Neuroplastsuse kliiniline tähtsus kortikostriaalsetes võrgustikes operandi õppimise ajal (2013)

Neurosci Biobehav Rev. Autor käsikiri; saadaval PMC 2014 Nov 1.

Avaldatud lõplikus redigeeritavas vormis:

PMCID: PMC3830626

NIHMSID: NIHMS464960

Väljaandja selle artikli lõplik redigeeritud versioon on saadaval aadressil Neurosci Biobehav Rev

Mine:

Abstraktne

Dopamiin ja glutamaat täidavad olulisi funktsioone neuraalses plastiilsuses, õppimises ja mälus ning sõltuvuses. Kaasaegsed teooriad väidavad, et need kaks laialt levinud neurotransmitterisüsteemi mängivad integreerivat rolli motiveerivas ja assotsiatsioonilises infotöötluses. Nende süsteemide kombineeritud signaalimine, eriti dopamiini (DA) D1i ja glutamaadi (Glu) N-metüül-D-aspartaadi retseptorite (NMDAR) kaudu, käivitab kriitilised rakusisese signaaliülekande kaskaadid, mis põhjustavad muutusi kromatiini struktuuris, geeniekspressioonis, sünaptilises plastilisuses, ja lõpuks käitumine. Sõltuvust põhjustavad ravimid põhjustavad ka molekulaar- ja genoomsetel tasemetel pikaajalisi neuroadaptatsioone, põhjustades struktuurilisi muutusi, mis muudavad põhilist ühenduvust. Tõepoolest, tõendid selle kohta, et kuritarvitamise ravimid on seotud D1- ja NMDA-vahendatud neuronaalsete kaskaadidega, mis on jagatud tavapärase tasuõppega, on üks tähtsamaid arusaamu tänapäeva uuringutest sõltuvuse neurobioloogia kohta. Sellised ravimi poolt indutseeritud neuroadaptatsioonid aitavad tõenäoliselt kaasa ebanormaalsele informatsiooni töötlemisele ja käitumisele, mille tulemuseks on nõrk otsuste tegemine, kontrolli kadumine ja sõltuvust iseloomustav kompulsiivsus. Sellised tunnused on levinud ka paljude teiste neuropsühhiaatriliste häirete korral. Käitumisprobleemid, mida tõlgendatakse operandi õppimise ja käitumisega seotud raskustena, esitavad kaalukaid väljakutseid ja ainulaadseid võimalusi nende raviks, mis vajavad edasist uurimist. Käesolevas ülevaates rõhutatakse Ann E. Kelley ja kolleegide integreerivat tööd, mis näitavad kriitilist rolli mitte ainult NMDAR, D1 retseptorite (D1R) ja nendega seotud signaaliülekandekaskaadide, vaid ka teiste Glu retseptorite ja valgu sünteesi puhul operantide õppimisel kogu perioodi vältel. cortico-striatali-limbiline võrk. Hiljutine töö on laiendanud isuäratava õppimise mõju epigeneetilistele protsessidele. Nende protsesside parem mõistmine aitab tõenäoliselt leida ravimeid, et kaasata neuraalset plastilisust puudutavaid protsesse ja edendada funktsionaalseid käitumuslikke kohandusi.

Operantide õppimine on üks käitumise kohandamise üks elementaarseid vorme (Rescorla, 1994). Keskkonnaga suhtlemisel on loomal õnnestunud õppida oma tegevuse tagajärgedest ja muuta seeläbi praegust keskkonda uute käitumiste kaudu, et luua soodsamaid tingimusi (Skinner, 1953). Sellest tulenev käitumise muutus on dramaatiline ja kestev. Mõned teadlased on väitnud, et operandi õppimine on „teadmiste” alus.Schnaitter, 1987), võivad olla loovuse aluseks (Pryor et al., 1969), on otsuste tegemise alus ja aitab kaasa narkomaania keerulisele olemusele. Kuna organismi käitumist mõjutavad reageeringu tulemused, aktiveeruvad füsioloogilised mehhanismid, mis tagavad, et need muutused muutuvad peaaegu püsivateks; nad on "kinnitatud", nagu Thorndike hüpoteesis (Thorndike, 1911). Isegi Skinneri sõnul muutuvad vastuse tulemuse kontingentsid meid: „Mehed tegutsevad maailmas ja muudavad seda ning on muutunud omakorda nende tegevuse tagajärjed. ”(Skinner, 1957, lk. 1).

Operantide käitumissuhete üldlevinud valguses meie psühholoogilises elus on operantide õppimise neurobioloogia (st operandi reaktsiooni esialgne omandamine) saanud teiste üllatuslikult vähe tähelepanu, võrreldes teiste põhiliste õppeprotsessidega, näiteks ruumilise õppega (nt Morris Veerägastik) või Pavlovi hirmu tingimine. Arvatakse, et operantsuhted toimivad peaaegu igal meie elu hetkel ja paljudes silmapaistvates neuropsühhiaatrilistes seisundites: uimastite kuritarvitamine, autism ja muu tõsine probleemne käitumine. Selles ülevaates toome välja Ann Kelley uurimiskarjääri viimased kaks aastakümmet, mil ta püüdis paremini mõista operandiõppe neurobioloogiat lootuses, et hajutatud võrkudes ilmnenud operandiõppe molekulaarsed, rakulised ja genoomsed koostisosad teavitada paremaid ravivõimalusi.

Kulukad käitumis-terviseprobleemid ja operaatori käitumine

Narkootikumide kuritarvitamine on üks kõige kahjulikumaid, halvemaid ja kulukamaid käitumis-terviseprobleeme USA-s ja kogu maailmas. Ainuüksi uimastite kuritarvitamine maksab hinnanguliselt $ 484 miljardit aastas tervisega seotud probleemide, õnnetuste, kaotatud töö ja kindlustusmaksete puhul (Poliitika, 2001). Samuti hinnatakse, et 540,000i inimesed surevad igal aastal uimastitega seotud haiguste tõttu. Need hinnangud ei hõlma vanemate poolt makstavaid mitterahalisi või kaudseid psühhosotsiaalseid kulusid1, abikaasad, õed-vennad, sõbrad ja meie kogukond üldiselt. On üsna tõenäoline, et narkootikumide kuritarvitamine ja narkomaania on mingil moel kahjustanud iga selle riigi kodanikku (nt kuritegeliku käitumise ohvriks, autoõnnetuseks või pereliikme tegevuse kaudu). Narkomaania sõltuvust vaadeldakse üha enam teadmiste ja käitumise fundamentaalsete muutuste mõttes, rõhutades sõltuvuse sõltuvust patoloogilistest muutustest otsuste ja emotsioonide kodeerivates võrkudes (Everitt et al., 2001). Seega võib operantide õppesüsteemide parem mõistmine suurendada meie arusaamist sõltuvuse neuraalsest põhjusest.

Haiguste tõrje keskuste (CDC) andmetel on 1-i 88-i lastel tuvastatud, et neil on autism (Kontroll, 2012). Autismispektri häired (ASD) mõjutavad inimesi, kellel on igasugune etniline taust ja sotsiaal-majanduslik tasand. ASD-d võivad osutuda sügavalt nõrgaks ja vajavad tõenäoliselt kogukonnale elukestvat hooldust suurte kulutustega (> 3,000,000 XNUMX XNUMX dollarit inimese kohta) (Ganz, 2007). Hiljuti on rakendatud käitumise analüüs (ABA) ja teatud derivaadid (nt Denveri algmudel), mis rõhutavad dünaamilist ja paindlikku akadeemilist, sotsiaalset ja kommunikatiivset käitumist, näidanud, et varajase intensiivravi korral on võimalik saavutada uskumatu kasu.Sallows ja Graupner, 2005, Dawson et al., 2010, Warren et al., 2011). Need mudelid on olnud nii edukad, et paljusid lapsi, kellel on diagnoositud ASD, nimetatakse hiljem oma eakaaslastest "eristamatuteks". Mõni hinnangul on 40-50% autismiga diagnoositud lastest täielikult kõrvaldatavad (McEachin et al., 1993). Lisaks on ABA teraapia ülekaalukas edu autismi ravis kaasa toonud üldise ettekujutuse, et see on autismi teraapia sünonüüm (Dillenburger ja Keenan, 2009) palju praktikute ebameeldivust, mõne nime nimetamist, organisatsiooni käitumise juhtimist, kliinilise käitumise analüüsi ja loomakoolitust; elukutsete analüüs, mida kasutatakse olukordade suhtes mitte autismiga. Siinkohal on huvitav, et enamik ABA põhimõtteid põhinevad kaasaegsel operantideooriale ja käitumise eksperimentaalsele analüüsile: võimalike asutamistoimingute hindamine, sobimatu käitumise tagajärgede kindlakstegemine, hea käitumise tugevdamine, soovimatu käitumise karistamine ja nende suhete hindamine suurem sotsiaal-majanduslik kontekst (nt käitumuslik majandus). Aastal ABA esitavad Baer, ​​Wolf ja Risley (1968) selget seost operatiivteooria ja ABA „kontseptuaalsete süsteemide” mõõtme vahel, kuigi selle raamatu täielik läbivaatamine ei ole selle praeguse läbivaatamise pädevuses. Seega, kuna ASD-de etioloogiat vaadeldakse suures osas neuro-geneetilisena ja pidades silmas operantide käitumise olulist rolli õppimises ja ravis ASD-de suhtes, võib operandi käitumise neurobioloogia parem mõistmine aidata meie kaalutlustel ASD-d.

Mõiste „tõsine probleemkäitumine” hõlmab paljusid küsimusi alates koolikiusamisest kuni äärmusliku enesevigastamiseni. Tüüpiliselt arenevad lapsed võivad näidata tõsiseid probleeme, kuid need on levinumad arengu- ja / või vaimupuudega lastel. Tõsised probleemkäitumised tekitavad üksikisikutele olulisi sotsiaalseid ja hariduslikke takistusi nende intensiivsuse ja näilise ettearvamatuse tõttu. Ravi võib hõlmata koolist peatamist, erikeskkonda paigutamist, kriminaalõigussüsteemi kaasamist, vangistust või institutsionaliseerimist. Selle asemel, et neid mudeleid pidada "väärarenguteks" või "sobimatuteks", vaatavad psühholoogid ja pedagoogid nüüd paljud neist probleemkäitumistest funktsionaalsetena. Teisisõnu, kui neid käsitletakse operandi käitumisena, saab neid tõsiseid käitumisprobleeme soodustavaid tugevdavaid tingimusi kindlaks määrata, hinnata ja muuta. Nende probleemide ohtliku iseloomu ja tõenäoliste neurofüsioloogiliste probleemide tungimise tõttu spiraalivad paljud inimesed rasketeks või püsimatuteks elutingimusteks või ebapiisavaks raviks. Võimalust, et need tõsised probleemid ilmnevad geneetilise keskkonnaga koostoime kombineerimise kaudu, kaalutakse alles nüüd tõsiselt. Parem arusaamine operandi käitumise neurobioloogiast parandaks ravivõimalusi.

