Dopamiini pildistamine narkootikumide kuritarvitamises ja sõltuvuses (2009)

Kommentaarid: üks viimaseid ja parimaid ülevaateid dopamiini rollist sõltuvuses. Volkow on üks esietendusi sõltuvuse alal ja NIDA praegune juht.

Neurofarmakoloogia. 2009; 56 (Suppl 1): 3 – 8.

Avaldatud Internetis 2008 juuni 3. doi:  10.1016 / j.neuropharm.2008.05.022

ND Volkow,* JS Fowler, GJ Wang, R. Balerja F. Telang

Autori teave ► Autoriõiguste ja litsentside teave ►

Väljaandja selle artikli lõplik redigeeritud versioon on saadaval aadressil Neurofarmakoloogia

Vaata teisi PMC artikleid tsitaat avaldatud artiklis.

Mine:

Abstraktne

Dopamiin on seotud narkootikumide tugevdamisega, kuid selle roll sõltuvuses on vähem selge. Siin kirjeldame PET-kujutise uuringuid, mis uurivad dopamiini osalust uimastite kuritarvitamisel inimese ajus. Inimestel on ravimite tugevdav toime seotud ekstratsellulaarse dopamiini suure ja kiire suurenemisega, mis jäljendab füsioloogilise dopamiiniraku põletamisega indutseeritud, kuid on intensiivsemad ja pikemaajalised. Kuna dopamiinirakud tulevad vastusena esilekutsuvatele stiimulitele, on ravimite suprafüsioloogiline aktivatsioon kogenud väga olulisena (juhtimine, erutus, konditsioneeritud õpe ja motivatsioon) ning korduva uimastitarbimisega võib tõsta dopamiinirakkude aktiveerimiseks ja signaalimiseks vajalikke künniseid. Tõepoolest, pildiuuringud näitavad, et narkootikumide kuritarvitajad on dopamiini D2 retseptorite ja dopamiini vabanemise osas märgatavalt vähenenud. See dopamiini funktsiooni vähenemine on seotud vähenenud piirkondliku aktiivsusega orbitofrontaalses ajukoores (kaasatud atribuutide hulka; selle katkemine põhjustab kompulsiivset käitumist), güüsi (osaleb inhibeerivas kontrollis; funktsiooni, selle häirimine põhjustab tahtlike toimingute reguleerimise halvenemise). Paralleelselt viib ravimite poolt käivitatav konditsioneeritud vihjeid mõjutava dopamiini signaaliülekanne, mis juhib seejärel motivatsiooni ravimi hankimiseks osaliselt prefrontaalsete ja striataalsete piirkondade aktiveerimise teel. Need leiud viitavad dopamiini aktiivsuse puudujäägile - tindiga prefrontaalsele ja striatu dereguleerimisele - kontrolli kaotamisel ja kompulsiivsel ravimi tarbimisel, mis tekib siis, kui sõltuv inimene võtab ravimeid vastu või on avatud konditsioneeritud vihjetele. Vähenenud dopamiini funktsioon sõltuvuses olevate isikute puhul vähendab ka nende tundlikkust looduslike tugevdajate suhtes. Terapeutilised sekkumised aju dopamiinergilise tooni ja kortikaalsete projektsioonipiirkondade aktiivsuse taastamiseks võivad parandada prefrontaalset funktsiooni, suurendada inhibeerivat kontrolli ja häirida impulsiivsust ja kompulsiivset ravimi manustamist, aidates samal ajal motiveerida sõltuvuses olevat isikut käituma mitte-ravimiga seotud käitumises.

Märksõnad: Positiivronemissioon-tomograafia, orbitofrontaalne ajukoor, Cingulate gyrus, Dorsolateraalne prefrontaalne ajukoor, Dopamiini D2-retseptorid, preemia, eelsoodumus, säilivus, raslopriid, fluoro-deoksüglükoos

Mine:

1. Sissejuhatus

Kuritarvitamise ravimid põhjustavad ekstratsellulaarse dopamiini (DA) suurenemist limbilistes piirkondades (kaasa arvatud tuuma accumbens; NAc) (Di Chiara ja Imperato, 1988; Koob ja Bloom, 1988), mis on seotud nende tugevdava mõjuga. Need toimed matkivad, kuid ületavad DA faasi suurenemist, mis on sekundaarne faasilise DA-rakkude põletamise suhtes, mis mängivad füsioloogilist rolli kodeerimisel taseme ja tasu (Schultz et al., 2000). Kuigi mõned loomkatsed on seadnud kahtluse alla, mil määral seostatakse rahvamajanduse kogutoodangu kasvutagatise taset (Drevets et al., 2001; Day et al., 2007) on inimese pildiuuringud näidanud, et narkootikumide poolt põhjustatud DA suurenemine striatumis (sealhulgas ventral striatum, kus NAc asub) on seotud tasu (kõrge, eufooria) subjektiivsete kirjeldustega. Volkow jt, 1996a; Drevets et al., 2001). Sellegipoolest on samuti ilmne, et DA-rakkude põlemiskiirus kodeerib mitte ainult tasu (Tobler jt, 2007) ja tasu ooteaeg (Volkow jt, 2003b), vaid ka särasus teatava sündmuse või stiimuli \ tRolls et al., 1984; Williams jt, 1993; Horvitz, 2000; Zink et al., 2003). Ürituse särasust põhjustab kas selle ootamatus, uudsus, eeldatavad ootused või tugevamad mõjud (nii positiivsed kui ka negatiivsed) (Volkow jt, 2003, 2006b). DA-rakkude põletamine koos ravimi kasutamisega hõlbustab ka ravimiga seotud mälupaljude konsolideerimist. Need omakorda vallandavad DA-rakkude põletamise koos tulevase kokkupuutega ravimiga seotud stiimulitega (tasu oodates).Waelti jt, 2001). DA rolli tõttu motivatsioonis mõjutab tõenäoliselt ka narkootikumide või ravimiga seotud DA-i suurenemine motivatsiooni tasu hankimiseks (McClure et al., 2003).

