Dopamiin reguleerib lähenemist-vältimist inimtunde otsimisel (2015)

Int J Neuropsychopharmacol. 2015 aprill 9. pii: pyv041. doi: 10.1093 / ijnp / pyv041.

Norbury A1, Kurth-Nelson Z2, Winston JS2, Roiser JP2, Husain M2.

Abstraktne

Taust: Sensatsiooniga otsimine on tunnus, mis on oluline haavatavustegur paljude kõrgete sotsiaalsete kuludega psühhopatoloogiate jaoks. Siiski on vähe aru kas mehhanismidest, mis motiveerivad intensiivset sensoorset kogemust või nende neurofarmakoloogilist moduleerimist inimestel.

Meetodid: Siin me kõigepealt hindame uudset paradigmat, et uurida inimestel tunnetuse otsimist. See katse näitab, millises ulatuses valivad osalejad kas lihtsa majandusliku otsustusülesande täitmisega võrreldes ortogonaalse intensiivse taktiilse stiimuli (kerge elektrilise stimulatsiooni) vältimise või isejuhtimise. Järgnevalt uurime erinevaid osalejaid, kas see käitumine on tundlik dopamiini D2 retseptorite manipuleerimise suhtes, kasutades subjekti, platseebokontrollitud, topeltpimedat disaini.

Tulemused: Mõlemas proovis valisid isikud, kellel oli suurem enesest teatatud tunneotsing, suurem osa kergetest elektrilistest stimulatsioonidest seotud stiimulitest, isegi kui see hõlmas rahalise kasu ohverdamist. Arvutusliku modelleerimise analüüs näitas, et inimestel, kes andsid täiendava positiivse majandusliku väärtuse kergetele elektrilistele stimuleerimisega seotud stiimulitele, ilmnes nende stiimulite valimisel vastuste kiirendamine. Seevastu need, kes andsid negatiivse väärtuse, näitasid aeglustunud vastuseid. Need tulemused on kooskõlas madala taseme lähenemise vältimise protsesside kaasamisega. Lisaks vähendas D2i antagonist haloperidool selektiivselt lisanduvat majanduslikku väärtust, mis oli määratud kergetele elektrilistele stimulatsiooniga seotud stiimulitele isikutel, kes näitasid nende stiimulite suhtes tavapärastes tingimustes (käitumuslikud kõrge sensatsiooniga otsingud) lähenemise reaktsioone.

Järeldused: Need avastused annavad esimesed otsesed tõendid sensatsiooniga seotud käitumise kohta, mida juhib lähenemise vältimise sarnane mehhanism, mida moduleerib dopamiin inimestel. Need annavad raamistiku psühhopatoloogiate uurimiseks, mille puhul äärmuslik tunneotsing on haavatavustegur.

Märksõnad:

  • tunne otsimine
  • impulsiivsus
  • dopamiini
  • D2i antagonist
  • sõltuvus

Sissejuhatus

Sensatsiooniga otsimine on isiksuse tunnus, mis on seotud “intensiivsete, ebatavaliste ja ettearvamatute” sensoorsete kogemustega (Zuckerman, 1994), mis kujutab endast olulist ja hästi mõistetavat individuaalset erinevust (\ tRoberti, 2004). Kaasamine mitmesugustes sensatsioonile suunatud tegevustes (nt uimastitarbimine, riskantsed sõidu- ja seksuaalkäitumised) nii täiskasvanutel kui ka noorukitel.Carmody et al., 1985; King et al., 2012). Lisaks sellele on küsitlusel põhinevad sensatsiooniga seotud isiksuse mõõtmised kõrged pärilikkuse hinnangud (40 – 60%; Koopmans et al., 1995; Stoel et al., 2006) järjekordade järjekorra erinevused on aja jooksul väga stabiilsed (Terracciano et al., 2011).

Äärmuslik tunneotsing on seotud mitmesuguste kõrgete sotsiaalsete kuludega psühhopatoloogiatega, sealhulgas ainete ja hasartmängude sõltuvustega (Zuckerman, 1994; Roberti, 2004; Perry et al., 2011). Ainete kasutamise häirete hulgas on kõrgema tundlikkuse otsimise skoor seotud varasema vanuse, suurenenud polüseensuse kasutamisega, raskemate funktsionaalsete häiretega ja üldise ravitulemuse halvenemisega (Ball jt, 1994; Staiger et al., 2007; Lackner et al., 2013). Seetõttu on tõenäoline, et inimtunnet otsivate mehhanismide tuvastamine on kõrge kliinilise tähtsusega.

Sensatsiooniga otsimise loommudelite uuringud on mõjutanud striata dopamiini funktsiooni varieerumist, eriti D2-tüüpi (D2 / D3 / D4) dopamiiniretseptorite puhul, et vahendada individuaalsete eelistuste loomist uudsete või sensoorsete stimulatsioonide tekitamiseks.Bardo et al., 1996; Blanchard et al., 2009; Shin et al., 2010). Kuna striataalse dopamiinergilise ülekande efektiivsust peetakse vastupanuvõimeliseks stiimuliks reageerivaks käitumisviisiks (Ikemoto, 2007; Robbins ja Everitt, 2007), üks teoreetiline konto teeb ettepaneku, et sensatsiooniga seotud individuaalsete erinevuste põhialuseks on dopamiinergilise lähenemise kõrvaldamise mehhanismide erinev aktiveerimine vastuseks uudsetele ja intensiivsetele stiimulitele (Zuckerman, 1990).

Kooskõlas selle seisukohaga on geneetilised ja PET-i tõendid seotud D2-tüüpi retseptorite funktsiooni erinevustega inimese tundlikkuse otsimise individuaalsetes erinevustes (nt. Hamidovic et al., 2009; Gjedde et al., 2010). Siiski on eelkliinilises kirjanduses analoogsete käitumuslike paradigmade puudumine tähendanud, et lähenemise vältimise hüpoteesi ei ole võimalik inimestel otseselt testida. Selline lähenemine on eelnevalt osutunud väga viljakaks teiste impulsiivsuse aspektide suhtes (Winstanley, 2011; Jupp ja Dalley, 2014).

Siinkohal katsetasime kõigepealt uudset instrumentaalset ülesannet, mis on seotud inimeste sensatsiooniga otsiva käitumisega, mis hõlmas võimalust iseseisvalt (kuid mitteläbilaskva) elektrilise stimulatsiooni (MES) majandusliku otsustusülesande täitmisel. See ülesanne oli mõeldud analoogseks hiljuti näriliste jaoks välja töötatud operandi sensatsiooniga otsiva paradigmaga.Olsen ja Winder, 2009). Järgmisena kasutasime D2i dopamiiniretseptori antagonisti haloperidooli mõju ülesannete täitmisele erinevates tervete vabatahtlike proovides. Me ennustasime, et: (1) isikud, kellel on kõrge tunnusjõu otsimine, annaksid positiivse majandusliku väärtuse sellisele “intensiivsele ja ebatavalisele” sensoorsele stiimulile; (2) peegeldab seda eelistust nende stiimulite lähenemise-sarnane kiirendatud suhteline reaktsiooniaeg; ja (3) sellist "käitumusliku tunnetuse otsimist" häiriks D2 retseptorite antagonism, sõltuvalt algse sensatsiooniga otsivatest tulemustest (Norbury et al., 2013).

Uuring 1

Meetodid

Osalejad

Nelikümmend viis tervet osalejat (28 naissoost), keskmine vanus 24.3 (SD 3.55), võeti tööle interneti reklaamide kaudu (täiendava demograafilise teabe saamiseks vt Tabel 1). See valimi suurus valiti selleks, et me saaksime kindlaks teha mõõduka tugevuse suhe ülesannete täitmise ja enesest teatatud tundlikkuse otsimise tunnuste vahel eelnevate järelduste põhjal, et teiste impulsiivse käitumise aspektide käitumuslike ja küsimustikumeetmete vahelised korrelatsioonid on tagasihoidlikud ( korrelatsioonikoefitsiendid kuni 0.40; Helmers et al., 1995; Mitchell, 1999). A priori võimsuse arvutamisel määrati kindlaks, et 44i proovi suurus on vajalik 0.40i korrelatsioonikoefitsiendi tuvastamiseks 80i ja 0.05i XNUMX-i tavapärase võimsusega. Välistamiskriteeriumid koosnesid mis tahes praegusest või minevikust neuroloogilisest või psühhiaatrilisest haigusest või peavigastusest. Kõik osalejad andsid kirjaliku teadliku nõusoleku ja uuring kiitis heaks Londoni ülikooli kolledži eetikakomitee.

Tabel 1. 

Demograafiline teave osalejatele

 Uuring 1Uuring 2
n (naine)45 (28)28 (0)
Vanus (aastates)24.3 (3.55)22.3 (2.74)
Hariduse aastad16.1 (3.1) -
Raven's 12-APM skoor -9.1 (2.5)
SSS-VR skoor (vahemik)261 (46) (162 – 352) -
UPPS SS skoor (vahemik) -23.2 (5.8) (18 – 47)
Alkohol (jookide nädalas)3.7 (4.5)5.9 (8.7)
Tubakas (sigaretid nädalas)4.1 (10.2)8.4 (18.3)
Muu uimastitarbimine (n)
 mitte ükski3018
 Marihuaana (kunagi)85
 Marihuaana (regulaarselt)51
 Stimulaatori kasutamine (alati)24
Hasartmängude käitumine (n)
 Mitte kunagi3917
 Mitu korda aastas53
 Mitu korda kuus17
 Iga nädal või rohkem01

  • Lühendid: Raven's 12-APM = Raven'i arenenud progressiivsed maatriksid mitteverbaalsed IQ testid (12-elemendi versioon); SSS-VR, Sensation-Seeking Scale versioon V (muudetud); UPPS SS, UPPS impulsiivsuse skaala tundlikkuse otsimise alamhulk.