Neuraalse plastiilsuse mehhanismid pikaajalises käitumismuutuses

Nüüd on hästi aktsepteeritud, et pikaajalised käitumuslikud modifikatsioonid operantide juhtumite kaudu on tingitud aju olulistest muutustest: sünaptiliste ühenduste tugevdamine, närvide ansamblite ümberkonfigureerimine, uute valkude süntees, geeniekspressiooni ülesreguleerimine ja epigeneetilised modifikatsioonid . Pikaajaline potentseerimine (LTP) on olnud üks kõige sagedamini küsitletud plastilisusega seotud süsteeme ja andmed on olulise initsiatsioonisündmusena tugevalt seotud NMDAR-i aktiveerimisega. See tähendab, et sünaptilise stimulatsiooni kõrgsageduslikud mustrid aktiveerivad NMDAR-i, mille tulemuseks on Ca sissevool2+, omakorda aktiveerivad mitmed signaalimehhanismid, millest mitmed lähenevad ERK-le (ekstratsellulaarne retseptori signaali kinaas). Arvatakse, et ERK reguleerib erinevaid transkriptsioonitegureid, mis koordineerivad pikaajaliste mälude teket ja stabiliseerumist (Levenson et al., 2004). NMDAR-Ca rolli kinnitavad olulised andmed2+-ERK kaskaad pikaajalises käitumismuutuses ja mälu tekkimises hirmuärastamisel ja Morrise vee labürindis õppimine (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000); hiljutine aruanne hõlmab ka seda kaskaadi toiduga tasustatud konditsioneerimises, kuigi selgrootute mudelis (Ribeiro et al., 2005). NMDAR-i poolt indutseeritud närviplastilisus tagab seega transkriptsiooniliste regulatsioonide kaudu ERK raja kaudu närvilise operandi konditsioneerimise ja elegantse mudeli pikaajalise käitumusliku muutuse uurimiseks.

Selle mudeli otsesel laiendamisel Kelley ja kolleegid (Kelley et al., 1997) uuriti esmalt NMDAR-i aktivatsiooni rolli operandi õppes tuuma accumbensis, sait eeldatavasti mängides olulist rolli sensoorse, tasu ja motoorse informatsiooni kompleksses integreerimises. Pärast tavapäraste operant-konditsioneerimiskambrite ja ajakirja väljaõpetamist tehti NMDAR-i antagonisti (+/-) - 2-amino-5-fosfonopentaanhappe (AP-5) süstid otse toidupiirangute tuumasse (NAc). rottidele vahetult enne esimest nelja, 15-minuti pikkust operandi konditsioneerimist. Nüüd, kambrisse sisestatud hoova abil, pressiti pressid sahharoosipelletitega2. Esimese 4i treeningu jooksul valmistasid AP-5-iga ravitud rotid väga vähe hoob-presse, erinevalt vehiikuliga ravitud rottidest. Kõik rotid jäeti töötlemata järgmise 5-i seansi ajal ja mõlemad rühmad jõudsid kiiresti asümptotilisele tasemele. Oluline on see, et AP-5i mikroinjektsioon NAc-sse enne 10ith istungil ei olnud märgatavat mõju. Eraldi katsed ei leidnud AP-5'i toimet spontaansele, tingimusteta söömisele ja motoorikale käitumisele identselt töödeldud (nt operatsioon, puudus jne) rottidel. Seetõttu, võrreldes füsioloogilise lahuse infusioonidega, halvendas AP-5 infusioonid / NMDAR blokaad NAC-i esialgset operatsiooniõpet, kuid neil ei olnud mingit mõju järgnevatele tulemustele, samuti ei mõjutanud NMDAR-i blokaat sahharoosi motivatsiooni või spontaanset motoorilist käitumist. Seega näivad need andmed olevat kooskõlas üldise konsensusega, et NMDAR-i aktiveerimine on ülioluline õppimiseks läbi oma rolli närvilisel plastilisusel.

Need Ann Kelley laboris läbi viidud uuringud on esimesed, mis demonstreerivad NMDA retseptorite rolli operandiõppes kortiko-limbilise-striataalse võrgu võtmesõlmes. Hernandez jt (Hernandez et al., 2005) kopeeris selle efekti vahetult ja demonstreeris eelkõige ajaliselt piiratud kontekstuaalset rolli NMDAR-i aktiveerimisel operatsioonijärgses AP-5-infusioonides ei mõjutanud õppimist. Teisisõnu, NMDAR-i aktiveerimine kambriga kokkupuute ajal ja operandi ettenägematus oli vajalik õppimiseks, kuid mitte pärast sessiooni. See leid on vastuolus sessioonijärgsete ravimite mõjuga teistele käitumuslikele preparaatidele, nagu hirmu tekitamine (Castellano et al., 1993). Kelley et al. (Kelley et al., 1997) näitas ka, et AP-5i infusioonidel tuuma accumbens shellis (NAS) oli väga väike mõju operandi õppimisele, mis viitab sellele, et operandi konditsioneerimine tähendab pigem plastseid muutusi diskreetses võrgus, mitte NMDAR-de kõikjal esinevat närvitoimet. Selle võrgu täpsem iseloomustus võiks olla kasulik mitmetele neuropsühhiaatrilistele seisunditele, mis hõlmavad õppimis- või plastilisusega seotud puudujääke, aidates neurobioloogidel tuvastada diskreetsed tuumad, mis on kriitilised käitumise läbiviimiseks, ning samal ajal identifitseerida nimetatud käitumise spetsiifilised retseptori vahendused.

Nende tulemuste laiendamiseks Baldwin et al. (2000) leidis, et AP-5i infusioonid basolateraalses amygdalas (BLA) ja mediaalne prefrontaalses ajukoores (mPFC) vähendasid samuti operandi õppimist, kuid AP-5 ei mõjutanud operantide õppimist, kui neid infundeeriti selja (dSUB) või ventraalses ( vSUB) alamprogramm. Peale selle piirdusid need toimed taas esialgse konditsioneerimise faasiga, kuna NMDAR-i blokaad ei mõjutanud järgnevat operandi toimivust, spontaanset mootori käitumist või spontaanset toitumist. McKee et al. (McKee et al., 2010) laiendas NMDAR-i aktivatsiooni rolli operandi õppimisel dorsaalsele mediaalse striatumile (DMS) ja eesmisele cinguleerivale ajukoorele (ACC), kuid ei leidnud operatiivse õppimise ajal orbito-frontaalse koore (OFC) rolli. Kontrolliuuringud ei leidnud tõendeid motivatsiooni või motoorse puudujäägi kohta. Andrzejewski et al. (Andrzejewski et al., 2004) uuriti ka NMDAR-de rolli amygdala (CeA) ja 2-i teiste striaalsete subnukleude keskmes. Kuigi AP-5i infusioonide järgselt täheldati õpiraskusi CeA ja tagumise külgsuunas (PLS), kuid mitte dorso lateraalset striatumit (DLS), avaldas AP-5i infusioonidele CeA-s ka sügavat mõju spontaansele mootorile ja söötmisele. ja PLS. Need tulemused viitavad sellele, et operantide õppimine sõltub NMDAR-i aktiveerimisest hajutatud võrgus, millest igaüks võib kaasa tuua erineva sensoorse, motiveeriva, motoorse ja õppimise töötlemise. Kindlasti on „operandi” võrgu piiride hindamiseks vaja teha tulevasi uuringuid.

Need esialgsed uuringud näitavad koos, et NAC, BLA, mPFC, DMS ja ACC on kriitilised valdkonnad kortikostermaalses striatu võrgus, mis kontrollib operantõpet, mida ei ole vaja hilisemaks täitmiseks. Kuigi edasine töö võib seda võrku selgitada ja võib-olla iga piirkonna spetsiifilisemaid rolle, tundub selline võrgustik olevat sõltuvust tekitavate või halvasti kohanevate käitumiste õppimise aluseks, mis võib olla kindlaks tehtud pärast seda, kui see on kindlaks tehtud.

Dopamiini kaasamine tasu töötlemisse ja plastilisusesse

Tugevdatud töötlemine sõltub samuti suurel määral mesokortikolimbilistest DA-süsteemidest, mis hõlmavad DA-neuroneid ventral tegmental -piirkonnas (VTA) ja nende projektsioonide tuumakumbaid (NAc), amygdala, prefrontaalset ajukoort (PFC) ja teisi eesnäärme piirkondi, kuid täpset olemust DA-i roll tasu töötlemisel on endiselt vaidlusallikas. Üks varane teooria näitas, et DA-vahendas tasu naudinguid, sest paljud looduslikud ja narkootikumide hüved aktiveerivad mesokortikolimbilisi süsteeme ja nende blokaad kahjustab enamiku tugevdajate käitumist.Wise ja Bozarth, 1985). Teine hüpotees väidab, et mesokortikolimbilised DA-neuronid õpivad ja ennustavad tasu tarnimist, sest nad tulevad söögiisu tingitud stiimulitele, kuid mitte tingimusteta stiimulitele (või iseendale saadud hüvedele) (Schultz, 1998, 2002). Kolmas, väga mõjukas hüpotees, kinnitab, et mesokortikolimbilised DA-süsteemid kodeerivad stiimulite omadusi, mis on omistatud stiimulite ja hüvede närviesindustele. Tõepoolest, DA ei vahenda magusate hüvede hedoonilist mõju, vaid on nõutav käitumise suunas, mis on suunatud samadele hüvedele (Berridge ja Robinson, 1998). Neljandaks, mõned on väitnud, et mesokortikolimbilised DA-süsteemid kasutavad jõupingutustega seotud funktsioone, mis mõjutavad tugevdatud käitumist, kuna DA-de ammendumine mõjutab operandi reageerimist vähe, kui seda tugevdatakse „lihtsal” ajakaval (näiteks FR-5), kuid neil on dramaatiline mõju kiirematele ajakavadele (Salamone et al., 1994, Salamone et al., 2001). Sellest hoolimata, kuigi DA roll operandi käitumises on üheselt mõistetav, jäävad selle rolli täpne olemus ja üksikasjad tõenäoliselt kasutatud preparaadi ja eksperimentaatori teoreetilise suuna funktsiooniks.