Teadmiste suurendamine DA erinevate rollide kohta tugevdamisprotsessides on viinud narkomaania keerulisemate mudeliteni. Praegu arvatakse, et ravimid tugevdavad mitte ainult sellepärast, et nad on meeldivad, vaid seetõttu, et DA-d suurendades töödeldakse neid oluliste stiimulitena, mis motiveerivad loomulikult rohkem ravimi hankimist (sõltumata sellest, kas ravimit on teadlikult peetud meeldivaks või mitte; ).

Aju pildistamise tehnikad on selle uue arusaama oluliselt kaasa aidanud. Nad on võimaldanud mõõta neurokeemilisi ja metaboolseid protsesse elavas inimese ajus (Volkow jt, 1997a) uurida kuritarvitamist põhjustavate DA-de muutuste laadi ja nende käitumuslikku asjakohasust ning uurida aju DA aktiivsuse plastilisi muutusi ja selle funktsionaalseid tagajärgi uimastisõltlastel. Käesolevas dokumendis antakse ajakohastatud ülevaade asjakohastest järeldustest.

Mine:

2. Ravimi poolt põhjustatud dopamiin suureneb inimese ajus ja tugevdades

Positronemissioontomograafia (PET) ja spetsiifiliste D2 DA retseptori radioligandide kasutamine (nt.11C] raclopride, [18F]N-metüülspiroperidool) on osutunud hindamatuks, et uurida seoseid ravimi võime vahel moduleerida DA-d ja selle tugevdavaid (st euphorigeenseid, kõrge indutseerivaid, ravimitundlikke) toimeid inimese ajus. Seda lähenemisviisi on kasutatud tõhusalt, et hinnata stimuleerivate ravimite (nt metüülfenidaadi, amfetamiini, kokaiini) ja nikotiini mõju.Barrett et al., 2004; Brody et al., 2004; Montgomery et al., 2007; Takahashi et al., 2007). Nii metüülfenidaadi (0.5 mg / kg) intravenoosne manustamine, mis sarnaneb kokaiiniga, suurendab DA-d DA-transporterite (DAT) ja amfetamiini (0.3 mg / kg) blokeerimisega, mis sarnaselt metamfetamiiniga suurendab DA-d, vabastades selle terminali kaudu DAT-i kaudu, suurendavad rakuvälist DA-kontsentratsiooni striatumis ja sellised suurenemised on seotud “kõrge” ja “eufooria” enesearuannetega (Hemby et al., 1997; Villemagne et al., 1999). Huvitav on ka, et suukaudselt manustatud metüülfenidaat (0.75 – 1 mg / kg) suurenes ka DA, kuid seda ei peeta tavaliselt tugevdavaks (Chait, 1994; Volkow jt, 2001b). Kuna intravenoosne manustamine põhjustab kiiret DA-i muutust, samas kui suukaudne manustamine suurendab DA-d aeglaselt, kui suukaudse metüülfenidaadi - või amfetamiini - kõrget taset ei täheldata.Stoops et al., 2007) - peegeldab tõenäoliselt aeglasemat farmakokineetikat (\ tParasrampuria et al., 2007). Tõepoolest, kiirust, millega narkootikumide kuritarvitamine ajusse siseneb, peetakse oluliseks parameetriks, mis mõjutab selle tugevdavaid mõjusid (Balster ja Schuster, 1973; Volkow jt, 1995, 2000). Ei ole üllatav, et suitsetamisest tingitud ventraalse striatumi DA suurenemine, mis on sarnaselt väga kiire aju omastamise määraga, on seotud ka selle tugevdava mõjuga (Brody et al., 2004).

See seos aju kiire omastamise (mis viib kiirete DA muutusteni) ja antud ravimi tugevdavate omaduste vahel viitab faasilise DA vallandamise kaasamisele. Faasilise vabanemise tekitatud kiired pursked (> 30 Hz) põhjustavad DA taseme järske kõikumisi, mis aitavad esile tõsta stiimuli salatiivsust (Grace, 2000). Selline mehhanism on vastupidine toonilisele DA-rakkude põletamisele (aeglasemate sagedustega umbes 5 Hz), mis vastutab püsiva oleku baastaseme DA tasemete säilitamise eest, mis määravad DA süsteemi reageerimiskünnise. Seetõttu oleme teinud ettepaneku, et kuritarvitamise ravimid tekitavad DA kontsentratsiooni muutusi, mis jäljendavad, kuid suuresti ületavad füsioloogilise faasilise DA raku põletamise poolt toodetud. Teisest küljest stimuleerivate ravimite suukaudne manustamine, mis on terapeutilistel eesmärkidel kasutatav tee, põhjustab tõenäoliselt aeglase DA muutuse, mis sarnaneb toonilise DA raku põletamisega (Volkow ja Swanson, 2003). Kuna stimulantide ravimid blokeerivad DAT-i, mis on peamine DA-i eemaldamise mehhanism (Williams ja Galli, 2006), võivad nad isegi suuliselt manustatuna suurendada teiste tugevdajate (looduslikud või ravimihüvitised) tugevdavat väärtust (Volkow jt, 2001b). Samamoodi suurendab nikotiin, mis hõlbustab DA-rakkude põletamist, ka stimuleerimissüsteemi tugevust, millega see on seotud. Viimasel juhul muutub nikotiini ja loodusliku tasu kombinatsioon lahutamatult selle tugevdavate mõjuga.

