Ees Neuroanat. 2011: 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041. Epub 2011 Jul 18.
allikas
Fishbergi neuroteaduste osakond, Friedmani ajuinstituut, Sinai mäe meditsiinikool New York, NY, USA.
Abstraktne
Striatum mängib võtmerolli sõltuvust põhjustavate ravimite ägeda ja kroonilise toime vahendamisel, kusjuures kuritarvitatavad ravimid põhjustavad pikaajalisi molekulaarseid ja rakulisi muutusi nii dorsaalses striatumis kui ka tuum accumbens (ventral striatum). Hoolimata rohketest uuringutest kuritarvitatavate ravimite striatumis bioloogiliste toimete kohta, jäid kuni viimase ajani striatumi kahe peamise keskmise okasnärvi neuroni (MSN) alatüübi erinevad rollid uimastisõltuvuses. Rakutüübispetsiifiliste tehnoloogiate, sealhulgas fluorestseeruvate reporterhiirte, transgeensete või väljalülitatud hiirte ning viiruse vahendatud geenisiirde hiljutised edusammud on viinud valdkonna kahe MSN-i alamtüübi terviklikuma mõistmise suunas ravimite pikaajalises tegevuses kuritarvitamisest. Siin vaatame läbi edusammud kahe MSN-i alamtüübi molekulaarse ja funktsionaalse panuse määratlemisel sõltuvuse vahendamisel.
Sissejuhatus
Kuritarvitamise ravimid avaldavad tugevat molekulaarset ja rakulist muutust nii dorsaalses striatumis (dStr) kui ka ventraalses striatumis (tuuma accumbens, NAc) ja paljud neist muutustest toimuvad keskmistes närvirakkudes (MSNs), peamistes projektsioon neuronites dStr ja NAc, mis moodustavad 90 – 95% kõigist nendes piirkondades paiknevatest neuronitest. Siiski ei ole teadlased hiljuti suutnud selgelt määratleda kahe MSN alatüübi diferentseeritud rolli sõltuvusega seotud nähtustes. Kaks MSN-alatüüpi on diferentseeritud nende dopamiiniretseptori 1 (D1) või dopamiiniretseptor 2 (D2), samuti mitmed teised geenid (Gerfen ja Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Le Moine et al., 1990, 1991; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997; Lobo et al., 2006, 2007; Heiman et al., 2008; gensat.org) ja nende eraldiseisvate prognooside kaudu kortikool-basaalganglioni raja kaudu (otsene ja kaudne rada; Gerfen, 1984, 1992). Varajane töö näitas, et kuritarvitamine mõjutab D-d kõige enam1+ MSN, kasutades arvukalt dopamiini retseptori agoniste ja antagoniste, mis annavad olulise ülevaate iga MSN funktsionaalsest ja molekulaarsest rollist ravimite tasustamise käitumises (Ise, 2010). Kuid praegused rakutüüpi spetsiifilised meetodid, kaasa arvatud fluorestseeruvad reporterhiired, mis ekspresseerivad GFP all D1 või D2 bakteriaalsed kromosoomid (BAC-id; Gong et al., 2003; Valjent et al., 2009; gensat.org), tingimuslikud hiiremudelid nagu tetratsükliini reguleeritud indutseeritavate transgeensete hiirte kasutamine (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999) ja transgeensed hiired, kes ekspresseerivad Cre-rekombinaasi, kasutades D1 või D2 BAC-id, pärmseente kromosoomid (YAC-id) või knock-in hiired (Gong et al., 2007; Lemberger et al., 2007; Heusner et al., 2008; Parkitna jt, 2009; Valjent et al., 2009; Bateup et al., 2010; Lobo et al., 2010; gensat.org), samuti rakutüüpi spetsiifiline viiruse vahendatud geeniülekanne (Cardin jt, 2010; Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011) on andnud põhjaliku uue ülevaate iga MSN-alatüübi täpsest molekulaarsest alusest ja nende reguleerimisest kuritarvitamise ravimitega (tabel 1).
Tabel 1. Rakuspetsiifilise geneetilise manipulatsiooni mõju D1+ ja D2+ MSN-id narkomaania mudelites.Hiljutised tulemused kinnitavad D-i olulisema rolli olemasolu1+ MSN-d kuritarvitatavate ravimite tugevdava ja sensibiliseeriva toime tekitamisel, kusjuures nendes MSN-des esineb kõige tugevamaid molekulaarseid muutusi. Näiteks indutseerib akuutne kokkupuude psühhostimulantidega arvukalt signalisatsioonimolekule, sealhulgas FosB, ERK, c-Fos ja Zif268 D-s.1+ MSN-d, samas kui korduv kokaiin indutseerib eelistatavalt ΔFosB-d ja muudab GABA-retseptorit ja teisi selle kanali tüüpi ioonkanali subühikuid (Robertson et al., 1991; Young jt, 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Hope et al., 1994; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Heiman et al., 2008). Pealegi, spetsiifiliste molekulide nagu AFosB, DARPP-32 või Nr3c1 (glükokortikoidiretseptor) katkestamine või üleekspresseerimine D-s1+ MSNid jäljendavad tavaliselt ravimiga seotud käitumist, mis on täheldatud, kui need muutused on tehtud mitte-raku-tüüpi spetsiifilisel viisil, häirides samas selliseid geene D-s2+ MSN-id põhjustavad sageli vastupidist vastust (Fienberg et al., 1998; Kelz et al., 1999; Deroche-Gamonet jt, 2003; Zachariou et al., 2006; Ambroggi et al., 2009; Bateup et al., 2010). Sellegipoolest ei saa me välistada D-i olulist panust2+ MSN-d kuritarvitamise ravimite kohandamisel, sest kokaiini kokkupuude muudab mõlema MSN-alatüübi geeniekspressiooni (Heiman et al., 2008) ja D2- retseptori agonistid ja antagonistid avaldavad käitumisanalüüsides tugevat mõju (Ise, 2010). Tõepoolest näitavad hiljutised leiud, et molekulaarsed signaaliülekanded D-s2+ MSN-id muudavad tugevalt looma käitumisreaktsiooni kuritarvitavatele ravimitele (Lobo et al., 2010). Viimased leiud näitasid, et TrkB (BDNF retseptori) kadu D-s2+ MSN-id põhjustavad sarnast käitumisvastust kokaiinile kui NAc kogu TrkB knockouti, mis näitab esimest korda selektiivset domineerivat rolli molekulaarsel rajal D-s2+ MSN-d narkootikumide kuritarvitamise mõju vahendamisel.
Lõpuks selgub hiljutine kirjandus, et kaks MSN-i avaldavad narkootikumidega seotud käitumises antagonistlikku mõju, kus D-i aktiveerimine1+ MSN või D inhibeerimine2+ MSNs suurendab looma tundlikkust kuritarvitava ravimi suhtes (Hikida et al., 2010; Lobo et al., 2010; Ferguson et al., 2011). Need leiud on kooskõlas kahe MSN-i vastandlike rollidega ja nende otseste ja kaudsete radadega põhi-ganglionides mootori käitumises (Alexander jt, 1986; Albin et al., 1989; Graybiel, 2000; Kravitz et al., 2010). See hiljutine kirjandus on kooskõlas üldise ideega, et dopamiinergiline neurotransmissioon, mida aktiveerivad kõik kuritarvitatavad ravimid, hõlbustab D-glutamatergilist aktiveerimist.1+ MSN-d, samal ajal inhibeerides D glutamatergilist aktiveerimist2+ MSNd läbi D toimingute1 vs. D2 dopamiini retseptorid (joonis fig. \ t 1). Selles ülevaates käsitleme praeguseid teadmisi nende kahe MSN-alatüübi ekspresseeritavast molekulaarsest signaaliülekannetest nende funktsionaalsete rollide ja kuritarvitamise vastuste suhtes.
Joonis 1. Kõik kuritarvitamise ravimid suurendavad diatamiini signaaliülekannet striatumis, mis võib diferentseerida glutamatergilist aktiivsust kahes MSN-alatüübis. Eelkõige seondub kokaiin dopamiini transporteriga, vältides dopamiini tagasihaarde VTA dopamiini neuronite terminalidesse. G aktiveerimines/Olf ühendatud D1 retseptorid suurendavad PKA aktiivsust ja muudavad Ca2+ ja K+ juhtivus glutamaadi vahendatud "üleseisundi" suurendamiseks nendes MSN-ides. Seevastu G aktiveeriminei/Go D2- retseptorid vähendavad PKA aktiivsust ja muudavad Ca2+Na+ja K+ konduktsioonid, mis vähendavad glutamaadi vahendatud “üles-olekut”. See nihutab need MSN-id tagasi oma puhkeolekusse.Dopamiini retseptori signaalimine D-s1 vs. D2 MSN-id
Nagu juba märgitud, aktiveerivad kõik kuritarvitamise ravimid dopamiinergilist sisendit NAc-le ja sellega seotud limbilistele aju piirkondadele (Volkow jt, 2004; Tark, 2004; Nestler, 2005). Näiteks toimivad psühhostimulandid nagu kokaiin või amfetamiin otseselt dopamiinergilise tasu rajal, sekkudes dopamiini transporteriga: kokaiin blokeerib transporteri ja amfetamiini transportijaga, nii et mõlemad toimingud põhjustavad dopamiini kogunemist sünapsis, mis võib aktiveerida dopamiini neuronite retseptorid (joonis fig. \ t 1). Kaks MSN-i eristatakse kõige enam D rikastamisega1 vs. D2- retseptorid, kuigi ühe rakuga RT-PCR uuringud näitavad, et D1+ MSN-d väljendavad D madalat taset2sarnane retseptor, D3 ja D2+ MSN-d väljendavad D madalat taset1sarnane retseptor, D5 (Surmeier et al., 1996). Need kaks MSN-i nõuavad neuroloogilise aktiivsuse juhtimiseks glutamatergilist innervatsiooni; dopamiin moduleerib neid funktsionaalseid reaktsioone erinevate dopamiiniretseptori alatüüpide stimuleerimise teel: stimuleerides positiivselt glutamaatergset sisendit D kaudu1 retseptori signaalimine G kaudus või GOlf, mis stimuleerib adenülüültsüklaasi, mille tulemuseks on suurenenud PKA aktiivsus, samas kui dopamiin moduleerib seda sisendit D kaudu2- retseptori signaalimine G kaudui ja Go mis inhibeerivad adenülüültsüklaasi, põhjustades PKA aktiivsuse vähenemist (\ tSurmeier et al., 2007; Gerfen ja Surmeier, 2011). Tegelikkuses avaldab iga retseptor kompleksseid efekte paljudele täiendavatele allavoolu signaaliradadele. Ülejäänud ajal on kaks MSN-alatüüpi üldiselt pärsitud, need on teadlased, mida nimetatakse all-olekuks. Excitatory glutamatergiline sünaptiline aktiivsus võib vabastada MSN-id sellest alamolekust ja viia need depolariseerunud olekusse (üles-olekusse). Dopamiin moduleerib glutamaatergist erutavat nihet üles-olekusse. D1 PKA aktiveerimine suurendab Cav1 L-tüüpi Ca-d2+ kanali aktiivsus, väheneb somaatiline K+ Cav2 Ca2+ kanaleid, mis kontrollivad Ca aktivatsiooni2+ sõltuv, väikejuhtivus K+ (SK) kanalid, mille tulemuseks on nende MSN-ideSurmeier et al., 2007; Gerfen ja Surmeier, 2011). Seevastu D2 signaaliülekanne pärsib üles-oleku üleminekut, vältides seeläbi Cav1 L-tüüpi Ca redutseerimise kaudu suurenenud spikeerumist2+ kanali aktiivsus ja Nav1 Na+ kanali aktiivsus, suurendades K-d+ kanalivoolud (Surmeier et al., 2007; Gerfen ja Surmeier, 2011; Joonis 1). Sellised vastupidised muutused kahes MSN-is viitavad sellele, et suurenenud dopamiini signalisatsioon, mida põhjustavad ravimite kuritarvitamine, peaks suurendama D-glutamatergilist aktivatsiooni.1+ MSN-d ja vähendavad glutamatergilist D-aktivatsiooni2+ MSN-id. Tegelikkuses on sellised vastused tunduvalt mitmekesisemad ja keerukamad põhjustel, mis on halvasti mõistetavad. Seda teemat käsitletakse allpool.
