalne mõju selle transkriptsioonifaktori tasemele vStr ja PFC HLA ja LLA rottidel. Käitumisklassifikatsiooni järgi said isased ja emased rottid kas füsioloogilise lahuse või nikotiini süstid 4-i või 8-i päeva jooksul alates PND 35-ist. Aju proovid eraldati 24 tundi pärast lõplikku süstimist vastavalt PND 39-i või 43-i ja allutati Western-immunoblot-analüüsidele. ΔFosB mõõtmiste tulemused vStris (Joonis 3) näitas nii süstepäevade arvu olulist peamist mõju [F (1, 16) = 4.542, p <0.05;
3.4 ΔFosB täiskasvanueas Pärast nikotiiniga kokkupuudet noorukieas
Et teha kindlaks, kas noorukieas täheldatud nikotiini indutseeritud ΔFosB suurenemine püsis pärast rottide käitumisklassifikatsiooni noorte täiskasvanuea jooksul, said loomad PNN 8 – 35-ist 42-päevade jooksul füsioloogilise lahuse või nikotiini süstid ja PND 27-is 69-päeva hiljem. vStr ja PFC isoleeriti ja AFosB kvantifitseeriti. ΔFosB mõõtmiste tulemused vStris (Joonis 4) näitas mõlema fenotüübi olulist peamist mõju [F (1, 16) = 14.349, p <0.05;
4. Arutelud
Käesolevas uuringus on näidatud, et noorukieas nikotiiniga kokkupuutel on erinev mõju etanooli CPP-le ja muutustele ΔFosB-s limbilistes piirkondades, kus rottidel on erinevad käitumuslikud reaktsioonivõimed uudse keskkonnaga. Noorte nikotiini ekspositsioon hõlbustas täiskasvanueas etanooli CPP loomist ainult loomadel, kellel oli noorukieas kõrge lokomotoorne aktiivsus. Veelgi enam, kuigi noorukite nikotiini ekspositsioon suurendas AFosB tasemeid vStr ja PFC-s pärast 8i manustamispäevi, püsis see suurenemine täiskasvanueas ainult loomadel, kellel oli uudses keskkonnas väike liikumisaktiivsus.
Seega näitavad tulemused, et täiskasvanute nikotiini kokkupuute mõju etanooli CPP-le täiskasvanueas sõltub loomade käitumuslikust fenotüübist ja viitab sellele, et AFosB püsiv tõus limbilistes piirkondades ei ole vajalik või piisav etanooli CPP soodustamiseks täiskasvanueas.
Leides, et noorukite nikotiini kokkupuude HLA loomadel soodustab CPP-d täiskasvanueas etanooliga, nõustub järeldustega, et isikutel, kellel on suurenenud käitumuslik reaktiivsus uute stiimulite suhtes, on suurem tundlikkus kuritarvitatud ühendite rahuldava mõju suhtes kui madalama reaktsioonivõimega inimestel [1-8]. Siiski tuleb märkida, et CPP-d saab toota spetsiifilise käitumise tugevdamise teel konditsioneerimise või konditsioneeritud ravimi mõju tõttu [47] ja seetõttu tuleb CPP tulemuste tõlgendamisel olla ettevaatlik, mis viitab ravimi kõrgemale tasule. Tõepoolest, Smith et al. [48] ei täheldanud suurenenud etanooli tarbimist täiskasvanud Sprague-Dawley rottidel pärast noorukite nikotiini ekspositsiooni, mis viitab sellele, et etanooli premeerivad omadused ei muutunud eelnevate kogemustega nikotiiniga. Siiski kasutasid need autorid pidevat kokkupuute paradigmat 21i päeva jooksul ja ei eristanud loomi liikumisaktiivsuse alusel uudses keskkonnas. Käesoleva uuringu tulemused näitavad, et nikotiini igapäevase süstimise tagajärjed võivad erineda pideva nikotiini ekspositsiooni tulemustest ja näitavad, kui oluline on eristada HLA ja LLA rotte, mis on eriti oluline noorukite uurimisel. Kuigi paljud uurijad on teatanud, et noorukite populatsioon võib olla tundlikum narkootikumide rahuldava ja tugevdava toime suhtes [49-51], peegeldab see vaatlus tõenäoliselt noorukite arenguhäiret, mis omab HLA loomade omadusi [10]. Tõepoolest, inimeste populatsiooniuuringud on näidanud, et noorukieas ja pärast seda vähenevad sensatsiooniga otsivad piigid, kes säilitavad noorukite sarnast tunnetust, mis tõenäoliselt suurendavad alkoholi tarvitamist [52].