Mine:

3. Dopamiini roll narkootikumide kuritarvitamise pikaajalistes mõjudes inimese ajus: kaasamine sõltuvusse

DA sünaptiline suurenemine esineb nii narkootikumide kui ka sõltuvusega patsientide mürgistuse ajal (Di Chiara ja Imperato, 1988; Koob ja Bloom, 1988). Siiski tekib ainult vähemus kokkupuutuvatest isikutest - tegelik osakaal sõltuvalt kasutatava ravimi tüübist - kunagi tekitavaks narkootikumide võtmise jätkamiseks (Schuh jt, 1996). See näitab, et akuutne ravimi poolt indutseeritud DA suurenemine üksi ei saa seletada sellest tulenevat sõltuvuse arengut. Kuna uimastisõltuvus nõuab kroonilist narkootikumide manustamist, on see tõenäoliselt juurdunud haavatavatel isikutel DA süsteemi korduvas häirimises, käivitades neuro-kohandused tasu / taseme, motivatsiooni / sõidu, pärssiva kontrolli / täidesaatva funktsiooni ja mälu / konditsioneerimise korral vooluahelaid, mis kõik on moduleeritud dopamiinergiliste \ tVolkow jt, 2003a).

Kooskõlas selle mõtteviisiga on olemas tõendeid selle kohta, et stimulantide, nikotiini või opiaatide kokkupuude põhjustab püsivalt adaptiivseid muutusi dendriitide ja dendriitrakkude struktuuris rakkudes aju võtmevaldkondades, millel on motivatsioon, tasu, otsus ja käitumise pärssiv kontroll (Robinson ja Kolb, 2004). Näiteks võivad DA-retseptori signalisatsiooni kroonilised kohandused vallandada kompenseerivad glutamaadi retseptori vastused, mis võivad mõjutada sünaptilist plastilisust (Wolf jt, 2003). Asjaolu, et DA (Wolf jt, 2003; Liu et al., 2005), kuid ka glutamaat, GABA ja teised neurotransmitterid on kõik väga mitmekülgsed sünaptilise plastilisuse modulaatorid, tõmbab otsese tee, mis ühendab kuritarvitatavate ravimite toimeid adaptiivsete muutustega mitte ainult tasustamiskeskuses, vaid ka paljudes teistes ahelates, sünapside tugevdamise, moodustumise ja kõrvaldamise kaudu.

Seda tüüpi muutuste tuvastamiseks ja mõõtmiseks DA-võrgus inimese ajus on kasutatud mitut radioseadet.Tabel 1). Kasutades [18F]N-metüülspiroperidool või [11C] meie ja teiste võistlusraamMartinez jt, 2004, 2005, 2007) on näidanud, et paljude erinevate ravimite (kokaiin, heroiin, alkohol ja metamfetamiin) sõltuvuses esinenud patsientidel on märkimisväärne D2 DA retseptori kättesaadavuse vähenemine striatumis (kaasa arvatud ventraalne striatum), mis kestab kuud pärast pikaajalist detoksifikatsiooni (Volkow jt, 2007a). Sarnaseid järeldusi teatati hiljuti ka nikotiinisõltuvatel isikutel (Fehr jt, 2008).

Tabel 1

Tabel 1

Kokkuvõte PET-tulemustest, mis võrdlevad DA-neurotransmissiooniga seotud erinevaid sihtmärke ainete kuritarvitajate ja kontrollisikute vahel, kelle puhul tuvastati statistiliselt olulised erinevused rühmade vahel

Selles kontekstis on samuti oluline märkida, et intravenoosse metüülfenidaadi või intravenoosselt manustatava amfetamiini poolt indutseeritud DA-i striatsiini suurenemine (mida hinnati [11C] raclopride) kokaiini kuritarvitajad ja alkoholistid on vähemalt 50% madalamad kui kontrollisikutel (Volkow jt, 1997b; Martinez jt, 2007). Kuna metüülfenidaadi poolt indutseeritud DA suurenemine sõltub DA vabanemisest - DA rakkude põletamise funktsioonist - on mõistlik oletada, et erinevus peegeldab DA rakkude vähenenud aktiivsust nendes narkomaanides.