Dopamiiniretseptorite roll uimastite kuritarvitamisel on keeruline ja sageli raskesti mõistetav (Ise, 2010). D kirjanduse kohta on palju kirjandust1 ja D2- retseptori agonistid ja antagonistid kuritarvitatavate ravimite premeerivate omaduste ja eneseanalüüsi moduleerimisel, kuid tulemused erinevad sõltuvalt kasutatud agonisti / antagonisti tüübist, manustamisviisist (süsteemne vs aju-piirkond) ja ajastusest ravi (Ise, 2010). Selliseid tulemusi segavad veelgi mitte-striataalsed spetsiifilised toimed, nagu pre-sünaptilise D panus2- retseptorid VTA-st või D-i olemasolu1 retseptorid paljudes teistes limbilistes piirkondades ja kasutatud agonistide / antagonistide spetsiifilisus ning samuti D-ekspressioon.1sarnane ja D2sarnased retseptorid mõlemas MSN alatüübis, nagu eespool on märgitud. Üldiselt arvatakse, et D1 retseptoritel on kuritarvitatavate ravimite esmasel tasuval omadusel domineerivam roll, samas kui D2- retseptorid mängivad rolli narkootikumide otsimise mehhanismides (Self jt, 1996; Ise, 2010). Uuringud D-ga1 retseptor ja D2- retseptori väljalülitamise hiired annavad mõningase ülevaate nende retseptorite rollist kahes MSN-is. D1 väljalülitatud hiired näitavad otsese varajase geeni (IEG) c-Fos ja Zif268 indutseerimist kokaiinile reageerimisel, vähenenud reaktsiooni psühhostimulantide poolt põhjustatud liikumisaktiivsusele, kuid ilma kokaiiniga konditsioneeritud kohapreferentsi (CPP) muutusteta - kaudset mõõdet narkootikumide tasu ning kokaiini enesetäiendamise ja etanooli tarbimise vähenemine (Miner et al., 1995; Drago et al., 1996; Crawford et al., 1997; El-Ghundi jt, 1998; Caine et al., 2007). D2 väljalangenud hiirte näidik vähendas tasulist mõju opiaatidele ja kokaiinile, samuti vähenes etanooli tarbimine, kuid kokaiini tarbimine ei vähenenud (Maldonado et al., 1997; Cunningham et al., 2000; Risinger et al., 2000; Caine et al., 2002; Chausmer jt, 2002; Elmer et al., 2002; Welter jt, 2007). Sellised andmed toetavad D tähtsat rolli1 ja D2- retseptorid kahes MSN-is narkootikumide kuritarvitamise mitmetes aspektides, kuid puudulikud puuduvad striaadi spetsiifilisusest ja esinevad arengu alguses, seega ei saa välistada teisi aju piirkondi ja rakutüüpe ning arengufaktoreid nende käitumiste vahendamisel. Lõpuks, D taseme langus2/D3 striatumis olevad retseptorid, nagu on näidatud aju pildistamisel, on muutunud inimpatsientide üldiseks markeriks, eriti ravi ajal (Volkow jt, 2009). Närilised, kes saavad D viiruse poolt vahendatud geeniülekannet2- NAc-ekraani retseptorid nõrgendasid kokaiini enesetäiendamist ja etanooli tarbimist (Thanos et al., 2004, 2008). Neid uuringuid ei teostatud rakutüüpi spetsiifilisel viisil, nii et me ei saa välistada D võimalikku mõju2- retseptori üleekspressioon, mis mõjutab D-d1+ MSN-id. See andmete kogumine rõhutab vajadust liikuda selektiivsematele lähenemisviisidele, sealhulgas dopamiiniretseptorite rakutüüpi spetsiifilistele, regioonispetsiifilistele ja isegi ajaliselt spetsiifilistele manipulatsioonidele, et selgitada paremini nende funktsionaalseid rolle uimastisõltuvuse kahes MSN alatüübis.
Lõpuks on hiljuti teatatud, et D2-GFP homotsügootne BAC transgeensed hiired näitavad D suurenenud ekspressioonitasemeid2- retseptor striatumis ja suurenenud käitumuslik tundlikkus ja dopamiini signaalimine D-le2 agonistid. Veelgi enam, nii homosügootidel kui ka hemizygoodidel on kokaiinile reageeriv käitumine (Kramer et al., 2011). Selles uuringus rõhutatakse vajadust teha põhjalik iseloomustus D1 ja D2 fluorestseeruvad reporter- ja Cre-draiverijooned. Enamik selles uuringus kogutud andmetest kasutas siiski homosügoote, mis ei ole ideaalne eksperimentaalne genotüüp, kuna 5-10% transgeenide integreerumisest põhjustab sisestusmutaatsioone (Meisler, 1992); seetõttu on hemisügootne genotüüp usaldusväärsem eksperimentaalne genotüüp. Lisaks sellele ei kasutatud selles uuringus littermate metsikut tüüpi kontrolle, vaid kasutati Taconicist saadud sarnase taustaga (Swiss Webster) kasutatavaid kontrolle, samas kui nende transgeensed jooned saadi firmast GENSAT ja MMRRC. Lõpuks on teine rühm näidanud D-s tavapäraseid kokaiini liikumiskäitumise vastuseid2-GFP hemizygoodid (Kim et al., 2011). Seega tuleb tulevikus läbi viia sobivad kontrollid ja sobivad genotüübid, et kirjeldada täielikult erinevaid olemasolevaid rakutüüpi spetsiifilisi transgeenseid jooni.
Glutamaat ja GABA signaalimine D-s1 vs. D2 MSN-id
Keskmised spinni neuronid saavad glutamatergilist sisendit mitmest aju piirkonnast, sealhulgas prefrontaalsest ajukoorest, amygdala ja hipokampusest, ning GABAergilist sisendit kohalikest interneuronitest ja võib-olla ka teiste MSN-ide tagatisest. MSN-de võrgutõrje- ja inhibeeriv reguleerimine on kahtlemata hädavajalik narkootikumide sõltuvuse reguleerimisel ning nüüd on kasvav kirjandus keeruliste viiside kohta, kuidas kuritarvitamise ravimid muudavad glutamatergilist neurotransmissiooni eriti NAc-s (Pierce et al., 1996; Thomas et al., 2001; Beurrier ja Malenka, 2002; Kourrich et al., 2007; Bachtell ja Self, 2008; Bachtell et al., 2008; Conrad et al., 2008; Kalivas, 2009; Wolf, 2010). Kuigi arvatakse, et MSN-sid esineb peamiselt pärssitud olekus basaalsetes tingimustes koos mõlema rakutüübi glutamaadi juhtimisega, on D-s esineva eraldiseisva reguleerimise kohta endiselt piiratud teave.1 vs. D2 MSN-id.
ΔFosB üleekspressioon D-s1+ MSNs (vt täpsemalt allpool) suurendab kokaiini tasuvust ja suurendab Ca taset2+-mõõdetav glutamaadi retseptori subühik, GluR2, NAc-s. Lisaks suurendab GluR2i viiruse poolt vahendatud geeniülekanne NAc-le samamoodi kokaiini rahuldavat toimet (Kelz et al., 1999). Siiski ei ole teada, kas GluR2i indutseerimine näib vastusena ΔFosB üleekspressioonile D-s.1+ MSN-id on ka nende neuronite suhtes spetsiifilised ning GluR2i viiruslik üleekspressioon ei ole rakutüübipõhine, mistõttu me ei saa järeldada otseseid järeldusi GluR2-funktsiooni kohta nendes kahes MSN-is ravimihüvitises. Heusner ja Palmiter (2005) hinnati NMDA glutamatergilise juhtivuse rolli kokaiini käitumises, ekspresseerides NR1i alaühikut, mis sisaldab pooride mutatsiooni, mis vähendab kaltsiumivoogu selektiivselt D-s.1+ MSN-id. See rühm näitas, et NMDA juhtivuse puudumine D-s1+ MSN-d hoiavad ära kokaiini põhjustatud CPP ja kokaiini lokomotoorse sensibiliseerimise, rõhutades vajadust NMDA signaalimise järele D-s1+ MSN kokaiini rahuldava ja sensibiliseeriva toime jaoks (Heusner ja Palmiter, 2005). Veelgi enam, hiljuti leiti, et NR1i alaühiku koputamine D-sse1+ MSN-d nõrgendavad amfetamiini sensibiliseerimist ja see fenotüüp päästeti NR1-i alaühiku uuesti D-ga1+ MSN-id konkreetselt NAc-s (Beutler jt, 2011). Lõpuks, mGluR5 alamüksuse kopeerimine RNA interferentsi abil, D1+ MSN-idel ei ole mingit mõju kokaiini algsetele premeerimisomadustele, kuid see vähendab kokaiini otsimise taastamist (Novak et al., 2010). Kuigi need andmed näitavad tungivat rolli glutamatergiliste signaalide andmisel D-s1+ MSNs, tulevane töö on vajalik glutamatergiliste süsteemide uurimiseks D-s2+ MSN-id. Tulevased uuringud peaksid samuti hindama, kuidas nende glutamaadi retseptori allüksuste moduleerimine kahes MSN-alatüübis mõjutab NAc-s täheldatud struktuurset sünaptilist muutust pärast kuritarvitamist (Dietz et al., 2009; Russo jt, 2010), eriti dendriitilised muutused, mida täheldati pärast kokaiini kokkupuudet selektiivselt D-s1+ MSN-id (Lee jt, 2006; Kim et al., 2011), mis võib olla seotud D-s täheldatud miniatuursete erutavate postünaptiliste voolude suurenemisega1+ MSN-id (Kim et al., 2011). Huvitav, ΔFosB induktsioon D-s1+ MSN-id on otseselt seotud selliste dendriitiliste kohandustega pärast kroonilist kokaiini (Maze et al., 2010).