Tulemused, mis näitavad noorukite nikotiini ekspositsiooni diferentsiaalset mõju ΔFosB-le ajus HLA ja LLA rottidel, rõhutavad nende loomade rühmade vahelisi lahknevusi. Tulemused näitavad osFosB taseme selget suurenemist vStr ja PFC mõlemas rottide rühmas pärast 8i päevast nooruki nikotiini ekspositsiooni, kuid see toime püsis täiskasvanueas ainult LLA rottide ajus. Soderstrom et al. [53] näitas, et PNN 10 – 0.4i 34-i päevane nikotiini ekspositsioon (43 mg / kg, ip) suurendas FosB immunoreaktiivsust NAcc-s 37i päeva jooksul pärast viimast nikotiini süstimist, kuid need autorid ei mõelnud spetsiifiliselt ΔFosB-d ega iseloomustanud käitumise fenotüüpi. loomadele. Tulemused, mis näitavad, et ΔFosB pikaajaline suurenemine pärast noorukite nikotiini ekspositsiooni esineb ainult LLA noorukitel, viitavad sellele, et LLA noorukid on „täiskasvanutele sarnased” kui nende HLA-vastased. Tõepoolest, täiskasvanud loomadel on korduvalt näidatud ΔFosB pikaajalist suurenemist pärast ravimi manustamist [31, 33, 34].
Eeldati, et noorukieas nikotiiniga kokkupuutuvad HLA-loomad näitaksid nii etanooli poolt indutseeritud CPP-d täiskasvanueas kui ka püsivat ΔFosB-i tõusu, mis eeldatavasti tundlikuks muutis tasu. Kuid tulemused näitavad, et püsiv kõrgenemine ΔFosB-s pärast noorukite nikotiini ekspositsiooni ei ole vajalik ega piisav etanooli CPP loomiseks täiskasvanueas. Kuna selles uuringus kasutatud kallutatud CPP paradigma on tundlik etanooli anksiolüütiliste mõjude suhtes [54, 55], etanooli poolt indutseeritud CPP, mis on täheldatud pärast noorukiea nikotiini ekspositsiooni, võib olla vahendatud tundlikkuse muutustes etanooli anksiolüütiliste mõjude suhtes, mitte sensibiliseeritud palgatee tulemusena. Noorukieas nikotiiniga kokku puutunud täiskasvanud loomadel on täiskasvanueas suurenenud tundlikkus stressi ja ärevuse suhtes, mida tõendab kortikosterooni tõus [28], uuendatud avatud põllu vähene uurimine ja kõrgendatud pluss-labürindi avatud käsi langenud aeg [29, 30]. Seega tundub tõenäoline, et täiskasvanud loomad, kes on nikotiiniga kokku puutunud noorukitena, võivad etanooli anksiolüütiliste omaduste tagajärjel esile kutsuda etanooli CPP. Huvitav on see, et kõrgendatud ΔFosB ekspressiooniga loomad võivad stressi ja ärevuse suhtes olla vähem tundlikud, nagu on näidanud suurenenud pluss-labürindi avatud käes viibimise suurenenud aeg [56], suurendage ujumisaega Porsolt sunnitud ujumiskatses [56], suurenenud vastupanuvõime pärast sotsiaalset lüüasaamist [57] ja vähenenud kortikosterooni reaktsioon turvasüsteemile [58]. Seega ei pruugi nikotiini eksponeeritud LLA loomad, kellel on täiskasvanutel püsiv AFosB ekspressioon, leida etanooli rahuldust andvaid anksiolüütilisi toimeid ja seetõttu ei esine kallutatud paradigmas CPP-d. Tõepoolest, etanoolis süstitud LLA loomadel oli suur vähenemine (D = 0.80) aja jooksul, mis kulus etanooliga seotud küljel, võrreldes soolalahusega süstitud LLA loomadega, mis viitab etanooli poolt indutseeritud konditsioneeritud koha vastumeelsusele. Täiendavad uuringud on vajalikud, et kinnitada HLA ja LLA loomade vahelisi erinevusi ärevuses ja stressitundlikkuses pärast noorukite nikotiini ekspositsiooni.
