Hüvitise võrgustik kohene varajase geeni ekspressioon tujuhäirete korral

. 2017; 11: 77.

Avaldatud Internetis 2017 Apr 28. doi:  10.3389 / fnbeh.2017.00077

PMCID: PMC5408019

Abstraktne

Viimase kolme aastakümne jooksul on selgunud, et tasu töötlemise ja motiveeritud käitumise eest vastutavate omavahel seotud aju piirkondade võrgu ebanormaalne funktsioon on mitmesuguste meeleoluhäirete, sealhulgas depressiooni ja ärevuse all. Samuti on selge, et stressi poolt põhjustatud muutused tasuvõrgu aktiivsuses, mis tulenevad nii normaalsest kui ka patoloogilisest käitumisest, põhjustavad ka geeniekspressiooni muutusi. Siin püüame määratleda tasuahela ja uurida teadaolevaid ja potentsiaalseid panuseid, mis tulenevad geeniekspressiooni aktiivsusest sõltuvatest muutustest selles ahelas, et mõjutada meeleoluhäiretega seotud käitumise muutusi struktuuris ja kontrastida mõningaid neid mõjusid kokkupuutest põhjustatud mõjuga kuritarvitamise ravimitele. Keskendume reale varajase geeni seeriale, mida reguleerivad struktuurid selles ahelas ja nende ühendused, nii hästi uuritud kui ka suhteliselt uudsed, ahela funktsioonile ja järgnevatele tasustamisega seotud käitumistele. Me järeldame, et IEGd mängivad olulist rolli tasustamisskeemide stressist sõltuval remodelleerimisel ja et nad võivad olla meeleoluhäire etioloogia ja ravi molekulaarsete, rakuliste ja ringkonnakohtade mehhanismide sissetungiks.

Märksõnad: depressioon, tasustamissüsteem, vahetu varajane geen (IEG), FosB / ΔFosB, CREB, accumbens, hipokampus, meeleoluhäired

Sissejuhatus

Neurocircuitry on arenenud, et premeerida käitumist, mis aitab kaasa evolutsioonilisele sobivusele naudingutundega, motiveerib üksikuid organisme väärtustama ja korrata meetmeid, mis suurendavad nende geneetilise materjali paljundamise tõenäosust. Nendeks võivad olla sugu, teatud toidu söömine, järglaste eest hoolitsemine või ühiskondliku tegevusega tegelemine. Kuid tänapäeva inimlik keskkond, mis on täis rikkalikke ressursse ja ligipääsu meeldivatele stiimulitele, võib võimaldada suuremat tasu töötlemist, et kutsuda esile halvasti kohanemisvõimalusi, nagu ülekatmine või narkootikumide või seksuaalse sõltuvuse tekitamine (Berridge ja Kringelbach, ). Vastupidi, tasu töötlemise puudus aitab kaasa meeleoluhäirete, nagu depressioon, anhedoonilistele sümptomitele (Nestler, ; Luking et al., ) ning meeleoluhäirete praegune ravi ja uuringud keskenduvad tasu aluseks olevale skeemile ja mehhanismidele, mis võivad kaasa aidata puuduliku tasu töötlemisele.

Hüvitatakse käitumisviise, kuna neid tugevdatakse. See protsess nõuab, et nad: (1) tekitaksid positiivseid emotsioone (rõõm), (2) indutseeriksid õppimist ja (3) tekitavad täiendavat tarbivat käitumist (st söömist, kopeerimist, suhtlemist jne). Seega peab tasuahelasüsteem integreerima aju struktuuridelt saadud teabe, mis juhib meelelahutuse tundeid, mälestuste moodustamist ja säilitamist ning otsuste tegemist ja käitumist. Viimase kahe aastakümne jooksul on muutunud üha selgemaks, et geeni transkriptsiooni muutused selles tasulises ahelas aitavad kaasa meeleoluhäirete arengule (Nestler, ). Need haigusega seotud muutused võivad hõlmata mehhanisme, mis on sama mitmekesised kui histooni ja DNA modifikatsioon, mittekodeeriv RNA ekspressioon ja transkriptsioonifaktori induktsioon ja aktiivsus (Dalton et al., ; Geaghan ja Cairns, ; Nestler, ). Paljude nendes protsessides osalevate transkriptsioonifaktorite ekspressiooni reguleerivad tihedalt neuronite aktiivsus ja sellised transkriptsioonifaktorid kuuluvad molekulide klassi, mida nimetatakse vahetuks varajalikeks geenideks (IEG). Need IEG-d kujutavad endast eriti ahvatlevat mehhanismi anhedooniaga seotud haiguste jaoks, kuna tasu ahela neuronite aktiivsus on muutunud paljudes depressiooni mudelites (Russo ja Nestler, ; Lammel et al., ) ja seega paljude IEG-de ekspressioon on samades mudelites reguleerimata (Reul, ; Nestler, ). Seega, et inimeste meeleoluhäirete etioloogiat täielikult lahti võtta, on kriitiline, et me paljastame IEG-de reguleerimise tasuarvestuses nii põhi- kui ka haigustingimustes. See ülevaade hõlmab edusamme IEG-de reguleerimise ja allavoolu sihtmärkide tuvastamisel aju piirkondades, mis sisaldavad tasuahelat, ja praeguseid tõendeid, mis seovad tasuarvestuse skeeme IEG stressi vastuste ja meeleoluhäiretega.

Cortico-basal ganglioni tasuvõrk

Tasustamisskeemi keskne tunnus on dopamiini (DA) vabanemine ventralisest tegmentaalpiirkonna (VTA) neuronitest limbilistesse aju piirkondadesse, mis kontrollivad ennustamist, tajumist ja rahuldavate stiimulite töötlemist. VTA DA neuronitel on suured prognoosid prefrontaalsele ajukoorele (PFC, mesokortikalisele rajale) ja tuuma accumbens'ile (NAc; mesolimbic rada), kuid samuti projektiks hipokampusele, amygdale ja mitmetele teistele eesnäärme piirkondadele. Arvatakse, et mesokortikaalne DA osaleb emotsionaalsetes reaktsioonides ja tunnetuse kontrollis (Nestler et al., ), samas kui mesolimbiline DA on traditsiooniliselt seotud tasu ja motiveeritud käitumisega. Mesolimbiline DA vabanemine aktiveerib dopamiini retseptoreid (DR) NA keskmistel närvirakkudel (MSNs), GABAergilistel rakkudel, mis koosnevad kahest suuresti eraldatud populatsioonist, mis ekspresseerivad peamiselt kas D1 või D2 DRs (Surmeier et al., ; Lobo, ). D1i MSN-id sisaldavad „otsest“ rada, mis suurendab lõpuks talamokortikaalset draivi, samas kui D2 MSN-id moodustavad “kaudse” raja, mille tulemuseks on vähenenud talamokortikaalne ajam. Kuna D1 DR-d suurendavad reageerimist glutamatergilisele erutusele, samas kui D2 DR-d vähendavad seda glutamaadi ergastatavust, hõlbustab VTA DA vabanemine otsest rada, samal ajal pidurdades kaudset rada, koos suurenenud koore juhtimisega.

NAc MSN-id saavad glutamatergilisi sisendeid mitmetest kortikaalsetest ja limbilistest struktuuridest, kaasa arvatud PFC, ventraalse hipokampuse (vHPC), basolateraalse amygdala (BLA) ja mediaalse talamuse (Sesack ja Grace) keskmised ja külgmised osad. ; Floresco ). PFC sisendid NAc-sse reguleerivad eesmärgipõhist käitumist, nagu tasu, sealhulgas toidu, soo, narkootikumide ja sotsiaalsete vastasmõjudega seotud ainete / tegevuste otsimine ja tarbimine (Kalivas et al., ; Gruber et al., ), pakkudes „juhtimiskontrolli”, mis on vajalik tegevuste planeerimiseks ja läbiviimiseks. vHPC sisendid NAc-le annavad arvatavasti teavet ruumide afektiivse valentsuse ja emotsionaalsest õppimisest saadud varasema kogemuse kohta. See kehtib nii positiivsete kui ka negatiivsete emotsionaalsete seisundite kohta, st tasu ja vastumeelsusepõhise õppe kohta, sealhulgas kontekstist sõltuva hirmu parandamise, toitumisharjumuste ja kuritarvitamisele vastavate ravimite vastuste kohta (Vezina et al., ; Fanselow, ; Kanoski ja Grill, ). Kuigi üldine BLA aktiivsus ja BLA prognoosid paljudes teistes aju piirkondades reguleerivad hirmuga seotud õppimist ja käitumist, suurendavad BLA glutamatergilised sisendid NAc MSN-idele tasu otsimist ja toetavad positiivset tugevdamist (Ambroggi et al., ; Stuber et al., ; Janak ja Tye, ).

Paljud neist NAc glutamatergiliste sisendpiirkondade projektidest on samuti üksteisele suunatud ja NAc MSNs saadavad ja saavad ka GABAergilised projektsioonid VTA-le ja sealt. Selle tulemuseks on keeruline koore-basaal-ganglioni tasuvõrk (Sesack ja Grace, ; Floresco ), mille lihtsustatud versioon on esitatud siin (joonis 1) (Joonis1A) .1A). Selle võrgu põhifunktsioon on reguleerida ja integreerida kortikaalset / limbilist glutamatergilist signaali, mis esindab täidesaatva kontrolli, mälu ja emotsioone dopamiinergilise tasu töötlemisega, et kontrollida talamokortikaalset väljundit, mis käitub. Kriitiliselt läbivad paljud selles ahelas osalevad piirkonnad geeniekspressiooni ja raku funktsiooni pikaajalisi muutusi, mis sageli on tingitud stressist tingitud ekspositsioonist, mis võib juhtida meeleoluga seotud häireid ning need muutused tulenevad osaliselt ebanormaalsest väljendusest ja IEG funktsioonid. See on eriti ilmne stressitaseme muutuste korral tasuvõrgu neuronite struktuuris.

Joonis 1  

Cortico-basal ganglioni tasuvõrk. (A) Nukleum accumbens (NAc) integreerib glutamatergilised sisendid (punased), mis reguleerivad ruumilist (ventraalset hipokampust, vHPC), emotsionaalset (basolateraalset amygdala, BLA) ja täitevvõimu (prefrontaalset ajukoort, PFC) käitumist ja ...