Erinevalt glutamaadist on kahe MSN-i puhul sõltuvusmudelites GABA funktsiooni puudumine, mis on üllatav, arvestades nii etanooli kui ka bensodiasepiine, suurendavad GABA mõju ja kaks MSN-i saavad tihedat GABAergilist sisendit, nagu ülalpool öeldud. On olemas ka märkimisväärseid tõendeid, mis viitavad suurenenud inhibeerimisele NAc-s vähemalt pärast kroonilist kokaiini kokkupuudet (White et al., 1995; Peoples et al., 1998; Zhang et al., 1998; Thomas et al., 2001; Beurrier ja Malenka, 2002). Heiman et al. (2008) pärast kroonilist kokaiini ekspositsiooni ja huvipakkuvalt D-tüüpi bioloogilist protsessi suurima läbilaskevõimega geneetilise sõeluuringu.1+ MSNs oli GABA signaalimine. Eelkõige oli GABA tugev reguleerimineA retseptori allüksused Gabra1 ja Gabra4, samuti GABAB retseptori allüksus Gabrb3, ja see grupp leidis, et krooniline kokaiin suurendab väikese amplituudiga GABAergiliste mini-inhibeerivate postsünaptiliste voolude (mIPSC-d) sagedust D-s1+ MSN-id (Heiman et al., 2008). Teisest küljest näitas teine grupp hiljuti, et krooniline kokaiin põhjustab vastandliku vastuse, vähendades sagedusega ja amplituudiga mIPSC-sid D1 + MSN-des (Kim et al., 2011). Viimasel rühmal oli aga D-s vähenenud membraani ergastuvus1+ MSN-id pärast kroonilist kokaiini, mis võib peegeldada GABA tõhustamist ja on kooskõlas valdkonna hinnanguga suurenenud inhibeerimisele NAc-s pärast kokkupuudet kroonilise kokaiiniga. Lisaks võiksid need kahe rühma vahelised erinevused lihtsalt olla tingitud kokaiini kokkupuute ajastamisest ja kõrvaldamisest. Üldiselt on vaja uurida glutamatergilist ja GABAergilist funktsiooni kahes MSN-is vastusena kuritarvitavatele ravimitele ja väli on nüüd varustatud ressurssidega, mis muudavad sellise raku- ja regioonispetsiifilise uuringu võimalikuks.
Muu retseptori signaalimine D-s1 vs. D2 MSN alatüübid
Lisaks dopamiiniretseptoritele on kaks MSN-d teiste dopamiini retseptoritega võrreldes G-valguga seotud retseptoritega erinevalt rikastatud. D1+ MSN-d väljendavad atsetüülkoliini muskariiniretseptori 4 (M4; Bernard et al., 1992; Ince et al., 1997) ja D2+ MSN-d on rikastatud nii adenosiini retseptoriga 2A (A2A; Schiffmann et al., 1991; Schiffmann ja Vanderhaeghen, 1993) ja G-valguga seotud retseptor 6 (Gpr6; Lobo et al., 2007; gensat.org). M4 on ühendatud G-gai / o, mis tekitaks vastupidise vastuse võrreldes D-ga1 retseptorid, D1+ MSN-d cAMP / PKA aktiivsuse inhibeerimise teel. Tõepoolest, D1+ MSN selektiivne M4 väljalangemine näitas kokaiini ja amfetamiini käitumise sensibiliseerimist (Jeon et al., 2010). Lisaks näitasid hiljutised uuringud, mis kasutasid ainult sünteetilise narkootikumide (DREADD) poolt aktiveeritud disainerretseptorit, et DREADD Gi / o-seotud inimese M aktiveerimine4 retseptor (hM4D) D-s1+ MSN-d vähendasid käitumuslikku sensibiliseerimist amfetamiinile, vastasel vastus ilmnes D-s2+ MSN-id (Ferguson et al., 2011). Sellised andmed näitavad M-i antagoniseerivat rolli4 D-retseptorid1+ MSN-id narkootikumide kuritarvitamisel. Samuti, kuna hM4D-retseptor inhibeerib neid MSN-sid tugevalt, andmed annavad ülevaate nende kahe MSN-i muutunud toime mõju uimastite kuritarvitamisest, mida arutatakse allpool.
Mõlemad A2A ja Gpr6 on positiivselt seotud G-gas/GOlf valgud, kaasates nende rolli D-i antagoniseerimisel2- retseptor D-s2+ MSN-id. Tõepoolest, A stimulatsioon2A On näidatud, et retseptorid vähendavad nii kokaiini sensibiliseerimise \ tFilip et al., 2006), kahjustada kokaiini eneseanalüüsi alustamist (\ tKnapp et al., 2001) ja antagoniseerida kokaiini otsitava kokaiini taastamist, D2- retseptori stimuleerimine või kokaiiniga konditsioneeritud vihjed (Bachtell ja Self, 2009). Kuna Gpr6 on ka D-s rikastatud2+ MSN-id (Lobo et al., 2007), tuleks hinnata selle rolli striatumi käitumisfunktsioonides. Praeguseks on see näidanud, et see mõjutab instrumentaalset õppimist (Lobo et al., 2007), kuid selle roll narkootikumide kuritarvitamise mudelites on veel teadmata.
Kannabinoidiretseptor 1 (CB1) ekspresseeritakse kõikjal kesknärvisüsteemis (Mackie, 2008), seega on raske eristada aju piirkondade ja rakutüüpide täpset rolli A9-tetrahüdrokannabinooli (THC) sõltuvuse vahendamisel. Hiljuti kustutati CB1 D-st1Leiti, et MSN-id mõjutavad mõõdukalt THC-le käitumuslikke reaktsioone, kaasa arvatud bluntitud toimed THC-indutseeritud hüpolokomotsioonis, hüpotermias ja analgeesias (Monory et al., 2007). Huvitav oleks hinnata kanabinoidiretseptori funktsiooni D-s2+ MSN-id, kuna need MSN-id ekspresseerivad endokannabinoidi poolt vahendatud pikaajalist depressiooni (eCB-LTD), mis nõuab dopamiini D2- retseptori aktiveerimine (Kreitzer ja Malenka, 2007).
Glükokortikoidi retseptorit, Nr3c1, ekspresseeritakse ka kesknärvisüsteemis ja perifeerias. Stressi poolt põhjustatud glükokortikoidide sekretsioon võib võimendada pahaloomulist käitumist, sealhulgas narkomaania (Frank jt, 2011). Täpsemalt, glükokortikoidide signaalimise katkestamine D-s1+ MSN-id, kustutades Nr3c1-i, vähendasid motivatsiooni, et need hiired näitavad kokaiini iseseisvat manustamist.Ambroggi et al., 2009). Need andmed on kooskõlas teiste käesolevas ülevaates kirjeldatud järeldustega, mis näitavad D-le domineerivat rolli1+ MSN-id paljude kuritarvitamise ravimite mõjude vahendamisel.
Lõpuks katkestasime hiljuti BDNF-i signaalimise kahes MSN-is, kustutades selle TrkB-retseptori selektiivselt igast MSN-alatüübist. Me täheldasime vastupidist mõju kokaiiniga tekitatud käitumisele: kokaiini põhjustatud liikumisaktiivsus ja kokaiini CPP induktsioon paranesid pärast TrkB kustutamist D-st1+ MSN, kuid nõrgenenud pärast kustutamist D-st2+ MSN-id (Lobo et al., 2010). Huvitav on see, et TrkB kustutamine D-st2+ MSNs jäljendab TrkB täieliku kustutamise mõjusid NAc-st, samuti BDNF-i signaalide katkemist VTA-lt (Horger et al., 1999; Graham et al., 2007, 2009; Bahi jt, 2008; Crooks et al., 2010). Need tulemused näitavad seega esimest korda D-signalisatsioonikaskaadi domineerivat rolli2+ MSN-d kuritarvitamise ravimi toime vahendamisel. D domineeriv roll2+ MSN-d BDNF-i mõju kokaiiniga tekitatud käitumisele vahendamisel ei ole üllatav, arvestades, et nii TrkB mRNA kui ka valk on rikastatud D-s2+ MSN-id (Lobo et al., 2010; Baydyuk et al., 2011). Nendes hiirtes täheldatud käitumuslike muutustega kaasnes D-s suurenenud neuronaalne aktiivsus2+ MSNs TrkB valikulise väljatõrjumise korral. Need leiud ajendasid meid kasutama optogeneetilist tehnoloogiat, et manipuleerida valikuliselt MSN aktiivsusega kokaiini tasu eest (vt allpool).
Transkriptsioonifaktorid D-s1 vs. D2 MSN-id
Kõige kaalukamad tõendid D tugevama rolli kohta1+ MSN-id narkootikumide kuritarvitamisel pärinevad kirjandusest, mis hindab rakusiseste signaalimolekulide induktsiooni. Nagu eespool öeldud, indutseerivad psühhostimulantide ägedad annused IEG ekspressiooni, kaasa arvatud c-Fos, Zif268 (Egr1) ja FosB peamiselt D-s.1+ MSN-d NAc-s ja dStr-is (Robertson et al., 1991; Young jt, 1991; Berretta et al., 1992; Cenci et al., 1992; Moratalla et al., 1992; Bertran-Gonzalez et al., 2008). See induktsioon nõuab D aktiveerimist1 retseptoreid ja IEG indutseerimise raku-spetsiifilisust vastuseks ägeda kokaiinile kinnitati hiljuti D-ga1-GFP ja D2-GFP reporterhiired (Bertran-Gonzalez et al., 2008). Huvitav on kinnitada, et kokaiini indutseerimine c-Fosele esineb peamiselt D-s1-GFP kogu striatumis, väikese induktsiooniga D-s2-GFP MSNd ainult dStr-s kinnitati kontekstist sõltuva paradigma abil (hiired süstiti uudsesse keskkonda väljaspool oma kodus puuri). Lisaks sellele kasutati eelmist uuringut kohapealne hübridisatsioon hiirtel näitas ka c-Fose induktsiooni D-s1+ ja D2+ MSNd dStr-is, kuigi selles uuringus näitavad esindusriba graafikud suuremat arvu D1+ c-Fos-positiivsed neuronid (Ferguson et al., 2006). Huvitav on see, et see uuring näitab, et C-Fos induktsioon D-s on oluliselt suurenenud2+ MSN-d dStr-s pärast ERK1i kadumist, mis võrdub meie leitud C-Fose induktsiooni tulemustega D-s2+ MSN-id konkreetselt NAc-kestas pärast BDNF-i signaalimise katkestamist, mis on teadaolevalt ERK aktiivsust suurendanud (Lobo et al., 2010). Kuid igas uuringus täheldati vastupidist käitumisvastast reaktsiooni kokaiinile, mis võib peegeldada c-Fose indutseerimist D-s2+ MSNd dStr vs NAc kestas. Lõpuks kasutati eelmist kirjandust kohapealne hübridisatsioon / immunohistokeemia rottidel on näidanud, et ägedad psühhostimulandid võivad indutseerida c-Fosid võrdselt mõlemas MSN-is, kui ravimit manustatakse uudses keskkonnas (Badiani jt, 1999; Uslaner et al., 2001a,b; Ferguson ja Robinson, 2004) ja amfetamiini krooniline manustamine teatab, et see indutseerib selektiivselt c-Fose D-s2+ MSN-id (Mattson et al., 2007). Need erinevad tulemused võivad kajastada kasutatud katsemenetlusi (kohapealne hübridisatsioon vs GFP reporterhiired) või isegi tingitud loomaliigist, kuna viimased katsed kasutasid rotte.
Hiljuti on uurijad genereerinud geneetiliselt genereeritud kokaiinist sõltuvad, c-Fose aktiveeritud neuronid rottidel, kasutades immunomärgistatud fluorestsents-aktiveeritud rakkude sorteerimist (FACS) ja näitasid, et c-Fos + neuronid on D-d rikastatud1+ MSN geen, prodünorfiin (Pdyn), kuid neil on madalamad D tasemed2 Ja A2A, mõlemad D2+ MSN geenid (Guez-Barber jt, 2011), mis viitab sellele, et c-Fos + aktiveeritud neuronid koosnevad peamiselt D-st1+ MSN-id. Veelgi enam, see rühm näitas varem, et MS-i ekspresseerivad c-Fosid on selle kontekstist sõltuva sensibiliseerimise jaoks olulised, kuna nende neuronite ablatsioon kaotab selle käitumusliku fenotüübi (Koya et al., 2009). Kuigi varasemad andmed näitasid, et kokaiinist sõltuv c-Fose indutseerimine toimub mõlemas D-s1+ ja D2+ MSN-d rottidel, viimased tulemused vastavad tulemustele, milles c-Fose kustutamine valikuliselt D-st1+ MSNs hiirte kokaiini poolt põhjustatud lokomotoorse sensibiliseerimise hoogu (Zhang et al., 2006). Lisaks leidis see rühm, et c-Fose kustutamine D-s1+ MSNs tõmbab NAc-s tavaliselt kokaiini poolt indutseeritud dendriitide selgroo muutused, mis näitab c-Fose rolli nende sünaptiliste plastilisuse muutuste vahendamisel. Lõpuks täheldas rühm kokaiini CPP induktsiooni muutust, kuid leidis, et C-Fose kadu D-s1+ MSNid takistasid kokaiini CPP väljasuremist. Sellised andmed illustreerivad c-Fos induktsiooni dünaamilist rolli D-s1Kuid MSN-d ei saa välistada, et käitumuslikul tasandil esinevad erinevused, mida vahendavad mitmed teised limbilised aju piirkonnad, mis ekspresseerivad D-d.1 retseptoriga.