On oluline meeles pidada, et PET-uuringute tulemused on tehtud [11C] raclopride, mis on tundlik konkurentsi suhtes endogeense DA-ga, on vaid vabade D2 DA retseptorite peegeldus märgistusainega seondumiseks. Seega võib D2 DA retseptori kättesaadavuse vähenemine, mõõdetuna [11C] raclopride võib peegeldada D2 DA retseptorite taseme vähenemist ja / või DA vabanemise suurenemist (konkureerides sidumisega [11C] raclopride D2 retseptoritele) striatumis (kaasa arvatud NAc). Kuid asjaolu, et kokaiini kuritarvitajad iv-i manustamise ajal näitasid spetsiifilise seondumise vähenemist (näitab DA vähenemist), näitab, et kokaiini kuritarvitajate puhul on nii D2-retseptorite sisalduse vähenemine kui ka DA vabanemise vähenemine striatumis. Igaüks aitaks vähendada sõltuvuses olevate isikute tundlikkust looduslikele tugevdajatele (Volkow jt, 2002b). Kuna ravimid on DA-reguleeritud tasu ahelate stimuleerimisel palju tugevamad kui looduslikud tugevdajad, oleksid ravimid võimelised aktiveerima ka depressioonisoodustusi. Selline vähenenud tundlikkus aga vähendaks huvi keskkonnaalaste stiimulite vastu, mis võib tõenäoliselt soodustada narkootikumide stimuleerimise otsimise vahendit, et ajutiselt aktiveerida need tasulised ahelad. Aja kulgemisel võib selle käitumise krooniline olemus selgitada üleminekut narkootikumide võtmisest, et tunda end “kõrgena”, et võtta neid lihtsalt normaalseks.

Millised on sellise pikaajalise ravimi poolt põhjustatud häiringu dopamiinergilise tasakaalu metaboolsed ja funktsionaalsed korrelatsioonid? PET-i radioteraapia kasutamine [18F] fluoro-deoksüglükoos (FDG), mis mõõdab piirkondlikku aju glükoosi ainevahetust, me ja teised oleme näidanud vähenenud aktiivsust orbitofrontaalses ajukoores (OFC), cinguleerides gyrus (CG) ja dorsolateraalset prefrontaalset ajukooret (DLPFC) sõltuvuses olevatel isikutel (alkohoolikud, kokaiini kuritarvitajad, marihuana kuritarvitajad) (London jt, 1990; Galynker et al., 2000; Ersche et al., 2006; Volkow jt, 2007a). Kokaiinis (Volkow ja Fowler, 2000) ja metamfetamiin (Volkowet al., 2001a) sõltuvuses olevad isikud ja alkohoolikud (Volkow jt, 2007d) oleme näidanud, et OFC, CG ja DLPFC vähenenud aktiivsus on seotud D2 DA retseptorite vähenenud kättesaadavusega striatumis (vt. Joon. 1 kokaiini ja metamfetamiini tulemuste kohta). Kuna OFC, CG ja DLPFC on seotud inhibeeriva kontrolliga (Goldstein ja Volkow, 2002) ja emotsionaalse töötlemisega (Phan et al., 2002), oletasime, et nende ebanormaalne reguleerimine DA-s sõltuvuses olevate subjektide poolt võib alustada nende kontrolli kaotamist narkootikumide tarbimise ja nende kehva emotsionaalse iseregulatsiooni üle. Tõepoolest, alkoholistide puhul on näidatud, et D2 DA retseptori kättesaadavuse vähenemine ventraalses striatumis on seotud alkoholi iha tugevusega ja suurema kihi poolt indutseeritud mediaalse prefrontaalse ajukoorme ja eesmise CG aktiveerimisega, mida hinnati fMRI-ga (Heinz et al., 2004). Lisaks sellele, kuna OFC-le tekitatud kahju põhjustab püsivat käitumist (Rullid, 2000) - ja inimestel on OFC ja CG kahjustused seotud obsessiiv-kompulsiivse käitumisega (Saxena et al., 2002) - oleme ka oletanud, et nende piirkondade kahjustamine DA-s võib olla sõltuvust iseloomustav kompulsiivne narkootikumide tarbimine.Volkow jt, 2005).

Joon. 1

Joon. 1

(A) Normaliseeritud mahtude jaotus [11C] raclopride sidumine kokaiini ja metamfetamiini kuritarvitajate striatumis ja mitte-narkootikumide kuritarvitamise võrdlusobjektides. (B) DA retseptori kättesaadavuse korrelatsioon (Bmax/Kd) striatumis metaboolse toimega ...

Samas võiks assotsiatsiooni tõlgendada nii, et see viitab sellele, et ebaõnnestunud tegevus prefrontaalsetes piirkondades võib seada üksikisikud narkootikumide kuritarvitamise ohtu ning et alles siis võib korduv uimastitarbimine põhjustada D2 DA retseptorite vähenemist.