Krooniline sotsiaalse löögi stress, depressiooni närilise mudel, põhjustab dendriitrakkude tiheduse suurenemise NAc MSN-des (joonis (Joonis1B) .1B). MSN dendriitide selgroog on glutamatergiliste sisendite struktuurne korrelatsioon ning selgroovide arv ja kuju on nende individuaalsete sisendite arv ja tugevus. Suurenenud selgroo tihedus, mida täheldati NAc-s pärast kroonilist sotsiaalset löögi stressi (CSDS), on tingitud peamiselt ebaküpsete selgroogude arvu suurenemisest ja küpsete seente kujuga selgroogide muutumisest (Christoffel et al., ). Stubby spines on seotud väiksemate postünaptiliste tihedustega (PSD) ja nõrgemate vastustega glutamaadile, kuid nende tiheduse suurenemine pärast stressi võib tähendada glutamaatergilise signaaliülekande suurenemist NAc-le ja sellega kaasneb tõepoolest arvu suurenemine (kuid mitte miniatuursete eksitatoorse postünaptilise potentsiaali amplituud) (mEPSP; Christoffel et al., ). Lisaks stressiteguritele, nagu CSDS, suurendab psühhostimulantide, näiteks kokaiini manustamine ka dendriitide selgroo tihedust, peamiselt tänu õhukeste selgroogide arvu suurenemisele (Robinson ja Kolb, ; Russo et al., ), kuju loetakse ka ebaküpseks. Erinevalt stressist suurendab stimuleeriva ravimi manustamine dendriitide selguse keerukust NAc MSN-is, kusjuures paljud selgroogid on hargnenud mitme peaga (Robinson ja Kolb, ; Joonis Joonis 1B) .1B). See keerukuse suurenemine võib kujutada endast sünaptilise signaalimise ümberkorraldamist ja suurenemist, mis näitab ahela funktsiooni muutust pärast ravimi kogemust. Paljud geeniproduktid võivad olla seotud dendriitrakkude reguleerimisega pingestatud ja ravimiga kokku puutunud olekutes, sealhulgas mitmed allpool käsitletud IEG-d (nt AFosB, CREB; Maze et al., ; Russo et al., ). Parem arusaam IEG ekspressiooni ja tasuvõrgu struktuurse ja funktsionaalse plastilisuse vahelistest seostest on meie meeleolu ja sõltuvuse patoloogiate mõistmise seisukohalt otsustava tähtsusega.

cAMP vastuse elementi siduv valk (CREB)

CREB on transkriptsioonifaktor, mis seondub DNA-s kanoonilise cAMP-vastuse elemendiga (CRE) vastusena cAMP, Ca-ga seotud signaaliradade aktiveerimisele.2+/ kalmoduliin või erinevad kasvufaktorid ja / või tsütokiinid. Sihtgeeni transkriptsiooni CREB aktiveerimine (joonis fig. \ T (Joonis2) 2) reguleeritakse fosforüülimisega seriin 133-is proteiini kinaasiga A (PKA, cAMP-st allavoolu), Ca2+/ kalmoduliinist sõltuv proteiinkinaas IV (CaMKIV, Ca allavoolu2+) ja / või MAP kinaasi signaaliülekanne (kasvufaktoritest ja tsütokiinidest allavoolu; Kida ja Serita, ). Ser133 fosforüülimine soodustab interaktsiooni CREB-siduva proteiiniga (CBP), mis on kriitiline etapp transkriptsiooni aktiveerimiseks (Chrivia et al., ). Varasemad ja ulatuslikumad uuringud CREB-i rolli kohta neuronaalsetes funktsioonides keskendusid geenitranskriptsiooni kontrollile, mis põhineb sünapsite pikaajalisel võimendamisel ja mälu moodustumisel. CREB on selgrootutel meretallidel mälu ja sünaptilise plastilisuse seisukohalt kriitilise tähtsusega Aplysia (Dash et al., ; Kandel, ) ja viljapuu (Yin et al., ) ja CREB funktsiooni kaotanud hiirtel on pikaajalist mälu kahjustatud, kuid CREB-funktsiooniga hiirtel suurenenud, peamiselt tänu oma rollile hipokampuses (kokku Kida ja Serita, ).

Joonis 2  

CREB-aktiveerimisele viivad signaalirajad. Ekstratsellulaarsed signaalid ja membraanipotentsiaali aktiveerivad retseptorid ja kanalid, sealhulgas: G-valguga seotud retseptorid (GPCR), NMDA-tüüpi glutamaadi retseptorid (NMDAR), pingega Ca2+ kanalid (VGCC), ...

CREB-d stimuleeritakse NAc-s kokkupuutel erinevate stressoritega ja selle aktiveerimine NAc-s on seotud mitmesuguste emotsionaalsete reaktsioonidega, kusjuures üldine üksmeel on, et CREB krooniline aktiveerimine NAc-s viib anhedooniani, samas kui CREB-funktsiooni inhibeerimine NAc-s soodustab tasu. (Barrot et al., ; Carlezon et al., ). Veelgi enam, CREB aktiivsuse vähenemine NAc-s näib olevat antidepressantide sarnane toime mitmetes stressimudelites (Pliakas et al., ; Conti et al., ; Newton et al., ; Covington et al., ), mis viitab sellele, et stressi poolt indutseeritud CREB aktiveerimine NAc-s võib kaasa aidata depressiooni etioloogiale. Kuid ärevusele sarnase käitumise suhtes tundub vastupidine, kuna suurenenud NAc CREB aktiivsus tundub anksiolüütiline, samas kui NAc CREB inhibeerimine soodustab ärevust (Barrot et al., , ; Wallace et al., ), mis näitab, et NAc CREB aktiivsuse manipuleerimine ei pruugi olla lihtsalt terapeutiline meeleoluhäirete raviks.

Erinevalt selle funktsioonist NAc-s põhjustab CREB aktiveerimine hipokampuses antidepressantide toimet (Chen et al., ) ja see on tõepoolest indutseeritud hipokampuses mitmesuguste antidepressantidega (Nibuya et al., ; Thome et al., ). Üks paljudest tuvastatud CREB sihtmärkgeenidest on aju pärinev neurotroofne faktor (BDNF) ja BDNF indutseeritakse ka hipokampuses antidepressantide poolt (Nibuya et al., ) ja see on antidepressantide (Björkholm ja Monteggia, \ t ). See CREB-BDNF rada on oletatavasti põhjustanud hipokampuse neurogeneesi kui olulist sammu antidepressantide toimel (Duman, ; Carlezon et al., ). Sellest järeldub, et CREB düsfunktsioon hipokampuses võib olla aluseks nii depressioonile kui ka mõnele kroonilise stressiga seotud kognitiivsele düsfunktsioonile, mis sageli kaasnevad meeleoluhäiretega (Bortolato et al., ). Samuti on oluline märkida, et CREB reguleerib paljude teiste stressireaktsioonide ja depressiooniga seotud IEG-de ekspressiooni, kaasa arvatud FosB, c-fos ja Arc (vt allpool), ning see võib seega toimida tegevusest sõltuva transkriptsiooni kaptenregulaatorina. vastus stressile kogu tasustamisskeemil.

AP-1 valgud - c-fos, FosB / AFosB, Jun

Aktiveeriv valk 1 (AP1) on kompleks, mis koosneb Fos perekonna valkude, juuni perekonna valkude, juuni dimeriseerumisvalkude ja / või aktiveerivate transkriptsioonifaktori (ATF) valkude vahel, mis kokkupanemisel toimivad geeni transkriptsiooni tugevate ja spetsiifiliste regulaatoritena. Tüüpiline AP1i kompleks koosneb Fos-Jun heterodimeeridest, mis kasutavad dimereerimiseks mõlemas valgus esinevaid leutsiini tõmblukke ja DNA-ga interakteeruvat baaspiirkonda. Transkriptsioonifaktorite Fos-perekond koosneb c-fos-st, FosB-st (ja selle splaissimisvariantidest, FosB-st ja A2AFosB-st), Fra1-st ja Fra2-st, mis kõik on indutseeritud neuronaalse aktiivsuse poolt. c-fos indutseeritakse ajutiselt ja jõuliselt, poolväärtusaeg on minutid kuni paar tundi (Sheng ja Greenberg, ; Kovács, ; Ferrara et al., ) ja oletatakse, et see on suunatud paljude erinevate rakkude diferentseerumise, rakkude ja sünapsi arengu, sünaptilise plastilisuse ja õppimisega seotud geenidele (Alberini, ; Lääne ja Greenberg, ). Selle selge seos raku aktiivsusega on viinud selle kasutamist aju piirkonna aktivatsiooni markerina mitmesugustes käitumuslikes ja füsioloogilistes tingimustes, kuid lõplikke tõendeid c-fos-spetsiifiliste geeni sihtmärkide kohta pole veel esitatud ja selle otsest rolli neuronites funktsioon jääb ebaselgeks. Seda indutseerib kogu tasuarvestuse ahelas peaaegu kõik emotsionaalselt olulised stiimulid (Kovács, ; Cruz et al., ; Nestler, ), kuid selle funktsionaalne roll meeleoluhäiretes ja antidepressantide vastustes ei ole hästi mõistetav.

