Dopamiin narkootikumide kuritarvitamisel ja sõltuvuses: kujutise uuringute ja ravitoimingute tulemused (2007)

Dopamiin (DA) on neurotransmitter, mis on klassikaliselt seotud narkootikumide kuritarvitamise tugevdavate toimetega ja võib omada võtmerolli sõltuvusega seotud neurobioloogiliste muutuste vallandamisel. See mõiste peegeldab asjaolu, et kõik kuritarvitamise ravimid suurendavad DA rakuvälist kontsentratsiooni tuuma accumbensis. DA-tasemete suurenemisel on oluline roll tasu ja ennustuste kodeerimisel, motiveerivalt auhinna hankimisel ja õppimise hõlbustamisel.¹ Samuti usutakse, et DA-koodid ei ole ainult tasu eest, vaid taseme eest, mis lisaks tasule sisaldab aversiivseid, uudseid ja ootamatuid stiimuleid. DA efektide mitmekesisus on tõenäoliselt tõlgitud spetsiifiliste ajupiirkondade (limbiline, kortikaalne ja striatraalne) poolt, mida see moduleerib.

Siin on kokkuvõte uuringu tulemustest, mis kasutasid positronemissioontomograafiat (PET), et uurida DA rolli narkootikumide tugevdavates mõjudes, pikaajalisi aju muutusi uimastitest sõltuvates subjektides ja haavatavust sõltuvusele. Kuigi enamik PET-i sõltuvuse uuringutest on keskendunud DA-le, on selge, et kaasatud on ka teiste neurotransmitterite (st glutamaadi, γ-aminovõihappe, opioidide ja kannabinoidide) ravimi poolt põhjustatud kohandused, kuid radioligandide puudumine on piiratud nende uurimist.

Lühiajalise ravimi ekspositsiooni mõju inimese ajus ekstratsellulaarsetele DA kontsentratsioonidele võib uurida, kasutades PET ja D2 DA retseptori radioaktiivseid ligande, mis on tundlikud konkurentsile endogeense DA-ga, nagu süsinik 11-ga märgistatud raclopride (¹¹C). Uuritavate ravimite metüülfenidaadi ja amfetamiini puhul uuriti seost ravimite mõju kohta DA-le ja nende tugevnevatele omadustele inimese ajus (mida hinnati „kõrge” ja „eufooria” enesearuannete põhjal). Metüülfenidaat, nagu ka kokaiin, suurendab DA-d DA-transporterite blokeerimisega, samas kui amfetamiin, nagu metamfetamiin, suurendab DA-d, vabastades selle terminali kaudu DA-transporterite kaudu. Intravenoosne metüülfenidaat (0.5 mg / kg) ja amfetamiin (0.3 mg / kg) suurendasid DA ekstratsellulaarset DA-kontsentratsiooni striatumis ja need suurenevad kõrgetest ja eufooriatest enesearuannete suurenemisega.² Seevastu suukaudsel manustamisel suurenes metüülfenidaat (0.75-1 mg / kg) ka DA, kuid seda ei peetud tugevdavaks.³ Kuna intravenoosne manustamine põhjustab kiiret DA-i muutust, samas kui suukaudne manustamine suurendab DA-d aeglaselt, ei suuda suukaudse metüülfenidaadi kõrge taseme jälgimine peegeldada selle aeglast farmakokineetikat. Tõepoolest, kiirust, millega narkootikumide kuritarvitamine ajusse siseneb, peetakse mõjutavateks nende tugevdavat mõju.⁴ Seda seost on näidatud ka PET-uuringutes, milles hinnati kokaiini farmakokineetikat (kasutades [¹¹C] kokaiin) ja MP (kasutades [¹¹C] metüülfenidaat) inimese ajus, dokumenteerides, et see oli ravimi kiire omastamine aju, kuid mitte aju kontsentratsioon iseenesest, mis oli seotud kõrgenemisega.⁵ Ravimite tugevdava toime sõltuvus aju farmakokineetilistest omadustest viitab võimalikule seosele DA rakkude faasilise tulistamisega (kiire plahvatuse tekitamine sagedustel> 30 Hz), mis viib ka DA kontsentratsiooni kiirete muutusteni ja mille ülesandeks on esile tõsta salatsionaalsust stiimulitest.⁶ See on vastupidine toonilisele DA-rakkude põletamisele (aeglane tulistamine sagedustel 5 Hz), mis säilitab baasjoone stabiilse oleku DA tasemed ja kelle funktsiooniks on seada DA-süsteemi üldine reageerimisvõime. See pani meid spekuleerima, et kuritarvitamise ravimid põhjustavad DA kontsentratsiooni muutusi, mis jäljendavad, kuid ületavad faasilise DA-rakkude põletamise poolt toodetud.