Teine IEG, mida on põhjalikult uuritud kahes MSN alatüübis, on FosB. Äge kokkupuude kokaiiniga indutseerib FosB D-s1+ MSN-id (Berretta et al., 1992), samas kui krooniline kokkupuude indutseerib FosB-d, mis on FosB geeni stabiilne toode, mis tekib alternatiivse splaissingu abil (Hope et al., 1994; Nestler jt, 2001; Nestler, 2008), D1+ MSN-id (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996; Lee jt, 2006). Sarnaseid järeldusi on täheldatud paljude teiste kuritarvitamise ravimitega, samuti looduslike hüvedega, nagu toit, sugu ja rattad. Näiteks krooniline ratas, mis on loomulik tasu (Iversen, 1993; Belke, 1997; Lett et al., 2000), indutseerib ΔFosB D-s1+ MSNid, kuid mitte D2+ MSN-id (Werme et al., 2002). Et saada funktsionaalset arusaama ΔFosB rollist kahes MSN-is, genereeris meie grupp NSE-Ta read, mida nimetatakse 11A ja 11B, mis suunavad transgeeni ekspressiooni kas D-le1+ või D2+ MSN-id (Chen et al., 1998; Kelz et al., 1999; Werme et al., 2002). Tet-Op ΔFosB liiniga ületatud rida 11A hiired näitavad, et kokaiini tasuvale ja liikuvale mõjule reageerivad suuremad vastused (Kelz et al., 1999), mis on kooskõlas ΔFosB induktsiooniga D-s1+ MSN-id (Nye et al., 1995; Moratalla et al., 1996). Lisaks näitavad need samad hiired suuremat morfiini tasu (hinnatakse CPP poolt), samuti vähenenud morfiini analgeesia ja suurenenud morfiini taluvust, samas kui 11B Tet-Op ΔFosB hiirtel ei ilmnenud morfiini tasu muutust. ΔFosB domineeriva negatiivse antagonisti üleekspressioon avaldab mõju, mis on vastupidine ΔFosB-ga täheldatule, kuigi see hiiremudel ei erista D-d.1 vs. D2 MSN-id (Peakman et al., 2003). Need andmed toetavad koos ΔFosB induktsiooni rolli D-s1+ MSN-d kui olulised molekulaarsed mängijad kuritarvitatavate ravimite tasuvates omadustes (Zachariou et al., 2006). Seda nähtust täheldatakse ka teiste tasuliste käitumiste puhul, eriti ratta jooksmises: 11A Tet-Op ΔFosB hiirtel on suurenenud ratta käitumine, samas kui 11B Tet-Op ΔFosB hiirte näidikul on vähenenud rataste liikumine (Werme et al., 2002). Leides, et ΔFosB induktsioon D-s1 MSN-id soodustavad tasu, mis on kooskõlas hiljutiste järeldustega, et selline rakutüüpi selektiivne induktsioon soodustab ka kroonilise stressi vastupidavust.Vialou et al., 2010). Lõpuks, ΔFosB krooniline kokaiini induktsioon D-s1+ MSN-idega kaasnesid dendriitrakkude tiheduse pikaajaline tugev suurenemine (Lee jt, 2006) ja hiljuti näidati, et NAc-s oli FosB nii vajalik kui ka piisav dendriitrakkude suurenenud tiheduse vahendamiseks selles aju piirkonnas (Maze et al., 2010). Sellised andmed toetavad ΔFosB rolli D-s1+ MSN-d kuritarvitamise ja looduslike hüvedega seotud narkootikumide rahuldavate aspektide vahendamisel ning nendega kaasnevatel struktuurilistel plastilisuse muutustel. Andmed viitavad ka sellele, et ΔFosB induktsioon D-s2+ MSN-d annavad negatiivseid tagajärgi tasuvale stiimulile. Kuna ΔFosB induktsioon D-s2+ MSN-e nähakse vastusena kroonilisele stressile ja antipsühhootikumidele (Hiroi ja Graybiel, 1996; Perrotti jt, 2004) on vaja täiendavaid uuringuid viimaste meetmete kohta.
Teised intratsellulaarsed signaalimolekulid D-s1 vs. D2 MSN-id
Üks signaalimolekul, mis on uimastite kuritarvitamise kontekstis kahes MSN-s hästi uuritud, on proteiinkinaas, ERK (ekstratsellulaarse signaaliga seotud kinaas). Äge või krooniline kokkupuude kokaiiniga indutseerib fosforüülitud ERK (pERK), mis on valgu aktiveeritud vorm, NAc-s ja dStr-s D-s1+ MSNd, mis kasutavad D1-GFP ja D2-GFP BAC transgeensed reporterhiired (Bertran-Gonzalez et al., 2008) ja seda vastust vahendab D1 retseptorid (Valjent et al., 2000; Lu et al., 2006). See rühm näitas ka, et pMSK-1 (fosfo-MAP ja stressi aktiveeritud kinaas-1) ja histoon H3, mõlemad pERK signaali sihtmärgid, on tugevalt indutseeritud PERK-s, mis sisaldab D1+ MSNs pärast ägeda kokaiini kokkupuudet ja mõõdukalt suurenenud pärast kroonilist kokaiini (Bertran-Gonzalez et al., 2008). pERK indutseeritakse ka vastuseks kroonilisele morfiinile, eriti pERK indutseeritakse tugevalt D-s1+ MSN-d ja D-s mõõdukalt indutseeritud2+ MSN-d NAc-kestas pärast tühistamist vastuseks kontekstipõhisele seosele morfiiniga (Borgkvist et al., 2008). PERKi täpne funktsionaalne roll uimastisõltuvuses on veel kindlaks määratud. On näidatud, et farmakoloogiline ravi ERK inhibiitoritega vähendab kokaiini tasu, kuid ERK1i katkestamine võimendab kokaiini tasu, mis viitab sellele, et ERK inhibiitorid võivad eelistatult mõjutada ERK2i. Hiljuti näitasime, et D on optogeneetiline aktiveerimine1+ MSN-id NAc-s, mis suurendab looma rahuldavat vastust kokaiinile, vähendab tugevalt nii pERK1 kui ka pERK2. Edasised uuringud, mis manipuleerivad ERK ekspressiooniga rakutüübispetsiifilisel viisil, on vajalikud selleks, et täielikult käsitleda ERK signaalimise funktsionaalset rolli kahes MSN-is narkootikumide kuritarvitamisel.
DARPP-32 on teine signaalimolekul, mida on põhjalikult uuritud kuritarvitamise ravimite vastuseks. On hästi teada, et ägedad psühhostimulandid põhjustavad DARPP-32i PKA fosforüülimist treoniinil 34 (T34), põhjustades selle muutumist tugevaks fosfataasi inhibiitoriks 1 (PP-1), mis reguleerib paljude efektorvalkude fosforüülimise olekut, kaasa arvatud transkriptsioonifaktorid, ionotroopsed retseptorid ja ioonkanalid (Greengard jt, 1999). Kuid alles hiljuti oli ebaselge, milline MSN alatüüp vahendab seda biokeemilist muutust. Greengard jt. (1999) genereeritud BAC transgeensed hiiremudelid, mis võimaldavad hinnata DARPP-32 fosforüülimist D-s1+ või D2+ MSN-d, väljendades DARPP-32-i märgistatud versioone kasutades D1 või D2 BAC-d, mis võimaldavad DARPP-32-i immunosadestamist igast MSN-alatüübist. Need uuringud näitasid, et äge kokaiiniravi suurendab T34 fosforüülimist D-s1+ MSN-d ja indutseerib selektiivselt DON-s treoniini 75 (T75) fosforüülimist Cdk5-i poolt, mis inhibeerib PKA signaaliülekannet2+ MSN-id (Bateup et al., 2008). Lõpuks näitas see rühm, et DARPP-32 kustutamine igast MSN alatüübist, kasutades D1-Cre ja D2-Cre BAC transgeensed hiired põhjustavad kokaiini poolt põhjustatud lokomotoorse aktiivsuse vastupidise reguleerimise (Bateup et al., 2010). DARPP-32i kadumine D-st1+ MSN-d vähendasid kokaiini lokomotoorseid toimeid, mis jäljendab varasemaid andmeid, mis hindavad kogu DARPP-32i väljatõrjumist (Fienberg et al., 1998DARPP-32 kadumine D-st2+ MSN-d suurendavad kokaiini lokomotoorseid reaktsioone. Sellised andmed annavad konkreetseid tõendeid DARPP-32i erinevates rollides kahes MSN-is vastusena kuritarvitavatele ravimitele ja illustreerivad rakutüüpi spetsiifiliste meetodite tähtsust, et täielikult mõista nende kahe neuronaalse tüübi panust uimastisõltuvusse.
D-i aktiivsuse moduleerimine1 või D2 MSN-id
Kahe MSN alatüübi aktiivsuse otsene moduleerimine on hiljuti andnud uudse ülevaate D-molekuli molekulaarsest ja funktsionaalsest rollist.1 ja D2 MSN-id sõltuvuses. Me kasutasime optogeneetilisi tööriistu koos tingimusliku (st Cre-sõltuva) adeno-seotud viiruse (AAV) vektoriga, mis ekspresseeris sinist valgust aktiveeritud katioonikanalit, channelrhodopsin-2 (ChR2). Me süstisime vektori või kontrolli D-sse1-Cre või D2-Cre BAC transgeensed hiired ja seejärel stimuleeris süstitud piirkonda sinise valgusega, et selektiivselt aktiveerida D1+ vs D2+ MSN-d kokaiini CPP kontekstis. Leidsime, et D aktiveerimine1+ MSNs võimendab kokaiini CPP indutseerimist, samas kui D aktivatsioon2+ MSN inhibeerib seda induktsiooni (Lobo et al., 2010). Nagu eelnevalt märgitud, täheldasime samu käitumuslikke mõjusid, kui TrkB eemaldati selektiivselt nendest MSN alatüüpidest: paranenud kokaiini CPP ja lokomotoorne aktiivsus pärast TrkB deletsiooni D-st1+ MSN-id ning vähenenud kokaiini CPP ja lokomotoorne aktiivsus pärast TrkB deletsiooni D-st2+ MSN-id. TrkB knockouti ja optogeneetilise stimulatsiooni tõenäoline levinud toime D-s2+ MSN on nende suurenenud aktiivsus, kuna TrkB kustutamine nendest rakkudest suurendab nende elektrilist ergastatavust. Nagu varem mainitud, leiti ka pERK-i tugev vähenemine pärast TrkB kustutamist D-st1+ MSN-id. pERK on BDNF-i teadaolev allavoolu sihtmärk, mis annab signaali, et jagatud käitumishäired, mis on täheldatud pärast TrkB kustutamist D-st1+ MSN-id ja nende rakkude optogeneetiline aktiveerimine võib olla tingitud konvergentsetest mõjudest pERK-aktiivsusele. Tulevane töö on siiski vajalik selleks, et määrata täpsed, jagatud molekulaarsed alused, mis reguleerivad BDNF-i signaalimise katkemise ja nende kahe neuronaalse alatüübi optogeneetilise kontrolli all tekkinud käitumishäireid.