FosB on kodeeritud FosB geen ja jagab mitmeid omadusi c-fos: FosB-ga on madal basaal ekspressioon ja seda indutseerib ajutiselt ja jõuliselt neuronaalne aktiivsus (Nestler et al., ), millel on sarnane lühike poolväärtusaeg rakkudes c-fos omaga (Dobrazanski et al., \ t ; Ferrara et al., ; Ulery et al., ). . \ T FosB geeni transkriptid toodavad enneaegset stoppkoodoni, mille tulemuseks on kärbitud ΔFosB valk, millel puuduvad kaks c-terminaalset degroni domeeni, mis annavad talle suurenenud stabiilsuse (Carle et al., ). Enamikul muudel IEG-de poolväärtusaeg on paar tundi, samal ajal kui ΔFosB eluiga on ebatavaliselt pikk, kuni 7-päevad in vivo (Hope et al., ; Andersson et al., ; Ulery-Reynolds jt, ), muutes selle krooniline neuronaalne aktiivsus. ΔFosB indutseeritakse kogu tasu ahelas kroonilise stressiga (Perrotti et al., ) ja krooniline antidepressantide ekspositsioon (Vialou et al., \ t ) ja nagu CREB (mis on oluline ΔFosB induktsiooni jaoks, Vialou et al., ), erineb selle ekspressiooni käitumuslik mõju aju piirkonnas. NAc-s indutseerib ΔFosB kroonilise sotsiaalse löögi stressi ja selle indutseerimine on suurem loomade käitumishäirete suhtes vastupidavatel loomadel kui depressioonisarnasele fenotüübile vastuvõtlikel inimestel (Vialou et al., ). Lisaks soodustab ΔFosB indutseerimine NAc-s kroonilise stressi vastupidavust ja on vajalik SSRI-de nagu fluoksetiini antidepressantide toime jaoks (Vialou et al., ), ilmselt läbi AMPA retseptori subühiku ekspressiooni ja CaMKIIa ekspressiooni epigeneetilise reguleerimise (Vialou et al., ; Robison et al., ). Selle indutseerimine stressi tõttu elastsetel hiirtel tundub spetsiifiline D1-tüüpi MSN-de suhtes NAc-s, samas kui indutseerimise madalam tase on tundlike hiirte D2-tüüpi MSN-des (Lobo et al., ). Tõepoolest näib, et ΔFosB spetsiifiline üleekspressioon D1i MSN-des avaldab antidepressiivset toimet (Vialou et al., ; Muschamp et al., ; Donahue et al., ) ja see muudab glutamatergiliste sünapside struktuuri nendel spetsiifilistel neuronitel. ΔFosB soodustab ebaküpsete õhukeste ja kõvade dendriitrakkude ekspressiooni ja kaasnevat vaiksete sünapside suurenemist D1is, kuid mitte D2 MSNs (Grueter et al., ), mis viitab sellele, et see muudab selektiivselt glutamatergilisi sisendeid NAc otseliini väljundnuronitele, moduleerides otseselt tasu töötlemist.

Mediaalse PFC-s indutseeritakse AFosB selektiivselt hiirtel, kes on vastuvõtlikud kroonilisele sotsiaalsele võitlusele (Vialou et al., ). Lisaks sellele, otseses vastuolus selle mõjuga NAc D1 MSN-des, soodustab AFosB inhibeerimine mPFC neuronites kroonilise stressi vastupidavust, samal ajal kui ΔFosB üleekspressioon põhjustab vastuvõtlikkust, vähemalt osaliselt koletsüstokiniin-B retseptori induktsiooni kaudu (Vialou et al., ). Tundub, et mõju vahendab AFosB ekspressioon mPFC neuronites, mis projitseerivad NAc-le, rõhutades aktiivsusest sõltuva geeniekspressiooni kriitilist iseloomu tasu ahelas. Hiljuti teatasime, et ΔFosB ekspressioon hipokampuses on kriitiline mitmete õppevormide jaoks (Eagle et al., ), kuid hipokampuse ΔFosB roll stressireaktsioonides ja meeleoluhäiretes, nii lokaalselt kui ka prognoosides NAc või PFC suhtes, on teadmata.

Seerumi reaktsioonitegur (SRF)

SRF on transkriptsioonifaktor, mis seondub spetsiifiliselt paljude teiste IEG-de promootorites ja mitmete südame-spetsiifiliste geenide (Knöll ja Nordheim) promootorites leiduva seerumreaktsioonielemendiga. ). Täiskasvanud ajus on SRF vajalik aktiivsuse poolt indutseeritud geeniekspressiooniks ja sünaptiliseks plastilisuseks, kuid mitte neuronite ellujäämiseks (Ramanan et al., ). Tsütoskeletiga seotud valkude ekspressiooni ja funktsiooni vahendamise kaudu näib SRF olevat oluline sünaptilise aktiivsuse muundamisel plastilisusega seotud struktuurseteks muutusteks neuronite ahelates (Knöll ja Nordheim, ), muutes selle potentsiaalseks mängijaks aktiivsusest sõltuval geeniekspressioonil, mis on aluseks stressipõhiste muutuste tegemisele tasu andmise skeemides. Tõepoolest, SRF indutseeritakse elastsete hiirte NAc-s pärast kroonilist sotsiaalset löögi stressi ja see seondub FosB promootor ja suurendab geeni transkriptsiooni (Vialou et al., ). Järgmine SRF-sõltuv AFosB stressi induktsioon on kriitilise tähtsusega elastse fenotüübi jaoks ja erinevalt kokaiinist sõltuvast ΔFosB induktsioonist tundub sõltumatu CREB tegevustest. FosB promootor (Vialou et al., , ).

Varajase kasvu vastuse valk-1 (Egr-1)

Egr-1, tuntud ka kui tsingisõrme valk 268, on aktiivsusest sõltuv neuronaalne transkriptsioonifaktor, mis seob DNA kolme erineva tsingisõrme domeeniga. Tundub, et see mängib rolli närvirakkude plastilisuses (Knapska ja Kaczmarek, ), võib-olla selle kaudu, et reguleeritakse sünaptoinnini II (Petersohn ja Thiel, \ t ). Egr-1 indutseeritakse hippokampuses ägeda stressi, nagu rottidel sunnitud ujumise kaudu, keerulise epigeneetilise mehhanismi aktiveerimise teel, mis tuleneb hippokampuse glükokortikoidiretseptori (GR) aktiveerimisest (kokku võetud Reul, ). GRK-d allavoolu MAPK-signaal annab MSK1-i ja Elk-1-i aktiivsuse, samuti CREB ja c-fos induktsioonist ülesvoolu. See soosib histooni 10-i Ser14-i fosforüülimist ja Lys3-atsetüülimist Erg-1-i geeni promootoril, mille tulemuseks on lõdvestunud kromatiini tihendamine, muutused DNA metüülimisel ja Erg-1-i ekspressioon (Gutièrrez-Mecinas et al., ; Saunderson et al., ). See toime kestab vähemalt päevad ajus ja võib olla vastutav hilisemate muutuste eest sunniviisilise ujumise suhtes, mis võib olla tingitud pikaajalisest stressist tingitud meeleheitest, meeleoluhäirete tunnuseks. Tõepoolest, Egr-1 ekspressioon väheneb nii hippokampuses kui ka PFC-s sotsiaalse eraldamise teel (Ieraci et al., ), mis näitab, et see võib pikaajalise stressi tõttu kaasa aidata pikaajalistele meeleolu muutustele. Tulevikus on otsustava tähtsusega kindlaks teha, kas Egr-1i ekspressiooni mõju hipokampuses esineb hippokampuse projektsioonide muutumise tõttu teistesse tasuahela skeemide komponentidesse, nagu näiteks NAc.

Egr-3, mis kolokaliseerub Egr-1-ga ja on samuti indutseeritud aktiivsusest sõltuval viisil, on hiljuti seotud mitme meeleoluhäirega. Egr-3 paljude sihtmärkide hulka kuulub Arc (Li et al., ), mida on käsitletud allpool, samuti NMDA ja GABA retseptori allüksusi (Roberts et al., ; Kim et al., ), mis viitab sellele, et see võib kaasa tuua ergutus- / inhibeeriva tasakaalu tasustamisskeemides. Esialgsed uuringud, mis kasutasid SNP-sid Egr-3 geenis, leidsid potentsiaalse seose lapse bipolaarse häirega (Gallitano et al., ). Hiljem läbiviidud uuringus kasutati ulatuslikke microarray andmeid ja leiti, et Erg-3 võib mängida olulist rolli PFC transkriptsioonivõrkude düsreguleerimisel bipolaarse depressiooniga patsientidel (Pfaffenseller et al., ). Veelgi enam, näriliste uuringud näitavad, et Egr-3 võib olla osa klosapiini mõjust nii psühhoosi kui ka bipolaarse sümptomite ravis (Gallitano-Mendel et al., ; Williams jt, ), mis viitab sellele, et Egr-3i täiendav uuring võib anda kriitilise ülevaate meeleoluhäirete etioloogiast.

NPAS4

Neuronaalne PAS domeeni valk 4 või NPAS4 on aktiivsusest sõltuv transkriptsioonifaktor, mida ekspresseeritakse ainult neuronites. See on vajalik nii inhibeerivate interneuronite normaalseks arenguks kui ka neuronaalseks plastilisuseks vastuseks kogemusele (Lin et al., ; Ploski et al., ; Ramamoorthi jt, ; Sim et al., ). Kuna NPAS4 indutseeritakse nii eksitatoorsetes kui ka inhibeerivates neuronites ja algatatakse igas rakutüübis erinevad kaskaadid (Spiegel et al., ), arvatakse, et reguleeritakse ergastavat ja inhibeerivat tasakaalu ahelates (Bloodgood et al., ). NPAS4 identifitseeritud allavoolu sihtmärkide hulka kuuluvad aju pärinev neurotroofne tegur (BDNF) erutavatel neuronitel ning FERM ja PDZ domeeni sisaldav valk 3 (Frmpd3) inhibeerivates neuronites (Spiegel et al., ).

HPC-s eeldab NPAS4 indutseerimine nii sünaptiliste võimendus- kui ka depressiooniprotokollide abil MAPK- ja PI3K-rada (Coba et al., ), mis viitab linkile teiste IEG-de aktiveerimisele, nagu CREB. Stress vahendab otseselt NPAS4 aktivatsiooni, kuna agonistiga seotud glükokortikoidiretseptor seondub NPAS4 promootoriga, et vähendada selle ekspressiooni ägeda stressi ajal (Furukawa-Hibi et al., ). Kroonilise stressi järel väheneb NPAS4 mRNA juveniilse hiire hippokampuses märkimisväärselt ja need NPAS4-puudulikud noored said täiskasvanueas kognitiivseid puudujääke (Ibi et al., ; Yun et al., ; Coutellier jt, ). Need pikaajalised muutused võivad tekkida epigeneetilise reguleerimise kaudu, kuna NPAS4 promootoril on mitu CpG saart ja stress suurendab nendes kohtades metüülimist (Furukawa-Hibi et al., ). Mitmed loomade tüved, kaasa arvatud SERT-i ründamisrott ja Flinders-tundlik liin, on näidanud korrelatsiooni madala NPAS4-i ekspressiooni, depressiivse käitumise ja antidepressandi resistentsuse vahel (Guidotti et al., ; Bigio et al., ). Suur osa sellest tööst on tehtud HPC-s ning täiendavaid uuringuid on vaja NPAS4i rolli iseloomustamiseks NAc-s ja teistes tasuarvestusskeemides sama depressioonimudeli kontekstis. Lisaks on NPAS4 reguleeritud NAc-s pärast uimastite kuritarvitamist (Guo et al., ), kuid kas sõltuvus narkootikumide ravivastuses või käitumises on teadmata.