DA kontsentratsiooni sünaptiline suurenemine ilmneb narkootikumide mürgistuse ajal nii sõltuvuses kui ka mittesaanud patsientidel. Siiski ei käivitata kõigil subjektidel narkootikumide tarvitamisega kaasnevat survet narkootikumide võtmise jätkamiseks. Kuna sõltuvus sõltub kontrolli kaotamisest ja kompulsiivsest ravimi võtmisest, ei saa seda seisundit seletada ainult lühiajalise ravimi poolt põhjustatud DA-taseme tõusuga. Kuna uimastisõltuvus nõuab pikaajalist narkootikumide manustamist, soovitame haavatavates isikutes (geneetiliste, arengu- või keskkonnategurite tõttu) sõltuvus olla seotud DA-reguleeritud ajuahelate korduva häirimisega, mis on seotud tasu / taseme, motivatsiooni / sõiduga , inhibeeriv kontroll / täitev funktsioon ja mälu / konditsioneerimine. Siin arutame piltide uuringute tulemusi nende muutuste olemuse kohta.

DA neurotransmissiooniga seotud sihtmärkide muutuste hindamiseks on kasutatud paljusid radioaktiivseid märgistusaineid (Tabel 1). 18- kasutamineN-metüülspiroperidool või [¹¹C] raclopride, me ja teised oleme näidanud, et paljude narkomaaniaga patsientidel (kokaiin, heroiin, alkohol ja metamfetamiin) on oluliselt vähenenud D2 DA retseptori kättesaadavus striatumis (sh ventral striatum), mis kestab mitu kuud pärast pikaajalist detoksifikatsioon (vaadatud Volkow et al²). Oleme näidanud ka DA-rakkude aktiivsuse vähenemist kokaiini kuritarvitajate hulgas. Täpsemalt näitasime, et intravenoosse metüülfenidaadi poolt indutseeritud DA-taseme striataalne suurenemine (mida hinnati koos \ t¹¹C] raclopride) kokaiini kuritarvitajate puhul, võrreldes DA taseme tõusuga kontrollisikutel (50% madalam).⁷ Kuna metüülfenidaadi poolt indutseeritud DA kontsentratsiooni suurenemine sõltub DA vabanemisest, DA rakkude põletamise funktsioonist, siis spekuleerisime, et see erinevus peegeldab tõenäoliselt DA raku aktiivsuse vähenemist kokaiini kuritarvitajates. Sarnaseid tulemusi on täheldatud alkoholi kuritarvitajate puhul.⁸

Need aju-kujutise uuringud viitavad 2i kõrvalekalletele sõltuvuses olevatel isikutel, mis tooksid kaasa tasustamisega seotud DA-ahelate vähenemise; see tähendab D2 DA retseptorite vähenemist ja DA vabanemise vähenemist striatumis (kaasa arvatud tuuma accumbens). Igaüks aitaks kaasa sõltuvuses olevate isikute vähenenud tundlikkusele looduslikele tugevdajatele. Kuna ravimid on DA-reguleeritud tasu ahelate stimuleerimisel palju tugevamad kui looduslikud tugevdajad, siis oletame, et ravimid on võimelised neid allapoole reguleeritud tasulisi ahelaid aktiveerima. Tasuliste ahelate vähenenud tundlikkus vähendaks huvi igapäevaste keskkonnaalaste stiimulite vastu, mis tõenäoliselt soodustaks subjektide otsimist narkootikumide stimuleerimise vahendina, et ajutiselt aktiveerida need tasulised ahelad, mille aluseks on üleminek narkootikumide võtmisest, et tunda ennast tunda normaalne.