Paljudes ülalkirjeldatud struktuurides testisime DA rolli D1R-i aktiivsuse õppimisel. Baldwin et al. (Baldwin jt, 2002b) näitas, et D1R-i blokaad PFC-s kahjustas operandi õppimist, kuid ei mõjutanud tulemuslikkust. D1R-i blokaad BLA-s ja CeA-s kahjustasid ka operandi õppimist (Andrzejewski et al., 2005), annusest sõltuval viisil. Siiski on D1R-i roll teistes struktuuris olnud raske lahutada teistest D1R-vahendatud ravimitest. Näiteks Hernandez et al.Hernandez et al., 2005) demonstreeris põhjalikku mõju operantide käitumisele pärast istungjärgu D1R blokeerimist NAc-s; siiski vähenes oluliselt ka toidukandjale (sageli peetakse seda Pavloviuse isuäratavalt konditsioneeritud vastuseks) nina poking. Andrzejewski et al.Andrzejewski et al., 2006) leidis, et D1R blokaad vSUB-s, kuid mitte dSUB-s, halvendas operandi õppimist, kuid taas avastati motivatsioonipuudus. Kuigi tundub tõenäoline, et DA D1R aktiveerimine on operandi õppimisega seotud plastilisuse suunamisel otsustav, jääb täpne roll mõnevõrra raskeks. Arenevad tõendid tõid meid siiski postitama NMDAR ja D1R kriitilise interaktiivse rolli operandi õppimisel.

NMDAR ja DA D1R aktiveerimise intratsellulaarne konvergents: juhuslikkuse detektorid

Selle tõendusmaterjali põhjal hakkasime teoreetiliselt mõtlema, et NMDAR-id koos DA D1R-idega ja eriti sissetulevate signaalide üheaegne avastamine mängivad kriitilist rolli sünaptiliste konfiguratsioonide ja tõenäoliselt domineerivate neuraalsete ansamblite kujundamisel, mis on operandi õppimise aluseks.Jay et al., 2004). NDMAR-id ja DA D1R-d toimivad dünaamiliselt. Näiteks blokeerib DRINUMX, kuid mitte D1i antagonistid, NMDA-sõltuva LTP-i striatsi viiludes.Weiss et al., 2000). In vivo tõendid NMDA-D1i koostoime kohta plastilisusega seotud nähtuste puhul viitavad sellele, et LTP toimub mitmes ahelas ja struktuuris. Näiteks on LTP hippokampuse-prefrontaalse koore sünapsis sõltub NMDA ja D1 retseptorite samaaegsest aktivatsioonist, samuti PKA-ga seotud rakusisestest kaskaadidest (Jay et al., 2004). Nii striatumis kui ka prefrontaalses koores D1 aktivatsioon võimendab NMDA-retseptori vahendatud vastuseid (Cepeda et al., 1993, Seamans et al., 2001, Wang ja O'Donnell, 2001). Accumbens-neuronite hippokampuse poolt põhjustatud spike-aktiivsuse võimendamine nõuab nii D1i kui ka NMDA-retseptorite ühist tegevust, samas kui sarnast sünergismi täheldatakse amygdalo-accumbens-rada (Floresco et al., 2001b, a). Molekulaarsed uuringud täiendavad neid tulemusi, näidates CDAB (CAMP vastuselementi siduv valk) D1-vahendatud fosforüülimise sõltuvust NMDA-retseptorist (Das et al., 1997, Carlezon ja Konradi, 2004) transkriptsioonifaktor, mis arvatakse olevat evolutsiooniliselt konserveerunud mäluprotsesside modulaator ja sõltuvust tekitavate ravimite poolt mõjutatavates rakulistes valkudes (Silva et al., 1998, Nestler, 2001). Tugev toetus juhusliku aktiveerimise väitele tuleneb sünaptilise tugevuse pikaajalise paranemise demonstreerimisest, kui kortikostriaalne erutus ja dopamiinergiline aktiveerimine on ajaliselt koordineeritud (Wickens et al., 1996). Teised andmed viitavad sellele, et glutamaadi ja dopamiini signaalid konverteerivad NMDA ja D1 aktiveerimise kaudu ERK aktivatsiooni hippokampuses ja striatumis, muutes seeläbi õppimise ja uimastitarbimisega seotud võrgustikud (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Seega, arvestades õppimiseks vajalikke nõudeid, on intrigeeriv spekuleerida, et dopamiinergiliste ja glutamatergiliste signaalide kooskõlastatud saabumine ja selle neuromolekulaarsed tagajärjed toimivad juhuslikkuse detektorina, mis algatab transkriptsioonilisi muutusi, mis viivad püsivatele sünaptilistele muutustele. Oluline on märkida, et need väga kaskaadid on need, mida pakutakse sõltuvust tekitavates protsessides \ tHyman ja Malenka, 2001).

Selle hüpoteesi otseses testis Baldwin et al. (Baldwin jt, 2002b) leidis AP-5 ja R (+) - 7-kloro-8-hüdroksü-3-metüül-1-fenüül-2,3,4,5-tetrahüdro-1H-3-bensasepiinvesinikkloriidi (SCH-23390) (D1R antagonist) doose PFC-l, millel ei olnud märgatavat mõju operandi õppimisele. Siiski, kui varem ravitud rottide PFC-sse kombineeriti ja infundeeriti, vähenes operandi õppimine märkimisväärselt, mis viitab kahe retseptori vahelisele tugevale sünergiale. See tähendab, et operandi käitumisega seotud plastilisus on võimalik väikese koguse NMDAR või D1R blokaadiga, kuid mitte mõlemaga. Kuigi me oleme näinud mõningaid annusest sõltuvaid mõjusid, mõtlesime, kas operandi õppimine oli „kõik või mitte midagi”, nagu kontseptsiooni õppimine (Osler ja Trautman, 1961). Meie kogemus näitas, et meie rotid veetsid esimest korda kambris, uurides, nina-torkides, nuusutades, hooldades, kasvatades jne, vaid ainult aeg-ajalt hoides. Pärast paari istungit "saatsid kontrollrottid" ja hakkasid palju sagedamini suruma, kasvatama, uurima, nuusutama, hoolitsema jms, vähem (nt vastused, mille kohta ei olnud programmeeritud tagajärgi), nagu Staddon ja Simmelhag näitasid oma ebauskliku käitumise katselises katses (Staddon ja Simmelhag, 1971). Seetõttu võib esialgne operantõpe olla seotud “kaldepunkti” või lävetaolise protsessiga, erinevalt järkjärgulisemast ja sujuvamalt muutuvast. Joonis 1 näitab kahe rottide kumulatiivseid vastuseid, mille kanüülid on suunatud NAc-le. Üks infundeeriti vehiikuliga enne esimest viit seanssi, teine ​​aga infundeeriti AP-5-iga. Funktsioonide sarnasus on silmatorkav ja tundub olevat kooskõlas meie arusaamaga: reageerimine on väga järkjärguline ja aeglane, muutudes suhteliselt kiiresti kõrgele ja püsivale reageerimiskiirusele. Pange tähele, et AP-5-ga ravitud rott on selles üleminekus edasi lükatud, mis viitab sellele, et NMDAR-blokaadiga lükatakse see „kallutuspunkt” edasi.

Joonis 1 

Kumulatiivne hoob vajutab seansside vahel. Kahe tüüpilise roti, ühe kandjaga ravitud ja ühe AP-5iga töödeldud, käitumine pärast infundeerimist tuuma accumbens südamesse (NAc) enne esimest 5-i, 15-minutilist pikka seanssi. Infusioonid lõppesid pärast ...

Kuigi need käitumuslikud andmed ja muud tähelepanekud võivad selle "kallutuspunkti" hüpoteesi suhtes veenvaid argumente esitada, oleks neurobioloogia järgimise korral suur import, sest see tähendaks operatiivse õppimise "kriitilist perioodi" ja soovitaks sekkumise sihtmärke ajast sõltuv. Vähemalt tundub, et operantide õppimine on ajaliselt, keskkonnaalaselt ja neurofüsioloogilistelt suhetest väga kontekstuaalses kontekstis.

Operandi õppimise intratsellulaarne signaalimudel

Õppimise intratsellulaarsed molekulaarsed komponendid (üldiselt mitte tingimata operantõpe), nagu varem mainitud, on saanud suurt huvi. Meie leiud NMDAR-i aktiveerimise rolli kohta olid põhjalikult informeeritud LTP-le. Kuid LTP eest vastutavad intratsellulaarsed signaalikassad on nüüd hästi välja selgitatud. Kas need on samad kaskaadid, mis vastutavad sünaptiliste radade ümberkorraldamise eest operandi õppimise ajal? Baldwin et al.Baldwin jt, 2002a) inhibeeris proteiinkinaasi aktiivsust, intratsellulaarse signaaliülekande olulisi komponente, mida on vaja LTP-le, rottide NAc-s enne operandiõppeseansse ühendiga 1- (5-isokinoliinsulfonüül) -2-metüülpiperasiini dihüdrokloriid (H-7). Eraldi rottide rühmas inhibeeris CAMP-sõltuv valgu kinaasi (PKA) aktiivsus ravimi Rp-adenosiin 3 ', 5'-tsükliline monofosfotioaat-trietüülamiin (Rp-cAMPS) vahetult vahetult enne operantide õppeseansse. Mõlemal juhul õnnestus õppimist kahjustada, mis viitab sellele, et üldiselt oli proteiinkinaasi signaaliülekanne ja spetsiifiline PKA aktiivsus operandi õppimiseks vajalik. Seega on identifitseeritud mitmed operandi õppimisega seotud närviplastilisuse peamised intratsellulaarsed komponendid.