Aktiivsusega reguleeritud tsütoskeletiga seotud valk (Arc)

Arc on paindlik, modulaarne multidomeenne valk, mis toimib paljude partneritega (Myrum et al., ; Zhang et al., ). Nende interaktsioonide abil säilitab Arc toimeaine depolümerisatsioonifaktori cofilin fosforüülimise, säilitades selle mitteaktiivse vormi ja soodustades seega aktini polümerisatsiooni (Messaoudi et al., ). Sel viisil soodustab Arc õhukeste, ebaküpsete dendriitrakkude indutseerimist, mis on jagatud ΔFosB-ga (vt eespool). Oluline on ka see, et kaar paikneb ka postsünaptilises tiheduses, kus see mängib olulist rolli AMPA retseptorite sisestamisel (Chowdhury et al., ) ja soodustab ebaküpsete dendriitrakkude teket (Peebles et al., ) ja pikaajalise depressiooni (LTD; Bramham et al., ).

Hiljutised tõendid näitavad, et kaare ekspressioon ja funktsioon võivad olla seotud depressiooni mitme aspektiga. Paljudes rottide ja hiirte paradigmades indutseeritakse Arci järjekindlalt kogu ajukoores ja hipokampuses ägeda stressiga, kuid võib sõltuvalt paradigmist olla krooniliste stressorite poolt üles või alla reguleeritud (Elizalde et al., ; Molteni et al., ; Boulle et al., ). Lisaks näitavad enamik uuringuid, et krooniline antidepressantravi kutsub esile kaare ekspressiooni näriliste koore ja hippokampuse korral ning stressi poolt põhjustatud kaare ekspressioon konkreetsetes aju piirkondades näib ennustavat stressi järgnevaid mõjusid kognitiivsele funktsioonile (kokkuvõtlikult esitatud Li et al. , ). Seega näib olevat võimalik, et stressi- või antidepressant-indutseeritud kaar võib olla kriitiline tasu ahelate sünapsi remodelleerimisel, võib-olla glutamaatergilistes sisendites NAc-sse või teiste kortikaalsete ja basaal-ganglioni piirkondade vahel, kuid täpsema uuringu tegemiseks on vaja täpset kaare avaldumise panus stressivastustesse ja meeleoluhäiretesse.

Homer1a

Homer1-valgud toimivad peamiselt karkassidena, mis vahendavad teiste neuronaalsete valkude, sealhulgas metabotroopsete glutamaadi retseptorite (nt mGluR1 ja mGluR5) koostoimeid ja paiknemist, IP3 retseptorid, Shank ja teised. Homer1i, Homer1a, lühikese splaissimisvariandi indutseerib neuronaalne aktiivsus ja see on domineeriv negatiivne blokeerida pikkade, konstitutiivselt aktiivsete splaissimisvariantide (Homer1b ja Homer1c) koostoimeid nende normaalsete liganditega, konkureerides EVH1i sidumissaitidega. Näiteks on näidatud, et Homer1a eraldab mGluR retseptorid allavoolu signaalimisest (Tu et al., ), samuti põhjustab dendriitrakkude suuruse ja tiheduse vähenemist (Sala et al., \ t ) Shank-i sihtimise inhibeerimise kaudu sünapsidele. The Homer1 geen on seotud suur depressiooni patogeneesiga genoomiga hõlmatud assotsieerumise kaudu, samuti neuroimaging uuringud (Rietschel et al., ). Korduva sunnitud ujumise hiiremudelis depressiooni korral väheneb homer1a ajukoores ja see on vastupidine antidepressandi ekspositsioonile (Sun et al., ). Huvitav on see, et Homer1b ja 1c indutseeritakse HPC-s sotsiaalse kaotuse stressi abil (Wagner et al., ) ja nende taseme suurendamine proportsionaalselt Homer1aga võib toimida paindlikkuse mehhanismina. Seda seetõttu, et Homer1a üleekspressioon hiire HPC-s soodustab vastuvõtlikkust sotsiaalsete võitude stressile, loomade üleekspresseerimine, mis näitab suurenenud käitumishäiret ja vähem aktiivset toimetulekut (Wagner et al., ). Accumbensis indutseeritakse Homer1a antipsühhootikumidega, mis toimivad dopamiini retseptoritele (vaadatud Iasevoli et al., ), kuid Homer1a mis tahes roll akumeeni poolt vahendatud käitumuslikes reaktsioonides stressile ja kuritarvitavatele ravimitele jääb alles avatuks.

Tasumata küsimused ja edasised suundad

Vaatamata näriliste mudelite ja meeleoluhäiretega patsientide IEG induktsiooni indutseerimise kogumisele, ei mõista me ikkagi täielikult IEG-de panust skeemide funktsiooni ja patoloogilise käitumise tasustamisel. Järgmine kriitiline samm on IEG-de suunamine spetsiifilistesse närviahelatesse. Sellist lähenemist on klassikaliste tehnikate kasutamisel olnud keeruline, kuid hiljutised edusammud rakkude märgistamise ning rakkudele ja skeemidele omase manipuleerimise osas pakuvad põnevaid võimalusi lahendada mõned kriitilised lahendamata küsimused.

Kas spetsiifilistes neuronaalsetes alatüüpides on IEG-del erinevad rollid?

Kas IEG-d täidavad samu funktsioone kõigis neuronaalsetes rakutüüpides? Kuna mõned IEG-d indutseeritakse teistega võrreldes hõredamalt (nt NPAS4), võib IEG ekspressiooni olulisus meeleoluhäiretele olla seotud nende indutseerimisega konkreetsetes rakupopulatsioonides. Transgeensed hiireliinid, mis võimaldavad IEG-de selektiivset üleekspressiooni või väljalülitumist neuronites, mis toodavad spetsiifilisi neurotransmittereid (st DAT-Cre või GAD-Cre) või ekspresseerivad spetsiifilisi retseptoreid (st D1-Cre või D2-Cre), on tulevaste uuringute oluline vahend . Veelgi enam, nende liinide sidumine Cre-sõltuvate viirusvektoritega lahendab IEG-de rolli individuaalsetes neuronaalsetes alatüüpides nii ruumilise kui ka ajalise spetsiifilisusega.

Milline on IEG-de roll konkreetsetes ajuahelates?

Kuigi IEG-sid võib stressil või ravimitel reageerida paljudes aju piirkondades, ei ole nende olulisus sõltuvus- ja depressioonikäitumise ahelates täielikult arusaadav. Selleks, et hinnata aktiveeritud IEG sviitide panust mesolimbilisse ja kortikaalsesse ahelasse raku funktsiooni ja loomade käitumisse, on uudsed retrograde viirusvektori lähenemisviisid kriitilised. Näiteks kombineerides Cre-i süstitud retrograde viiruse, mis on süstitud sihtpiirkonda, nagu NAc, kohaliku ekspresseeriva viirusega, mis ekspresseerib huvipakkuvat IEG-d Cre-sõltuval viisil, mis on süstitud ventraalsesse HPC-sse, võib mõõta IEG mõju funktsioonile HPC neuronite, mis on spetsiifiliselt suunatud NAc-le, samuti looma edasine käitumine (joonis fig. \ t (Joonis3A) .3A). Alternatiivselt, kombineerides Cas9i ensüümi retrograafilist ekspressiooni giid RNA lokaalse ekspressiooniga, võib selle ahela spetsiifilise rolli määramiseks kasutada IEG CRISPR-vahendatud redigeerimist (joonis fig. (Joonis3B), 3B), mida meie rühm ja teised praegu katsetavad. Loomulikult võib neid meetodeid kombineerida ülalkirjeldatud transgeensete Cre draiverite liinidega, et võimaldada rakutüüpi ja IEG-de ahelaspetsiifiline manipuleerimine, kriitilised sammud meie arusaamise kohta nende rollist psühhiaatrilise haiguse patofüsioloogias.

Joonis 3  

Võimalikud meetodid IEG funktsiooni ahelaspetsiifiliseks ülekuulamiseks. (A) Skeem, mis kujutab retrograde Cre viiruse (roheline) kombinatsiooni, mis on süstitud sihtpiirkonda, nagu NAc, kohaliku viirusega, mis ekspresseerib IEG-d Cre-sõltuval viisil süstitud kujul ...

Millised on IEG-de geeni sihtmärgid konkreetsetes rakutüüpides ja ahelates?

Kuigi on oluline mõista IEG-de rolli konkreetsetes rakutüüpides, neuronaalsetes ansamblites ja spetsiifilistes ahelates, teevad paljud IEG-d psühhiaatrilise haiguse raviks ebatõenäolisi farmakoloogilisi sihtmärke, kuna neil on sageli kriitiline roll mitte-haigusega seotud aju piirkondades ja teistes. kudedesse. Siiski võivad IEG transkriptsioonifaktorite geeni sihtmärkide, nagu Fos perekonna valkude või NPAS4, avastamine avaldada patofüsioloogia kriitilisi vahendajaid, mis on paremini farmakoloogiliseks manipuleerimiseks sobivad. Uued edusammud geeniekspressiooni profiili koostamisel, nagu ribosomaalse afiinsuse puhastamise (TRAP; Heiman et al. ), on piisavalt paindlikud ja jõulised, et neid saaks kohaldada eespool kirjeldatud Cre-sõltuvate raku- ja ahelapõhiste lähenemisviiside suhtes (Lobo, \ t ; McCullough et al., ) ja krunditud kasutamiseks Cre-sõltuvatel ansamblispetsiifilistel lähenemisviisidel (Sakurai et al., ). Kasutades Cre-sõltuvaid reporter hiire jooni, mis ekspresseerivad GFP-märgistatud ribosoome kombinatsioonis retrograde Cre viirustega, võimaldatakse geeniekspressiooni ahelaspetsiifilist TRAP-profiili (joonis fig. (Joonis3C) .3C). Sellise lähenemise kombineerimine spetsiifilise IEG-ga ujutatud hiirtega võimaldab seejärel hinnata selle IEG panust ahelaspetsiifilisse geeniekspressiooni stressi või ravimite kontekstis. Me ennustame, et sellised meetodid avastavad uudseid geeniprodukte, mis on tuju või ainet kasutavate häirete aluseks, mis võiksid olla farmakoloogiliselt kättesaadavad uudsete raviviiside jaoks.