Prekliinilised uuringud on näidanud DA olulist rolli motivatsioonis, mis tundub olevat vahendatud osaliselt DA-reguleeritud ahela kaudu, mis hõlmab orbitofrontaalset ajukoort (OFC) ja anterior cingulate gyrus (CG).⁹ Inimestel tehtud uuringutes, kus kasutatakse radioaktiivset märgistusaineid fludeoksüglükoosi F 18, oleme me ja teised näidanud OFC ja CG aktiivsuse vähenemist sõltuvuses olevate isikute erinevatel klassidel (vaadatud Volkow et al.²). Lisaks oleme nii kokaiini- kui ka metamfetamiinisõltlastel näidanud, et vähene aktiivsus OFC-s ja CG-s on seotud D2 DA-retseptorite vähenenud kättesaadavusega striatumis (vaadatud Volkow et al.⁷) (Joonis). Kuna OFC ja CG osalevad väärtuste määramisel tugevdajatele kontekstist sõltuvalt, võib nende rikkumine kuritarvitajas häirida nende võimet muuta ravimi taseme väärtust alternatiivsete tugevdajate funktsioonina, muutudes peamiseks motiveerivaks käitumiseks . Erinevalt OFC ja CG vähenenud aktiivsusest, kui ravimivaba, ilmnevad sõltuvuses olevad isikud nendes piirkondades suurenenud aktivatsiooni, kui neid esitatakse koos ravimiga või ravimiga seotud stiimulitega, mis on kooskõlas uimastite või ravimitugevdajate suurenenud taseme väärtustega. Lisaks seostati OFC ja CG suurenenud aktivatsioon ravimi soovi intensiivsusega. See on viinud meid spekuleerima, et narkootikumide või narkootikumide abil käivitatud OFC ja CG hüpermetabolism on aluseks kompulsiivsele ravimi tarbimisele, nagu see on obsessiiv-kompulsiivsete häiretega patsientide kompulsiivse käitumise aluseks.¹⁰ See OFC-CG ajuahela häirimise kahekordne mõju on kooskõlas narkomaani käitumisega, kelle sunniviisiline narkootikumide võtmine on ülimuslik konkureerivate kognitiivsete kalduvuste suhtes mitte ravimit võtta; nagu obsessiiv-kompulsiivsete häiretega patsientidel, jätkub sunniviisiline käitumine vaatamata kognitiivsetele katsetele peatada käitumine.

CG ja OFC on seotud ka inhibeeriva kontrolliga, mis pani meid postuleerima, et OFC ja CG häiritud DA modulatsioon aitab kaasa ka uimastisõltlaste ravimi tarbimise kontrolli kadumisele.¹⁰ Inhibeeriv kontroll sõltub ka dorsolateraalsest prefrontaalsest ajukoorest, mida mõjutab ka sõltuvus (vaadatud Volkow et al.²). Eeldused dorsolateraalses prefrontaalses ajukoores eeldatavasti mõjutavad juhtimisega seotud protsesse, kaasa arvatud enesekontrolli ja käitumise kontrollimise kahjustused, millel on oluline roll kognitiivsetes muutustes, mis püsivad narkootikumide enesetäiendamisel.¹⁰

Mälu ja õppimise aluseks olevad ahelad, sealhulgas konditsioneeritud stiimulite õppimine, harjumuste õppimine ja deklaratiivne mälu (vaadatud Vanderschurenis ja Everittis)¹¹), on kavandatud kaasama narkomaania. Ravimite mõjud mälusüsteemidele viitavad sellele, kuidas neutraalsed stiimulid võivad omandada tugevdavaid omadusi ja motivatsiooni, st konditsioneeritud stiimulite abil. Uuenduste uurimisel on oluline mõista, miks narkootikumidest sõltuvatel isikutel tekib intensiivne soov ravimi järele, kui nad puutuvad kokku narkootikumide võtmise kohtadega, inimestega, kellega eelmine uimastitarbimine toimus, ja tarvikutele, mida kasutati ravimi manustamiseks. ravim. See on kliiniliselt oluline, sest kokkupuude konditsioneeritud vihjetega (ravimiga seotud stiimulid) on retsidiivi peamine soodustaja. Kuna DA on seotud tasu ennustamisega (vaadatud Schultzis⁹), oletasime, et DA võib alustada tingimusi, mis vallandavad iha. Uuringud laboriloomadega toetavad seda hüpoteesi: kui neutraalsed stiimulid on ravimiga seotud, omandavad nad korduvate seostega võime suurendada DA-d tuumas accumbensis ja dorsaalses striatumis, muutudes konditsioneeritud märgiks. Lisaks on need neurokeemilised reaktsioonid seotud narkootikumide otsimise käitumisega (vaadatud Vanderschurenis ja Everittis¹¹). Inimestel uurib PET-i [¹¹C] raclopride kinnitas hiljuti seda hüpoteesi, näidates, et kokaiini kuritarvitajate puhul suurendasid narkootikumide märgid (kokaiinitarbijad kokaiini võtvate subjektide stseenidest) oluliselt dorsaalse striatumi DA-d ja et need tõusud olid seotud kokaiini iha.^12- 13 Kuna dorsaalne striatum on seotud harjumuste õppimisega, peegeldab see seos tõenäoliselt harjumuste kroonilisuse suurenemist. See viitab sellele, et peamine neurobioloogiline häire sõltuvuses võib olla DA-aktiveeritud konditsioneeritud reaktsioon, mille tulemuseks on harjumused, mis viivad kompulsiivse ravimi tarbimiseni. On tõenäoline, et need konditsioneeritud reaktsioonid peegeldavad DA-vabanemist reguleerivaid kortikostriaalsete glutamaatergiliste radade kohandusi (vaadatud Vanderschurenis ja Everittis)¹¹).