  • Teised demograafilised skoorid viitavad käitumisele viimase 12i kuu jooksul. Kui ei ole sätestatud teisiti, esindavad arvud iga rühma keskmist (SD).

Sensation-Seeking Task

Osalejad lõpetasid uudse sensatsiooniga seotud ülesande, mille eesmärk oli uurida täpset majanduslikku väärtust (positiivset või negatiivset), mida nad andsid võimaluse saada “intensiivset” sensoorset stiimulit. Ülesande esimeses osas (omandamisetapp) õppisid nad lihtsalt erinevate erinevate abstraktsete visuaalsete stiimulitega (konditsioneeritud stiimulid [CS]) seotud punktiväärtusi. CS-na kasutati kaheksat erinevat fraktsiooni, neist 2i määrati igale võimalikule 4-punkti väärtusele (25, 50, 75 või 100-punktid). Igas uuringus esitati fraktsioonid paaridena, mis koosnesid kas külgnevatest või võrdsetest punktidest tulenevatest stiimulitest, andes 10i erinevatele katsetüüpidele (Joonis 1).

Joonis 1. 

Sensatsiooniga seotud ülesanne. Ülesande esimeses osas esitati osalejatele mitmeid sundvaliku otsuseid abstraktsete fraktsioonipiltide paaride vahel. 8i erinevad fraktsioonid (konditsioneeritud stiimulid) koos 2i erinevate CS-dega, mis olid määratud igale 4i võimalikule punktiväärtusele (25, 50, 75 või 100 punktid; millise valikuvõimalusega valiti iga osaleja jaoks randomiseeritud fraktsioon). Valikupaarid olid piiratud kas külgnevate või võrdsete punktide väärtuse stiimulitega, mis andsid 10i katsetüübid. Ülesande soetamisetapp kestis vähemalt 80i uuringute jaoks, kuni osalejad saavutasid tulemuslikkuse kriteeriumi, ≥80% kõrgemad punktid väärtust valivad viimase 10i katsetes, kus oli võimalik valida kõrgem punktide väärtus. Pärast seda õppetöö lõppu jõudsid osalejad ülesande teise osa juurde (katsefaas). Testimisfaasi jaoks õpetati osalejaid, et kõik stiimulid olid seotud samade punktide väärtusega kui varem, kuid mõned stiimulid olid nüüd seotud võimalusega saada kerge elektriline stiimul (MES) oma mitteominantisele käele (suurus). MES kalibreeriti individuaalselt enne ülesande käivitamist „stimuleerivaks, kuid mitte valulikuks”. Täpsemalt nimetati pooled stiimulitest CS + -iks (MESi tõenäosus) ja teiseks pooleks CS-ideks (MESi puudumine) sellisel viisil, et katsed langesid 1i tüüpide 3-i: need, kus CS + oli madalamad punktid, need, kus CS + oli kõrgem punktide valik, ja eriti need, kus CS + ja CS-stiimulid olid võrdse punkti väärtusega. Reljeefse stiimuli olulisuse suurendamiseks oli elektrilise stimulatsiooni vastuvõtmine nii esinemise kui ka ajastuse puhul tõenäoline. Tõenäosus MES-i saamisele CS + stiimuli valikul oli 0.75, kusjuures MES-i algus tekkis juhuslikult 2500-ms stimuleeriva intervalliga (ISI), mille jooksul osalejatele esitati tühi ekraan.

Omandamisetapp jätkus vähemalt 80i uuringute jaoks, kuni osalejad saavutasid tulemuslikkuse kriteeriumi (valides fraktsiooni, mis oli seotud 80i suuremate punktide väärtusega või suuremal määral katsetest, kui see oli võimalik, viimase kümne katse jooksul). Pärast seda õppetöö lõppu jõudsid osalejad ülesande teise osa juurde (katsefaas).

Testimisfaasis seostus pool valiku stiimulitest täiendavalt võimalusega kätte saada mittevajalikud MES. Neid fraktsioone edaspidi nimetatakse CS + s-deks (täieliku teabe saamiseks vt Joonis 1). Teised fraktsioonid ei olnud seotud elektrilise stimulatsiooniga ja neid nimetatakse CS-ks. Iga punkti väärtuse puhul sai üheks seotud fraktsiooniks CS + (võimalus MES), teine ​​aga CS- (MESi puudumine). See andis 3i katse tüübid: need, kus CS + oli madalam punkt, need, kus CS + oli kõrgem punktide valik, ja eriti need, kus CS + ja CS-stiimulid olid võrdse punkti väärtusega.

Seega jätkasid osalejad valikuid fraktsioonipaaride vahel, kusjuures ainus erinevus oli see, et pooled valikuvõimalustest olid seotud MES-i saamise võimalusega, sealhulgas tähtsamates kohtades, kus mõlemad fraktsioonid olid sama punkti väärtusega. Peamine eksperimentaalne küsimus oli see, kas mõned osalejate valikud oleksid CS + stiimulite valimisel kallutatud, kui see oli võrdne või väiksem kui CS-. Osavõtjate valiku CS + stiimulite suhtes või sellest eemaloleku aste, võrreldes CS + valiku suhtelise punktiväärtusega, võimaldas seega iga osaleja majandusliku väärtuse (positiivse või negatiivse) täpset arvutamist, mis oli määratud võimalusega saada täiendavat intensiivne sensoorsed stiimulid (vt arvutusliku modelleerimise analüüs).

Osalejad lõpetasid 100i katsefaasi katsed (10 katse tüübi kohta) ja neile öeldi, et neile makstakse lõpus raha boonus, mis sõltus kogutud punktide koguarvust. Reljeefse stiimuli tähtsuse suurendamiseks oli MES-i vastuvõtmine nii esinemise kui ka ajastuse puhul tõenäoline. MES-i saamise tõenäosus CS + stiimuli valikul oli 0.75, MES-i algus tekkis juhuslikult 2500-ms-i stimuleeriva intervalliga.

Enne ülesande algatamist hindasid osalejad oma eelistust, et paradigmas kasutataks iga fraktsiooni, kasutades selleks arvutipõhist visuaalset analoogskaala (VAS) (alates „meeldib“ ei meeldi ”). Seda meedet korrati teist korda pärast omandamisetapi lõppu (st pärast iga CS-ga seotud punktide väärtuse õppimist) ja kolmandat korda katse lõpus (st pärast MESide kasutuselevõttu). MESi edastamiseks kasutatavate seadmete ja stimulatsiooni parameetrite kohta vt Täiendav teave.

Disain

Nõusoleku ja ülesande juhiste kohaselt kalibreeriti elektrilise stimulatsiooni amplituud iga osaleja jaoks individuaalselt standardiseeritud töötlemisprotseduuri abil. Konkreetselt said osalejad mitmeid üksikuid stimuleerivaid impulsse, alustades väga madalast amplituudist (0.5 mA; osalejate poolt üldiselt teatatud, et need on lihtsalt tuvastatavad) ja järk-järgult suurenevad praeguses tugevuses, kuni stimuleerimine hinnati 6-ist 10-ist VAS-is alates 0ist (lihtsalt avastatav) kuni 10ini (valus või ebameeldiv), tasemel, kus osalejad kinnitasid sensatsiooni kirjeldust kui „stimuleerivat, kuid mitte valulikku”. Seda protseduuri korrati kaks korda iga osaleja jaoks, et tagada järjepidevus.

Osalejad viisid läbi ka mitu enesearuande meedet: Sensation-Seeking Scale versiooni V läbivaadatud meede (Zuckerman, 1994; Gray ja Wilson, 2007); mõõde hedoonilisest toonist, Snaith-Hamilton Anhedonia Scale (Snaith et al., 1995); ja riigi omaduste ärevuse inventuuri omaduste skaala (Spielberger et al., 1970). Viimased 2i meetmed kaasati selleks, et testida võimalust, et individuaalsed erinevused MES eelistustes võivad olla seotud iseloomu ärevuse või praeguse (an) hedooniaga, mitte aistingut otsiva isiksuse poolt. Samuti koguti demograafilist teavet hariduse, sigarettide ja alkoholi tarbimise, uimastitarbimise ja hasartmängudega seotud tegevuste sageduse kohta.

Arvutusliku modelleerimise analüüs

Katsefaasi andmete puhul eeldati, et 2 CSide, A ja B vahel (kus A on CS + stiimulid ja B on CS-) võib valida järgmist:

VA= RA+ θ
VB= RB,

kus RX on stiimuli X punktväärtus, θ on lisaväärtus (punktides), mis on määratud MESi (positiivse või negatiivse) vastuvõtmiseks, ja VX tähistab iga valiku üldväärtust.

See mudel paigaldati seejärel kõigi osalejate testimisfaasi valiku andmetele sigmoidse valiku (softmax) funktsiooniga:

P(valima A) = 1 / (1 + väga hea(-β*(VA-VB)))

Vaba parameetrite θ ja β väärtused (pehme maxi parameeter, valiku stohhastilisuse näitaja) paigaldati andmetele teemapõhiselt, kasutades logaritmi tõenäosuse maksimeerimist.