Järeldused

On selge, et kokkupuude pingeliste sündmustega elus suurendab meeleoluhäirete ohtu ning paljud siin kokku võetud prekliinilised ja vähem postmortem-uuringud viitavad sellele, et see võib tuleneda osaliselt IEG-i ekspressioonist tingitud stressi poolt põhjustatud tasu ahelate ümberkujundamisest. Mõnede selliste IEG-de puhul, nagu CREB, Homer1a ja ΔFosB, on tõendeid nende rollide kohta stressireaktsioonides, meeleoluhäirete mitmetes aspektides, uimastisõltuvuses ja isegi antidepressantide ravis ning nüüd on probleemiks nende funktsioonide integreerimine aju piirkondadesse ja rakutüübid ning nende allavoolu sihtmärkide määramine, et avastada võimalikke uudseid ravimi sihtmärke. Teiste IEG-de puhul, nagu Egr-1, NPAS4 ja Arc, põhjustavad nende indutseerimine stressi tõttu meeleoluhäirete uurimise huvipakkuvateks molekulideks, kuid põhjuslikke seoseid depressiooniga seotud käitumisega pole veel avastatud ja nende rolli jätkuvat uurimist Vaja on tasuarvestuse funktsiooni. Kõigil juhtudel on selgunud, et stressisõltuvuse ja eriti glutamaatergiliste sisendite stressist sõltuv ümberkujundamine NAc-le on oluline osa depressiooni ja sõltuvusega seotud fenotüüpide väljatöötamisel ning et IEG-del on oluline roll see protsess ja võib pakkuda teed meeleoluhäire etioloogia ja ravi molekulaarsetele, rakulistele ja ahelatasemetele mehhanismidele.

Autorite sissemaksed

CM, EW ja AR käsitlesid, kirjutasid ja toimetasid käsikirja.

Rahastamine

Seda tööd rahastati AR-i auhindadest riiklikust vaimse tervise instituudist (1R01MH111604-01) ja Whitehall Foundationist (2013-08-43).

Huvide konflikti avaldus

Autorid kinnitavad, et uuring viidi läbi ilma kaubandus- või finantssuhete puudumisel, mida võiks tõlgendada võimaliku huvide konfliktina.

märkused

Seda paberit toetasid järgmised toetused:

National Institute of Mental Health10.13039/100000025 1R01MH111604-01.
Whitehall Foundation10.13039/100001391 2013-08-43.