Teised rühmad on kasutanud erinevaid vahendeid kahe MSNi aktiivsuse moduleerimiseks uimastite kuritarvitamise mudelites. Hikida et al. (2010) kasutatud AAV vektorid tetratsükliini-repressiivse transkriptsioonifaktori (Ta) ekspresseerimiseks, kasutades ainet P (a D1+ MSN geen) või enkefaliin (a D2+ MSN geeni promootorid. Neid vektoreid süstiti hiirte NAc-sse, kus tetanus-toksiini kerge ahel (TN) - bakteriaalne toksiin, mis lõhustab sünaptilise vesiikuliga seotud valku, VAMP2-i, kontrolliti tetratsükliinile reageeriva elemendi abil, et selektiivselt kaotada sünaptiline ülekanne igas MSN alatüüp. Kooskõlas meie optogeneetilise lähenemisviisiga näitasid need andmed D rolli1+ MSN aktiivsus kokaiini CPP suurendamisel ja kokaiinist põhjustatud lokomotoorse aktiivsuse suurendamisel, kuna sünaptilise ülekande kaotamine D-s1+ MSN-d vähendasid mõlemat käitumuslikku toimet. Erinevalt optogeneetilistest uuringutest ei leidnud autorid kokaiini CPP-s muudatusi pärast sünaptilise ülekande kaotamist D-s.2+ MSN-d, kuid täheldas kokaiini põhjustatud liikumisaktiivsuse vähenemist vastusena kahele esimesele kokaiini kokkupuutele. Huvitav on see, et see rühm näitas, et D inaktiveerub2+ MSN-id mängisid aversiivse käitumise vahendamisel sügavamat rolli.
Nagu eespool öeldud, Ferguson et al. (2011) kasutatud herpes simplex viiruse (HSV) vektorid, et ekspresseerida inseneriretseptitud GPCR (ai / o- inimese muskariinne M4 disaineriretseptor, mis on aktiveeritud ainult disaineri uimasti hM poolt4D), mis aktiveeritakse muul viisil farmakoloogiliselt inertse ligandi abil, kasutades enkefaliini ja dünorfiini promootoreid D selektiivseks vaikuseks1+ või D2+ MSNd dStris. Autorid näitasid, et see katkestab D2+ MSN aktiivsus dStr-i poolt hõlbustatud amfetamiini sensibiliseerimisel, samal ajal kui D erutuvus väheneb1+ MSN-d vähendasid amfetamiini poolt põhjustatud sensibiliseerimise püsivust. Lõpuks kaotatakse D2+ MSN-id NAc-s täiskasvanute vanuses, kes kasutavad difteeria toksiini retseptorit, suurendab amfetamiini rahuldavat toimet (Durieux et al., 2009). Sellised andmed on kooskõlas meie optogeneetiliste leidudega ja üheskoos kaasnevad D vastandlikud rollid1+ vs D2+ MSN-id narkomaania korral, D1+ MSN-d, mis soodustavad nii tasu kui ka sensibiliseerivaid vastuseid psühhostimulantidele ja D2+ Need käitumised summutavad MSN-id.
Edasised juhised
Valdkond on teinud tohutuid edusamme D-i selektiivse rolli mõistmisel1+ ja D2+ MSN alatüübid NAc-s ja dStr-is narkootikumide kuritarvitamise mõju vahendamisel. Eelkõige on hiljuti välja töötatud vahendid, mis võimaldavad nende rakutüüpide selektiivset manipuleerimist, mänginud valdavat rolli enamiku teabe hankimisel. Millised on järgmised sammud? Kuna uimastisõltuvuse mudelite aluseks olevad molekulaarsed kohandused ei ole staatilised, vaid väga dünaamilised, on ülioluline arendada võimet D-d huvipakkuvatele signaalimolekulidele valikuliselt manipuleerida.1+ vs D2+ MSN-id ajaliselt täpselt. DREADD-d ja optogeneetilised tööriistad võivad aidata seda ajakava manipuleerimist. DREADD ligande võib manustada ravimite käitumise paradigmade ajal erinevatel ajahetkedel, et eraldada signaalimetseptorite selektiivne roll kahes MSN-is ravimimudelites. Eelkõige pakuvad optogeneetilised tööriistad äärmiselt võimsaid vahendeid mitte ainult neuronaalse aktiivsuse, vaid ka G-valguga seotud retseptori signaaliülekande reguleerimiseks OptoXR-idega (Airan et al., 2009), glutamatergiline signalisatsioon (Volgraf et al., 2006; Numano et al., 2009), GABAergilised signaalid ja isegi teatud intratsellulaarsed signaalimolekulid (Wu jt, 2009; Hahn ja Kuhlman, 2010). Lõppkokkuvõttes võib olla võimalik neid võimalusi laiendada transkriptsiooni aktiivsuse optogeneetilisele reguleerimisele. Samuti võimaldavad optogeneetilised vahendid esimest korda uurida konkreetsete sisendite mõju striatumile ja teha kindlaks, kas sellised sisendid mõjutavad valikuliselt D-d.1+ vs D2+ MSN-id (Higley ja Sabatini, 2010). Võimalus juhtida selliseid signaali- ja molekulaarseid omadusi suure ajaline lahutusvõimega võimaldab teha suuri samme kahe MSN-alatüübi ja teiste rakkude alatüüpide põhjalikumaks mõistmiseks NAc-s ja dStr-s, ravimi aja ja erinevate faaside vahendamisel. sõltuvus.
Huvide konflikti avaldus
Autorid kinnitavad, et uuring viidi läbi ilma kaubandus- või finantssuhete puudumisel, mida võiks tõlgendada võimaliku huvide konfliktina.
viited
Airan, RD, Thompson, KR, Fenno, LE, Bernstein, H. ja Deisseroth, K. (2009). Intratsellulaarse signalisatsiooni ajutine täpne kontroll in vivo. loodus 458, 1025-1029.
Albin, RL, Young, AB ja Penney, JB (1989). Basaalsete ganglionihäirete funktsionaalne anatoomia. Trends Neurosci. 12, 366-375.
Alexander, GE, Delong, MR ja Strick, PL (1986). Funktsionaalselt eraldatud ahelate paralleelne korraldus, mis ühendab basaalganglioni ja ajukooret. Annu. Neurosci. 9, 357-381.
Ambroggi, F., Turiault, M., Milet, A., Deroche-Gamonet, V., Parnaudeau, S., Balado, E., Barik, J., Van Der Veen, R., Maroteaux, G., Lemberger T., Schutz, G., Lazar, M., Marinelli, M., Piazza, PV ja Tronche, F. (2009). Stress ja sõltuvus: glükokortikoidi retseptor dopaminotseptiivsetes neuronites hõlbustab kokaiini otsimist. Nat. Neurosci. 12, 247-249.
Bachtell, RK, Choi, KH, Simmons, DL, Falcon, E., Monteggia, LM, Neve, RL ja Self, DW (2008). GluR1i ekspressiooni roll tuumaklundides neuronites kokaiini sensibiliseerimisel ja kokaiini otsimisel. Eur. J. Neurosci. 27, 2229-2240.
Bachtell, RK ja Self, DW (2008). Uuendatud kokaiini kokkupuude põhjustab tuumade akumuleerumise lühiajalisi muutusi AMPA retseptorite poolt vahendatud käitumises. J. Neurosci. 28, 12808-12814.
Bachtell, RK ja Self, DW (2009). Adenosiini A2A retseptori stimuleerimise mõju kokaiinile suunatud käitumisele rottidel. Psühhofarmakoloogia 206, 469-478.
Badiani, A., Oates, MM, Day, HE, Watson, SJ, Akil, H. ja Robinson, TE (1999). Amfetamiini poolt indutseeritud c-fos ekspressiooni keskkonnamodulatsioon D1-i ja D2-i striatu neuronite suhtes. Behav. Brain Res. 103, 203-209.
Bahi, A., Boyer, F., Chandrasekar, V. ja Dreyer, JL (2008). Accumbens BDNF ja TrkB roll kokaiiniga indutseeritud psühhomotoorse sensibiliseerimise, konditsioneeritud koha eelistuste ja rottide taastamise osas. Psühhofarmakoloogia 199, 169-182.
Bateup, HS, Santini, E., Shen, W., Birnbaum, S., Valjent, E., Surmeier, DJ, Fisone, G., Nestler, EJ ja Greengard, P. (2010). Keskmise spinni neuronite erinevad alamklassid reguleerivad striatoorse motoorse käitumise erinevalt. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 107, 14845-14850.
Bateup, HS, Svenningsson, P., Kuroiwa, M., Gong, S., Nishi, A., Heintz, N. ja Greengard, P. (2008). DARPP-32 fosforüülimise raku-spetsiifiline regulatsioon psühhostimulantide ja antipsühhootiliste ravimitega. Nat. Neurosci. 11, 932-939.
Baydyuk, M., Nguyen, MT ja Xu, B. (2011). TrkB signalisatsiooni krooniline äravõtmine viib selektiivse nigrostriaalse dopamiinergilise degeneratsiooni tekkeni. Exp Neurol. 228, 118-125.
Belke, TW (1997). Juhtimine ja reageerimine, mida tugevdab võimalus juhtida: kestuse kestus. J. Exp. Anal. Behav. 67, 337-351.
Bernard, V., Normand, E. ja Bloch, B. (1992). Muskariiniretseptori geene ekspresseerivate roti striataalsete neuronite fenotüüpiline iseloomustus. J. Neurosci. 12, 3591-3600.
Berretta, S., Robertson, HA ja Graybiel, AM (1992). Dopamiini ja glutamaadi agonistid stimuleerivad striatumis Fos-sarnase valgu neuron-spetsiifilist ekspressiooni. J. Neurophysiol. 68, 767-777.
Bertran-Gonzalez, J., Bosch, C., Maroteaux, M., Matamales, M., Herve, D., Valjent, E. ja Girault, JA (2008). Dopamiini D1i ja D2i retseptorit ekspresseerivate striatu neuronite signaaliülekande aktivatsioonide vastandumine vastusena kokaiinile ja haloperidoolile. J. Neurosci. 28, 5671-5685.
Beurrier, C. ja Malenka, RC (2002). Dopamiini sünaptilise ülekande suurem inhibeerimine tuumade akumuleerumisel kokaiini suhtes käitumusliku sensibiliseerimise käigus. J. Neurosci. 22, 5817-5822.
Beutler, LR, Wanat, MJ, Quintana, A., Sanz, E., Bamford, NS, Zweifel, LS ja Palmiter, RD (2011). Amfetamiini sensibiliseerimiseks on vaja tasakaalustatud NMDA retseptori aktiivsust dopamiini D1 retseptori (D1R) ja D2R ekspresseerivate keskmiste närvirakkude suhtes. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 108, 4206-4211.
Borgkvist, A., Valjent, E., Santini, E., Herve, D., Girault, JA ja Fisone, G. (2008). Viivitusega, kontekst- ja dopamiini D1 retseptorist sõltuv ERK aktivatsioon morfiini suhtes sensibiliseeritud hiirtel. Neurofarmakoloogia 55, 230-237.