Tulemused

Individuaalsed erinevused, mis eelistavad täiendavat intensiivset sensoorset stimuleerimist

Üldiselt valisid osalejad uuringute 20.4% (SD 17.6) puhul MES-ga seotud stiimuli (CS +), kus need esindasid katsete madalamaid punkte, 68.9% (24.8), kus need olid kõrgemad punktid ja 45.2% ( 19.9), kus CS + ja CS-stiimulid olid punktides võrdsed. Uuringu tüüp mõjutas oluliselt CS + stiimulite proportsionaalset valikut (F 2,88= 157.29 P<0.001). Posthoc t testid näitasid, et üldised osalejad valisid madalama punkti katsetes CS + valiku märkimisväärselt harvemini kui võrdsete kohtuprotsessidega ja oluliselt kõrgematel kohtuprotsessidel sagedamini kui võrdse kohtuga uuringud (t 44= -11.997, P<.001; t 44= -8.102, P<.001).

Oluline on see, et uuringutes, kus CS + ja CS-valikud olid punktide väärtuses võrdsed, eelistati MESiga seotud võimalust eelistada. CS + stiimulite keskmine proportsionaalne valik oli vahemikus 7.5% kuni 92.5% (Joonis 2A; 0i suhteline CS + väärtus). Binomiaalse jaotuse proovide võtmise teel saab nende katsete puhul oluliselt kallutada. 40i uuringute ja 0.05-i alfa puhul on see künnis ligikaudu 26 / 40 (0.65) märkimisväärselt kõrge valiku korral ja 13 / 40 (0.35) oluliselt madalama valiku korral. Nende künniste põhjal valis osalejate 8 / 45 (või 18%) oluliselt suurema osa CS + stiimulitest, teisisõnu, otsis olulisel määral MESi ja 13 / 45 (29%) osalejatest vältis oluliselt CS + võimalusi.

Joonis 2. 

Tööülesannete individuaalne varieerumine. (A) Individuaalsed psühhomeetrilised funktsioonid väikese elektrilise stimulatsiooni (MES; CS + või MES-ga seotud) valiku tõenäosuse kohta, mis sõltub tema suhtelisest punktist (rahalisest) väärtusest, mis on genereeritud iga osaleja jaoks kõigist proovitüüpidest (mustad ringid näitavad tegelikku proportsionaalne valik iga katsetüübi jaoks). Iga funktsiooni vasak / parem translatsioon kujutab MES-i väärtuse (või influence) mõju valikule, funktsiooni gradienti, mille määrab pehme max-parameeter β (osalejate valiku stohhastilisuse mõõt). Funktsiooni vasakpoolne nihkumine peegeldab intensiivse kombatavuse stimuleerimise võimaluse positiivset mõju valikule, st MESiga seotud valikuvõimaluste suuremat valikut, kui oleks oodata ainult punktipõhisest valikust. (B) Väärtus, mida üksikisik MES-i (θ) saamise võimalusele omistab, ennustas tugevalt nende erinevuste valiku reaktsiooniaega (RT) CS + vs CS-stiimulite suhtes (mediaan RTCS + - keskmine RTCS-; r = -0.690, P<.001). Täiendava sensoorse stimulatsiooni võimalus aeglustas nende valikuvõimalusi osalejates, kellele see oli äge (CS + madalam proportsionaalne valik, paremal paremal asuv nelinurk), kuid soodustas valikuid osalejatele, kellele see oli isuäratav (CS + kõrge valik; vasakpoolne kvadrant, oranž varjund). Mustad katkendjooned näitavad 95% usaldusintervalle. n = 45.

MES-ga seotud stiimulite järjekindlalt kõrget valikut täheldati osalejate alamrühmas isegi katsetüüpides, kus CS + oli madalamate punktide väärtuse variant, st kaasatud majandusliku väärtusega ohverdamine (Joonis 2A, 25i suhteline CS + väärtus).

Testida, kas osalejate valik MES-ga seotud stiimulitest varieerus ülesande käigus märkimisväärselt (st kas eelistus muutus stimuleeriva uudsuse vähenemisega), testiti faasi katseid 4i sektsioonidesse. Korduvate mõõtmistega ANOVA, mis on seotud aja jooksul toimuvate teguritega (4 tasemed), ei leidnud tõendeid selle kohta, et ajaline ülesanne on CS + stiimulite proportsionaalsele valikule kõigis ainetes (p> .1). CS + stiimulite üldine valik ei olnud seotud ka kriteeriumide tulemuslikkuse saavutamiseks tehtud katsete arvuga ega õigete vastuste osakaaluga (kõrgema punktiväärtuse valik uuringutes, kus see oli võimalik) omandamisfaasis (P> .1), mis viitab sellele, et MES-iga seotud stiimulite eelistamine ei olnud seotud ülesande esimese osa punktiväärtuste õppimisega. MES-i eelistus ei olnud seotud ka voolu amplituudiga (P> .1).

Arvutusliku modelleerimise analüüs, milles kirjeldatakse väärtust (punktides), mida osalejad, kellele anti võimalus saada MES (θ), andsid ülesande täitmise hea ülevaate (üksikasju vt. Täiendav teave). Joonis 2B näitab individuaalset psühhomeetrilist kõverat tõenäosuse kohta, et MESiga seotud valik (CS +) valitakse sõltuvalt tema suhtelisest punktist (rahalisest) väärtusest.

MES-i ja mitte-MES-assotsieerunud stimulaatorite vahelise intensiivse sensoorse stimuleerimise ja reaktsiooni kestuse vahelise majandusliku väärtuse seos

Individuaalsed θ väärtused korreleerusid tugevalt negatiivselt CS + vs CS-stiimulite valiku reaktsiooniaja erinevusega (RT).r= -0.690, P<.001) (Joonis 2B). Täpsemalt olid osalejad, kes valisid suurema osa MES-ga seotud stiimulitest, neid stiimuleid valima (viitavad konditsioneeritud lähenemisele). Seevastu osalejad, kes kaldusid vältima CS + stiimuleid, olid neid aeglasemalt valinud (viitavad konditsioneeritud pärssimisele).Pearce, 1997). See ei olnud ajaline ülesanne (nt kalduvus vähendada nii keskmist RT-d kui ka CS + valikuid ülesande kestel), kuna see suhe jäi märkimisväärselt oluliseks, kui kaaluti ainult teisel poolel tehtud uuringuid. katsefaasis (katsete esimene pool) r= -0.692, uuringute teine ​​pool r= -0.625, mõlemad P<.001).

Tööülesannete täitmise ja enesearuande meetmete seos

Individuaalsed θ väärtused olid olulisel määral positiivsed seoses enesest teatatud sensatsiooniga otsimise skooriga, nii et osalejad, kes teatasid kõrgema omaduse tunnetamise otsimisest, andsid suurema väärtuse MESi saamise võimalusele (r= 0.325 P= .043) (Joonis 3A).

Joonis 3. 

Ülesande täitmise ja enesearuannete meetmete seos. (A) Enesest teatatud tundlikkuse otsimise skoor oli positiivselt seotud väärtuse osalejatega, kellele anti võimalus saada kerget elektrilist stimulatsiooni (MES).r= 0.325 P<.05). (B) Intensiivse sensoorset stimulatsiooni (θ) saamisele määratud väärtuse ja visuaalse analoogskaala (VAS) keskmise muutuse (MES-seotud (CS +) stiimulite meeldivuse) muutuse vahel oli positiivne seos pärast täiendava elektrilise stimulatsiooni kasutuselevõttu (r= 0.368 P<.05). Katkendjooned näitavad 95% usaldusintervalle. n = 45.

Theta väärtus ei olnud seotud ärevuse ärevuse, enesest teatatud hedoonilise tooniga, praeguse amplituudiga või hariduse aastatega (kõik P> .1). Mitteparameetrilisi teste kasutati ülesande täitmise seostamiseks enda teatatud alkoholi- ja tubakatarbimisega, kuna need andmed olid oluliselt positiivselt moonutatud. Sõltumatute proovide mediaankatsed näitasid, et isikud, kes omistasid MES-i saamise võimalusele positiivse väärtuse (st θ> 0, n = 17), suitsetasid nädalas oluliselt rohkem sigarette (Fisher P= .006) ja näitas ebaharilikku suundumust tarbida rohkem alkohoolseid jooke nädalas (P= 098) kui isikud, kes kaldusid MES-i vältima (st θ <0, n = 28) (keskmine sigaretid nädalas 6.7 ± 10.4 vs 2.5 ± 9.9; keskmised joogid nädalas 4.2 ± 3.9 vs 3.4 ± 4.9). Keskmise θ väärtuse osas ei esinenud olulist erinevust nende isikute vahel, kes tegid vs ei teatanud (n = 15 vs n = 30) viimase 12 kuu jooksul muust meelelahutusainete kasutamisest peale alkoholi või tubaka (sõltumatud proovid t test P> .1) (Tabel 1). Meeste ja naiste vahel ei täheldatud keskmist θ väärtust (sõltumatud proovid) t test P> .1).

MES-i väärtus (θ) oli samuti positiivselt seotud keskmise muutusega VAS-i „meeldivuse” hinnangus CS + stiimulitele pärast MESi kasutuselevõttu (st reitinguistungite 2 ja 3 vahel); r= 0.368 P=.013) (Joonis 3B). Osalejad, kes andsid positiivse MES-väärtuse, kaldusid suurendama MES-ga seotud stiimulite meeldivust, samas kui negatiivsete väärtustega osalejad kaldusid oma reitinguid vähendama.