PKA, PKC ja teised proteiinkinaasi aktiivsused lähenevad rakkudes mitmete tuntud mudelite järgi ERK-s (Valjent et al., 2005, Kaphzan et al., 2006). Fosforüülitud ERK (pERK) kannab neuronite tuuma, kus see moduleerib CREB aktiivsust, mida peetakse laialdaselt pikaajalise närvilisuse plastilisuse evolutsiooniliselt konserveerunud vahendajaks. Üllatavalt oleme leidnud ERK-le vähese rolli operandi õppimisel. Esiteks ei andnud enne operandi õppetunde NAc-sse infundeeritud U0126 (pERK inhibiitor) täheldatavat mõju (Joonis 2, paneel A). Me kasutasime samu paradigme ja preparaate nagu eelmistel aruannetel, kuid arvestades selle ravimi kogemuse puudumist, on võimalik, et see negatiivne mõju oli teadmata tehnilise probleemi tagajärg. Teiseks uuriti pärast operandi õppimist ERK fosforüülimist, kasutades standardseid Western blot'e ja kaubanduslikult kättesaadavaid antikehi. Käitati kaks 6 rottide rühma: 1) standardne operantkoolitus (FR-1 / VR-2) ja 2) ute kontroll (sai sama arvu tugevdajaid, kuid ei pidanud neid tootma). Ajusid koguti viie minuti jooksul pärast 5ith seansi ja töödeldakse Western blot'iga. ERK, pERK või pERK / ERK suhetes ei täheldatud erinevusi üheski uuritud 12i piirkonnas, sealhulgas NAc-s (Joonis 2, paneel B). PERK-s oli vSUB-s ja PFC-s kerge, kuid statistiliselt oluline mõju, mis moodustas ligikaudu 20% suurenemise võrreldes kontrollitud kontrollidega. Kuigi toime oli statistiliselt oluline, oli see väga tagasihoidlik ja tõenäoliselt tüüpiline 1-viga, arvestades meie tehtud võrdluste arvu. Kolmandaks üritasime pärast operandi õppimist visualiseerida ja loodetavasti pool-kvantifitseerida pERK-d kogu ajus, kasutades standardsete immunohistokeemiliste meetodite kasutamist vabalt ujuvates ajuosades. Neid rotte töödeldi identselt Western blot'i katsetega, kuid pärast aju kogumist lõigati terved aju ja pERK-i lokaliseerimiseks kasutati pERK-antikehi.

Joonis 2 

ERK roll operandi õppimisel. Paneelil A on näha, et enne õpinguid NAc-sse infundeeritud U0126 ei mõjuta võrreldes vehiikliga infundeeritud kontrollidega. Paneel B näitab, et rottidel, kes õpivad operanti, ei ole ERK-1 ega ERK-2 fosforüülimine suurenenud ...

Kui PFC-s ja vSUB-s oli märkimisväärne pERK-värvimine, oli NAc-s väga vähe (Joonis 2, paneel C). Need andmed vastavad tihedalt lääneriikide tulemustele ja pakuvad ERK-le piiratud rolli operandi õppimisel, erinevalt arvukatest uuringutest, mis näitavad selle kinaasi olulist rolli teistes õppevormides (Levenson et al., 2004, Chwang et al., 2006, Kaphzan et al., 2006). Samaaegne NMDAR / D1R aktiveerimine võib aga värvata ERK-st sõltumatuid signaali marsruute tuuma.

CREBi roll närviplastilisuses

pERK-i poolt modifitseeritud pCREB on õppimise ajal kriitiline, kuna CREB on transkriptsioonifaktor, mis suurendab või vaigistab teatud geenide ekspressiooni. Arvatakse, et need geenid on teatud valkude sünteesi regulaatorid, mis moodustavad retseptorite, membraanide ja muude närvide plastilisuse seisukohast ülioluliste struktuuride ehitusplokid. Tõepoolest, oleme näidanud, et valgu süntees NAc-s on operandi õppimisel kriitiline (Hernandez et al., 2002). Kasutades valgusünteesi inhibiitorit anisomütsiini, näitasime, et vahetu sessioonijärgne infusioon NAc-sse blokeeris järgneva operandi õppimise, kaasates transkriptsioonifaktorid ja de novo valgu süntees. Huvitaval kombel ei olnud 2i või 4-i infusiooni pärast istungit mõju; anisomütsiinil ei olnud ka toime testimise või söötmise testi ajal mõju. Taaskord näib, et oleme avastanud tihedalt kontrollitud, ajaliselt ja kontekstipõhiselt õppimise süsteemi põhijooned, mis hõlmavad mitmeid struktuure, retseptoreid, signalisatsioonimehhanisme ja nüüd valgu sünteesi.

Valgu sünteesi sõltuvuse tuvastamine operandi õppimisest oli meie laboris vaieldamatult üks olulisemaid, kuid see andis suure avatud küsimuse selle valgu sünteesi spetsiifilisuse kohta. Seepärast tegime mitu katset, et teha kindlaks, milliseid geene võib sünteesida / reguleerida operandi õppimise ajal. Kasutades standardit kohapealne hübridisatsioonimeetodid rottidega, keda raviti palju sarnaselt pERK Western uuringutes kasutatavatele rottidele, leiti, et vahetu varajane geen (IEG) Homer1a ja egr1 (zif-268) olid kontrollrottidega võrreldes ülesreguleeritud vahetult pärast 3ird operantide treening diskreetsetes kortiko-limba-striaatsõlmedes. Geeniekspressioon tõusis laialdaselt kogu ajukoores ja striatumis ning mõnel juhul ka hipokampuses, kuid üllatuslikult, mitte kõhu striatumis (st NAc). Erinevalt “varajase õppe rühmast” koges teine ​​rottide rühm 23i operantide õppetunde. Ometi Homer1a ja egr1 peaaegu kõikides uuritud tuumades on ekspressioon vähenenud võrreldes varajase õppe rühmaga, mis viitab sellele, et need geenid on seotud plastilisusega seotud funktsioonidega varajase kokkupuute ajal, kuid mitte hiljem kokkupuutel operandi ettenägematutega. Ainsaks erandiks oli ventrolateraalne striatum (VLS), mis näib olevat geneetiliselt „püsiv” isegi pikema operandi kokkupuute ajal. Kuigi paljud teadlased on nimetanud pikaajaliseks operatsiooniks kui "harjumuste tekkeks", jäävad need vastused kohanemisvõimeliseks ja paindlikuks (arvestage tugevdamise või vähendamise "ajutise" mõjuga, mida oleks näha, kui operandi ettenägematud olud kõrvaldatakse või kustutatakse): on huvitav spekuleerida, et VLS võib seda seirefunktsiooni kasutada.

Teised glutamaadi retseptorid aitavad samuti kaasa operandi õppimisega seotud plastilisusele

Homer1a arvatakse, et see reguleerib 1i metabotroofseid glutamaadi retseptoreid (mGluR1 ja mGluR5) ja liiklust. mGluR5id võimendavad NMDAR aktiivsust, muutes nende Ca läbilaskvust2+ (Pisani et al., 2001), tõstes huvitavat võimalust, et üks NMDAR-indutseeritud plastilisuse mehhanism võib sõltuda suurel määral mGluR5-i aktiivsusest. Hiljuti katsetasime otseselt mGluR5i aktiivsuse rolli operandi õppimisel, blokeerides nende aktiivsuse ravimiga 3 - ((2-Methyl-4-tiazolyl) etynyyl) -pyridiin (MTEP). Meie esialgsed tulemused näitavad, et mGluR5-i aktiivsuse blokeerimine DMS-is kahjustab operandi õppimist, kuigi selle uuringu järelkatsetused on käimas.

Meie laboris on uuritud ka AMPA retseptori aktiveerimist ja operandi õppimist. Hernandez et al. (2002) demonstreeris aja jooksul piiratud rolli AMPAR-i aktiveerimisel NAc-s operandi õppimise ajal. Mõju kannatas siiski paljude istungjärkude ajal ja võib olla tingitud glutamaadi retseptorite mõningast reguleerimisest või pikaajalisest internaliseerumisest. Kuigi see väide vajab täiendavat empiirilist tuge, leidsime väga üllatavaks, et AMPARi istungi eelne blokaad tekitaks pärast istungijärgset blokeerimist sellise pikaajalise efekti, mis ei muutnud operandi õppimist.

Epigeneetilised muutused operandi õppimisel

Lisaks transkriptsioonifaktorite aktiveerimisele indutseerib NMDAR ja D1R aktiivsus ka modifikatsioone, nagu histooni atsetüülimine, kromatiini, valgu, mis korraldab ja kondenseerib genoomse DNA. Need modifikatsioonid annavad värbamissignaalid, mis on seotud geeni transkriptsiooni / vaigistamisega ja mõjutavad transkriptsioonimasina juurdepääsu DNA-le. NMDAR aktiveerimine ja sellega seotud intratsellulaarsed signaaliülekande kaskaadid, kaasa arvatud histooni 3 (H3) atsetüülimine, reguleerivad pikaajalist käitumismuutust, Pavlovia hirmu konditsioneerimist ja instrumentaalset Morrise vee maze õppe (Atkins et al., 1998, Blum et al., 1999, Schafe et al., 2000). Hiljuti hakkasime uurima, kas operandi õppimine muudab kromatiini. Tõepoolest, histooni H3 atsetüülimise ekspressioon kasvas teatud struktuurides operandi käitumise ajal, võrreldes sahharoosi sööda kontrollidega. Selles katses ohverdati rottide hoob RI-30-i ajakavale 30 minutit pärast istungit. Ajusid koguti, töödeldi ja inkubeeriti anti-atsetüül-histooniga H3 (lüsiin 14), kasutades standardprotokolle.

Huvitaval kombel nägime, et dünaamilises kontrollsüsteemis on kõrgendatud histooni H3 atsetüülimine, mis on struktuur, mida peetakse laialdaselt operandi õppimise võtmeteguriks. Need on mõned esimesed andmed, mida me teame histooni modifikatsioonide näitamise kohta operandi õppimise ajal. Kuid histooni H3 atsetüülimise globaalse taseme tõus võib olla tingitud muudest geenide promootorites kui IEG-idest ja lisaks sellele olid selles katses kasutatud rottidel ulatuslikud koolitused. Seega on vajalik täiendav teave selle atsetüülimise lookuse kohta operandi õppimise ajal. Sellegipoolest viitavad need andmed koos paljude teiste aruannetega tugevalt sellele, et operatiivse õppimise ajal kasutatakse epigeneetilisi protsesse. Pikaajalised muudatused, nagu histooni atsetüülimine, võivad aidata mõista operantide käitumise püsivat olemust, selle vastupanuvõimet muutustele ja teatud häirete taandumist ravile.