DA moduleerib ka hippokampuse, amygdala ja dorsaalse striatumi aktiivsust, mis on mälus, konditsioneerimises ja harjumuste moodustamises osalevad piirkonnad (Volkow jt, 2002a). Lisaks on nende piirkondade kohandused dokumenteeritud narkootikumide kuritarvitamise prekliinilistes mudelites (Kauer ja Malenka, 2007). Tõepoolest, üha enam tunnistatakse mälu ja õppemehhanismide asjakohasust ja tõenäolist kaasamist narkomaaniaga (Vanderschuren ja Everitt, 2005). Uimastite kuritarvitamise mõju mälusüsteemidele viitab sellele, kuidas neutraalsed stiimulid võivad omandada tugevdavaid omadusi ja motiveerivat mainet - see on tingitud stimuleeriva õppimise kaudu. Uuenduste uurimisel on olnud väga oluline mõista, miks narkootikumidest sõltuvatel isikutel tekib intensiivne soov ravimi järele, kui nad puutuvad kokku narkootikumide võtmise kohtadega, inimestega, kellele on eelnevalt narkootikumide tarvitamist esinenud, ja manuste jaoks, mida kasutati. ravimit. See on kliiniliselt oluline, sest kokkupuude konditsioneeritud vihjetega (ärritusega, mis on tugevalt seotud ravimikogemusega) on peamine retsidiivi soodustaja. Kuna DA on seotud tasu ennustamisega (Schultz, 2002), Eeldatakse, et DA on aluseks eeldustele, mis vallandavad iha. Prekliinilised uuringud toetavad seda hüpoteesi: kui neutraalsed stiimulid on ravimiga seotud, omandavad loomad korduvate seostega võime suurendada DA-d ja dorsaalset striatumit, kui nad on kokku puutunud nüüd konditsioneeritud kihis. Arvatakse, et need neurokeemilised reaktsioonid on seotud narkootikumide otsimise käitumisega (Vanderschuren ja Everitt, 2005).

Inimestel on PET-uuringud [11C] raclopride kinnitas hiljuti seda hüpoteesi, näidates, et kokaiini kuritarvitajate puhul suurendasid narkootikumide märgid (kokaiinitarbijad kokaiini võtvate subjektide stseenidest) oluliselt dorsaalse striatumi DA-d ja et need tõusud olid seotud ka kokaiini iha (Volkow jt, 2006c; Wong et al., 2006) sõltuvuses (Volkow jt, 2008). Kuna seljastriatum on seotud harjumuste õppimisega, peegeldab see seos tõenäoliselt harjumuste kroonilisuse arenemise harjumuste tugevnemist. See viitab sellele, et DA-aktiveeritud konditsioneeritud reaktsioonid, mis moodustavad, esimesed harjumused ja seejärel kompulsiivne ravimitarbimine, võivad peegeldada sõltumatuse põhilist neurobioloogilist häiret. On tõenäoline, et need konditsioneeritud reaktsioonid hõlmavad kohandusi cortico-striatali glutamaatergilistes radades, mis reguleerivad DA vabanemist (Vanderschuren ja Everitt, 2005).

Et hinnata, kas kii-indutseeritud DA suurenemine peegeldab primaarset või sekundaarset vastust ravile, hindas hiljutine kokaiini sõltuvusega isikutel tehtud uuring, et suurendada DA suurenemist (mis saavutati metüülfenidaadi suukaudse manustamise teel), koos ja ilma kiiluta, katse abil ja ilma. otsustada, kas DA suureneb iseenesest, võib põhjustada iha. Uuringu tulemused näitasid selget dissotsiatsiooni suukaudse metüülfenidaadi poolt indutseeritud DA suurenemise ja raviga seotud ahvide vahel.Volkow jt, 2008), mis viitab sellele, et cue-indutseeritud DA suurenemine ei ole primaarsed efektorid, vaid pigem peegeldavad DA-rakkude allavoolu stimuleerimist (kortikosteriaalne glutamaatergiline rada, mis reguleerivad DA vabanemist; Kalivas ja Volkow, 2005). See tähelepanek illustreerib täiendavalt DA tulistamise kiirust sõltuvuskontrollile, sest metüülfenidaadi poolt indutseeritud DA suurenemise ebaõnnestumine selle paradigma iha tekitamiseks võib olla seletatav DA aeglase olemusega. Teisest küljest võivad kiire DA-muutused, mis on käivitunud faasilise DA-rakkude põletamisega - sekundaarse vastusena kahanevate radade aktiveerumisele -, et alustada edutamisvõimalusega kihis. Tasub rõhutada, et Martinez et al. teatas negatiivsest seosest intravenoosse amfetamiini poolt põhjustatud DA suurenemise vahel kokaiini kuritarvitanud isikutel ja nende valimisel kokaiini üle raha, kui neid testiti eraldi paradigma abil (Martinez jt, 2007). See tähendab, et need, mis näitasid madalamat DA-i suurenemist amfetamiini manustamisel, olid need, mis valisid suurema tõenäosusega kokaiini rahalise väärtuse suurendaja üle. Kuna nende uuringutes teatasid nad ka kokaiini kuritarvitajate DA vähenemisest võrreldes kontrollidega, võib see viidata sellele, et kokaiini kuritarvitajad, kellel on kõige raskem aju dopamiinergilise aktiivsuse vähenemine, valivad kokaiini tõenäolisemalt teiste tugevdajate vastu.

Mine:

4. DA ja haavatavus narkootikumide kuritarvitamise vastu

Uimastite kuritarvitamise uuringute üks kõige keerulisemaid küsimusi on mõista, miks mõned inimesed on narkootikumide sõltuvusest haavatavamad kui teised. Tervete ravimite kuritarvitamata kontrollides näitasime, et D2 DA retseptori kättesaadavus striatumis moduleeris nende subjektiivseid reaktsioone stimulantravimile metüülfenidaadile. Kogemust, mis kirjeldab kogemust meeldivana, oli oluliselt madalam retseptorite tase kui metüülfenidaati ebameeldivana kirjeldavatel.Volkow jt, 1999, 2002c). See viitab sellele, et suhe DA tasemete ja tugevdavate vastuste vahel järgib pööratud u-kujulist kõverat: liiga vähe on tugevdamiseks suboptimaalne, kuid liiga palju võib muutuda aversiivseks. Seega võivad kõrged D2 DA retseptorite tasemed kaitsta ravimi enda manustamise eest. Seda toetavad prekliinilised uuringud, mis näitasid, et D2 DA retseptorite suurem tase NAc-s vähendas oluliselt alkoholi tarbimist loomadel, kes olid eelnevalt koolitatud alkoholi ise manustama (Thanos et al., 2001) ja grupis paiknevate makaakide makaakide kalduvus ise manustada kokaiini (Morgan et al., 2002) ja kliinilistest uuringutest, mis näitavad, et isikutel, kellel polnud alkohoolikutel, kuigi neil oli tihe perekonnaseis, ei olnud alkohoolikutel märgatavalt kõrgemaid D2 DA retseptoreid kui indiviididel, kellel ei olnud sellist perekonna ajalugu (Volkow jt, 2006a). Mida kõrgemad on D2 DA retseptorid, seda suurem on nende metabolism OFC-s ja CG-s. Seega võime postuleerida, et D2 DA retseptorite kõrged tasemed võivad kaitsta alkoholismi vastu, moduleerides fikseerivate omaduste ja inhibeeriva kontrolliga seotud eeslikke ahelaid.

Spektri teisest otsast oleme leidnud tõendeid depressiivse dopamiini aktiivsuse kohta täiskasvanute spetsiifilistes aju piirkondades ADHD-ga võrreldes kontrollidega. Puudujääke täheldati nii D2 DA retseptorite kui ka DA vabanemise tasemel \ tVolkow jt, 2007b) ja kõhu striatumis (Volkow jt, 2007c). Ja kooskõlas praeguse mudeliga seostati depressiooniga DA fenotüüp suuremate tulemustega metüülfenidaadi meeldimise kohta (Volkow jt, 2007b). Huvitaval kombel on ADHD-ga ravimata inimestel suur risk narkootikumide kuritarvitamise häirete suhtes (Elkins et al., 2007).

Lõpuks on korduvalt täheldatud sõltuvushäirete sugupoolseid erinevusi ja oleks mõistlik küsida, kas pildiuuringud võiksid kinnitada prekliinilisi tõendeid, mis viitavad sellele, et erinevused tulenevad osaliselt striatraalsest DA-süsteemi erinevustest ja / või kas need tulenevad erinevustest aktiivsuses. prefrontaalsed piirkonnad (Koch et al., 2007). Tõepoolest, hiljutised uuringud on dokumenteerinud amfetamiini poolt indutseeritud striatraalse DA vabanemise seksuaalsed dimorfsed \ tMunro et al., 2006; Riccardi et al., 2006) mis võiksid meeste ja naiste puhul mõjutada narkootikumide kuritarvitamise haavatavust erinevalt; kuigi andmed ei võimalda sel hetkel selget järeldust selle kohta, kas meestel või naistel on suurem DA vastus. Samuti on tõenäoline, et mustrid on tundlikud katsetingimuste suhtes, nagu näiteks kontekst, vanus ja menstruaaltsükli staadium.

Kombineerituna annavad need tähelepanekud kriitilise ülevaate striatali DA süsteemi panusest sõltuvuse haavatavusse, sagedaste psühhiaatriliste kaasnevate paaride ilmnemisest ja täheldatud seksuaalselt dimorfsetest ainete kuritarvitamise mustritest.

Mine:

5. Ravi mõju

Kujutlusuuringud on kinnitanud DA rolli inimeste kuritarvitamise uimastite tugevdamisel ja laiendanud traditsioonilisi vaateid narkootikumide narkomaaniaspektsiooni osalemisele. Need leiud viitavad narkomaania raviks mõeldud mitmetahulistele strateegiatele, mis peaksid püüdma (a) vähendada valitud ravimi tasuvust ja suurendada mitte-ravimitugevdajate tasuvust; (b) nõrgestada ravitava narkootikumide käitumist ja motiveerivat võimet ravimit võtta; ja (c) tugevdada frontaalse pärssimise ja juhtimise kontrolli. Käesolevas ülevaates ei käsitleta emotsioonide ja stressile reageerimise reguleerivate ahelate kriitilist osalust.Koob ja Le Moal, 1997), samuti need, kes vastutavad vajaduste ja soovide intertseptiivse \ tGrey ja Critchley, 2007), mis on ka võimalikud terapeutiliste sekkumiste sihtmärgid.

Mine:

viited

  1. Balster RL, Schuster CR. Kokaiini tugevdamise fikseeritud intervallide ajakava: annuse ja infusiooni kestuse mõju. J. Exp. Anal. Behav. 1973: 20: 119 – 129. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  2. Barrett SP, Boileau I, Okker J, Pihl RO, Dagher A. hedoniline vastus sigarettide suitsetamisele on proportsionaalne dopamiini vabanemisega inimese striatumis, mõõdetuna positronemissioontomograafia ja [11C] raclopride abil. Synapse. 2004: 54: 65 – 71. [PubMed]
  3. Brody AL, Olmstead RE, London ED, et al. Suitsetamisest tingitud ventral striatum dopamiini vabanemine. Olen. J. Psühhiaatria. 2004: 161: 1211 – 1218. [PubMed]
  4. Chait LD. Metüülfenidaadi tugevdav ja subjektiivne mõju inimestele. Behav. Pharmacol. 1994: 5: 281 – 288. [PubMed]
  5. Chang L, Alicata D, Ernst T, Volkow N. Struktuuri ja metaboolse aju muutused seoses metamfetamiini kuritarvitamisega. Sõltuvus. 2007, 102 Suppl. 1: 16 – 32. [PubMed]
  6. Päev JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Assotsiatiivne õpe vahendab dopamiini signaaliülekande dünaamilisi nihkeid tuuma accumbensis. Nat. Neurosci. 2007: 10: 1020 – 1028. [PubMed]
  7. Di Chiara G, Imperato A. Inimestega kuritarvitatud ravimid suurendavad eelistatavalt sünaptilisi dopamiini kontsentratsioone vabalt liikuvate rottide mesolimbisüsteemis. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988: 85: 5274 – 5278. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  8. Drevets WC, Gautier C, Price JC, et al. Amfetamiini poolt indutseeritud dopamiini vabanemine inimese vatsakeha striatumis korreleerub eufooriaga. Biol. Psühhiaatria. 2001: 49: 81 – 96. [PubMed]
  9. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Tähelepanu puudujäägi / hüperaktiivsuse häire, käitumishäire ja soo võimalikud mõjud noorukite ainete kasutamisele ja kuritarvitamisele. Arch. Psühhiaatria. 2007: 64: 1145 – 1152. [PubMed]
  10. Ersche KD, Fletcher PC, Roiser JP jt. Erinevused orbitofrontaalsest aktiveerumisest metadooni poolt säilinud opiaatide kasutajate, heroiinitarbijate ja tervete vabatahtlike otsustusprotsessis. Psühhofarmakoloogia (Berl.) 2006; 188: 364 – 373. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  11. Fehr C, Yakushev I, Hohmann N, et al. Madala striatraalse dopamiini D2 retseptori kättesaadavuse seostamine nikotiinisõltuvusega, mis on sarnane teiste kuritarvitamise ravimitega. Olen. J. Psühhiaatria. 2008: 165: 507 – 514. [PubMed]
  12. Fowler JS, Logan J, Wang GJ, Volkow ND. Monoamiini oksüdaas ja suitsetamine. Neurotoksikoloogia. 2003: 24: 75 – 82. [PubMed]
  13. Galynker II, Watras-Ganz S, Miner C, et al. Aju metabolism opioidsest sõltuvast isikust: metadooni säilitamise mõju. Mt. Siinai J. Med. 2000: 67: 381 – 387. [PubMed]
  14. Goldstein RZ, Volkow ND. Narkomaania ja selle aluseks olev neurobioloogiline alus: neuronaalsed tõendid frontaalse cortexi kaasamise kohta. Olen. J. Psühhiaatria. 2002: 159: 1642 – 1652. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  15. Grace AA. Dopamiini süsteemi regulatsiooni tooniline / faasiline mudel ja selle mõju alkoholi ja psühhostimulantide iha mõistmisele. Sõltuvus. 2000, 95 Suppl. 2: S119 – S128. [PubMed]
  16. Hall MA, Critchley HD. nteroceptive alusel iha. Neuron. 2007: 54: 183 – 186. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  17. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Korrelatsioon dopamiini D (2) retseptorite vahel ventraalses striatumis ja alkoholi märkide keskne töötlemine ja iha. Olen. J. Psühhiaatria. 2004: 161: 1783 – 1789. [PubMed]
  18. Heinz A, Siessmeier T, Wrase J, et al. Alkoholi iha ja striatsiumi dopamiini sünteesi suutlikkuse ja D2 / 3 retseptori kättesaadavuse korrelatsioon: kombineeritud [18F] DOPA ja [18F] DMFP PET uuring detoksifitseeritud alkohoolsete patsientidega. Olen. J. Psühhiaatria. 2005: 162: 1515 – 1520. [PubMed]
  19. Hemby SE, Johnson BA, Dworkin SI. Narkootikumide tugevdamise neurobioloogilised alused. Philadelphia: Lippincott-Raven; 1997.
  20. Hietala J, West C, Syvalahti E, et al. Alkoholisõltuvusega patsientidel on in vivo striatoorse D2i dopamiini retseptori sidumisomadused. Psühhofarmakoloogia (Berl.) 1994; 116: 285 – 290. [PubMed]
  21. Horvitz JC. Mesolimbokortikaalsed ja nigrostriaalsed dopamiini reaktsioonid tähtsamatele mittetulunduslikele sündmustele. Neuroteadus. 2000: 96: 651 – 656. [PubMed]