Mudeli parameetri valiku stohhastilisuse väärtused (β; mõõt, millises ulatuses mõjutasid osalejate valikut 2i valikuväärtuste vahe) ei olnud seotud nii enesest teatatud sensatsiooniga kui ka θ väärtustega (P> .1), mis viitab sellele, et kõrgemat sensatsiooni otsivad või MES-i otsivad isikud ei olnud oma valikukäitumises vähem väärtuspõhised kui madalama sensatsiooni otsivad kolleegid.

Uuring 2

Meetodid

Osalejad

Osalejad olid terved 30-isased, keskmine vanus 22.3 (SD 2.74) (Tabel 1). Haloperidooli võimalik mõju naissoost vabatahtlikele, kes võivad olla rasedad, välistavad selles uuringus ravimi kasutamist naistel. Proovi suurus (n = 30) põhines uuringus 1 täheldatud MES väärtuse / RT mõju suhte tugevusel. Arvutati, et 29i osalejate valim peaks võimaldama paljundada (ja avastada haloperidooli mõju) tegeliku mõju suurusele. r= 0.50 80% ja 0.05-i alfa väärtusel. Välistamiskriteeriumid koosnesid mis tahes praegusest suurest haigusest, psühhiaatrilise haiguse praegusest või ajaloolisest juhtumist ja / või peavigastuse ajaloost. Kõik õppeained andsid teadliku kirjaliku nõusoleku ja uuring kiitis heaks Londoni ülikooli kolledži eetikakomitee.

Disain

Uuring viidi läbi subjektide sees, topeltpimedas, platseebokontrollitud disainis. Esimesel istungil andsid osalejad teadliku nõusoleku ja lõpetasid sensatsiooniga seotud ülesande, et vähendada mis tahes praktilise mõju mõju tulemustele järgnevatel 2i istungitel (platseebo või ravimi all). Seejärel lõpetasid nad UPPS-i impulsiivsusküsimustiku (Whiteside ja Lynam, 2001), millel on tundlikkuse otsimise ja 3-i teiste faktoranalüüsist tulenevate impulssipunktide alamliigid. See meede valiti ülesande täitmise ja tundlikkuse otsimise vahelise seose selektiivsuse hindamiseks võrreldes teiste impulssiliikidega. UPPS-i tunneotsingul põhinev alamhulk on valdavalt tuletatud SSS-V-st, mistõttu 2-i näitajad on omavahel korrelatsioonis (Whiteside ja Lynam, 2001). Kasutati ka standardiseeritud, mitteverbaalset vaimse võime mõõdet (Raven's 12-element Advanced Progressive Matrices; Pearson Education, 2010).

Teisel ja kolmandal istungil saabusid osalejad hommikul ja neile manustati kas 2.5mg haloperidooli või platseebot (ravim ja platseebo). 2.5mg haloperidooli annus valiti selleks, et olla suurem kui eelmises uuringus, kus täheldati vastuolulisi toimeid ravimile (2mg; Frank ja O'Reilly, 2006), kuid vähem kui teistes käitumuslikes uuringutes, kus tuvastati haloperidooli märkimisväärne negatiivne mõju meeleolule või mõjule (3mg; Zack ja Poulos, 2007; Liem-Moolenaar jt, 2010). Testimine algas 2.5 tundi pärast tableti allaneelamist, et võimaldada ravimi plasmakontsentratsioonide maksimaalne kontsentratsioon (Midha et al., 1989; Nordström jt, 1992).

Pärast seda ülevõtmisperioodi lõpetasid osalejad VAS-i meeleolu, mõjutamise, võimalike füüsiliste kõrvaltoimete ja ravimi / platseebo manipuleerimise teadmised. Narkomaania uurimiskeskus Psühhoaktiivsete ravimite mõju inventuur (ARCI; Martin jt, 1971) manustati ka, kuna see on eelnevalt osutunud haloperidooli suhtes tundlikuks (Ramaekers et al., 1999). Osalejad täiendasid 1i 2i samaväärsetest tähtedega asenduskatse vormidest (LDST; van der Elst et al., 2006), lihtne pliiats-ja paberi test üldise psühhomotoorse ja kognitiivse jõudluse. Arteri südame löögisagedust ja vererõhku jälgiti enne ja pärast ravimi manustamist.

Sensatsiooniga seotud ülesanne oli nagu on kirjeldatud uuringus 1. Selle uuringu jaoks viisid osalejad ülesande lõpus täiendava VAS-reitingu kogumi, et testida CS + / CS- (MES-ga seotud ja mitte-MES-ga seotud) ettenägematute juhtumite õppimist. Iga CS puhul hindasid osalejad, kui tugevalt nad uskusid, et see stiimul oli seotud elektrilise stimulatsiooni võimalusega („šokkide tekkimise võimalus“, “šoki võimalus”). Individuaalset töötlemisprotseduuri korrati igal seansil, et tagada subjektiivse intensiivsuse (erinevalt tegelikust amplituudist) vastavus seansside vahel. Ravimi / platseebo järjekord tasakaalustati kõikide subjektide vahel, minimaalse 1-nädala väljalangemisperiood 2i testiseansside vahel (keskmine aeg külastuste vahel oli 18 päeva).

analüüs

Sensatsiooniga seotud ülesande arvutuslik modelleerimise analüüs oli nagu on kirjeldatud uuringus 1. Analüüsi sessiooniandmetest sõltuvate võtmetähtsusega muutujate analüüsimiseks kasutati korduvaid mõõtmisi ANOVA-ga ravimi sisese teguri (haloperidool vs platseebo) ja subjektide vahelise ravijärjekorra (esimene ja teine ​​testiseanss) vahel. Täpsemalt olid need osaleja määratud voolu amplituud, MES-i väärtust kirjeldavad parameetrid (θ) ja valiku stohhastilisus (β), keskmine valik RT ja individuaalne RT-efekt (keskmine RT)CS + - keskmine RTCS-). Kõik teatatud lihtsate efektianalüüside tulemused on paarikaupa võrdlemisel Bonferroni korrigeerimisega mitme võrdluse jaoks.

Üldiste ja subjektiivsete ravimiefektide (VAS, ARCI, LDST skoorid ja kardiovaskulaarsed meetmed) võrreldi testide vahel paarisprooviga t testid. Üks osaleja ei suutnud osaleda viimasel testiseansil ja seega jäeti tema andmed analüüsist välja. Teine osaleja ei saavutanud mõlemas testiseansil ülesande omandamise etapis kriteeriumi tasemel jõudlust ja seega jäeti tema andmed välja, saades 28i lõpliku n.

Kõik statistilised analüüsid viidi läbi SPSS 19.0is (IBM Corp., Armonk, NY), välja arvatud arvutusliku modelleerimise analüüs, mis viidi läbi Matlab R2011b (Mathworks, Inc., Sherborn, MA).

TULEMUSED

Haloperidooli lähte-sõltuv toime käitumuslikule sensatsioonile

Uuringu 1 peamised leiud replikeeriti meie teise osaleja valimi põhiandmete seansiandmetest (olulised seosed oodatud suundades θ väärtuste ja nii individuaalse RT efekti kui ka enesest teatatud sensatsiooniga otsimise vahel) (Täiendav joonis 1). Kooskõlastusanalüüs baas- ja platseebotööde andmete vahel näitas ka essions väärtuste hinnangute õiget ja usaldusväärset usaldusväärsust seansside vahel (vt Täiendav teave), toetades korduva mõõtmega disaini kasutamise õigsust.

2i testide (ravimi / platseebo) istungite andmete kaalumisel valisid osalejad üldiselt rohkem šokiga seotud stiimuleid (CS +) kõrgemates punktides kui võrdsete punktide uuringud ja võrdselt madalamate punktidega uuringutega, mõlemal platseeboga ja narkootikumide istungid (uuringu tüübi peamine mõju; F 2,54= 138.54 ƞ p 2 = 0.837 P < .001; tüüpide vahel P<.001; keskmised (± SD) valimid platseeboga olid vastavalt nende uuringutüüpide puhul 0.806 ± 0.19, 0.398 ± 0.17 ja 0.126 ± 0.13, samas kui haloperidoolil oli see 0.744 ± 0.19, 0.399 ± 0.15 ja 0.158 ± 0.15.

Haloperidoolravi üldmõju praegusele amplituudile, MES-ile (θ) määratud punktide väärtusele, valiku stohhastilisusele (β), keskmisele RT või MES-ga mitteseotud stiimulitele (kõik P> .1). Ravimite järjekord (aktiivne ettevalmistus esimesel ja teisel testiseansil) ei olnud ühegi sõltuva muutuja puhul oluline uuritavate vahel (P> .1) ja üldist ravimi * ravimitellimuse koostoimet ei olnudP> .1). Seetõttu jäeti ravimitellimus tundlikkuse maksimeerimiseks mudeli hilisemateks analüüsideks kõrvale.

Uuringus 1 täheldatud uuringus XNUMX korrati tugevalt seost MES-i vastuvõtmiseks määratud punktiväärtuse osalejate ja MES-ga seotud ja mitte-MES-ga seotud stimulaatorite suhtelise valiku RT vahel.r= -0.602, P=.001), kuid intrigeerivalt, mitte haloperidooli all (r= -0.199, P> .1) (Joonis 4A).

Joonis 4. 