Caine, SB, Negus, SS, Mello, NK, Patel, S., Bristow, L., Kulagowski, J., Vallone, D., Saiardi, A. ja Borrelli, E. (2002). Dopamiini D2-tüüpi retseptorite roll kokaiini eneses manustamisel: uuringud D2-i retseptori mutantsete hiirte ja uute D2-retseptori antagonistidega. J. Neurosci. 22, 2977-2988.
Caine, SB, Thomsen, M., Gabriel, KI, Berkowitz, JS, Gold, LH, Koob, GF, Tonegawa, S., Zhang, J. ja Xu, M. (2007). Kokaiini eneseanalüüsi puudumine dopamiini D1 retseptori knock-out hiirtel. J. Neurosci. 27, 13140-13150.
Cardin, JA, Carlen, M., Meletis, K., Knoblich, U., Zhang, F., Deisseroth, K., Tsai, LH ja Moore, CI (2010). Neuronite sihtmärgiks olev optogeneetiline stimulatsioon ja registreerimine in vivo, kasutades kanal-tüüpi spetsiifilist kanalrhodopsin-2 ekspressiooni. Nat. Protoc. 5, 247-254.
Cenci, MA, Campbell, K., Wictorin, K. ja Bjorklund, A. (1992). Kokaiini või apomorfiini poolt esilekutsutud striataalne c-fos indutseeritakse eelistatult väljundnuronites, mis ulatuvad rottidel substra nigra. Eur. J. Neurosci. 4, 376-380.
Chausmer, AL, Elmer, GI, Rubinstein, M., Low, MJ, Grandy, DK ja Katz, JL (2002). Kokaiini põhjustatud liikumisaktiivsus ja kokaiini diskrimineerimine dopamiini D2 retseptori mutanthiirtel. Psühhofarmakoloogia 163, 54-61.
Chen, J., Kelz, MB, Zeng, G., Sakai, N., Steffen, C., Shockett, PE, Picciotto, MR, Duman, RS ja Nestler, EJ (1998). Transgeensed loomad, kellel on indutseeritav, suunatud geeniekspressioon ajus. Mol. Pharmacol. 54, 495-503.
Conrad, KL, Tseng, KY, Uejima, JL, Reimers, JM, Heng, LJ, Shaham, Y., Marinelli, M. ja Wolf, ME (2008). Accumbens'i moodustumine GluR2-i puuduvad AMPA retseptorid vahendavad kokaiini iha inkubatsiooni. loodus 454, 118-121.
Crawford, CA, Drago, J., Watson, JB ja Levine, MS (1997). Korduva amfetamiinravi mõju dopamiini D1A-puuduliku hiire lokomotoorse aktiivsuse suhtes. Neuroreport 8, 2523-2527.
Crooks, KR, Kleven, DT, Rodriguiz, RM, Wetsel, WC ja Mcnamara, JO (2010). TrkB signalisatsioon on vajalik käitumise sensibiliseerimiseks ja konditsioneeritud kohtade eelistamiseks, mis on tingitud ühe kokaiini süstimisest. Neurofarmakoloogia 58, 1067-1077.
Cunningham, CL, Howard, MA, Gill, SJ, Rubinstein, M., Low, MJ ja Grandy, DK (2000). Dopamiini D2 retseptori puudulikkusega hiirtel väheneb etanooliga konditsioneeritud kohtade eelistamine. Pharmacol. Biochem. Behav. 67, 693-699.
Deroche-Gamonet, V., Sillaber, I., Aouizerate, B., Izawa, R., Jaber, M., Ghozland, S., Kellendonk, C., Le Moal, M., Spanagel, R., Schutz, G., Tronche, F. ja Piazza, PV (2003). Glükokortikoidi retseptor on potentsiaalne sihtmärk kokaiini kuritarvitamise vähendamiseks. J. Neurosci. 23, 4785-4790.
Dietz, DM, Dietz, KC, Nestler, EJ ja Russo, SJ (2009). Psühhostimulandi poolt põhjustatud struktuurse plastilisuse molekulaarsed mehhanismid. Pharmacopsychiatry 42 (Suppl. 1), S69 – S78.
Drago, J., Gerfen, CR, Westphal, H. ja Steiner, H. (1996). D1i dopamiini retseptori puudulikkusega hiir: kokaiiniga indutseeritud vahetu varajase geeni ja aine P ekspressiooni regulatsioon striatumis. Neuroscience 74, 813-823.
Durieux, PF, Bearzatto, B., Guiducci, S., Buch, T., Waisman, A., Zoli, M., Schiffmann, SN ja De Kerchove D'Exaerde, A. (2009). D2R striatopallidaalsed neuronid inhibeerivad nii liikumis- kui ka ravimite tasustamise protsesse. Nat. Neurosci. 12, 393-395.
El-Ghundi, M., George, SR, Drago, J., Fletcher, PJ, Fan, T., Nguyen, T., Liu, C., Sibley, DR, Westphal, H. ja O'Dowd, BF (1998). Dopamiini D1 retseptori geeni ekspressiooni katkestamine nõrgendab alkoholi otsivat käitumist. Eur. J. Pharmacol. 353, 149-158.
Elmer, GI, Pieper, JO, Rubinstein, M., Low, MJ, Grandy, DK ja Wise, RA (2002). Intravenoosse morfiini puudumine efektiivse instrumentaalse tugevdajana dopamiini D2 retseptori knock-out hiirtel. J. Neurosci. 22, RC224.
Ferguson, SM, Eskenazi, D., Ishikawa, M., Wanat, MJ, Phillips, PE, Dong, Y., Roth, BL ja Neumaier, JF (2011). Transientne neuronaalne inhibeerimine näitab kaudse ja otsese tundlikkuse vastandlikke rolle. Nat. Neurosci. 14, 22-24.
Ferguson, SM, Fasano, S., Yang, P., Brambilla, R. ja Robinson, TE (2006). ERK1i väljatõrjumine suurendab kokaiini põhjustatud vahetu varajase geeniekspressiooni ja käitumusliku plastilisuse. Neuropsychopharmacology 31, 2660-2668.
Ferguson, SM ja Robinson, TE (2004). Amfetamiini poolt esile kutsutud geeniekspressioon striatopallidaalsetes neuronites: regulatsioon kortikostriaalse afferendi ja ERK / MAPK signalisatsioonikaskaadi poolt. J. Neurochem. 91, 337-348.
Fienberg, AA, Hiroi, N., Mermelstein, PG, Song, W., Snyder, GL, Nishi, A., Cheramy, A., O'Callaghan, JP, Miller, DB, Cole, DG, Corbett, R. Haile, CN, Cooper, DC, Onn, SP, Grace, AA, Ouimet, CC, White, FJ, Hyman, SE, Surmeier, DJ, Girault, J., Nestler, EJ ja Greengard, P. (1998) . DARPP-32: dopamiinergilise neurotransmissiooni efektiivsuse regulaator. teadus 281, 838-842.
Filip, M., Frankowska, M., Zaniewska, M., Przegalinski, E., Muller, CE, Agnati, L., Franco, R., Roberts, DC ja Fuxe, K. (2006). Adenosiini A2A ja dopamiini retseptorite kaasamine kokaiini lokomotoorse ja sensibiliseeriva toimega. Brain Res. 1077, 67-80.
Frank, MG, Watkins, LR ja Maier, SF (2011). Stressi- ja glükokortikoidi poolt indutseeritud neuroinflammatoorse reaktsiooni esilekutsumine: võimalikud stressi poolt põhjustatud haavatavuse mehhanismid kuritarvitamise ravimite suhtes. Aju Behav. Immun. 25, S21 – S28.
Gerfen, CR (1984). Neostriaalne mosaiik: kortikostermaalse sisendi ja striatonigraalse väljundsüsteemi jaotamine. loodus 311, 461-464.
Gerfen, CR (1992). Neostriaalne mosaiik: basaalganglionis olevad osakondlikud organisatsioonid on mitmel tasandil. Annu. Neurosci. 15, 285-320.
Gerfen, CR, Engber, TM, Mahan, LC, Susel, Z., Chase, TN, Monsma, FJ Jr. ja Sibley, DR (1990). D1 ja D2 dopamiiniretseptori poolt reguleeritud striatonigraalse ja striatopallidaalse neuroni geeniekspressioon. teadus 250, 1429-1432.
Gerfen, CR ja Surmeier, DJ (2011). Diastamiini striatsioossete projitseerimissüsteemide moduleerimine. Annu. Neurosci. 34, 441-466.
Gerfen, CR ja Young, WS III. (1988). Striatonigraalsete ja striatopallidaalsete peptiidergiliste neuronite jaotumine nii plaastri- kui ka maatriksiruumides: in situ hübridisatsioonihistokeemia ja fluorestseeruva retrograde jälgimise uuring. Brain Res. 460, 161-167.
Gong, S., Doughty, M., Harbaugh, CR, Cummins, A., Hatten, ME, Heintz, N. ja Gerfen, CR (2007). Cre rekombinaasi suunamine spetsiifilistele neuronipopulatsioonidele bakteriaalsete kunstlike kromosoomikonstruktidega. J. Neurosci. 27, 9817-9823.
Gong, S., Zheng, C., Doughty, ML, Losos, K., Didkovsky, N., Schambra, UB, Nowak, NJ, Joyner, A., Leblanc, G., Hatten, ME ja Heintz, N . (2003). Kesknärvisüsteemi geeniekspressiooni atlas, mis põhineb bakteriaalsetel kromosoomidel. loodus 425, 917-925.
Graham, DL, Edwards, S., Bachtell, RK, Dileone, RJ, Rios, M. ja Self, DW (2007). Dünaamiline BDNF-i aktiivsus kokaiinitarbimises olevates tuumades suurendab eneserakendamist ja retsidiivi. Nat. Neurosci. 10, 1029-1037.
Graham, DL, Krishnan, V., Larson, EB, Graham, A., Edwards, S., Bachtell, RK, Simmons, D., Gent, LM, Berton, O., Bolanos, CA, Dileone, RJ, Parada , LF, Nestler, EJ ja Self, DW (2009). Tropomüosiiniga seotud kinaas B mesolimbilise dopamiini süsteemis: piirkonna spetsiifiline mõju kokaiini tasule. Biol. Psühhiaatria 65, 696-701.
Greengard, P., Allen, PB ja Nairn, AC (1999). Lisaks dopamiini retseptorile on DARPP-32 / valgu fosfataasi-1 kaskaad. Neuron 23, 435-447.
Guez-Barber, D., Fanous, S., Golden, SA, Schrama, R., Koya, E., Stern, AL, Bossert, JM, Harvey, BK, Picciotto, MR ja Hope, BT (2011). FACS tuvastab ainulaadse kokaiiniga indutseeritud geenireguleerimise selektiivselt aktiveeritud täiskasvanud striatu neuronites. J. Neurosci. 31, 4251-4259.
Heiman, M., Schaefer, A., Gong, S., Peterson, JD, Day, M., Ramsey, KE, Suarez-Farinas, M., Schwarz, C., Stephan, DA, Surmeier, DJ, Greengard, P. ja Heintz, N. (2008). Tõlgitud profiilide koostamise meetod KNS rakutüüpide molekulaarseks iseloomustamiseks. Rakk 135, 738-748.
Heusner, CL, Beutler, LR, Houser, CR ja Palmiter, RD (2008). GAD67i kustutamine dopamiini retseptor-1 ekspresseerivates rakkudes põhjustab spetsiifilisi mootori puudujääke. Teke 46, 357-367.
Heusner, CL ja Palmiter, RD (2005). Mutantide NMDA retseptorite ekspressioon dopamiini D1 retseptorit sisaldavates rakkudes takistab kokaiini sensibiliseerimist. J. Neurosci. 25, 6651-6657.