Kuigi isas- ja emasloomade vahel ei täheldatud statistiliselt olulisi erinevusi, esines mõningaid mõõdukaid kuni suuri sugupõhiseid toimeid. ΔFosB mõõtmised PFC-s olid 25i soolalahuse järgselt meessoost noorukitel umbes 4% madalamad kui naistel, ja 19i nikotiinisüstide järgsetel meestel noorukitel umbes 4%, mis viitab sellele, et nooremate meeste ΔFosB suurenemine võib väheneda pärast vähem ekspositsioone nikotiinile kui noorukitele. Lisaks olid ΔFosB mõõtmised täiskasvanud meeste vStr ja PFC puhul 15 – 17% kõrgemad kui täiskasvanud naistel, sõltumata sellest, kas need loomad said noorukitel soolalahust või nikotiini. Viimane järeldus on kooskõlas aruandega, mis tõendab, et täiskasvanud isastel on tuuma accumbens tuuma- ja koorepiirkondades veidi suurem FFBB tase kui nende emasloomadel ja et see erinevus esineb loomadel, kes on süstitud kas soolalahusega või kokaiiniga (15 mg / kg). 2i nädala kohta, mis näitab, et see erinevus ei sõltu ravimi kokkupuutest [45]. Meie teadmiste kohaselt ei ole üheski noorukite või täiskasvanud loomade uuringutes uuritud nikotiini ekspositsiooni järgseid ΔFosB ekspressiooni sugupoolseid erinevusi; need tulemused kinnitavad edasist uurimist.
Kokkuvõtteks võib öelda, et noorukite loomadel, kellel on käitumusliku reaktiivsuse erinevused uudse keskkonna suhtes, on erinevusi ka: 1) nikotiini kokkupuute pikaajalistes tagajärgedes tundlikkusele etanooli mõju suhtes täiskasvanueas; 2) ΔFosB induktsioon korduva kokkupuute korral nikotiiniga; ja 3) AFosB püsivus pärast korduvat kokkupuudet nikotiiniga. Need leiud loovad aluse noorukite loomade omaste haavatavuste erinevuste uurimiseks - omadusi, mida saab skriinida suhteliselt lihtsate käitumismeetmete abil.
Esiletõstetud
- Noorte nikotiini kokkupuude põhjustab täiskasvanuid otsiva alkoholi CPP-d
- Noorte nikotiini ekspositsioon suurendab ΔFosB ekspressiooni
- Noorte nikotiini järgne ΔFosB ekspressioon kestab täiskasvanueas madala tundlikkusega otsijatele
Tunnustused
Uuringut toetas Florida Riik ja NIAAA riiklikest tervishoiuinstitutsioonidest auhinna numbri F32AA016449 alusel. Sisu eest vastutavad ainult autorid ja see ei pruugi esindada Florida riigi või rahvuslike terviseinstituutide ametlikke seisukohti.
Allmärkused
Kirjastaja vastutusest loobumine: See on PDF-fail, mis on avaldamata avaldatud käsikirjast. Teenusena meie klientidele pakume seda käsikirja varajast versiooni. Käsikiri läbib kopeerimise, trükkimise ja selle tulemuste läbivaatamise enne selle lõplikku avaldamist. Pange tähele, et tootmisprotsessi käigus võidakse avastada vigu, mis võivad mõjutada sisu ja kõik ajakirja suhtes kehtivad õiguslikud lahtiütlused.
viited
;