Haloperidooli toime tugevale sensoorsele stimulatsioonile omistatud väärtusele. (A) Tervete vabatahtlike teises proovis oli intensiivse sensoorsele stimulatsioonile määratud väärtus (kerge elektriline stimulatsioon [MES]) oluliselt seotud MES-i suhtelise valiku reaktsiooniajaga (RT) võrreldes mitte-MES-ga seotud stiimulitega platseeboga (r= -0.602, P=.001), kuid mitte haloperidooli all (P> .1; regressioonikordaja märkimisväärne langus, P<.05). Katkendjooned näitavad 95% usaldusintervalle. (B) Kui subjektid jagati neile, kes lähenesid (näitasid kiirenenud suhtelisi RT-sid, n = 8) ja need, kes seda vältisid (näitasid aeglustunud suhtelisi RT-sid n, 20 suunas), oli platseeboga võimalus intensiivseks sensoorseks stimuleerimiseks. tundlikkuse otsimise rühma ja ravimi toime vahel (P<.01). Haloperidool vähendas MES-ile määratud majanduslikku väärtust ainult nendel osalejatel, kes näitasid normaalsetes tingimustes (kõrge sensatsiooniga [HSS]) MES-ga seotud stiimulite suhtes lähenemisreaktsioone; cf madala tundlikkusega otsijad [LSS]). Veabaarid esindavad SEM-i. **P=.01, ns P>, 10, ravim vs platseebo. n = 28.

Posthoc analüüs näitas, et haloperidooli (Fisher rukseniZ muutis Pearson-Filoni testi korrelatsioonikoefitsiendi vähendamiseks; Z= -1.735, P=.041, 1-tailed; Raghunathan et al., 1996). Seega näis, et ravi haloperidooliga kaotab lähenemise vältimise efekti seoses intensiivse sensoorsete stiimulite suhtelise eelistamisega. Samamoodi, kuigi iseenesest teatatud tundlikkuse otsimise skoor oli oluliselt ja selektiivselt positiivne korrelatsioonis MES väärtusega (θ) platseeboga (r= 0.391 P=.040; kõik teised UPPS-i impulsiivsuse alamskaala skoorid, mis ei ole seotud MES-i eelistustega, P> .1), haloperidooli puhul see nii ei olnud (r= -0.127, P> .1; Steigeri oma Z ravitingimuste korrelatsioonikoefitsiendi olulise erinevuse korral = 2.25, P=.024; Steiger, 1980).

Ülaltoodud järelduste põhjal, koos eelmise tähelepanekuga, et D2-ergilise ravimi toime võib sõltuda algtaseme sensatsioonist (Norbury et al., 2013), viidi läbi täiendav analüüs, et kontrollida algtasemest sõltuvaid ravimite toimeid, mis võivad olla grupitaseme analüüsis varjatud. Et teada saada, mis ajendas ravimi toimel RT efekti nõrgenemist, rühmitati osalejad vastavalt sellele, kas neil oli tinglik lähenemine (kiirendatud RT kuni CS + vs CS- stiimulid, st individuaalne RT efekt <0, N = 8) või tingimuslik supressioon ( aeglustas RT-d CS + vs CS-stiimulitele, st individuaalne RT-efekt> 0, n = 20) nende vastustest intensiivse sensoorse stimulatsiooni suunas platseebo tingimustes.

Kui see lähenemine või vältimine grupeeriti mudelile kui subjektide vaheline tegur, toimus märkimisväärne koostoime ravimiravi ja MES-ile määratud väärtuste rühma vahel (oluline uimasti * rühma koostoime θ väärtusel; F 1,26= 10.64 ƞ p 2= 0.290 P=.003; koostoime β väärtusega P> .1). Lihtne mõjuanalüüs näitas MES väärtuse olulist langust lähenemisrühmas haloperidooliga võrreldes platseeboga (F 1,26= 7.97 ƞ p 2 = 0.235 P=.009). Seevastu ravimi mõju MES väärtusele vältimise grupis ei olnud (P> .1) (Joonis 4B). Seega ilmnes, et haloperidool nõrgendab selektiivselt MES-i väärtust isikutel, kellel oli algtaseme tingimustes intensiivsete sensoorsete stiimulite suhtes lähenemiskäitumine.

Lähenemine ja rühmade vältimine ei erinenud vanuse, kehakaalu, hinnangulise IQ või ise kindlaksmääratud voolutugevuse poolest (sõltumatud proovid) t testid, kõik P> .1), kuid erinesid UPPS-i sensatsiooniotsingu skooris (t 26= 2.261 P=.032, märkimisväärselt kõrgem keskmine tulemus lähenemise grupis; 40.9 ± 8.1 vs 32.9 ± 8.5). Sarnaselt uuringule 1 selgus, et iseseisvate proovide mediaanitestid näitasid, et lähenemise grupis inimesed suitsetasid oluliselt rohkem sigarette nädalas kui välditud rühm (Fisher's P=.022) ja näitas, et alkoholi tarbimine nädalas ei ole märkimisväärne (P=.096; keskmine sigarettide arv nädalas 20 ± 25 vs 3.9 ± 13; 12 ± 13 vs 3.5 ± 3.9).

Haloperidooli mõju θ väärtusele (ravimi ja platseeboga seotud väärtuste vahe) ei olnud seotud vanuse, kehakaalu, hinnangulise IQ-ga, ravimi mõjuga üldisele meeleolu või erksuse VAS-i hinnangule, ravimi toime sedatiivsusele või düsfooriastmele ARCI-s, või ravimi mõju üldisele psühhomotoorsele funktsioonile (LDST skoor; kõik P> .1). Keskmise nädala jooksul ei olnud olulist seost ravimi mõju effect väärtusele ja tarbitud alkohoolsete jookide või suitsetatud sigarettide arvule (Spearmani ρ <0.25, P> .1). Katsealused, kellel oli / polnud (n = 10 vs n = 18) (Tabel 1), kes on viimase 12i kuu jooksul kasutanud muid kui uimastitarbeid peale alkoholi või tubaka, ei erinenud haloperidooli mõju θ väärtusele (sõltumatud proovid) t test P> .1).

Subjektiivsed ja üldised psühhomotoorsed ravimiefektid

Ülaltoodud järeldusi ei saa seletada ravimiravi üldiste toimetega. Kokkuvõttes ei olnud haloperidoolil märkimisväärset mõju meeleolu, mõjutamise või võimalike füüsiliste kõrvaltoimete (16 kaalud, kõik P> .1) (üksikasju vt Täiendav tabel 1). Samuti ei avaldanud haloperidool mingit mõju ühelegi ARCI-i alamkaala skoorile (MBG eufooria, PCAG-i sedatsioon, LSD düsfoorne ja psühhotomimeetiline toime, BG ja A stimulantide sarnased efektid, kõik P> .1) või kardiovaskulaarsed meetmed (vererõhk ja südame löögisagedus, P> .1). Uimastiravi ei mõjutanud osalejate hinnanguid sellele, kas nad uskusid end narkootikumide või platseebo seansile (P> .1). Lõpuks ei avaldanud haloperidooli mõju üldisele psühhomotoorsele funktsioonile, mida indekseerib LDST jõudlus (P> .1).

Narkootikumide mõju õppimisele

Lõpuks uurisime hüpoteesi, et haloperidooli täheldatud toimed võivad olla tingitud erinevustest ravimi ja platseebo vaheliste õpitulemuste vahel. Me ei leidnud haloperidooli mõju uuringute arvule, mis on vajalikud kriteeriumi täitmiseks ülesande esimeses etapis (P> .1). Osalejate keskmised CS + ja CS-stiimulite „šokiteadmiste” hinnangud (VAS-i hinnangud, mis varieerusid šoki võimalusest [+300] kuni šoki puudumiseni [-300]) sisestati korduvate meetmete mudelisse uuritavatele ravimitegurid (haloperidool vs platseebo) ja CS-tüüp (CS + vs CS-), mis paljastavad CS-tüübi (F1,27= 74.56 ƞ p 2= 0.734 P<.001; keskmine [± SEM] hinnang CS + stiimulitele 146 ± 18.2, CS-stimulaatorite keskmine hinnang -150 ± 19.1), kuid ravitoimingu mõju puudub (P> .1) või ravim * CS tüüpi koostoime (P> .1) MES-i ühenduste selgesõnaliste teadmiste kohta. Kui mudelile lisati subjektidevahelise tegurina lähenemisviis vs vältimine, ei olnud rühmade vahel erinevust ravimi mõjus šokiteadmiste hinnangutele (ravim * rühm, P> .1) või ravimi toime sõltuvalt CS tüübist (ravim * CS tüüp * rühm, P=.09).

Arutelu

Uurisime, kuidas võimalus kogeda intensiivset sensoorset stiimulit (MES) mõjutas käitumist lihtsa majandusliku otsustusprotsessi ajal ja seejärel, kuidas seda sensatsioonipüüdmise käitumisindeksit mõjutas D2 dopamiini retseptori antagonist haloperidool. Mõnedel osalejatel tekkis usaldusväärselt tugeva taktiilse stimuleerimisega seotud stiimulite valik, isegi kui see valik hõlmas rahalise kasu ohverdamist. See leid on kooskõlas intensiivse sensoorse stimuleerimisega, mida peetakse nendes isikutes isuäratavaks. Selle tõlgenduse toetuseks oli osalejatel, kes valisid suurema osa MES-ga seotud stiimulitest, kõrgema enesest teatatud sensatsioonipärase skoori, suurendasid nende stiimulite „meeldivuse” reitinguid pärast MESide kasutuselevõttu ning andsid positiivse majandusliku väärtuse võimalus saada täiendavat sensoorset stimulatsiooni ülesannete täitmise hästi sobiva arvutusmudeli puhul.