Higley, MJ ja Sabatini, BL (2010). D2i dopamiini ja A2A adenosiini retseptorite sünaptilise Ca2 + sissevoolu konkurentsivõimeline reguleerimine. Nat. Neurosci. 13, 958-966.
Hikida, T., Kimura, K., Wada, N., Funabiki, K. ja Nakanishi, S. (2010). Sünaptilise edastamise erilised rollid otseses ja kaudses striaalses tees tasu ja aversiivseks käitumiseks. Neuron 66, 896-907.
Hiroi, N. ja Graybiel, AM (1996). Atüüpilised ja tüüpilised neuroleptilised ravid tekitavad striatumis transkriptsioonifaktori ekspressiooni erinevaid programme. J. Comp. Neurool. 374, 70-83.
Hope, BT, Nye, HE, Kelz, MB, Self, DW, Iadarola, MJ, Nakabeppu, Y., Duman, RS ja Nestler, EJ (1994). Pikaajalise AP-1i kompleksi indutseerimine, mis koosneb muutunud Fos-tüüpi valkudest ajus kroonilise kokaiini ja teiste krooniliste ravimitega. Neuron 13, 1235-1244.
Horger, BA, Iyasere, CA, Berhow, MT, Messer, CJ, Nestler, EJ ja Taylor, JR (1999). Liikumisaktiivsuse suurendamine ja kokaiini soodustamine aju tuletatud neurotroofse teguriga. J. Neurosci. 19, 4110-4122.
Ince, E., Ciliax, BJ ja Levey, AI (1997). D1i ja D2 dopamiini ja m4i muskariinse atsetüülkoliini retseptori valkude diferentsiaalne ekspressioon identifitseeritud striatonigraalsetes neuronites. Synapse 27, 357-366.
Iversen, IH (1993). Tehnikad rottide sõidugraafiku kinnitamiseks rottidel. J. Exp. Anal. Behav. 60, 219-238.
Jeon, J., Dencker, D., Wortwein, G., Woldbye, DP, Cui, Y., Davis, AA, Levey, AI, Schutz, G., Sager, TN, Mork, A., Li, C. Deng, CX, Fink-Jensen, A. ja Wess, J. (2010). Neuronaalsete M4-i muskariinsete atsetüülkoliini retseptorite alampopulatsioon mängib otsustavat rolli dopamiinist sõltuva käitumise moduleerimisel. J. Neurosci. 30, 2396-2405.
Kelz, MB, Chen, J., Carlezon, WA Jr., Whisler, K., Gilden, L., Beckmann, AM, Steffen, C., Zhang, YJ, Marotti, L., Self, DW, Tkatch, T , Baranauskas, G., Surmeier, DJ, Neve, RL, Duman, RS, Picciotto, MR ja Nestler, EJ (1999). Transkriptsioonifaktori deltaFosB ekspressioon ajus kontrollib kokaiini tundlikkust. loodus 401, 272-276.
Kim, J., Park, BH, Lee, JH, Park, SK ja Kim, JH (2011). Rakutüüp-spetsiifilised muutused tuuma accumbensis korduva kokkupuutega kokaiiniga. Biol. Psühhiaatria 69, 1026-1034.
Knapp, CM, Foye, MM, Cottam, N., Ciraulo, DA ja Kornetsky, C. (2001). Adenosiini agonistid CGS 21680 ja NECA inhibeerivad kokaiini eneseanalüüsi alustamist. Pharmacol. Biochem. Behav. 68, 797-803.
Kourrich, S., Rothwell, PE, Klug, JR ja Thomas, MJ (2007). Kokaiini kogemus kontrollib kahesuunalist sünaptilist plastilisust tuuma accumbensis. J. Neurosci. 27, 7921-7928.
Koya, E., Golden, SA, Harvey, BK, Guez-Barber, DH, Berkow, A., Simmons, DE, Bossert, JM, Nair, SG, Uejima, JL, Marin, MT, Mitchell, TB, Farquhar, D., Ghosh, SC, Mattson, BJ ja Hope, BT (2009). Kokaiiniga aktiveeritud tuumakleebiste neuronite sihtmärkide katkestamine takistab kontekstipõhist sensibiliseerimist. Nat. Neurosci. 12, 1069-1073.
Kramer, PF, Christensen, CH, Hazelwood, LH, Dobi, A., Bock, R., Sibley, DR, Mateo, Y. ja Alvarez, VA (2011). Dopamiini D2 retseptori üleekspressioon muudab käitumist ja füsioloogiat Drd2-EGFP hiirtel. J. Neurosci. 31, 126-132.
Kravitz, AV, Freeze, BS, Parker, PR, Kay, K., Thwin, MT, Deisseroth, K. ja Kreitzer, AC (2010). Parkinsoni mootori käitumise reguleerimine basaalganglioni ahelate optogeneetilise juhtimise abil. loodus 466, 622-626.
Kreitzer, AC ja Malenka, RC (2007). Striatsiini LTD endokannabinoid-vahendatud päästmine ja Parkinsoni tõve mudelite motoorne defitsiit. loodus 445, 643-647.
Le Moine, C., Normand, E. ja Bloch, B. (1991). D1i dopamiiniretseptori geeni ekspresseerivate roti striatu neuronite fenotüüpiline iseloomustus. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 4205-4209.
Le Moine, C., Normand, E., Guitteny, AF, Fouque, B., Teoule, R. ja Bloch, B. (1990). Dopamiiniretseptori geeni ekspressioon enkefaliini neuronite poolt rottide eellas. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 87, 230-234.
Lee, KW, Kim, Y., Kim, AM, Helmin, K., Nairn, AC ja Greengard, P. (2006). Kokaiini poolt põhjustatud dendriitide lülisamba moodustumine D1i ja D2i dopamiini retseptorit sisaldavatel keskmistel närvilisel neuronitel tuuma accumbensis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 103, 3399-3404.
Lemberger, T., Parlato, R., Dassesse, D., Westphal, M., Casanova, E., Turiault, M., Tronche, F., Schiffmann, SN ja Schutz, G. (2007). Cre rekombinaasi ekspressioon dopaminotseptiivsetes neuronites. BMC Neurosci. 8, 4. doi: 10.1186/1471-2202-8-4
Lett, BT, Grant, VL, Byrne, MJ ja Koh, MT (2000). Eraldi kambrite sidumine ratta jooksmise järelmõjuga tekitab konditsioneeritud kohtade eelistuse. Iha 34, 87-94.
Lobo, MK, Covington, HE III, Chaudhury, D., Friedman, AK, Sun, H., Damez-Werno, D., Dietz, DM, Zaman, S., Koo, JW, Kennedy, PJ, Mouzon, E Mogri, M., Neve, RL, Deisseroth, K., Han, MH ja Nestler, EJ (2010). BDNF signaaliülekande rakutüübi spetsiifiline kadumine jäljendab kokaiini tasu optogeneetilist kontrolli. teadus 330, 385-390.
Lobo, MK, Cui, Y., Ostlund, SB, Balleine, BW ja Yang, XW (2007). Instrumentaalse konditsioneerimise geneetiline kontroll striatopallidse neuron-spetsiifilise S1P retseptori Gpr6 abil. Nat. Neurosci. 10, 1395-1397.
Lobo, MK, Karsten, SL, Grey, M., Geschwind, DH ja Yang, XW (2006). FACS-massiivi striatsioonide neuronite alatüüpide profileerimine alaealiste ja täiskasvanud hiirte ajus. Nat. Neurosci. 9, 443-452.
Lu, L., Koya, E., Zhai, H., Hope, BT ja Shaham, Y. (2006). ERK roll kokaiini sõltuvuses. Trends Neurosci. 29, 695-703.
Mackie, K. (2008). Kannabinoidiretseptorid: kus nad on ja mida nad teevad. J. Neuroendocrinol. 20 (Suppl. 1), 10 – 14.
Maldonado, R., Saiardi, A., Valverde, O., Samad, TA, Roques, BP ja Borrelli, E. (1997). Opiaadi tasustava toime puudumine hiirtel, kellel puuduvad dopamiini D2 retseptorid. loodus 388, 586-589.
Mattson, BJ, Crombag, HS, Mitchell, T., Simmons, DE, Kreuter, JD, Morales, M. ja Hope, BT (2007). Korduv amfetamiini manustamine väljaspool kodus olevat puuri suurendab ravimi poolt indutseeritud Fos ekspressiooni rottide tuumas. Behav. Brain Res. 185, 88-98.
Maze, I., Covington, HE III, Dietz, DM, Laplant, Q., Renthal, W., Russo, SJ, Mechanic, M., Mouzon, E., Neve, RL, Haggarty, SJ, Ren, Y. Sampath, SC, Hurd, YL, Greengard, P., Tarakhovsky, A., Schaefer, A. ja Nestler, EJ (2010). Histooni metüültransferaasi G9a oluline roll kokaiini põhjustatud plastilisuses. teadus 327, 213-216.
Meisler, MH (1992). "Klassikalise" ja uudsete geenide insertiivne mutatsioon transgeensetes hiirtes. Trendid Genet. 8, 341-344.
Miner, LL, Drago, J., Chamberlain, PM, Donovan, D. ja Uhl, GR (1995). Säilitatud kokaiiniga konditsioneeritud kohtade eelistus D1 retseptori puudulikkusega hiirtel. Neuroreport 6, 2314-2316.
Monory, K., Blaudzun, H., Massa, F., Kaiser, N., Lemberger, T., Schutz, G., Wotjak, CT, Lutz, B. ja Marsicano, G. (2007). Delta (9) -tetrahüdrokannabinooli käitumise ja autonoomse toime geneetiline dissektsioon hiirtel. PLoS Biol. 5, e269. doi: 10.1371 / journal.pbio.0050269
Moratalla, R., Robertson, HA ja Graybiel, AM (1992). NGFI-A (zif268, egr1) geeniekspressiooni dünaamiline reguleerimine striatumis. J. Neurosci. 12, 2609-2622.
Moratalla, R., Vallejo, M., Elibol, B. ja Graybiel, AM (1996). D1-klassi dopamiiniretseptorid mõjutavad kokaiini indutseeritud püsivat Fos-valkude ekspressiooni striatumis. Neuroreport 8, 1-5.
Nestler, EJ (2005). Kas on olemas üldine molekulaarne tee sõltuvuse jaoks? Nat. Neurosci. 8, 1445-1449.
Nestler, EJ (2008). Ülevaade. Sõltuvuse transkriptsioonimehhanismid: DeltaFosB roll. Philos. Trans. R. Soc. Lond. B Biol. Sci. 363, 3245-3255.
Nestler, EJ, Barrot, M. ja Self, DW (2001). DeltaFosB: püsiv molekulaarne lüliti sõltuvuse jaoks. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 98, 11042-11046.
Novak, M., Halbout, B., O'Connor, EC, Rodriguez Parkitna, J., Su, T., Chai, M., Crombag, HS, Bilbao, A., Spanagel, R., Stephens, DN, Schutz, G. ja Engblom, D. (2010). Kokaiini otsimise aluseks olev ergutav õppimine nõuab mGluR5 retseptoreid, mis asuvad dopamiini D1 retseptorite ekspresseerivates neuronites. J. Neurosci. 30, 11973-11982.
Numano, R., Szobota, S., Lau, AY, Gorostiza, P., Volgraf, M., Roux, B., Trauner, D. ja Isacoff, EY (2009). Nanoskoopeerimine pöörab lainepikkuse tundlikkust fotosiduvaks iGluR-ks. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 106, 6814-6819.