Raske küsimus narkootikumide kuritarvitamise neurobioloogias on see, miks mõned inimesed on teistest haavatavamad kui narkootikume. Pildiuuringud näitavad, et olemasolevad erinevused DA-ahelates võivad olla üks mehhanism, mis on aluseks kuritarvitamise ravimite reageerimisvõimele. Spetsiifiliselt on näidatud, et striatsioonide D2 DA retseptorite algnäitajad ei ennustanud isikutel ennustavad subjektiivseid reaktsioone intravenoosse metüülfenidaadi ravi tugevdavate mõjude suhtes; isikutel, kes kirjeldavad kogemust meeldivana, oli D2 DA retseptorite tase tunduvalt madalam kui metüülfenidaati ebameeldiva iseloomuga (vaadatud Volkow et al.⁷). See viitab sellele, et DA taseme ja tugevdusvastuste vaheline suhe järgib ümberpööratud U-kujulist kõverat: liiga vähe ei ole armatuuri jaoks optimaalne, kuid liiga palju on aversiivne. Seega võivad kõrged D2 DA retseptorite tasemed kaitsta ravimi enesesüstimise eest. Seda toetasid prekliinilised uuringud, mis näitasid, et D2 DA retseptorite ülereguleerimine tuuma accumbensis vähendas oluliselt alkoholi tarbimist loomadel, kes on eelnevalt koolitatud alkoholi ise manustama¹⁴ ja kliiniliste uuringutega, mis näitavad, et isikutel, kes vaatamata alkoholismide tihedale anamneesile ei olnud alkohoolikutel, olid striatumis oluliselt suuremad D2 DA retseptorid võrreldes indiviididega, kellel ei olnud sellist perekonna ajalugu.¹⁵ Nendel isikutel, seda kõrgemad on D2 DA retseptorid, seda suurem on ainevahetus OFC-s ja CG-s. Seega postuleerime, et D2 DA retseptorite kõrged tasemed võivad kaitsta alkoholismi vastu, moduleerides esipiiranguid, mis on seotud atribuutide omistamise ja inhibeeriva kontrolliga.

Kujutlusuuringud on kinnitanud DA rolli inimeste kuritarvitamise uimastite tugevdamisel ja laiendanud traditsioonilisi vaateid narkootikumide uimastisõltuvuse kohta. Need leiud viitavad narkomaania raviks kasutatavatele mitmikomponentsetele strateegiatele, mis sisaldavad strateegiaid (1) vähendamaks valitud ravimi tasuvust ja suurendavad mittetagasisaatjate (2) tasuvust, nõrgendades konditsioneeritud ravimite käitumist (3) nõrgendavad motivatsiooni (4) tugevdab eesmise pärssimise ja toime kontrolli (Tabel 2).

Kirjavahetus: Nora D. Volkow, MD, narkootikumide kuritarvitamise riiklik instituut, 6001 Executive Blvd, tuba 5274-MSC 9581, Bethesda, MD 20892 ([meiliga kaitstud]).

Avaldatud: Jaanuar 17 2007.

Autori panused:Uuringu kontseptsioon ja disain: Volkow. Andmete omandamine: Volkow, Wang, Swanson ja Telang. Andmete analüüs ja tõlgendamine: Volkow, Fowler, Wang ja Telang. Käsikirja koostamine: Volkow ja Swanson. Käsikirja kriitiline läbivaatamine olulise intellektuaalse sisu jaoks: Volkow, Fowler, Wang, Swanson ja Telang. Statistiline analüüs: Volkow. Saadud rahastamine: Volkow, Fowler ja Wang. Haldus-, tehniline ja materiaalne tugi: Volkow, Fowler, Wang ja Telang. Uuringute järelevalve: Volkow, Wang ja Telang.

Finantsinformatsioon: Ükski neist ei ole teatatud.

Rahastamine / tugi: Seda uuringut toetas osaliselt riikliku alkoholi kuritarvitamise ja alkoholismi instituudi siseprogramm; toetused DA 06891ile, DA 09490ile, DA 06278ile ja AA 09481ile riiklikest tervishoiuinstituutidest; ja USA energeetikaministeerium, bioloogiliste ja keskkonnauuringute amet.