Oluline on see, et intensiivse sensoorsete stiimulite eelistamise ja valikuvõimaluste vahel oli väga oluline seos, mis on kooskõlas arvamusega, et MES oli osalejatele motiveeriv. Mõlemas proovis näitasid osalejad, kes valisid suurema osa MES-ga seotud stiimulitest, nende stiimulite valimisel suhteliselt kiirenemist, vastupidist mõju täheldades inimestel, kes kaldusid neid vältima. Koos varasemate tähelepanekutega näitavad isikud, et isuäratavad stiimulid reageerivad üldiselt kiiremini, kuid on aeglasemad aversiivsetele stiimulitele (Crockett et al., 2009; Wright jt, 2012), see viitab sellele, et võimalus intensiivseks sensoorseks stimuleerimiseks mõjutas osalejate valikut lähenemise vältimise sarnase mehhanismi kaudu.

Kriitiliselt ei olnud see efekt D2 retseptori antagonisti mõju all ilmne. See oli tingitud majandusliku väärtuse selektiivsest vähenemisest, mis oli määratud intensiivse sensoorsele stiimulile, osalejatele, kes näitasid vähenenud suhtelist RT-d MES-i suhtes (või näitasid lähenemise reaktsioone) platseebotingimustes (käitumuslikud kõrge sensatsiooniga otsingud).

Siin esitatud tulemused on kooskõlas nii inimestelt kui ka loomadelt saadud tõendite laiema taustaga, mis seostab tunnuste tunnetamise püüdlust dopamiinergilise neurotransmissiooni varieerumisega, eriti striatali piirkondades (Hamidovic et al., 2009; Olsen ja Winder, 2009; Shin et al., 2010; Gjedde et al., 2010; Norbury et al., 2013). Geneetiliste ja PET-i radioligandi nihkeuuringutest saadud tõendite kombinatsioon näitab, et inimestel, kellel on kõrgem sensatsiooniga seotud isiksus, võib olla nii kõrgem endogeenne dopamiini tase kui ka suurem dopamiinergiline vastus striatumis olevate tulemuste vihjetele (Riccardi et al., 2006; Gjedde et al., 2010; O'Sullivan jt, 2011). Vastavalt ühele mõjukale mudelile dopamiini rolli kohta striatali funktsioonis (Frank, 2005) võib see normaalses olekus kaasa aidata "NoGo" (toime inhibeerimise) neuronite suurenenud inhibeerimisele inhibeerivate postünaptiliste D2 retseptorite suurenenud stimuleerimise kaudu. See omakorda tooks endaga kaasa suurema üldise talaamiku tõkestamise või “Go” kallutamise (soosides tegevuse väljendust) suure tundlikkusega otsijatele, eriti tasuliste märkide juuresolekul.

Haloperidool on vaikne D2 retseptori antagonist (blokeerib endogeense dopamiini signaaliülekande D2 retseptorite kaudu; Cosi et al., 2006) ja D2i antagonistid on eelnevalt näidanud, et nad mõjutavad eelistatult striaaltalitlust (Kuroki et al., 1999; Honey et al., 2003). Seetõttu on võimalik, et haloperidooli korral võib kõrgema tundlikkuse otsija vastused normaliseerida (sarnanemine madalamate tundjatega), võimaldades suurenenud NoGo raja väljundit. See selgitaks meie järeldust, et valikuline vähenemine isuäratavates reaktsioonides intensiivse sensoorsele stimulatsioonile kõrgema sensatsiooniga (lähenemise rühma) üksikisikutele vähenes.

Meie järeldus haloperidooli olulisest mõjust valikule, kui puudub mõju õppimisele, on kooskõlas hiljutise tööga, mis viitab sellele, et D2i antagonistidel võib olla tugev mõju premeerivate stiimulite valikule, jättes samal ajal õppimise puutumata (Eisenegger et al., 2014). Siiski on oluline märkida, et ülalnimetatud oletatav mehhanism eeldab peamiselt haloperidooli postünaptilist toimet (Frank ja O'Reilly, 2006). Vaatamata meie püüdele tagada märkimisväärne postünaptilise retseptori sidumine, kasutades suuremat annust kui eelnevalt mainitud uuring (kus arvati, et täheldati segatud pre- ja postsünaptilisi D2-ergilisi toimeid), ei saa me sellest otsest tõendusmaterjali anda. Lisaks on järeldused meie tulemustes osalevate aju piirkondade kohta spekulatiivsed ja neid tuleks katsetada edasises töös, näiteks funktsionaalse pildistamisega.

Siin esitatud uuringutel on mõned piirangud. Esiteks, kuna tunne otsivad käitumised reaalses maailmas võivad esineda mitmel erineval kujul, võib tunduda üllatav, et ühe, tundliku sensoorse stiimuli (MES) kasutamine on võimeline koguma tundlikkuse otsimise käitumist kõigil inimestel piisavalt. Siiski on meie tulemused kooskõlas eelmise uuringuga, milles teatati erinevatest füsioloogilistest reaktsiooniprofiilidest elektrilöögile madala ja kõrge eneseteadliku tunnetuse otsijaga (De Pascalis et al., 2007). Me ei püüaks väita, et meie ülesande täitmine kajastab kogu sensatsiooniga seotud isiksust, kuna see on keeruline mitmemõõtmeline tunnus, kuid see võib puudutada vähemalt tundlike otsivate isikute alamhulga käitumistunnet otsivat käitumist see võimaldab meil laboris tuvastada neuraalseid mehhanisme (nt farmakoloogiliste manipulatsioonidega). Analoogiliselt on olemas ka tõendeid selle kohta, et tundliku otsimise käitumise ilmselgelt erinevad loomade rakendused võivad puudutada vähemalt osaliselt kattuvaid neuraalseid ahelaid (nt. Parkitna jt, 2013).

Mõlema uuringu puhul leiti, et MESiga seotud stiimulite valik korreleerub selektiivselt kogu enesest teatatud sensatsiooniga otsimise skooriga, mis sondeerivad mitut sensatsiooniga otsivat tüüpi käitumist. Kuigi need suhted olid vaid mõõduka tugevusega, tuleb märkida, et need leiud on kõrgema otstarbega kui impulsiivse käitumise käitumis- ja küsimustikumeetodite vahel.Helmers et al., 1995; Mitchell, 1999). Samuti leidsime tõendeid suurema meelelahutusainete tarbimise kohta nende isikute hulgas, kes andsid positiivse väärtuse MESi kogemuste leidmiseks, näidates, et ülesannete täitmine võib olla seotud tegeliku elukutse andmisega sensatsiooniga seotud käitumisele.

Teiseks, kuna meie ravimi leidmine põhineb ühe (eelnevalt kõrgema keskväärtuse) alarühma väärtuse olulisel vähenemisel, on uuringu 2 tulemuste alternatiivne selgitus see, et see lihtsalt tähendab keskmist efekti regressiooni. Sellise tõlgenduse vastu leidsime siiski tõendeid participants väärtuste usaldusväärsuse kohta, mis saadi samadest osalejatest meie uudse paradigma mitme seansi jooksul (Täiendav teave).

Peale selle põhineb uuringu 2 alagrupp pigem individuaalsel erinevusel suhteliste valikute RT-des kui θ väärtustes per se (kuigi 2 on oluliselt korrelatsioonis). Samuti kasutasime teise või kolmanda testimisseansi (platseeboseansi) RT-mõju hinnangu grupis osalejatele, strateegiat, mis on varem väidetud, et aidata vältida keskmiste tagajärgede taandumist (Barnett et al., 2005). Kokkuvõttes väidame, et need tegurid väidavad vastu haloperidooli puhtalt triviaalse mõjuga MES väärtusele lähenemises või kõrge tundlikkusega inimestel.

Kolmandaks, kuigi haloperidooli peetakse selektiivseks D2 retseptori antagonistiks (see seondub roti ja inimese kloonitud rakkudes D15 retseptoritega> 2 korda tugevamalt kui D1 retseptorid; Arnt ja Skarsfeldt, 1998) on näidatud, et sellel on ka tagasihoidlik afiinsus α-1-adrenoretseptor ja serotoniini 2A-retseptor postmortem-inimese ajus (Richelson ja Souder, 2000). Seetõttu ei saa me olla täiesti kindlad, milline on meie ravimi mõju. Kuna haloperidool on eelnevalt teatatud, et see põhjustab aju D2 retseptori hõivatuse kõrget taset suhteliselt väikeste suukaudsete annuste korral (60-70% 3mg ja 53-74% 2mg; Nordström jt, 1992; Kapur et al., 1997), oleme kindlad, et meie uuringus kasutatud annus (2.5mg) oli piisav, et antagoniseerida meie osalejate keskseid D2-retseptoreid. Teine potentsiaalne piirang on võimalus, et täheldatud käitumuslikud mõjud on tingitud haloperidoolravi mõnest üldisest mõjust, näiteks mõnede osalejate suurenenud negatiivne mõju. Kuid ravimi toime MES väärtusele ei olnud seotud meeleolu, mõjude, sedatsiooni või düspooria reitingute erinevustega ega meie üldise psühhomotoorse funktsiooni mõõtmisega ravimite ja platseebo vahel.