Epigeneetilised protsessid näivad samuti olevat muutunud ravimi manustamise ja õppimise ajal. Kokaiini iseseisva manustamise ajal indutseeritakse striatumi teatud piirkondades paljude plastilisusega seotud geenide promootorites D1R-sõltuv instrumentaalne paradigma, kromatiini modifikatsioonid. Cbp, NR2B, Psd95ja GluR2. Cbp on kriitiline stimuleerimise indutseeritud CREB aktiveerimisel ja omab sisemist histooni atsetüültranferaasi (HAT) aktiivsust (Shaywitz ja Greenberg, 1999). Transgeensed hiired, kes avaldavad kärbitud vormi Cbp neil on mitu õpiraskust (Wood et al., 2005). NR2BNMDAR kompleksi alamühik sisaldab glutamaadi sidumissaiti ja on LTP jaoks oluline, kui alaühik on NR2A ei ole (Foster et al., Foster et al., 2010). NR2B subühik fosforüülitakse CaMKII poolt, defosforüülitakse PP1 poolt ja vahendab NMDAR internaliseerumist (Roche et al., 2001). Psd-95 pärsib NR2B- NMDAR-i kohene sisestamine (Roche et al., 2001) ja reguleerib NMDAR-de sünaptilist lokaliseerimist ja \ tLi et al., 2003). GluR2 on AMPAR allüksus ja sisaldab olulist fosforüülimissaiti, mida moduleeritakse ka rakusisese proteiinkinaasi ja valgu fosfataasi aktiivsuse poolt. Fosforüülimine GluR2 osaliselt reguleerib AMPARide kaltsiumi ja teiste katioonide läbilaskvust. Huvitav on see, et mGluR5-i stimulatsioon rottide seljastriatumis indutseerib GluR2 fosforüülimine, NMDAR antagonismi poolt blokeeritud toime (\ tAhn ja Choe, 2009).

Operandi õppimise rakusisese lähenemise mudel

Dünaamilise ja huvitava töö taustal oleme loonud NMDAR-DA D1R lähenemise mudeli, mis võib soodustada operatiivse õppega seotud närviplastilisuse paremat mõistmist. Joonis 4 illustreerib valitsevat hüpoteesi, et glutamaadi kodeeritud sensoorsed / informatsiooni töötlemise signaalid aktiveerivad NMDAR ja AMPAR, mis viib Ca2+ sissevoolu rakku. D1R-de DA aktiveerimine aktiveerib adenüültsüklaasi (AC, tähistatud musta noolega) ja omakorda cAMP. Kaks signalisatsiooniteed toimivad mitmes kohas, näiteks kui NMMAR aktiveerimisel tekitatud CaM mõjutab AC-i (kuigi see on mõnevõrra lihtsustatud kujutis). PKA aktiveerib MEK-i, kuid inhibeerib ka Ras / Raf-i (tähistatud bar-otsaga joonega), mis viitab sellele, et mitte ainult teed ühilduvad, vaid ka võistlevad signaali domineerimise eest.

Joonis 4 

Operandi leatning intratsellulaarne signaalimudel. Neuraalse plastiilsusega seotud funktsionaalsed ja struktuurilised muutused mõjutavad koordineeritud NMDAR- ja DA D1R-i aktiveerimist kortikaalsetes striat-limbilistes võrkudes. See joonis võtab kokku valitseva ...

Näidatakse mitmeid võimaliku lähenemise punkte, eelkõige CREB, MEK ja ERK aktiveerimist. Samuti on näidatud kriitilised plastilisusega seotud mõjud, nagu IREde CREB-sõltuv transkriptsioon Kaar, Homer1a, ja egr1. Homer1a liikleb mGluR5 retseptoreid (mida esindab hall nool), mis seejärel võimendab Ca-d2+ sissevool Gqq-valguga seotud fosfolipaas C (PLC) aktiivsuse kaudu (seda võimendust esindab kollane nool ja kergendavad poldid); mGluR5 aktiivsus võimendab ka DA D1R aktivatsiooni. Kaar transporditakse hiljuti aktiveeritud sünapsi, mis tõenäoliselt täidab omamoodi „märgistamise“ rolli. Hiljuti näitavad uued andmed olulist rolli Kaar ja ERK AMPAR-subühiku sisestamisel ja reguleerimisel L-tüüpi pingega kaltsiumikanalites. PKA aktiivsusega aktiveeritud DARPP-32 akumuleerub tuumas, inhibeerides valgu fosfataasi 1 (PP1) aktiivsust, mis on otseselt seotud kromatiini modifikatsioonidega sisemise defosforüülimise aktiivsuse kaudu (sümboliseerib poolringikujuline nool „haarates” fosfaatrühma) ). Histooni deaktülaasi (HDAC-d) toimed on esindatud invertsuunalise noolega joonega „haarates” atsetüülrühmi Histone 3-ist (H3). Need histooni modifikatsioonid lõdvendavad või kompaktsed kromatiinid, võimaldades seeläbi või pärssides geeni transkriptsiooni (joonisel tähistatud konkreetsed modifikatsioonid ei pruugi tähendada IEG-de promootorite transkriptsiooniks vajalikke tegelikke modifikatsioone) (Joonis 4 põhineb (Sweatt, 2001, Kelley ja Berridge, 2002, Haberny ja Carr, 2005, Ostlund ja Balleine, 2005, Valjent et al., 2005). Seetõttu annab kortikosstraal-limbaalsest NMDAR-st ja DA D1R-st pärineva informatsiooni neuromolekulaarne lähenemine võimaliku substraadi plastilisusele tasupõhises õppes. Selles mudelis esindatud spetsiifilised aju tuumad ja neuronid on alles nüüd fookuses, kuid tõenäoliselt hõlmavad need võtme striatsi, limbilist ja kortikaalset ala. Meie tugev kahtlus on, et keskmised närvilised neuronid, eriti striatumis, võivad olla hästi sobivad plastilisusega seotud funktsioonidele, kuna nende ebatavaliselt suur tihedus sõltub erakorralistest üleminekutest tingitud ioonkanalitest.Houk ja Wise, 1995) koos laialt levinud, glutamaadiga kodeeritud kortikaalsete, limbiliste ja talaamiliste afferentide, samuti keskmise aju monoaminergiliste sisendite konvergentsiga.

Kelley ja kolleegid (Kelley et al., 1997) rõhutas esialgu NAc-i otsustavat rolli närviplastilisuses ja operandi õppimises. Tõepoolest, meie labor on uurinud tuumakütite rolli erinevates käitumisparadigmades, kasutades asjatundlikult korraldatud multidistsiplinaarset lähenemist (nt käitumise eksperimentaalne analüüs, käitumuslik neuroteadus, molekulaarne ja rakuline neuroteadus jne). Dr Kelley oli üks tuumakeha struktuuri, füsioloogia, ühenduvuse ja funktsiooni ekspertidest. Siiski näivad mitmed meie enda katsed olevat vastuolus dr Kelley esialgse ütlusega. MEK / ERK veenev vähene osalemine NAc-s operantide õppimise ajal ja geeniekspressiooni puudumine on kaks julge erandit väitest, et NAc plastilisus on operandi õppimisel ülioluline. Esiteks võib juhtuda, et MEK / ERK ei tegele operantide õppimisega kusagil ajus. Meie 12 teise saidi uuringud andsid operantide õppimise ja ikke kontrollide vahel väga vähe erinevusi. Võib-olla on MEK / ERK rada seotud kriitilisel perioodil või kallutuspunktis, kui rotid näivad seda mõistvat ja meie uuringutel polnud selle efekti tuvastamiseks ajalist eraldusvõimet, eriti kuna ERK aktiveerimine on dünaamiline ja suhteliselt kiire sündmus. Võib-olla olid meie U0126 annused liiga madalad, et pärssida ERK aktivatsiooni. Kuid sama tõenäoline hüpotees on see, et närviplastilisusega seotud geenide CREB-vahendatud transkriptsioon aktiveeritakse otse teiste signaaliradade, näiteks PKAc või CAM kaudu (vt. Joonis 4), mööda MEK / ERK rada. Võib-olla ei ole me tuvastanud kriitilisi plastilisusega seotud geene ega arvukaid võimalikke epigeneetilisi modifikatsioone NAc neuronitele, mis võimaldavad ja kiirendavad operandi käitumist. Loodame neid küsimusi sama rangelt ja entusiasmilt, mida Ann tegi.

Kliinilised tagajärjed

Selle läbivaatamise domineeriv hüpotees on, et mudel on esitatud Joonis 4 võib teavitada paljude kliiniliste probleemide ravi. Ilmselge tähtsus on narkomaania, sest uimastite kuritarvitamine mõjutab põhjalikult paljusid sama molekulaarprotsesse, mis on seotud operandi õppimisega. Viimastel aastatel on narkomaania uuringute kõige olulisemad tulemused need, mis näitavad uimastisõltuvust vahendavate mehhanismide ja tavapärase tasustamisega seotud õppimise olulist kattumist.Hyman ja Malenka, 2001, Nestler, 2001, Wang et al., 2009). Oleme kindlad, et paljud selle eriväljaande ülevaated on elegantselt rõhutanud suhet narkomaania ja tavapärase preemiaga seotud õppimise vahel. Tõsi, see suhe on osutunud sõltuvuse mõistmisel ülioluliseks, kuid tahaksime siiski tuua mõned olulised uued seosed dr Kelley operantõppe töö ja uute andmete ning muude kliiniliste probleemide leidude vahel. Need tagajärjed jagunevad kaheks üldteemaks: 1) kliinilised probleemid seotud õpiraskustega, mida võiks aidata paremini mõista, kui operatiivsed on õppimine kulgeb plastilisuse ja 2i neuromolekulaarsete mehhanismide kaudu) käimasolevate, \ t juba õppinudning võib-olla väga resistentne, operantne käitumine ja selle neuromolekulaarsed komponendid. See viimane juhtum hõlmab sõltuvuse probleemi, nagu me arvame, kuna seda vaadeldakse nõuetekohaselt käimasoleva operandi käitumisena, millel on väga kahjulikud ja pikaajalised kõrvaltoimed.