Nye, HE, Hope, BT, Kelz, MB, Iadarola, M. ja Nestler, EJ (1995). Farmakoloogilised uuringud kroonilise FOS-ga seotud antigeeni indutseerimise kohta kokaiiniga striatumis ja tuumasõlmedes. J. Pharmacol. Exp Ther. 275, 1671-1680.
Parkitna, JR, Engblom, D. ja Schutz, G. (2009). Cre rekombinaasi ekspresseerivate transgeensete hiirte genereerimine, kasutades bakteriaalseid kunstlikke kromosoome. Meetodid Mol. Biol. 530, 325-342.
Peakman, MC, Colby, C., Perrotti, LI, Tekumalla, P., Carle, T., Ulery, P., Chao, J., Duman, C., Steffen, C., Monteggia, L., Allen, MR, Stock, JL, Duman, RS, Mcneish, JD, Barrot, M., Self, DW, Nestler, EJ ja Schaeffer, E. (2003). C-Jun-i domineeriva negatiivse mutandi indutseeritav aju-piirkonna spetsiifiline ekspressioon transgeensetes hiirtes vähendab tundlikkust kokaiini suhtes. Brain Res. 970, 73-86.
Peoples, LL, Uzwiak, AJ, Guyette, FX ja West, MO (1998). Üksiku tuuma accumbens-i neuronite pärssimine rottidel: valdav, kuid mitte eksklusiivne põletusmudel, mis on põhjustatud kokaiini eneseanalüüsist. Neuroscience 86, 13-22.
Perrotti, LI, Hadeishi, Y., Ulery, PG, Barrot, M., Monteggia, L., Duman, RS ja Nestler, EJ (2004). DeltaFosB indutseerimine tasuliste aju struktuuridega pärast kroonilist stressi. J. Neurosci. 24, 10594-10602.
Pierce, RC, Bell, K., Duffy, P. ja Kalivas, PW (1996). Korduv kokaiin suurendab ärritava aminohappe ülekandumist tuuma accumbensis ainult rottidel, kellel on tekkinud käitumuslik sensibiliseerimine. J. Neurosci. 16, 1550-1560.
Risinger, FO, Freeman, PA, Rubinstein, M., Low, MJ ja Grandy, DK (2000). Dopamiini D2-i retseptori knockout-hiirtel puudus operatiivse etanooli iseseisev manustamine. Psühhofarmakoloogia 152, 343-350.
Robertson, HA, Paul, ML, Moratalla, R. ja Graybiel, AM (1991). Vahetu varase geeni c-fos ekspressioon basaalsetes ganglionides: dopamiinergiliste ravimite indutseerimine. Kas. J. Neurol. Sci. 18, 380-383.
Russo, SJ, Dietz, DM, Dumitriu, D., Morrison, JH, Malenka, RC ja Nestler, EJ (2010). Sõltuvuses tekkinud sünapsi: sünaptilise ja struktuurse plastiilsuse mehhanismid tuumaklundides. Trends Neurosci. 33, 267-276.
Schiffmann, SN, Libert, F., Vassart, G. ja Vanderhaeghen, JJ (1991). Adenosiini A2 retseptori mRNA jaotumine inimese ajus. Neurosci. Lett. 130, 177-181.
Schiffmann, SN ja Vanderhaeghen, JJ (1993). Adenosiini A2 retseptorid reguleerivad striatopallide ja striatonigraalsete neuronite geeniekspressiooni. J. Neurosci. 13, 1080-1087.
Ise, DW (2010). “Dopamiini retseptori alatüübid tasu ja retsidiivi korral” Dopamiini retseptorid, ed. KA Neve (New York, NY: Humana Press), 479 – 523.
Self, DW, Barnhart, WJ, Lehman, DA ja Nestler, EJ (1996). D1- ja D2-tüüpi dopamiiniretseptori agonistide kokaiini otsiva käitumise vastandumine. teadus 271, 1586-1589.
Surmeier, DJ, Ding, J., Day, M., Wang, Z. ja Shen, W. (2007). D1 ja D2 dopamiiniretseptori struktuursete glutamatergiliste signaalide moduleerimine striaalsetes keskmistes närvirakkudes. Trends Neurosci. 30, 228-235.
Surmeier, DJ, Song, WJ ja Yan, Z. (1996). Dopamiiniretseptorite koordineeritud ekspressioon neostriaalse keskmise nüri neuronites. J. Neurosci. 16, 6579-6591.
Thanos, PK, Michaelides, M., Umegaki, H. ja Volkow, ND (2008). D2R DNA ülekandumine tuuma accumbensesse nõrgendab kokaiini manustamist rottidel. Synapse 62, 481-486.
Thanos, PK, Taintor, NB, Rivera, SN, Umegaki, H., Ikari, H., Roth, G., Ingram, DK, Hitzemann, R., Fowler, JS, Gatley, SJ, Wang, GJ ja Volkow , ND (2004). DRD2i geeni ülekandumine alkoholi eelistavate ja mittepiiravate rottide tuuma accumbens'i südamesse nõrgendab alkoholi joomist. Alkohol. Clin. Exp. Res. 28, 720-728.
Thomas, MJ, Beurrier, C., Bonci, A. ja Malenka, RC (2001). Pikaajaline depressioon tuumasõlmedes: käitumusliku sensibiliseerimise neurokorrelatsioon kokaiiniga. Nat. Neurosci. 4, 1217-1223.
Uslaner, J., Badiani, A., Day, HE, Watson, SJ, Akil, H. ja Robinson, TE (2001a). Keskkonnakontekst moduleerib kokaiini ja amfetamiini võimet indutseerida c-fos mRNA ekspressiooni neokortexis, caudate tuumas ja tuuma accumbensis. Brain Res. 920, 106-116.
Uslaner, J., Badiani, A., Norton, CS, Day, HE, Watson, SJ, Akil, H. ja Robinson, TE (2001b). Amfetamiin ja kokaiin indutseerivad erinevates kontekstides struktuuri ja subthalamuse tuumas erinevaid c-fos mRNA ekspressiooni mustreid. Eur. J. Neurosci. 13, 1977-1983.
Valjent, E., Bertran-Gonzalez, J., Herve, D., Fisone, G. ja Girault, JA (2009). Vaadates BAC-i striatali signaalimisel: raku-spetsiifiline analüüs uutes transgeensetes hiirtes. Trends Neurosci. 32, 538-547.
Valjent, E., Corvol, JC, Pages, C., Besson, MJ, Maldonado, R. ja Caboche, J. (2000). Ekstratsellulaarse signaaliga reguleeritud kinaasi kaskaadi kaasamine kokaiini tasuvaks omaduseks. J. Neurosci. 20, 8701-8709.
Vialou, V., Robison, AJ, Laplant, QC, Covington, HE III, Dietz, DM, Ohnishi, YN, Mouzon, E., Rush, AJ III, Watts, EL, Wallace, DL, Iniguez, SD, Ohnishi, YH, Steiner, MA, Warren, BL, Krishnan, V., Bolanos, CA, Neve, RL, Ghose, S., Berton, O., Tamminga, CA ja Nestler, EJ (2010). DeltaFosB vahendab aju tasu ahelates vastupidavust stressile ja antidepressantidele. Nat. Neurosci. 13, 745-752.
Volgraf, M., Gorostiza, P., Numano, R., Kramer, RH, Isacoff, EY ja Trauner, D. (2006). Ionotroopse glutamaadi retseptori allosteeriline kontroll optilise lülitiga. Nat. Chem. Biol. 2, 47-52.
Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. ja Telang, F. (2009). Dopamiini roll uimastite kuritarvitamisel ja sõltuvuses. Neurofarmakoloogia 56 (Suppl. 1), 3 – 8.
Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ ja Swanson, JM (2004). Dopamiin narkootikumide kuritarvitamisel ja sõltuvuses: tuleneb pildiuuringutest ja ravi tagajärgedest. Mol. Psühhiaatria 9, 557-569.
Welter, M., Vallone, D., Samad, TA, Meziane, H., Usiello, A. ja Borrelli, E. (2007). Dopamiini D2 retseptorite puudumine pärsib kokaiini poolt aktiveeritud aju ahelate pärssivat kontrolli. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 104, 6840-6845.
Werme, M., Messer, C., Olson, L., Gilden, L., Thoren, P., Nestler, EJ ja Brene, S. (2002). Delta FosB reguleerib rataste liikumist. J. Neurosci. 22, 8133-8138.
Valge, FJ, Hu, XT, Zhang, XF ja Wolf, ME (1995). Kokaiini või amfetamiini korduv manustamine muudab mesoaccumbens dopamiini süsteemis glutamaadi neuronite vastuseid. J. Pharmacol. Exp Ther. 273, 445-454.
Wolf, ME (2010). Dopamiini ja kokaiini poolt AMPA-retseptorite kaubanduse reguleerimine tuumas accumbensis. Neurotoks. Res. 18, 393-409.
Wu, YI, Frey, D., Lungu, OI, Jaehrig, A., Schlichting, I., Kuhlman, B. ja Hahn, KM (2009). Geneetiliselt kodeeritud fotoaktiveeritav Rac kontrollib elusrakkude liikuvust. loodus 461, 104-108.
Noored, ST, Porrino, LJ ja Iadarola, MJ (1991). Kokaiin indutseerib striataalset c-fos-immunoreaktiivset valku dopaminergiliste D1 retseptorite kaudu. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 88, 1291-1295.
Zachariou, V., Bolanos, CA, Selley, DE, Theobald, D., Cassidy, MP, Kelz, MB, Shaw-Lutchman, T., Berton, O., Sim-Selley, LJ, Dileone, RJ, Kumar, A. ja Nestler, EJ (2006). DeltaFosB oluline roll morfiini toimel tuumasõlmedes. Nat. Neurosci. 9, 205-211.
Zhang, J., Zhang, L., Jiao, H., Zhang, Q., Zhang, D., Lou, D., Katz, JL ja Xu, M. (2006). c-Fos hõlbustab kokaiini põhjustatud püsivate muutuste omandamist ja väljasuremist. J. Neurosci. 26, 13287-13296.
Märksõnad: keskmised närvilised neuronid, sõltuvus, tuumad akumuleeruvad, rakutüüpi spetsiifilised, D1+ MSNs, D2+ MSN, kokaiin, dopamiin
Viide: Lobo MK ja Nestler EJ (2011) Striatali tasakaalustav toime narkomaania puhul: otseste ja kaudsete keskmiste närviliste neuronite erinevad rollid. Ees. Neuroanat. 5: 41. doi: 10.3389 / fnana.2011.00041
Vastatud: 12 mai 2011; Paber on avaldamata: 31 mai 2011;
Vastu võetud: 05 juuli 2011; Avaldatud võrgus: 18 juuli 2011.
Muutis:
Emmanuel Valjent, Montpellieri ülikool 1 ja 2, Prantsusmaa
Arvustusi:
Bruce Thomas Hope, Riiklik Uimastitarbimise Instituut, USA
John NeumaierWashingtoni Ülikool, USA
Copyright: © 2011 Lobo ja Nestler. Tegemist on avatud juurdepääsuga artikliga, mille autorite ja Frontiers Media SA vahel on mitte-eksklusiivne litsents, mis lubab kasutada, levitada ja paljundada teistel foorumitel, kui algsed autorid ja allikad on krediteeritud ja kui on täidetud muud Frontiers'i tingimused.
* Kirjavahetus: Eric J. Nestler, Neuroteaduse osakond, Friedmani ajuinstituut, Sinai mäe meditsiinikool, üks Gustave L. Levy koht, kast 1065, New York, NY 10029-6574, USA. e-post: [meiliga kaitstud]
;