viited

  • Alberini CM (2009). Transkriptsioonifaktorid pikaajalises mälus ja sünaptilises plastilisuses. Physiol. 89, 121 – 145. 10.1152 / physrev.00017.2008 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ambroggi F., Ishikawa A., Fields HL, Nicola SM (2008). Basolateraalsed amygdala neuronid hõlbustavad põneva tuuma accumbens neuronite tasu otsivat käitumist. Neuron 59, 648 – 661. 10.1016 / j.neuron.2008.07.004 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Andersson M., Westin JE, Cenci MA (2003). Striatsiooni AFosB-sarnase immunoreaktiivsuse ja prodünorfiini mRNA tasemed pärast kroonilise dopaminomimeetilise ravi lõpetamist. Eur. J. Neurosci. 17, 661 – 666. 10.1046 / j.1460-9568.2003.02469.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Olivier JD, Perrotti LI, DiLeone RJ, Berton O., Eisch AJ, et al. . (2002). CREB aktiivsus tuuma accumbens shellis kontrollib emotsionaalsetele stiimulitele käitumuslike reaktsioonide värbamist. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 99, 11435 – 11440. 10.1073 / pnas.172091899 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Barrot M., Wallace DL, Bolanos CA, Graham DL, Perrotti LI, Neve RL et al. . (2005). Ärevuse reguleerimine ja seksuaalse käitumise algatamine CREB poolt tuumaklundis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 8357 – 8362. 10.1073 / pnas.0500587102 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Berridge KC, Kringelbach ML (2015). Lõbusüsteemid ajus. Neuron 86, 646 – 664. 10.1016 / j.neuron.2015.02.018 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bigio B., Mathe AA, Sousa VC, Zelli D., Svenningsson P., McEwen BS jt. . (2016). Epigeneetika ja ventraalse hipokampuse energeetika vahendavad kiiret antidepressantide toimet: Mõju raviresistentsusele. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 7906 – 7911. 10.1073 / pnas.1603111113 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Björkholm C., Monteggia LM (2016). BDNF - antidepressantide toime peamine muundur. Neurofarmakoloogia 102, 72–79. 10.1016 / j.neuropharm.2015.10.034 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bloodgood BL, Sharma N., Browne HA, Trepman AZ, Greenberg ME (2013). Aktiivsusest sõltuv transkriptsioonifaktor NPAS4 reguleerib domeenispetsiifilist inhibeerimist. Loodus 503, 121 – 125. 10.1038 / nature12743 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bortolato B., Carvalho AF, McIntyre RS (2014). Kognitiivne düsfunktsioon depressiivse häire korral: nüüdisaegne kliiniline ülevaade. CNS Neurol. Disord. Ravimi eesmärgid 13, 1804 – 1818. 10.2174 / 1871527313666141130203823 [PubMed] [Cross Ref]
  • Boulle F., Massart R., Stragier E., Paizanis E., Zaidan L., Marday S., et al. . (2014). Hippokampuse ja käitumishäireid keskkonnast tingitud stressi hiiremudelis: normaliseerumine agomelatiiniga. Tõlge. Psühhiaatria 4, e485. 10.1038 / tp.2014.125 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Bramham CR, Alme MN, Bittins M., Kuipers SD, Nair RR, Pai B. et al. . (2010). Sünaptilise mälu kaar. Exp. Brain Res. 200, 125 – 140. 10.1007 / s00221-009-1959-2 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Carle TL, Ohnishi YN, Ohnishi YH, Alibhai IN, Wilkinson MB, Kumar A., ​​et al. . (2007). FosB destabiliseerimise proteasoomsest ja sõltumatutest mehhanismidest: FosB degroni domeenide identifitseerimine ja mõju ΔFosB stabiilsusele. Eur. J. Neurosci. 25, 3009 – 3019. 10.1111 / j.1460-9568.2007.05575.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Carlezon WA, Jr., Duman RS, Nestler EJ (2005). CREBi paljud näod. Trends Neurosci. 28, 436 – 445. 10.1016 / j.tins.2005.06.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chen AC, Shirayama Y., Shin KH, Neve RL, Duman RS (2001). CAMP vastuse elemendi siduva valgu (CREB) ekspressioon hippokampuses põhjustab antidepressandi toimet. Biol. Psühhiaatria 49, 753 – 762. 10.1016 / S0006-3223 (00) 01114-8 [PubMed] [Cross Ref]
  • Chowdhury S., Shepherd JD, Okuno H., Lyford G., Petralia RS, Plath N., et al. . (2006). Arc / Arg3.1 interakteerub endotsüütilise masinaga, et reguleerida AMPA retseptori inimkaubandust. Neuron 52, 445 – 459. 10.1016 / j.neuron.2006.08.033 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Christoffel DJ, Golden SA, Dumitriu D., Robison AJ, Janssen WG, Ahn HF jt. . (2011). IkappaB kinaas reguleerib stressi põhjustatud stressi poolt põhjustatud sünaptilist ja käitumuslikku plastilisust. J. Neurosci. 31, 314 – 321. 10.1523 / JNEUROSCI.4763-10.2011 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Chrivia JC, Kwok RP, Lamb N., Hagiwara M., Montminy MR, Goodman RH (1993). Fosforüülitud CREB seondub spetsiifiliselt tuuma valgu CBP-ga. Loodus 365, 855 – 859. 10.1038 / 365855a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Coba MP, Valor LM, Kopanitsa MV, Afinowi NO, Grant SG (2008). Kinaasivõrgud integreerivad N-metüül-D-aspartaadi retseptor-vahendatud geeniekspressiooni profiilid hipokampuses. J. Biol. Chem. 283, 34101 – 34107. 10.1074 / jbc.M804951200 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Conti AC, Cryan JF, Dalvi A., Lucki I., Blendy JA (2002). cAMP vastuse elementi siduv valk on oluline aju pärineva neurotroofse faktor transkriptsiooni ülesreguleerimiseks, kuid mitte käitumis- või endokriinsete vastuste suhtes antidepressantidele. J. Neurosci. 22, 3262 – 3268. [PubMed]
  • Coutellier L., Gilbert V., Shepard R. (2015). Npas4i puudulikkus suurendab hiirte haavatavust noorte stressi suhtes. Behav. Brain Res. 295, 17 – 25. 10.1016 / j.bbr.2015.04.027 [PubMed] [Cross Ref]
  • Covington HE, III, Maze I., Sun H., Bomze HM, DeMaio KD, Wu EY jt. . (2011). Repressiivse histooni metüülimise roll kokaiini põhjustatud haavatavuses stressile. Neuron 71, 656 – 670. 10.1016 / j.neuron.2011.06.007 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Cruz FC, Javier Rubio F., Hope BT (2015). Kasutades c-fos-d, et uurida neuronite ansambleid sõltuvuse narkootikumide ahelas. Brain Res. 1628, 157 – 173. 10.1016 / j.brainres.2014.11.005 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Dalton VS, Kolshus E., McLoughlin DM (2014). Epigeneetika ja depressioon: represseeritud naasmine. J. Affect. Disord. 155, 1 – 12. 10.1016 / j.jad.2013.10.028 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dash PK, Hochner B., Kandel ER (1990). CAMP-le reageeriva elemendi süstimine Aplysia sensoorsete neuronite tuuma blokeerib pikaajalise hõlbustamise. Loodus 345, 718 – 721. 10.1038 / 345718a0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Dobrazanski P., Noguchi T., Kovary K., Rizzo CA, Lazo PS, Bravo R. (1991). Mõlemad fosB geeni, FosB ja selle lühikese vormi FosB / SF tooted on fibroblastides transkriptsioonilised aktivaatorid. Mol. Cell. Biol. 11, 5470 – 5478. 10.1128 / MCB.11.11.5470 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Donahue RJ, Muschamp JW, Russo SJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2014). Striatsi ΔFosB üleekspressiooni ja ketamiini toime hiirte sotsiaalsele lüüasaamisele stressist põhjustatud anhedooniale. Biol. Psühhiaatria 76, 550 – 558. 10.1016 / j.biopsych.2013.12.014 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Duman RS (2004). Depressioon: neuronaalse elu ja surma juhtum? Biol. Psühhiaatria 56, 140 – 145. 10.1016 / j.biopsych.2004.02.033 [PubMed] [Cross Ref]
  • Eagle AL, Gajewski PA, Yang M., Kechner ME, Al Masraf BS, Kennedy PJ jt. . (2015). Hippokampuse ΔFosB kogemustest sõltuv induktsioon kontrollib õppimist. J. Neurosci. 35, 13773 – 13783. 10.1523 / JNEUROSCI.2083-15.2015 [PubMed] [Cross Ref]
  • Elizalde N., pastor PM, Garcia-Garcia AL, Serres F., Venzala E., Huarte J., et al. . (2010). Sünaptilise funktsiooni markerite reguleerimine depressiooni hiiremudelites: krooniline kerge stress ja VGLUT1i vähenenud ekspressioon. J. Neurochem. 114, 1302 – 1314. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06854.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Fanselow MS (2000). Kontekstuaalne hirm, gestalti mälestused ja hipokampus. Behav. Brain Res. 110, 73 – 81. 10.1016 / S0166-4328 (99) 00186-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ferrara P., Andermarcher E., Bossis G., Acquaviva C., Brockly F., Jariel-Encontre I., et al. . (2003). C-Fos-valgu proteasoomi degradatsiooni eest vastutavad struktuursed determinantid erinevad vastavalt ekspressioonitingimustele. Onkogeen 22, 1461 – 1474. 10.1038 / sj.onc.1206266 [PubMed] [Cross Ref]
  • Floresco SB (2015). Tuumad akumuleeruvad: tunnetus, emotsioon ja tegevus. Annu. Psychol. 66, 25 – 52. 10.1146 / annurev-psych-010213-115159 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Nagai T., Yun J., Yamada K. (2015). Stress suurendab neuronaalse PAS domeeni 4 (Npas4) geeni DNA metüülimist. Neuroreport 26, 827 – 832. 10.1097 / WNR.0000000000000430 [PubMed] [Cross Ref]
  • Furukawa-Hibi Y., Yun J., Nagai T., Yamada K. (2012). Neuronaalse PAS domeeni 4 (Npas4) geeni transkriptsiooniline supressioon stressi kaudu agonistiga seotud glükokortikoidiretseptori seondumise kaudu selle promootoriga. J. Neurochem. 123, 866 – 875. 10.1111 / jnc.12034 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano AL, Tillman R., Dinu V., Geller B. (2012). Varajase kasvu vastuse geeni 3 perekonna-põhine assotsiatsiooniuuring lapse bipolaarse I häirega. J. Affect. Disord. 138, 387 – 396. 10.1016 / j.jad.2012.01.011 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gallitano-Mendel A., Wozniak DF, Pehek EA, Milbrandt J. (2008). Hiired, kellel puudub vahetu varajane geen Egr3, reageerivad klosapiini agressiivsetele toimetele, kuid on suhteliselt resistentsed selle rahustava toimega. Neuropsühharmakoloogia 33, 1266 – 1275. 10.1038 / sj.npp.1301505 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Geaghan M., Cairns MJ (2015). MicroRNA ja posttranskriptsiooniline düsregulatsioon psühhiaatrias. Biol. Psühhiaatria 78, 231 – 239. 10.1016 / j.biopsych.2014.12.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Gruber AJ, Hussain RJ, O'Donnell P. (2009). Tuum koguneb: jaotuskilp eesmärkidele suunatud käitumise jaoks. PLoS ONE 4: e5062. 10.1371 / journal.pone.0005062 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Grueter BA, Robison AJ, Neve RL, Nestler EJ, Malenka RC (2013). FosB moduleerib diferentseeritult otsese ja kaudse tee funktsiooni. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 110, 1923 – 1928. 10.1073 / pnas.1221742110 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guidotti G., Calabrese F., Auletta F., Olivier J., Racagni G., Homberg J., et al. . (2012). Serotoniini transporteri arengu mõju npas4i ja GABAergiliste markerite ekspressioonile: moduleerimine antidepressantidega. Neuropsühharmakoloogia 37, 746 – 758. 10.1038 / npp.2011.252 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Guo ML, Xue B., Jin DZ, Liu ZG, Fibuch EE, Mao LM jt. . (2012). Npas4-i valgu ekspressiooni regulatsioon amfetamiini kroonilise manustamise teel roti tuumaklundides in vivo. Neurosci. Lett. 528, 210 – 214. 10.1016 / j.neulet.2012.07.048 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Gutièrrez-Mecinas M., Trollope AF, Collins A., Morfett H., Hesketh SA, Kersante F., et al. . (2011). Pikaajaline käitumuslik vastus stressile hõlmab glükokortikoidiretseptorite otsest koostoimet ERK1 / 2-MSK1-Elk-1 signalisatsiooniga. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 13806 – 13811. 10.1073 / pnas.1104383108 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Heiman M., Kulicke R., Fenster RJ, Greengard P., Heintz N. (2014). Rakutüübi spetsiifiline mRNA puhastamine ribosoomi afiinsuse puhastamise (TRAP) translatsiooni teel. Nat. Protoc. 9, 1282 – 1291. 10.1038 / nprot.2014.085 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Hope BT, Nye HE, Kelz MB, Self DW, Iadarola MJ, Nakabeppu Y. jt. . (1994). Pikaajalise AP-1i kompleksi indutseerimine, mis koosneb muutunud Fos-tüüpi valkudest ajus kroonilise kokaiini ja teiste krooniliste ravimitega. Neuron 13, 1235 – 1244. 10.1016 / 0896-6273 (94) 90061-2 [PubMed] [Cross Ref]