Nagu sissejuhatuses märgitud, arvatakse, et autismispektri häired mõjutavad nüüd ühte last 1-st. Suhtluspuudujäägid, sotsiaalse suhtluse probleemid ja stereotüüpsed käitumismustrid iseloomustavad autismi, kuigi suhtlemisoskus võib olla tüüpiline Aspergeri lastel. Varajane intensiivne käitumisteraapia (EIBT), mis põhineb operandi põhimõtetel, moodustab selgete terviklike raviskeemide selgroo, mis annavad uskumatuid tulemusi. See varajane ravi, mis on väga individuaalne ja kontekstualiseeritud, hõlmab tavaliselt vähemalt 88 tundi üks-ühele teraapiat nädalas, sageli paljude aastate jooksul. Andmed näitavad, et mida varem sekkumine algab, seda parem on edukuse protsent. Paljudel nendel juhtudel (mõned hinnangud jäävad vahemikku 40–40%) on täielik süvalaiendamine tavaklassidesse võimalik minimaalsete lisatoetustega või mitte (Lovaas, 1987, Sallows ja Graupner, 2005, LeBlanc ja Fagiolini, 2011). Need tulemused on intiimsed neuraalsed plastiilsused, mis on EIBT edu edu komponent. Autismi ravi kogukonna teadlased spekuleerivad laialdaselt nn kriitilistest arenguperioodidest, mis langevad kokku kõrgendatud närvilisusega (LeBlanc ja Fagiolini, 2011). Seega võib meie operandi õppimise uuringul olla kaks võimalikku mõju: 1) on võimalik, et autistlik „aju” võib olla vähenenud plastipotentsiaal ja ainult intensiivse praktika ja teraapia abil on need vähendused ületatud ja 2) võib olla võimalik koos täielikum arusaamine operandi õppimisest, plastilisuse perioodide tekitamiseks, et vanemad lapsed saaksid teraapias kasu.

Kuigi see on väga spekulatiivne väide, et operantõpe, EIBT ja närviplastilisuse osa on ASD-de aluseks, on mitmeid toetavate tõendite ühtlustamise allikaid. Kõigepealt on ASD-de juhtivaks pärilikuks põhjuseks Fragile X sündroom (FXS), ühe geeni trinukleotiidi korduv probleem FMR1 geeniga. FXS on seotud õpiraskustega, sotsiaalsete käitumishäiretega ja mõnede füüsiliste (peamiselt näo) kõrvalekalletega. FMR1 geen kodeerib nõrga X vaimse pidurduse valku (FMRP), mis on vajalik normaalseks närviarenguks (Crawford et al., 2001, Antar et al., 2004). Lisaks moduleerib FMRP tugevalt 1 mGluR aktiivsust ja FMRP aktiivsuse puudumine reguleerib NMDAR LTP-d (Antar et al., 2004). Meie hiljutine töö mGluR5 inhibiitoriga MTEP viitab sellele retseptori funktsionaalsele õppimisele “normaalsetes” tingimustes. MGluR5-i aktiivsust moduleerivaid farmakoteraapiaid uuritakse nüüd FXS-iga inimestel kasutamiseks.Hagerman et al., 2012).

Teine autismi vorm, mida nimetatakse “regressiivseks autismiks”, sest lapsed, kellel on see vorm, arenevad tavaliselt mõnda aega ja kaotavad „normaalsed” suhtlemis- ja sotsiaalsed oskused, on hiljuti seotud PKA ja PKA katalüütilise allüksuse vähenenud aktiivsusega, nimelt c-isovorm. Võrreldes surmajärgset ja mitte-regressiivset autistlikku kontrolli, näitasid regressiivsed autismi eesmised koorikud PKA aktiivsust ja ekspressiooni (Ji jt, 2011). Teistes kortikaalsetes piirkondades ei täheldatud erinevusi ega erinevusi mitte-regressiivse autismi ja mitte-autistlike kontrollide vahel. Seega võib regressiivne autism olla seotud valkude PKA-vahendatud fosforüülimisega ja anomaalse intratsellulaarse signaliseerimisega. Veelgi enam, meie töö on näidanud PKA-le olulist rolli operantide õppimisel, lähenedes kenasti sellele hiljutisele regressiivse autismiga seotud tööle.

Rubenstein-Taybi sündroom (RTS) on autosoomne domineeriv häire, mis on põhjustatud CREB-siduva valgu (CREBBP) geeni mutatsioonidest. RTS-i iseloomustavad lühikesed kasvud, laiad pöidlad, eristavad näoomadused ja mõõdukad kuni rasked õpiraskused.Bartsch et al., 2010). Kriitilise impordi puhul on ilmselge seos operandi õppimise, CREB funktsiooni ja RTS vahel. Võib-olla saavad RTSiga ​​lapsed kasu EIBT-st või mõnest farmakoloogilisest ravist, mis võimaldab, täiendab või täiendab geeni transkriptsiooni CREB-modulatsiooni. CREB fosforüülimine näib kontrollivat IEG funktsiooni ja uute valkude sünteesi ning tõenäoliselt reguleerib operandi õppimisega seotud närvi plastilisust.

Lõpuks, meie andmed ja rakusisese mudeli puhul on tegemist epigeneetiliste protsessidega, mis vastutavad operandi käitumise püsiva olemuse eest. Meie ühine arusaam operandi käitumisest kui „harjumuste moodustumisest”, korduvatest spontaanse taastumise demonstreerimistest ja operandi repertuaaridega seotud näiliselt piiramatust tagasivõtmisperioodist aitab see idee kaasa. Tõepoolest, paljud tõsised probleemkäitumised on osutunud ravile ülimalt tagasihoidlikuks, põhjustades seega piiratud sotsiaalseid võimalusi, keemilist piirangut, haiglaravi ja institutsionaliseerimist. Siiski on nende raskete käitumiste kontrollisuhete kindlakstegemiseks välja töötatud lai diagnostikavahendite klass, mida sageli nimetatakse "probleemkäitumise funktsionaalseks analüüsiks" või "funktsionaalse käitumise hindamiseks" (FBA). Üldiselt vaadeldakse neid käitumisklasse operantidena, mida tugevdab tähelepanu, juurdepääsu eelistatud üksustele / tegevustele või põgenemist / soovimatute asjaolude vältimist (Lerman ja Iwata, 1993). Käes oleva teabe abil võib ravi suunata selliselt, et pakkuda alternatiivseid tugevdusallikaid või alternatiivseid sobivaid operante, mis toovad kaasa need soovitud asjaolud, mis võivad olla isegi pikka aega pärast seda, kui algne operant õppis ebasobivast käitumisest. Kas on võimalik, et operantide õppimise parem mõistmine võiks pakkuda farmakoteraapilisi sihtmärke, nagu histooni atsetüülimine, mis suurendavad operandi väljasuremist ja / või edendavad uut operantõpet?

Kuigi paljud neist mõistetest on väga spekulatiivsed, siis dr Ann Kelley ja kolleegide töö operandi õppimise valdkonnas tõenäoliselt teavitavad vähemalt narkomaania olemust ja kulgu. Samuti tahaksime laiendada oma teooriat ja järeldusi, et aidata mõista õpiraskusi, mis on seotud ASD-de, FXS-i ja RTS-iga, samuti raskesti seostatud teatud tõsiste probleemse operandi repertuaaride tugevusega.

​ 

Joonis 3 

Atsetüülitud histooni H3 tihedus operatsiooni ajal on DMS-is tõusnud võrreldes kontrollitud kontrollidega, kuid mitte NAc-s, PFC-s või ACC-s. Parempoolses osas näidatud värvitud DMS-osade representatiivsed pildid.

Esiletõstetud

Operantide õppimine on peamine käitumisprotsess

Operantide õppimine nõuab NMDAR- ja D1R-retseptorite koordineeritud aktiveerimist

Intratsellulaarsed signaaliülekande kaskaadid mõjutavad dünaamiliselt operandi õppimist

Võimalikud terapeutilised sihtmärgid sõltuvuse, autismi ja tõsiste probleemide käitumise kohta

Allmärkused

1Vaadake tegelikku, kuid raske hinnata „unetu ööd” või suurenenud stressi, mis on seotud uimastite käitumisprobleemidega laste vanemate tervise ja heaoluga.

2See esimene protseduur kasutas kahte hooba, ühele neist programmeeriti VR-2-ajakava, mis oli tasakaalustatud rottide vahel. Teine, „vale” hoob oli algselt olemas, et mõõta võimalikku nihet või diskrimineerimata käitumist. Me leidsime, et see on üleliigne ja keeruline, mitte selgitada, hiljem tõlgendada. Seega kõrvaldasime selle teise hoova hilisemates uuringutes. Lisaks muutsime alguse tugevdamise ajakava FR-1-iks, kolides aeglaselt 2i ajal algse seansi asemel 5i ajal VR-4-i. Need väikesed protseduurimuudatused ei näi mõjutavat ühtki meie järeldust, kui meil on mitmeid kordusi.