Kokkuvõttes näib siin kujunenud uudne paradigma puudutavat soovi ise hallata intensiivset ja ebatavalist sensoorset stimulatsiooni koos sellega seotud käitumusliku elavdamisega. Osalejatele, kes otsustavad seda tüüpi stimuleerimise asemel pigem läheneda, soovitame, et see oleks sisuliselt tasuv ja et sarnaselt loomkirjanduse analoogsetele tulemustele hõlmab see isuäratav reaktsioon D2i retseptori dopamiini süsteemi. Need tulemused võivad aidata uurida mitmesuguseid psühhopatoloogiaid, mille puhul on äärmuslikumad tundlikkuse otsimise tulemused haavatavusteguriks.

Intressideklaratsioon

JPR on Cambridge Cognitioni konsultant ja on osalenud tasulise kõnelejana Lundbecki meedianõukogus. Kõigil teistel autoritel puudub finantshuvide avalikustamine.

Tänusõnad

Seda tööd toetas Wellcome Trust (auhind 098282 MH-le) ja Ühendkuningriigi meditsiiniuuringute nõukogu.

See on avatud juurdepääsu artikkel, mida levitatakse Creative Commonsi atribuutide litsentsi (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/) mis võimaldab piiramatut taaskasutamist, levitamist ja paljundamist mis tahes andmekandjal, kui algne töö on nõuetekohaselt tsiteeritud.

viited

  1. ↵
    1.  
    2. Arnt J
    3. Skarsfeldt T

    (1998) Kas uutel antipsühhootikumidel on sarnased farmakoloogilised omadused? Tõendite läbivaatamine. Neuropsychopharmacology 18: 63– 101.

  2. ↵
    1.  
    2. Ball SA
    3. Carroll KM
    4. Rounsaville BJ

    (1994) Tundlikkuse otsimine, narkootikumide kuritarvitamine ja psühhopatoloogia raviotsingute ja kogukonna kokaiini kuritarvitamisel. J Consult 62: 1053– 1057.

  3. ↵
    1.  
    2. Bardo MT
    3. Donohew RL
    4. Harrington NG

    (1996) Uudsuse otsimise ja narkootikumide otsimise käitumise psühobioloogia. Behav Brain Res 77: 23– 43.

  4. ↵
    1.  
    2. Barnett AG
    3. Pols JC
    4. van der, Dobson AJ

    (2005) Regressioon keskmisele: mis see on ja kuidas sellega toime tulla. Int. J. Epidemiol 34: 215– 220.

  5. ↵
    1.  
    2. Blanchard MM
    3. Mendelsohn D
    4. Stamp JA

    (2009) HR / LR mudel: täiendavad tõendid tunne otsimise loomseks mudeliks. Neurosci Biobehav Rev 33: 1145– 1154.

  6. ↵
    1.  
    2. Carmody TP
    3. Brischetto CS
    4. Matarazzo JD
    5. O'Donnell RP
    6. Connor WE

    (1985) Sigarettide, alkoholi ja kohvi samaaegne kasutamine tervetel, kogukondlikel inimestel ja meestel. Tervis Psychol 4: 323– 335.

  7. ↵
    1.  
    2. Cosi C
    3. Carilla-Durand E
    4. Assié MB
    5. Ormiere AM
    6. Maraval M
    7. Leduc N
    8. Newman-Tancredi A

    (2006) Antipsühhootikumide SSR181507, aripiprasooli ja bifeprunoksi osalised agonistlikud omadused dopamiini D2 retseptoritele: G valgu aktivatsioon ja prolaktiini vabanemine. Eur J Pharmacol 535: 135– 144.

  8. ↵
    1.  
    2. Crockett MJ
    3. Clark L
    4. Robbins TW

    (2009) Serotoniini rolli kokkusobitamine käitumishäirete ja vastumeelsusega: äge trüptofaani ammendumine kaotab karistustest tingitud inhibeerimise inimestel. J Neurosci 29: 11993– 11999.

  9. ↵
    1.  
    2. De Pascalis V
    3. Valerio E
    4. Santoro M
    5. Cacace I

    (2007) Neuroticism-ärevus, impulsiivne tunne otsimine ja autonoomne vastus somatosensoorsetele stiimulitele. Int. J. Psychophysiol 63: 16– 24.

  10. ↵
    1.  
    2. Eisenegger C
    3. Naef M
    4. Linssen A
    5. Clark L
    6. Gandamaneni PK
    7. Müller U
    8. Robbins TW

    (2014) Dopamiini D2 retseptorite roll inimese tugevdamise õppimisel. Neuropsychopharmacology 39: 2366– 2375.

  11. ↵
    1.  
    2. Frank MJ

    (2005) Dünaamiline dopamiini modulatsioon basaalsetes ganglionides: neurokompositsiooniline arusaam ravimi ja mitte-ravitud parkinsonismi kognitiivsetest puudustest. J Cogn Neurosci 17: 51– 72.

  12. ↵
    1.  
    2. Frank MJ
    3. O'Reilly RC

    (2006) Striatsiini dopamiini funktsiooni mehhaaniline arvestus inimese tunnetuses: kabergoliini ja haloperidooliga läbiviidud psühhofarmakoloogilised uuringud. Behav Neurosci 120: 497– 517.

  13. ↵
    1.  
    2. Gjedde A
    3. Kumakura Y
    4. Cumming P
    5. Linnet J
    6. Møller A

    (2010) Inverteeritud U-kujuline korrelatsioon dopamiini retseptori kättesaadavuse kohta striatumis ja sensatsiooniga. Proc Natl Acad Sci 107: 3870– 3875.

  14. ↵
    1.  
    2. Grey JM
    3. Wilson MA

    (2007) Ühendkuningriigi valimisse kuuluva tundlikkuse otsimise skaala usaldusväärsuse ja kehtivuse üksikasjalik analüüs. Isiklik individuaalne 42: 641– 651.

  15. ↵
    1.  
    2. Hamidovic A
    3. Dlugos A
    4. Skol A
    5. Palmer AA
    6. de Wit H

    (2009) Dopamiiniretseptori D2 geneetilise varieeruvuse hindamine seoses käitumise pärssimise ja impulsiivsuse / sensatsiooniga: uurimuslik uuring d-amfetamiiniga tervetel osalejatel. Exp Clin Psychopharmacol 17: 374– 383.

  16. ↵
    1.  
    2. Helmers KF
    3. Young SN
    4. Pihl RO

    (1995) Tervete meessoost vabatahtlike impulsiivsuse mõõtmiste hindamine. Isiklik individuaalne 19: 927– 935.

  17. ↵
    1.  
    2. Honey GD
    3. Imetamine J
    4. Zelaya F
    5. Pikk C
    6. Routledge C
    7. Jackson S
    8. Ng V
    9. Fletcher PC
    10. Williams SCR
    11. Pruun J
    12. Bullmore ET

    (2003) Dopamiinergiline toime füsioloogilisele ühenduvusele inimese kooriko-striato-thalamic süsteemis. Aju 126: 1767– 1781.

  18. ↵
    1.  
    2. Ikemoto S

    (2007) Dopamiini tasulised skeemid: kaks projitseerimissüsteemi ventralisest keskjoonest tuuma accumbens – lõhna tuberkulli kompleksini. Brain Res Rev 56: 27– 78.

  19. ↵
    1.  
    2. Jupp B
    3. Dalley JW

    (2014) Narkomaania käitumuslikud endofenotüübid: neuroloogilise uuringu etioloogilised teadmised. Neurofarmakoloogia 76, B osa: 487– 497.

  20. ↵
    1.  
    2. Kapur S
    3. Zipursky R
    4. Roy P
    5. Jones C
    6. Remington G
    7. Reed K
    8. Houle S

    (1997) D2i retseptori hõivatuse ja plasmatasemete suhe suukaudse haloperidooli suukaudse annusega: PET-uuring. Psühhofarmakoloogia (Berl) 131: 148– 152.

  21. ↵
    1.  
    2. Kuningas KM
    3. Nguyen HV
    4. Kosterman R
    5. Bailey JA
    6. Hawkins JD

    (2012) Seksuaalsete riskikäitumiste ja ainete kasutuse tekkimine kogu tekkiva täiskasvanueas: tõendid riigi- ja iseloomujooneliste ühenduste kohta. Sõltuvus 107: 1288– 1296.

  22. ↵
    1.  
    2. Koopmans JR
    3. Boomsma DI
    4. Heath AC
    5. Doornen LJP

    (1995) Mitmemõõtmeline geneetiline analüüs sensatsiooni otsimise kohta. Behav Genet 25: 349– 356.

  23. ↵
    1.  
    2. Kuroki T
    3. Meltzer HY
    4. Ichikawa J

    (1999) Antipsühhootiliste ravimite toime ekstratsellulaarsetele dopamiini tasemetele rottide mediaalses prefrontaalses ajukoores ja tuumasõlmedes. J. Pharmacol Exp Ther 288: 774– 781.

  24. ↵
    1.  
    2. Lackner N
    3. Unterrainer HF
    4. Neubauer AC

    (2013) Erinevused suurte viie isiksuseomaduste vahel alkoholi ja uimasti kuritarvitajate vahel: tagajärjed terapeutilise kogukonna ravile. Int J Ment Health Addict 11: 682– 692.