  • Iasevoli F., Tomasetti C., Ambesi-Impiombato A., Muscettola G., de Bartolomeis A. (2009). Dopamiini retseptori alatüübid aitavad kaasa Homer1a induktsioonile: teadmised antipsühhootiliste molekulaarsete toimete kohta. Prog. Neuropsychopharmacol. Biol. Psühhiaatria 33, 813 – 821. 10.1016 / j.pnpbp.2009.02.009 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ibi D., Takuma K., Koike H., Mizoguchi H., Tsuritani K., Kuwahara Y., et al. . (2008). Hippokampuse neurogeneesi kasvatusest tingitud sotsiaalne eraldatus on seotud alaealiste hiirte ruumilise mälu ja emotsiooniga seotud käitumishäiretega. J. Neurochem. 105, 921 – 932. 10.1111 / j.1471-4159.2007.05207.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Ieraci A., Mallei A., Popoli M. (2016). Sotsiaalse isolatsiooni stress tekitab täiskasvanud isaste hiirtel ärevust depressiivset käitumist ja neuroplastilisusega seotud geenide muutusi. Neural Plast. 2016: 6212983. 10.1155 / 2016 / 6212983 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Janak PH, Tye KM (2015). Alates ahelatest käitumisele amygdalas. Loodus 517, 284 – 292. 10.1038 / nature14188 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kalivas PW, Volkow N., Seamans J. (2005). Häirimatu motivatsioon sõltuvuses: patoloogia prefrontal-accumbens glutamaadi ülekandes. Neuron 45, 647 – 650. 10.1016 / j.neuron.2005.02.005 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kandel ER (2012). Mälu molekulaarbioloogia: cAMP, PKA, CRE, CREB-1, CREB-2 ja CPEB. Mol. Aju 5: 14. 10.1186 / 1756-6606-5-14 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kanoski SE, Grill HJ (2017). Hippocampuse panus toidu tarbimise kontrollimisse: mnemonilised, neuroanatoomilised ja endokriinsed mehhanismid. Biol. Psühhiaatria 81, 748 – 756. 10.1016 / j.biopsych.2015.09.011 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Kida S., Serita T. (2014). CREB funktsionaalsed rollid positiivse regulaatorina mälu moodustamisel ja parandamisel. Brain Res. Bull 105, 17 – 24. 10.1016 / j.brainresbull.2014.04.011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kim JH, Roberts DS, Hu Y., Lau GC, Brooks-Kayal AR, Farb DH, et al. . (2012). Aju pärinev neurotroofne tegur kasutab CDAB ja Egr3i, et reguleerida NMDA retseptori tasemeid koore neuronites. J. Neurochem. 120, 210 – 219. 10.1111 / j.1471-4159.2011.07555.x [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Knapska E., Kaczmarek L. (2004). Imetajate aju neuronaalse plastilisuse geen: Zif268 / Egr-1 / NGFI-A / Krox-24 / TIS8 / ZENK? Prog. Neurobiol. 74, 183 – 211. 10.1016 / j.pneurobio.2004.05.007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Knöll B., Nordheim A. (2009). Närvisüsteemi transkriptsioonifaktorite funktsionaalne mitmekülgsus: SRF paradigma. Trends Neurosci. 32, 432 – 442. 10.1016 / j.tins.2009.05.004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). c-Fos transkriptsioonifaktorina: funktsionaalse kaardi pingeline (uuesti) vaade. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Kovács KJ (1998). Kutsutud ülevaade c-Fos kui transkriptsioonifaktor: stressirohke (re) vaade funktsionaalsest kaardist. Neurochem. Int. 33, 287 – 297. 10.1016 / S0197-0186 (98) 00023-0 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lammel S., Tye KM, Warden MR (2014). Edu meeleoluhäirete mõistmisel: närvikontrollide optogeneetiline dissektsioon. Geenid Brain Behav. 13, 38 – 51. 10.1111 / gbb.12049 [PubMed] [Cross Ref]
  • Li L., Carter J., Gao X., Whitehead J., Tourtellotte WG (2005). Neuroplastilisusega seotud kaargeen on otsene transkriptsiooniline sihtmärk varajase kasvu vastuse (Egr) transkriptsioonifaktorite jaoks. Mol. Cell Biol. 25, 10286 – 10300. 10.1128 / MCB.25.23.10286-10300.2005 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Li Y., Pehrson AL, Waller JA, Dale E., Sanchez C., Gulinello M. (2015). Kriitiline hinnang aktiivsusega reguleeritud tsütoskeletiga seotud valgu (Arc / Arg3.1) oletatava rolli kohta dendriitplastika, kognitiivsete protsesside ja meeleolu reguleerimisel depressiooni loommudelites. Esiosa. Neurosci. 9: 279 10.3389 / fnins.2015.00279 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lin Y., Bloodgood BL, Hauser JL, Lapan AD, Koon AC, Kim TK jt. . (2008). Npas4-i inhibeeriva sünapsi arengu aktiivsuse sõltuv reguleerimine. Loodus 455, 1198 – 1204. 10.1038 / nature07319 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK (2009). Striatonigraalse ja striatopallidaalse kesknärvisüsteemi neuronite molekulaarprofiilid minevikus, praeguses ja tulevikus. Int. Neurobiol. 89, 1 – 35. 10.1016 / S0074-7742 (09) 89001-6 [PubMed] [Cross Ref]
  • Lobo MK, Zaman S., Damez-Werno DM, Koo JW, Bagot RC, DiNieri JA jt. . (2013). ΔFosB induktsioon striaalsete keskmiste närviliste neuronite alatüüpides vastuseks kroonilistele farmakoloogilistele, emotsionaalsetele ja optogeneetilistele stiimulitele. J. Neurosci. 33, 18381 – 18395. 10.1523 / JNEUROSCI.1875-13.2013 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Luking KR, Pagliaccio D., Luby JL, Barch DM (2016). Tasu töötlemine ja depressiooni oht kogu arengus. Trendid Cogn. Sci. 20, 456 – 468. 10.1016 / j.tics.2016.04.002 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Maze I., Covington HE, III, Dietz DM, LaPlant Q., Renthal W., Russo SJ, et al. . (2010). Histooni metüültransferaasi G9a oluline roll kokaiini põhjustatud plastilisuses. Teadus 327, 213 – 216. 10.1126 / science.1179438 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • McCullough KM, Morrison FG, Ressler KJ (2016). Lünga ületamine: rakupõhise spetsiifilise arusaamise poole hirmu käitumise aluseks olevate närviahelate kohta. Neurobiol. Õpi. Mem. 135, 27 – 39. 10.1016 / j.nlm.2016.07.025 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Messaoudi E., Kanhema T., Soulé J., Tiron A., Dagyte G., da Silva B., et al. . (2007). Säilitatud Arc / Arg3.1 süntees kontrollib pikaajalist potentseerumist konsolideerimisel kohaliku aktiinpolümerisatsiooni reguleerimise teel dentate gyrus'is in vivo. J. Neurosci. 27, 10445 – 10455. 10.1523 / JNEUROSCI.2883-07.2007 [PubMed] [Cross Ref]
  • Molteni R., Calabrese F., Chourbaji S., Brandwein C., Racagni G., Gass P. et al. . (2010). Vähenenud glükokortikoidiretseptori ekspressiooniga depressiooniga kalduvatel hiirtel on muutunud aju tuletatud neurotroofse teguri ja aktiivsusega reguleeritud tsütoskeleti seotud valgu stressist sõltuv regulatsioon. J. Psychopharmacol. 24, 595 – 603. 10.1177 / 0269881108099815 [PubMed] [Cross Ref]
  • Muschamp JW, Nemeth CL, Robison AJ, Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2012). ΔFosB suurendab kokaiini rahuldavat toimet, vähendades samal ajal kappa-opioidiretseptori agonisti U50488 pro-depressiivset toimet. Biol. Psühhiaatria 71, 44 – 50. 10.1016 / j.biopsych.2011.08.011 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Myrum C., Baumann A., Bustad HJ, Flydal MI, Mariaule V., Alvira S., et al. . (2015). Kaar on painduv modulaarne valk, mis on võimeline pöörduvaks oligomerisatsiooniks. Biochem. J. 468, 145 – 158. 10.1042 / BJ20141446 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015a). Aju tasu skeemi roll depressioonis: transkriptsioonimehhanismid. Int. Neurobiol. 124, 151–170. 10.1016 / bs.irn.2015.07.003 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ (2015b). FosB: stressi ja antidepressantide vastuste transkriptsiooniline regulaator. Eur. J. Pharmacol. 753, 66 – 72. 10.1016 / j.ejphar.2014.10.034 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Nestler EJ, Hyman SE, Holtzman DM, Malenka RC (2015). Molekulaarne neurofarmakoloogia: kliinilise neuroteaduse fond, 3rd Edn. Columbus, OH: McGraw-Hilli haridus, 528.
  • Nestler EJ, Kelz MB, Chen J. (1999). ΔFosB: pikaajalise närvi- ja käitumusliku plastilisuse molekulaarne vahendaja. Brain Res. 835, 10 – 17. 10.1016 / S0006-8993 (98) 01191-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Newton SS, Thome J., Wallace TL, Shirayama Y., Schlesinger L., Sakai N. jt. . (2002). CAMP-vastuse elementi siduva valgu või dünorfiini inhibeerimine tuuma accumbensis tekitab antidepressandi sarnase efekti. J. Neurosci. 22, 10883 – 10890. [PubMed]
  • Nibuya M., Morinobu S., Duman RS (1995). BDNF ja trkB mRNA reguleerimine roti ajus kroonilise elektrokonvulsiivse krambiga ja antidepressantidega. J. Neurosci. 15, 7539 – 7547. [PubMed]
  • Nibuya M., Nestler EJ, Duman RS (1996). Krooniline antidepressantide manustamine suurendab cAMP vastuse elementi siduva valgu (CREB) ekspressiooni roti hipokampuses. J. Neurosci. 16, 2365 – 2372. [PubMed]
  • Peebles CL, Yoo J., Thwin MT, Palop JJ, Noebels JL, Finkbeiner S. (2010). Kaar reguleerib selgroo morfoloogiat ja säilitab võrgu stabiilsuse in vivo. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 18173 – 18178. 10.1073 / pnas.1006546107 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Perrotti LI, Hadeishi Y., Ulery PG, Barrot M., Monteggia L., Duman RS jt. . (2004). ΔFosB indutseerimine tasuvusega seotud aju struktuurides pärast kroonilist stressi. J. Neurosci. 24, 10594 – 10602. 10.1523 / JNEUROSCI.2542-04.2004 [PubMed] [Cross Ref]