Kirjastaja vastutusest loobumine: See on PDF-fail, mis on avaldamata avaldatud käsikirjast. Teenusena meie klientidele pakume seda käsikirja varajast versiooni. Käsikiri läbib kopeerimise, trükkimise ja selle tulemuste läbivaatamise enne selle lõplikku avaldamist. Pange tähele, et tootmisprotsessi käigus võidakse avastada vigu, mis võivad mõjutada sisu ja kõik ajakirja suhtes kehtivad õiguslikud lahtiütlused.

viited

  1. Ahn SM, Choe ES. GluR2i AMPA retseptori fosforüülimise muutused seriini 880-i järgselt rühma dorsaalse striatumi I rühma metabotroopse glutamaadi retseptori stimuleerimisel. J Neurosci Res 2009 [PubMed]
  2. Andrzejewski ME, Sadeghian K, Kelley A. Keskne amygdalar ja dorsaalne ajuhaiguse NMDA-retseptori osalemine instrumentaalses õppes ja spontaanses käitumises. Käitumuslik neuroteadus. 2004; 118 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  3. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Instrumentaalne õppimine, kuid mitte tulemuslikkus, nõuab dopamiini D1-retseptori aktivatsiooni amygdalas. Neuroteadus. 2005: 135: 335 – 345. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  4. Andrzejewski ME, Spencer RC, Kelley AE. Ventral- ja dorsal-subpopulaarse Dopamiini D-sub-1 retseptori osaluse hajutamine instrumentaalses õppes, spontaanses mootori käitumises ja motivatsioonis. Käitumuslik neuroteadus. 2006: 120: 542 – 553. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  5. Antar LN, Afroz R, Dictenberg JB, Carroll RC, Bassell GJ. Metabotroopne glutamaadi retseptori aktiveerimine reguleerib habras × vaimse pidurduse valku ja FMR1i mRNA lokaliseerumist dendriitides ja sünapsis. Neuroteaduse ajakiri: Neuroteaduste Liidu ametlik ajakiri. 2004: 24: 2648 – 2655. [PubMed]
  6. Atkins CM, Selcher JC, Petraitis JJ, Trzaskos JM, Sweatt JD. MAPK kaskaad on vajalik imetajate assotsiatiivseks õppimiseks. Looduse neuroteadus. 1998: 1: 602 – 609. [PubMed]
  7. Baldwin AE, Sadeghian K, Holahan MR, Kelley AE. Äärmuslik instrumentaalne õppimine kahjustab cAMP-sõltuva proteiinkinaasi pärssimist tuuma accumbensis. Õppimise ja mälu neurobioloogia. 2002a: 77: 44 – 62. [PubMed]
  8. Baldwin AE, Sadeghian K, Kelley AE. Eeterlik instrumentaalne õppimine nõuab NMDA ja dopamiini D1 retseptorite samaaegset aktiveerimist mediaalse prefrontaalses ajukoores. Neuroteaduse ajakiri: Neuroteaduste Liidu ametlik ajakiri. 2002b: 22: 1063 – 1071. [PubMed]
  9. Bartsch O, Kress W, Kempf O, Lechno S, Haaf T, Zechner U. Pärand ja muutuv väljendus Rubinstein-Taybi sündroomis. Ameerika meditsiinigeneetika ajakiri A osa. 2010; 152A: 2254 – 2261. [PubMed]
  10. Berridge KC, Robinson TE. Milline on dopamiini roll tasu eest: hedooniline mõju, tasu õppimine või stiimulid? Brain Res Brain Res Rev. 1998: 28: 309 – 369. [PubMed]
  11. Blum S, Moore AN, Adams F, Dash PK. Mitogeen-aktiveeritud proteiinkinaasi kaskaad CA1 / CA2 alamväljal dorsaalset hipokampust on oluline pikaajalise ruumilise mälu jaoks. Neuroteaduse ajakiri: Neuroteaduste Liidu ametlik ajakiri. 1999: 19: 3535 – 3544. [PubMed]
  12. Carlezon WA, Jr, Konradi C. Psühhotroopsete ravimite varajase kokkupuute neurobioloogiliste tagajärgede mõistmine: käitumise sidumine molekulidega. Neurofarmakoloogia. 2004; 47 (1): 47 – 60. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  13. Castellano C, Introini-Collison IB, McGaugh JL. Beeta-endorfiini ja GABAergiliste ravimite koostoime mälu hoidmise reguleerimisel. Käitumis- ja närvibioloogia. 1993: 60: 123 – 128. [PubMed]
  14. Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Dopamiini neuromoduleerivad toimed neostriatumis sõltuvad aktiveeritud eksitatoorse aminohappe retseptori alatüüpidest. Ameerika Ühendriikide Riikliku Teaduste Akadeemia toimingud. 1993: 90: 9576 – 9580. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  15. Chwang WB, O'Riordan KJ, Levenson JM, Sweatt JD. ERK / MAPK reguleerib hipokampuse histooni fosforüülimist pärast kontekstuaalset hirmu tingimist. Õpi Mem. 2006; 13: 322–328. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  16. Kontroll CfD. Autismi spektrihäired. Haiguste tõrje keskused; 2012.
  17. Crawford DC, Acuna JM, Sherman SL. FMR1 ja habras X sündroom: inimese genoomi epidemioloogia ülevaade. Geneetika meditsiinis: Ameerika meditsiinigeneetika kolledži ametlik ajakiri. 2001: 3: 359 – 371. [PubMed]
  18. Das S, Grunert M, Williams L, Vincent SR. NMDA ja D1 retseptorid reguleerivad CREB fosforüülimist ja c-fos indutseerimist striattuuride neuronites primaarses kultuuris. Synapse. 1997: 25: 227 – 233. [PubMed]
  19. Dawson G, Rogers S, Munson J, Smith M, Winter J, Greenson J, Donaldson A, Varley J. Juhuslikult kontrollitud autismiga väikelapse sekkumise uuring: Denveri varajane mudel. Pediaatria. 2010: 125: e17 – 23. [PubMed]
  20. Dillenburger K, Keenan M. Ükski ABA-s asuvatest ei poolda autismi: müütide hajutamine. Ajakiri intellektuaalsest ja arengupuudest. 2009; 34: 193–195. [PubMed]
  21. Everitt BJ, Dickinson A, Robbins TW. Sõltuvust tekitava käitumise neuropsühholoogiline alus. Brain Res Brain Res Rev. 2001: 36: 129 – 138. [PubMed]
  22. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Dopamiini D1 ja NMDA retseptorid vahendavad tuumakumbaatide neuronite basolateraalse amygdala tekitatud põletamise potentsi. Neuroteaduse ajakiri: Neuroteaduste Liidu ametlik ajakiri. 2001a: 21: 6370 – 6376. [PubMed]
  23. Floresco SB, Blaha CD, Yang CR, Phillips AG. Hüpokampuse ja amygdalar-tekitatud tuuma akumuleerunud neuronite aktiivsuse moduleerimine dopamiini poolt: sisendvaliku rakumehhanismid. Neuroteaduse ajakiri: Neuroteaduste Liidu ametlik ajakiri. 2001b: 21: 2851 – 2860. [PubMed]
  24. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. NR2A ja NR2B tsütoplasmaatiliste sabade erilised rollid pikaajalises potentseerimises. J Neurosci. 30: 2676 – 2685. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  25. Foster KA, McLaughlin N, Edbauer D, Phillips M, Bolton A, Constantine-Paton M, Sheng M. Tsütoplasmaatiliste sektsioonide NR2A ja NR2B erinevad rollid pikaajalises võimenduses. Neuroteaduse ajakiri: Neuroteaduste Liidu ametlik ajakiri. 2010: 30: 2676 – 2685. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  26. Ganz ML. Autismi ühiskondlike lisakulude jaotumine kogu elu vältel. Pediaatria ja noorukite meditsiini arhiivid. 2007; 161: 343–349. [PubMed]
  27. Haberny SL, Carr KD. Toidupiirang suurendab NMDA retseptori vahendatud kaltsium-kaltoduliini kinaasi II ja NMDA retseptori / ekstratsellulaarse signaali poolt reguleeritud kinaasi 1 / 2-vahendatud tsüklilise amp-reaktsiooni elementi siduvat valgu fosforüülimist tuuma accumbensis, kui D-1 dopamiini retseptori stimulatsioon rottidel. Neuroteadus. 2005: 132: 1035 – 1043. [PubMed]
  28. Hagerman R, Lauterborn J, Au J, Berry-Kravis E. Fragile X sündroom ja sihipärased raviuuringud. Rakkude diferentseerumise tulemused ja probleemid. 2012: 54: 297 – 335. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  29. Hernandez PJ, Andrzejewski ME, Sadeghian K, Panksepp JB, Kelley AE. AMPA / kainaat, NMDA ja dopamiini D1 retseptori funktsioon tuuma accumbens südamikus: kontekstipiiratud roll instrumentaalse mälu kodeerimisel ja konsolideerimisel. Õpi Mem. 2005: 12: 285 – 295. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  30. Hernandez PJ, Sadeghian K, Kelley AE. Instrumentaalse õppimise varajane konsolideerimine eeldab valgu sünteesi tuumasõlmedes. Looduse neuroteadus. 2002: 5: 1327 – 1331. [PubMed]
  31. Houk JC, Wise SP. Jaotatud modulaarsed arhitektuurid, mis ühendavad basaalset ganglioni, väikeaju ja ajukooret: nende roll tegevuse kavandamisel ja kontrollimisel. Cereb Cortex. 1995: 5: 95 – 110. [PubMed]
  32. Hyman SE, Malenka RC. Sõltuvus ja aju: sunduse neurobioloogia ja selle püsivus. Nat Rev Neurosci. 2001: 2: 695 – 703. [PubMed]
  33. Jay TM, Rocher C, Hotte M, Naudon L, Gurden H, Spedding M. Plastiilsus hippokampuses prefrontaalsele koore sünapsile väheneb dopamiini kadumise ja stressiga: tähtsus psühhiaatriliste haiguste puhul. Neurotoksilisuse uuringud. 2004: 6: 233 – 244. [PubMed]
  34. Ji L, Chauhan V, Flory MJ, Chauhan A. Proteiinikinaasi A aktiivsuse ja ekspressiooni aju regioonispetsiifiline vähenemine regressiivse autismi eesmise ajukoores. PloS üks. 2011: 6: e23751. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  35. Kaphzan H, O'Riordan KJ, Mangan KP, Levenson JM, Rosenblum K. NMDA ja dopamiin koonduvad NMDA-retseptorile, et indutseerida küpses hipokampuses ERK aktivatsiooni ja sünaptilist depressiooni. PloS üks. 2006; 1: e138. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  36. Kelley AE, Berridge KC. Looduslike hüvede neuroteadus: asjakohasus sõltuvust tekitavate ravimite suhtes. Neuroteaduse ajakiri: Neuroteaduste Liidu ametlik ajakiri. 2002: 22: 3306 – 3311. [PubMed]