  25. ↵
    1.  
    2. Liem-Moolenaar M
    3. Hall FA
    4. de Visser SJ
    5. Franson KL
    6. Schoemaker RC
    7. Schmitt J a. J
    8. Cohen AF
    9. van Gerven JMA

    (2010) Talnetandi ühekordse suukaudse annuse (SB223412) psühhomotoorne ja kognitiivne toime tervetele vabatahtlikele võrreldes platseebo või haloperidooliga. J Psychopharmacol (Oxf) 24: 73– 82.

  26. ↵
    1.  
    2. Martin WR
    3. Sloan JW
    4. Sapira JD
    5. Jasinski DR

    (1971) Amfetamiini, metamfetamiini, efedriini, fenmetrasiini ja metüülfenidaadi füsioloogiline, subjektiivne ja käitumuslik mõju inimesele. Clin Pharmacol Ther 12: 245– 258.

  27. ↵
    1.  
    2. Midha KK
    3. Chakraborty BS
    4. Ganes DA
    5. Hawes EM
    6. Hubbard JW
    7. Keegan DL
    8. Korchinski ED
    9. McKay G

    (1989) Haloperidooli ja redutseeritud haloperidooli farmakokineetika erinevused. J Clin Psychopharmacol 9: 98– 104.

  28. ↵
    1.  
    2. Mitchell SH

    (1999) Sigarettide suitsetajate ja mittesuitsetajate impulssimeetmed. Psühhofarmakoloogia (Berl) 146: 455– 464.

  29. ↵
    1.  
    2. Norbury A
    3. Manohar S
    4. Rogers RD
    5. Husain M

    (2013) Dopamiin moduleerib riskianalüüsi kui algtaseme tundlikkuse otsimise omadust. J Neurosci 33: 12982– 12986.

  30. ↵
    1.  
    2. Nordström AL
    3. Farde L
    4. Halldin C

    (1992) D2-dopamiini retseptori hõivatuse aeg, mida PET uuris pärast haloperidooli ühekordset suukaudset manustamist. Psühhofarmakoloogia (Berl) 106: 433– 438.

  31. ↵
    1.  
    2. Olsen CM
    3. Winder DG

    (2009) C57-i hiirtel on operant-tundlikkuse otsimine sarnane neuraalsete substraatide kasutamine operandi ravimi otsimisel. Neuropsychopharmacology 34: 1685– 1694.

  32. ↵
    1.  
    2. O'Sullivan SS
    3. Wu K
    4. Politis M
    5. Lawrence AD
    6. Evans AH
    7. Bose SK
    8. Djamshidian A
    9. Lees AJ
    10. Piccini P

    (2011) Cue-indutseeritud striatraalne dopamiini vabanemine Parkinsoni tõvega seotud impulss-kompulsiivses käitumises. Aju 134: 969– 978.

  33. ↵
    1.  
    2. Parkitna JR
    3. Sikora M
    4. Gołda S
    5. Gołembiowska K
    6. Bystrowska B
    7. Engblom D
    8. Bilbao A
    9. Przewlocki R

    (2013) Hiirte uudsust otsivat käitumist ja alkoholi joomise suurenemist hiirtel kontrollitakse metabotroopse glutamaadi retseptori 5 poolt dopamiini D1 retseptoreid ekspresseerivatel neuronitel. Biol Psychiatry 73: 263– 270.

  34. ↵
    1.  
    2. Pearce JM

    (1997) Instrumentaalne konditsioneerimine. In: Loomade õppimine ja tunnetus: sissejuhatus. 2nd väljaanne. Hove, Ida-Sussex: Psühholoogia Press.

  35. ↵
    1.  
    2. Perry JL
    3. Joseph JE
    4. Jiang Y
    5. Zimmerman RS
    6. Kelly TH
    7. Darna M
    8. Huettl P
    9. Dwoskin LP
    10. Bardo MT

    (2011) Eelpoolne ajukoor ja narkootikumide kuritarvitamise haavatavus: tõlkimine ennetus- ja ravitoimingutesse. Brain Res Rev 65: 124– 149.

  36. ↵
    1.  
    2. Raghunathan TE
    3. Rosenthal R
    4. Rubin DB

    (1996) Võrreldes korrelatsioone, mis ei ole kattuvad. Psühholoogilised meetodid 1: 178– 183.

  37. ↵
    1.  
    2. Ramaekers JG
    3. Louwerens JW
    4. Muntjewerff ND
    5. Milius H
    6. de Bie A
    7. Rosenzweig P
    8. Patat A
    9. O'Hanlon JF

    (1999) Tervete vabatahtlike psühhomotoorne, kognitiivne, ekstrapüramidaalne ja afektiivne funktsioon atüüpilise (amisulpriidiga) ja klassikalise (haloperidooli) antipsühhootikumiga ravi ajal. J Clin Psychopharmacol 19: 209– 221.

  38. ↵
    1.  
    2. Riccardi P
    3. Zald D
    4. Li R
    5. Park S
    6. Ansari MS
    7. Dawant B
    8. Anderson S
    9. Woodward N
    10. Schmidt D
    11. Baldwin R
    12. Kessler R

    (2006) Suguerinevused amfetamiini poolt indutseeritud [18F] Fallypride'i nihkes striaalsetes ja ekstrastraalsetes piirkondades: PET uuring. Olen J psühhiaatria 163: 1639– 1641.

  39. ↵
    1.  
    2. Richelson E
    3. Souder T

    (2000) Antipsühhootiliste ravimite seondumine inimese aju retseptoritega: keskenduge uuemate põlvkondade ühenditele. Life Sci 68: 29– 39.

  40. ↵
    1.  
    2. Robbins T
    3. Everitt B

    (2007) Mesenkefaalse dopamiini roll aktiveerimisel: Berridge'i (2006) kommentaar. Psühhofarmakoloogia (Berl) 191: 433– 437.

  41. ↵
    1.  
    2. Roberti JW

    (2004) Ülevaade käitumis- ja bioloogilistest seostest tunnetuse otsimisega. J Res Personal 38: 256– 279.

  42. ↵
    1.  
    2. Shin R
    3. Cao J
    4. Webb SM
    5. Ikemoto S

    (2010) Amfetamiini manustamine ventralisse striatumi hõlbustab käitumishäireid tingimusteta visuaalsete signaalidega rottidel. PLoS ONE 5: e8741.

  43. ↵
    1.  
    2. Snaith RP
    3. Hamilton M
    4. Morley S
    5. Humayan A
    6. Hargreaves D
    7. Trigwell P

    (1995) Snaith-Hamiltoni meelelahutuskaala skaal, mis võimaldab hinnata hedoonilist tooni. Br J psühhiaatria 167: 99– 103.

  44. ↵
    1.  
    2. Spielbergeri CD
    3. Gorsuch RL
    4. Lushene RE

    (1970) Riikliku iseloomu ärevuse inventar: testi käsiraamat vormi X jaoks. Palo Alto, CA: psühholoogide nõustamine Press.

  45. ↵
    1.  
    2. Staiger PK
    3. Kambouropoulos N
    4. Dawe S

    (2007) Kas aine väärkasutuse raviprogrammide rafineerimisel tuleks arvestada isikuomadustega? Narkootikumide alkoholi rev 26: 17– 23.

  46. ↵
    1.  
    2. Steiger JH

    (1980) Testid korrelatsioonimaatriksi elementide võrdlemiseks. Psychol Bull 87: 245– 251.

  47. ↵
    1.  
    2. Stoel RD
    3. Geus EJC
    4. Boomsma DI

    (2006) Geenianalüüs tundlikkusest, mille otsimine on pikendatud kahe disainiga. Behav Genet 36: 229– 237.

  48. ↵
    1.  
    2. Terracciano A jt.

    (2011) Genoomi hõlmavate assotsiatsiooniuuringute meta-analüüs tuvastab CTNNA2-i ühised variandid, mis on seotud põnevusega. Tõlgi psühhiaatria 1: e49.

  49. ↵
    1.  
    2. Van der Elst W
    3. van Boxtel MPJ
    4. van Breukelen GJP
    5. Jolles J

    (2006) Letter-numbri asendamise test. J Clin Exp Neuropsychol 28: 998– 1009.

  50. ↵
    1.  
    2. Whiteside SP
    3. Lynam DR

    (2001) Viie teguri mudel ja impulsiivsus: isiksuse struktuurimudeli kasutamine impulsiivsuse mõistmiseks. Isiklik individuaalne 30: 669– 689.

  51. ↵
    1.  
    2. Winstanley CA

    (2011) Rottimudelite impulsiivsuse kasulikkus ravimiteraapia arendamisel impulsi kontrollhäirete jaoks. Br J Pharmacol 164: 1301– 1321.

  52. ↵
    1.  
    2. Wright ND
    3. Symmonds M
    4. Hodgson K
    5. Fitzgerald THB
    6. Crawford B
    7. Dolan RJ

    (2012) Lähenemisviisi vältimise protsessid aitavad kaasa riskide ja kahjumite lahutamatule mõjule valikul. J Neurosci 32: 7009– 7020.

  53. ↵
    1.  
    2. Zack M
    3. Poulos CX

    (2007) D2i antagonist suurendab hasartmängude episoodi tasuvust ja primaarset mõju patoloogilistele mängijatele. Neuropsychopharmacology 32: 1678– 1686.

  54. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1990) Sensatsiooni otsimise psühhofüsioloogia. J Pers 58: 313– 345.

  55. ↵
    1.  
    2. Zuckerman M

    (1994) Käitumise väljendused ja biosotsiaalsed alused tunnetuse otsimisel. Cambridge'i ülikooli press.

Vaade Abstract