  • Petersohn D., Thiel G. (1996). Tsink-sõrme valkude Sp1 ja zif268 / egr-1 roll inimese sünaptoiniini II geeni transkriptsiooni regulatsioonis. Eur. J. Biochem. 239, 827 – 834. 10.1111 / j.1432-1033.1996.0827u.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Pfaffenseller B., da Silva Magalhaes PV, De Bastiani MA, Castro MA, Gallitano AL, Kapczinski F., et al. . (2016). Transkriptsiooniliste regulatoorsete ühikute diferentsiaalne ekspressioon bipolaarse häire patsientide prefrontaalses ajukoores: varase kasvu vastuse geeni 3 potentsiaalne roll. Tõlge. Psühhiaatria 6, e805. 10.1038 / tp.2016.78 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Pliakas AM, Carlson RR, Neve RL, Konradi C., Nestler EJ, Carlezon WA, Jr. (2001). Muudetud reageerimine kokaiinile ja suurenenud liikumatus sunniviisilise ujumise testis, mis on seotud kõrgendatud cAMP vastuse elementi siduva valgu ekspressiooniga tuuma accumbensis. J. Neurosci. 21, 7397 – 7403. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Ploski JE, Monsey MS, Nguyen T., DiLeone RJ, Schafe GE (2011). Uute ja taasaktiveeritud hirmumälude jaoks on vajalik neuronaalse domeeni valk 4 (Npas4). PLOS ONE 6: e23760. 10.1371 / journal.pone.0023760 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramamoorthi K., Fropf R., Belfort GM, Fitzmaurice HL, McKinney RM, Neve RL jt. . (2011). Npas4 reguleerib CA3i transkriptsiooniprogrammi, mis on vajalik kontekstuaalse mälu moodustamiseks. Teadus 334, 1669 – 1675. 10.1126 / science.1208049 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Ramanan N., Shen Y., Sarsfield S., Lemberger T., Schutz G., Linden DJ, et al. (2005). SRF vahendab aktiivsust põhjustavat geeniekspressiooni ja sünaptilist plastilisust, kuid mitte neuronaalset elujõulisust. Nat. Neurosci. 8, 759 – 767. 10.1038 / nn1462 [PubMed] [Cross Ref]
  • Reul JM (2014). Meenutades stressirohkeid sündmusi: teekond mööda epigeneetilist, geeni transkriptsiooni ja signalisatsioonirada. Ees. Psühhiaatria 5: 5. 10.3389 / fpsyt.2014.00005 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Rietschel M., Mattheisen M., Frank J., Treutlein J., Degenhardt F., Breuer R., et al. . (2010). Genoomiga seotud assotsiatsiooni-, replikatsiooni- ja neuromängimise uuring hõlmab HOMER1i suur depressiooni etioloogias. Biol. Psühhiaatria 68, 578 – 585. 10.1016 / j.biopsych.2010.05.038 [PubMed] [Cross Ref]
  • Roberts DS, Raol YH, Bandyopadhyay S., Lund IV, Budreck EC, Passini MA jt. . (2005). GABRA3i promootori aktiivsuse Egr4-i stimuleerimine mehhanismina GABA (A) retseptori alpha4 subühiku ekspressiooni kramp-indutseeritud ülesreguleerimisel. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 102, 11894 – 11899. 10.1073 / pnas.0501434102 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Robinson TE, Kolb B. (1999). Dendriitide ja dendriitrakkude morfoloogia muutused tuuma accumbensis ja prefrontaalses ajukoores pärast korduvat ravi amfetamiini või kokaiiniga. Eur. J. Neurosci. 11, 1598 – 1604. 10.1046 / j.1460-9568.1999.00576.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Robison AJ, Vialou V., Sun H.-S., Labonte B., Golden SA, Dias C., et al. . (2014). Fluoksetiin epigeneetiliselt alandab CaMKIIα promootori tuuma accumbensis, et reguleerida ΔFosB sidumist ja antidepressant mõju. Neuropsühharmakoloogia 39, 1178 – 1186. 10.1038 / npp.2013.319 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Nestler EJ (2013). Aju premeerib meeleoluhäireid. Nat. Neurosci. 14, 609 – 625. 10.1038 / nrn3381 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Russo SJ, Dietz DM, Dumitriu D., Morrison JH, Malenka RC, Nestler EJ (2010). Sõltuvuses tekkinud sünapsi: sünaptilise ja struktuurse plastiilsuse mehhanismid tuumaklundides. Trends Neurosci. 33, 267 – 276. 10.1016 / j.tins.2010.02.002 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sakurai K., Zhao S., Takatoh J., Rodriguez E., Lu J., Leavitt AD jt. . (2016). Aktiveeritud neuronaalsete ansamblite kogumine ja manipuleerimine CANE-ga piirab hüpotalamuse sotsiaalset hirmu ahelat. Neuron 92, 739 – 753. 10.1016 / j.neuron.2016.10.015 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sala C., Futai K., Yamamoto K., Worley PF, Hayashi Y., Sheng M. (2003). Dendriitrakkude morfogeneesi inhibeerimine ja sünaptiline ülekanne aktiivsust indutseeritava valgu Homer1a poolt. J. Neurosci. 23, 6327 – 6337. [PubMed]
  • Saunderson EA, Spires H., Mifsud KR, Gutierrez-Mecinas M., Trollope AF, Shaikh A., et al. . (2016). Stressi poolt indutseeritud geeniekspressiooni ja -käitumist kontrollivad DNA metüülimine ja metüüldoonori kättesaadavus hambaproteiinis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 113, 4830 – 4835. 10.1073 / pnas.1524857113 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sesack SR, Grace AA (2010). Cortico-basal ganglioni tasuvõrk: mikroprotsess. Neuropsühharmakoloogia 35, 27 – 47. 10.1038 / npp.2009.93 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sheng M., Greenberg ME (1990). C-fos ja teiste närvisüsteemi otseste geenide regulatsioon ja funktsioon. Neuron 4, 477 – 485. 10.1016 / 0896-6273 (90) 90106-P [PubMed] [Cross Ref]
  • Sim SY, Antolin S., Lin CW, Lin YX, Lois C. (2013). Suurenenud rakkude sisemine erutusvõime indutseerib sünaptilisi muutusi uute neuronite puhul täiskasvanud dentate gyrus'es, mis vajavad Npas4i. J. Neurosci. 33, 7928 – 7940. 10.1523 / JNEUROSCI.1571-12.2013 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Spiegel I., Mardinly AR, Gabel HW, Bazinet JE, Couch CH, Tzeng CP jt. . (2014). Npas4 reguleerib neerupiirkonnas eksitatoorset inhibeerivat tasakaalu rakutüüpi spetsiifiliste geeniprogrammide kaudu. Cell 157, 1216 – 1229. 10.1016 / j.cell.2014.03.058 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S., et al. . (2011). Ergutav ülekanne amygdalt tuuma accumbensile soodustab tasu otsimist. Loodus 475, 377 – 380. 10.1038 / nature10194 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Sun P., Wang F., Wang L., Zhang Y., Yamamoto R., Sugai T., et al. . (2011). Kortikaalse püramiidrakkude erutuvuse suurenemine kaasneb depressioonisarnase käitumisega hiirtel: transkraniaalne magnetstimulatsiooni uuring. J. Neurosci. 31, 16464 – 16472. 10.1523 / JNEUROSCI.1542-11.2011 [PubMed] [Cross Ref]
  • Surmeier DJ, Ding J., Day M., Wang Z., Shen W. (2007). D1 ja D2 dopamiiniretseptori struktuursete glutamatergiliste signaalide moduleerimine striaalsetes keskmistes närvirakkudes. Trends Neurosci. 30, 228 – 235. 10.1016 / j.tins.2007.03.008 [PubMed] [Cross Ref]
  • Thome J., Sakai N., Shin K., Steffen C., Zhang YJ, Impey S., et al. . (2000). cAMP vastuse elementi vahendatud geeni transkriptsioon on kroonilise antidepressandi raviga ülesreguleeritud. J. Neurosci. 20, 4030 – 4036. [PubMed]
  • Tu JC, Xiao B., Yuan JP, Lanahan AA, Leoffert K., Li M., et al. . (1998). Homer seob uue proliinirikka motiivi ja seob 1i metabotroopsed glutamaadi retseptorid IP3 retseptoritega. Neuron 21, 717 – 726. 10.1016 / S0896-6273 (00) 80589-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery PG, Rudenko G., Nestler EJ (2006). FosB stabiilsuse reguleerimine fosforüülimise teel. J. Neurosci. 26, 5131 – 5142. 10.1523 / JNEUROSCI.4970-05.2006 [PubMed] [Cross Ref]
  • Ulery-Reynolds PG, Castillo MA, Vialou V., Russo SJ, Nestler EJ (2009). ΔFosB fosforüülimine vahendab selle stabiilsust in vivo. Neuroteadus 158, 369 – 372. 10.1016 / j.neuroscience.2008.10.059 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vezina P., Giovino AA, Wise RA, Stewart J. (1989). Morfiini ja amfetamiini lokomotoorse aktiveeriva toime vahel on keskkonna suhtes spetsiifiline risttundlikkus. Pharmacol. Biochem. Behav. 32, 581 – 584. 10.1016 / 0091-3057 (89) 90201-3 [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Bagot RC, Cahill ME, Ferguson D., Robison AJ, Dietz DM, et al. . (2014). Kolonüstokiniini poolt vahendatud depressiooni ja ärevusega seotud käitumise eesliiniline kortikaalne ahel: ΔFosB roll. J. Neurosci. 34, 3878 – 3887. 10.1523 / JNEUROSCI.1787-13.2014 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Feng J., Robison AJ, Ku SM, Ferguson D., Scobie KN jt. . (2012). ΔFosB kokaiini indutseerimiseks on mõlemad vajalikud seerumi reaktsiooniteguri ja cAMP-vastuse elementi siduva valgu jaoks. J. Neurosci. 32, 7577 – 7584. 10.1523 / JNEUROSCI.1381-12.2012 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Maze I., Renthal W., LaPlant QC, Watts EL, Mouzon E., et al. . (2010b). Seerumi reaktsioonitegur soodustab vastupanuvõimet kroonilise sotsiaalse stressi tekkeks ΔFosB induktsiooni kaudu. J. Neurosci. 30, 14585 – 14592. 10.1523 / JNEUROSCI.2496-10.2010 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Robison AJ, Laplant QC, Covington HE, III, Dietz DM, Ohnishi YN jt. . (2010a). AFosB aju tasu ahelates vahendab vastupidavust stressile ja antidepressantidele. Nat. Neurosci. 13, 745 – 752. 10.1038 / nn.2551 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Vialou V., Thibault M., Kaska S., Cooper S., Gajewski P., Eagle A., et al. . (2015). FosB isovormide diferentsiaalne indutseerimine kogu ajus fluoksetiini ja kroonilise stressiga. Neurofarmakoloogia 99, 28 – 37. 10.1016 / j.neuropharm.2015.07.005 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wagner KV, Hartmann J., Labermaier C., Hausl AS, Zhao G., Harbich D., et al. . (2015). Homer1 / mGluR5 aktiivsus mõõdab haavatavust kroonilise sotsiaalse stressi suhtes. Neuropsühharmakoloogia 40, 1222 – 1233. 10.1038 / npp.2014.308 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Wallace DL, Han MH, Graham DL, Green TA, Vialou V., Iniguez SD, et al. . (2009). CREB regulatsioon tuuma accumbens ergastatavus vahendab sotsiaalset isolatsiooni poolt põhjustatud käitumishäireid. Nat. Neurosci. 12, 200 – 209. 10.1038 / nn.2257 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Lääne-AE, Greenberg ME (2011). Neuronaalse aktiivsuse reguleeritud geeni transkriptsioon sünapsi arengus ja kognitiivses funktsioonis. Cold Spring Harb. Perspektiiv. Biol. 3: a005744. 10.1101 / cshperspect.a005744 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Williams AA, Ingram WM, Levine S., Resnik J., Kamel CM, Lish JR, et al. . (2012). Serotoniini 2A retseptorite vähenenud tasemed on Egr3-puudulikkusega hiirte resistentsuse aluseks klosapiini liikumispuudulikkusele. Neuropsühharmakoloogia 37, 2285 – 2298. 10.1038 / npp.2012.81 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]
  • Yin JC, Wallach JS, Del Vecchio M., Wilder EL, Zhou H., Quinn WG jt. . (1994). Domineeriva negatiivse CREB transgeeni indutseerimine blokeerib spetsiifiliselt pikaajalise mälu Drosophilas. Cell 79, 49 – 58. 10.1016 / 0092-8674 (94) 90399-9 [PubMed] [Cross Ref]
  • Yun J., Koike H., Ibi D., Toth E., Mizoguchi H., Nitta A., et al. . (2010). Krooniline tõmbejõud kahjustab hiirte neurogeneesi ja hüpokampuse sõltuvat hirmu mälu: aju-spetsiifilise transkriptsioonifaktori Npas4 võimalik kaasamine. J. Neurochem. 114, 1840 – 1851. 10.1111 / j.1471-4159.2010.06893.x [PubMed] [Cross Ref]
  • Zhang W., Wu J., Ward MD, Yang S., Chuang YA, Xiao M., et al. . (2015). Kaarlahenduse struktuurne alus sünaptilistele valkudele: mõju kognitiivsele haigusele. Neuron 86, 490 – 500. 10.1016 / j.neuron.2015.03.030 [PMC tasuta artikkel] [PubMed] [Cross Ref]