  37. Kelley AE, Smith-Roe SL, Holahan MR. Reageerimise tugevdamise õppimine sõltub N-metüül-D-aspartaadi retseptori aktivatsioonist tuuma accumbens südamikus. Ameerika Ühendriikide Riikliku Teaduste Akadeemia toimingud. 1997: 94: 12174 – 12179. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  38. LeBlanc JJ, Fagiolini M. Autism: kriitiline periood? Neuraalne plastiilsus. 2011: 2011: 921680. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  39. Lerman DC, Iwata BA. Iseloomulikku käitumist säilitavate muutujate kirjeldav ja eksperimentaalne analüüs. Kohaldatud käitumise analüüsi ajakiri. 1993: 26: 293 – 319. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  40. Levenson JM, O'Riordan KJ, Brown KD, Trinh MA, Molfese DL, Sweatt JD. Histooni atsetüülimise reguleerimine hipokampuses mälu moodustumise ajal. Bioloogilise keemia ajakiri. 2004; 279: 40545–40559. [PubMed]
  41. Li B, Otsu Y, Murphy TH, Raymond LA. NMDA retseptori desensibiliseerimise arengu vähenemine, mis on seotud sünapsi muutumisega ja koostoime postsünaptilise tihedusega -95. Neuroteaduse ajakiri: Neuroteaduste Liidu ametlik ajakiri. 2003: 23: 11244 – 11254. [PubMed]
  42. Lovaas OI. Noorte autistlike laste käitumine ja normaalne haridus ja intellektuaalne toimimine. Konsultatsiooni ja kliinilise psühholoogia ajakiri. 1987: 55: 3 – 9. [PubMed]
  43. McEachin JJ, Smith T, Lovaas OI. Pikaajaline tulemus autismiga lastele, kes said varakult intensiivset käitumist. Ameerika vaimse arengu aeglustusajakiri: AJMR. 1993: 97: 359 – 372. arutelu 373-391. [PubMed]
  44. McKee BL, Kelley AE, Moser HR, Andrzejewski ME. Operantide õppimine nõuab NMDA-retseptori aktivatsiooni eesmises cingulaalses ajukoores ja dorsomediaalses striatumis, kuid mitte orbitofrontaalses ajukoores. Käitumuslik neuroteadus. 2010: 124: 500 – 509. [PubMed]
  45. Nestler EJ. Sõltuvust põhjustava pikaajalise plastilisuse molekulaarne alus. Nat Rev Neurosci. 2001: 2: 119 – 128. [PubMed]
  46. Osler SF, Trautman GE. Mõiste saavutamine: II. Stimulatsiooni keerukuse mõju kontseptsiooni saavutamisele kahel intelligentsustasandil. Eksperimentaalse psühholoogia ajakiri. 1961: 62: 9 – 13. [PubMed]
  47. Ostlund SB, Balleine BW. Mediaalse prefrontaalse koore kahjustused häirivad omandamist, kuid mitte eesmärgipõhise õppe väljendumist. Neuroteaduse ajakiri: Neuroteaduste Liidu ametlik ajakiri. 2005: 25: 7763 – 7770. [PubMed]
  48. Pisani A, Gubellini P, Bonsi P, Conquet F, Picconi B, Centonze D, Bernardi G, Calabresi P. Metabotroopne glutamaadi retseptor 5 vahendab N-metüül-D-aspartaadi vastuste võimendamist keskmistel närvilistel närvirakkudes. Neuroteadus. 2001: 106: 579 – 587. [PubMed]
  49. Poliitika OoNDC. Narkootikumide kuritarvitamise majanduslikud kulud Ameerika Ühendriikides. 2001: 1992 – 1998.
  50. Pryor KW, Haag R, O'Reilly J. Loominguline pringel: uudse käitumise koolitus. J Exp Anal Käitumine. 1969; 12: 653–661. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  51. Rescorla RA. Märkus instrumentaalse reageerimise depressiooni kohta pärast ühe tulemuse devalveerimise katset. QJ Exp Psychol B. 1994: 47: 27 – 37. [PubMed]
  52. Ribeiro MJ, Schofield MG, Kemenes I, O'Shea M, Kemenes G, Benjamin PR. MAPK-i aktiveerimine on vajalik pikaajaliseks mälu konsolideerimiseks pärast toidupreemia tingimist. Õpi Mem. 2005; 12: 538–545. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  53. Roche KW, Standley S, McCallum J, Dune Ly C, Ehlers MD, Wenthold RJ. NMDA retseptori internaliseerumise molekulaarsed determinantid. Looduse neuroteadus. 2001: 4: 794 – 802. [PubMed]
  54. Salamone JD, nõod MS, McCullough LD, Carriero DL, Berkowitz RJ. Nucleus accumbens dopamiini vabanemine suureneb instrumentaalse kangi vajutamise ajal toiduks, kuid mitte toidu vaba tarbimiseks. Farmakoloogia, biokeemia ja käitumine. 1994: 49: 25 – 31. [PubMed]
  55. Salamone JD, Wisniecki A, Carlson BB, Correa M. Nucleus accumbens dopamiini ammendumise tõttu teevad loomad suurte fikseeritud suhtarvude suhtes tundlikuks, kuid ei kahjusta esmase toidu tugevdamist. Neuroteadus. 2001: 105: 863 – 870. [PubMed]
  56. Sallows GO, Graupner TD. Autismiga laste intensiivne käitumisravi: nelja-aastane tulemus ja ennustajad. Ameerika vaimse arengu aeglustusajakiri: AJMR. 2005: 110: 417 – 438. [PubMed]
  57. Schafe GE, Atkins CM, Swank MW, Bauer EP, Sweatt JD, LeDoux JE. ERK / MAP kinaasi aktiveerimine amygdalas on vajalik pavlovia hirmu parandamise mälu konsolideerimiseks. Neuroteaduse ajakiri: Neuroteaduste Liidu ametlik ajakiri. 2000: 20: 8177 – 8187. [PubMed]
  58. Schnaitter R. Teadmised kui tegevus: radikaalse käitumisviisi epistemoloogia. In: Modgil S, Modgil C, toimetajad. BF Skinner: konsensus ja vastuolu. New York: Routledge; 1987. lk. 57 – 68.
  59. Schultz W. Dopamiini neuronite ennustav tasu signaal. Neurofüsioloogia ajakiri. 1998: 80: 1 – 27. [PubMed]
  60. Schultz W. Dopamiini ja tasu saamine. Neuron. 2002: 36: 241 – 263. [PubMed]
  61. Seamans JK, Durstewitz D, Christie BR, Stevens CF, Sejnowski TJ. Dopamiini D1 / D5 retseptori modulatsioon eksitatoorsete sünaptiliste sisendite suhtes V kihi prefrontaalsete ajukoorete neuronitele. Ameerika Ühendriikide Riikliku Teaduste Akadeemia toimingud. 2001: 98: 301 – 306. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  62. Shaywitz AJ, Greenberg ME. CREB: stiimuliga indutseeritud transkriptsioonifaktor, mis on aktiveeritud mitmesuguste ekstratsellulaarsete signaalidega. Annu Rev Biochem. 1999: 68: 821 – 861. [PubMed]
  63. Silva AJ, Kogan JH, Frankland PW, Kida S. CREB ja mälu. Annu Rev Neurosci. 1998: 21: 127 – 148. [PubMed]
  64. Skinner BF. Teadus ja inimkäitumine. New York: The MacMillan Company; 1953.
  65. Skinner BF. Suuline käitumine. New York: Appleton-Century-Crofts; 1957.
  66. Staddon JER, Simmelhag VL. „Ebausk” katse: selle mõju ümberkujundamine adaptiivse käitumise põhimõtetele. Psühholoogiline ülevaade. 1971: 78: 3 – 43.
  67. Sweatt JD. Neuronaalne MAP kinaasi kaskaad: biokeemiline signaali integreerimise süsteem, mis toetab sünaptilist plastilisust ja mälu. J Neurochem. 2001: 76: 1 – 10. [PubMed]
  68. Thorndike E. Loomade luure. New York: Macmillan; 1911.
  69. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, Greengard P, Herve D, Girault JA. Valgu fosfataasi kaskaadi reguleerimine võimaldab konvergentse dopamiini ja glutamaadi signaale aktiveerida ERK striatumis. Ameerika Ühendriikide Riikliku Teaduste Akadeemia toimingud. 2005: 102: 491 – 496. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  70. Wang J, O'Donnell P. D (1) dopamiiniretseptorid võimendavad Vda kihi prefrontaalsete kortikaalsete püramiidsete neuronite nmda vahendatud ergastatavuse kasvu. Ajukoor. 2001; 11: 452–462. [PubMed]
  71. Wang L, Lv Z, Hu Z, Sheng J, Hui B, Sun J, Ma L. Kroonilise kokaiiniga indutseeritud H3 atsetüülimine ja CaMKIIalpha transkriptsiooniline aktiveerimine tuumakirurgias on kriitiline narkootikumide tugevdamise motivatsiooniks. Neuropsühharmakoloogia 2009 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  72. Warren Z, McPheeters ML, Sathe N, Foss-Feig JH, Glasser A, Veenstra-Vanderweele J. Süstemaatiline ülevaade varajase intensiivse sekkumise kohta autismi spektri häiretele. Pediaatria. 2011: 127: e1303 – 1311. [PubMed]
  73. Weiss F, Maldonado-Vlaar CS, Parsons LH, Kerr TM, Smith DL, Ben-Shahar O. Ravimiga seotud stiimulite abil kokaiiniga seotud käitumise kontroll rottidel: toimeid kustutatud operandi reageerimise ja ekstratsellulaarse dopamiini taseme taastumisele amygdalas ja tuuma accumbens. Ameerika Ühendriikide Riikliku Teaduste Akadeemia toimingud. 2000: 97: 4321 – 4326. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  74. Wickens JR, Begg AJ, Arbuthnott GW. Dopamiin pöörab rotakortikostaalse sünapsi depressiooni tagasi, mis tavaliselt järgib koore kõrget sagedust stimuleerimist in vitro. Neuroteadus. 1996: 70: 1 – 5. [PubMed]
  75. Wise RA, Bozarth MA. Narkootikumide tasustamise ja eufooria aju mehhanismid. Psychiatr Med. 1985: 3: 445 – 460. [PubMed]
  76. Puit MA, Kaplan MP, Park A, Blanchard EJ, Oliveira AM, Lombardi TL, Abel T. CREB-siduva valgu kärbitud vormi ekspresseerivad transgeensed hiired omavad defitsiiti hipokampuse sünaptilises plastiilsuses ja mälusalvestuses. Õpi Mem. 2005: 12: 111 – 119. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]