  22. Kalivas PW, Volkow ND. Sõltuvuse neuraalne alus: motivatsiooni ja valiku patoloogia. Olen. J. Psühhiaatria. 2005: 162: 1403 – 1413. [PubMed]
  23. Kauer JA, Malenka RC. Sünaptiline plastilisus ja sõltuvus. Nat. Neurosci. 2007: 8: 844 – 858. [PubMed]
  24. Koch K, Pauly K, Kellermann T, et al. Soolised erinevused emotsiooni kognitiivses kontrollis: fMRI uuring. Neuropsychologia. 2007: 45: 2744 – 2754. [PubMed]
  25. Koob GF, Bloom FE. Ravimi sõltuvuse raku- ja molekulaarmehhanismid. Teadus. 1988: 242: 715 – 723. [PubMed]
  26. Koob GF, Le Moal M. Narkootikumide kuritarvitamine: hedooniline homeostaatiline düsregulatsioon. Teadus. 1997: 278: 52 – 58. [PubMed]
  27. Laine TP, Ahonen A, Torniainen P et al. Dopamiini transportijad suurendavad inimese ajus pärast alkoholi ärajätmist. Mol. Psühhiaatria. 1999: 4: 189 – 191. 104 – 105. [PubMed]
  28. Liu QS, Pu L, Poo MM. Korduv kokaiini kokkupuude in vivo hõlbustab LTP induktsiooni keskmistes dopamiini neuronites. Loodus. 2005: 437: 1027 – 1031. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  29. London ED, Cascella NG, Wong DF jt. Kokaiini poolt põhjustatud glükoosi kasutamise vähenemine inimese ajus. Uuring, milles kasutati positronemissioontomograafiat ja [fluor 18] -fluorodoksüglükoosi. Arch. Psühhiaatria. 1990: 47: 567 – 574. [PubMed]
  30. Malison RT, Best SE, van Dyck CH, et al. Suurenenud striatsiumi dopamiini transporterid ägeda kokaiini hoidmise ajal [123I] beeta-CIT SPECTi abil. Olen. J. Psühhiaatria. 1998: 155: 832 – 834. [PubMed]
  31. Martinez D, Broft A, Foltin RW jt. Kokaiinisõltuvus ja D2i retseptori kättesaadavus striatumi funktsionaalsetes alarühmades: seos kokaiini otsiva käitumisega. Neuropsühharmakoloogia. 2004: 29: 1190 – 1202. [PubMed]
  32. Martinez D, Gil R, Slifstein M, et al. Alkoholisõltuvus on seotud dopamiini nihkega transmissiooniga ventral striatumis. Biol. Psühhiaatria. 2005: 58: 779 – 786. [PubMed]
  33. Martinez D, Narendran R, Foltin RW jt. Amfetamiini poolt põhjustatud dopamiini vabanemine: kokaiinisõltuvuse ja kokaiini iseseisvuse valiku prognoosimine on märgatav. Olen. J. Psühhiaatria. 2007: 164: 622 – 629. [PubMed]
  34. McClure SM, Daw ND, Montague PR. Arvutuslik substraat stiimulite äratundmiseks. Trends Neurosci. 2003: 26: 423 – 428. [PubMed]
  35. Montgomery AJ, Lingford-Hughes AR, Egerton A, Nutt DJ, Grasby PM. Nikotiini mõju inimese striatoorse dopamiini vabanemisele: [11C] raclopride PET-uuring. Synapse. 2007: 61: 637 – 645. [PubMed]
  36. Morgan D, Grant KA, Gage HD et al. Sotsiaalne domineerimine ahvidel: dopamiini D2-retseptorid ja kokaiini iseseisev manustamine. Nat. Neurosci. 2002: 5: 169 – 174. [PubMed]
  37. Munro CA, McCaul ME, Wong DF jt. Tervetel täiskasvanutel esinevad seksuaalsed erinevused striaalsel dopamiinil. Biol. Psühhiaatria. 2006: 59: 966 – 974. [PubMed]
  38. Parasrampuria DA, Schoedel KA, Schuller R et al. Ainulaadse suukaudse osmootselt kontrollitud pikendatud vabanemisega metüülfenidaadi preparaadi kuritarvitamise potentsiaaliga seotud farmakokineetika ja farmakodünaamilise toime hindamine inimestel. J. Clin. Pharmacol. 2007: 47: 1476 – 1488. [PubMed]
  39. Phan KL, Wager T, Taylor SF, Liberzon I. Emotsioonide funktsionaalne neuroanatoomia: PET-i ja fMRI-de emotsioonide aktivatsiooniuuringute meta-analüüs. Neuroimage. 2002: 16: 331 – 348. [PubMed]
  40. Riccardi P, Zald D, Li R et al. Soolised erinevused amfetamiini poolt indutseeritud [(18) F] fallypridi asendamisel striatsiinis ja ekstrastraalsetes piirkondades: PET-uuring. Olen. J. Psühhiaatria. 2006: 163: 1639 – 1641. [PubMed]
  41. Robinson TE, Kolb B. Struktuurne plastilisus, mis on seotud kuritarvitamisega seotud ravimitega. Neurofarmakoloogia. 2004, 47 Suppl. 1: 33 – 46. [PubMed]
  42. Rolls ET. Orbitofrontaalne ajukoor ja tasu. Cereb Cortex. 2000: 10: 284 – 294. [PubMed]
  43. Rolls ET, Thorpe SJ, Boytim M, Szabo I, Perrett DI. Striatali neuronite vastused ahvidel. 3. Ionoforeetiliselt rakendatud dopamiini mõju normaalsele reageerimisele. Neuroteadus. 1984: 12: 1201 – 1212. [PubMed]
  44. Saxena S, Brody AL, Ho ML jt. Diferentsiaalsed aju metaboolsed muutused obsessiiv-kompulsiivse häire paroksetiini ravis vs suur depressioon. Arch. Psühhiaatria. 2002: 59: 250 – 261. [PubMed]
  45. Schlaepfer TE, Pearlson GD, Wong DF, Marenco S, Dannals RF. PET-uuring intravenoosse kokaiini ja [11C] -tropridi vahelise konkurentsi kohta dopamiini retseptorite puhul inimestel. Olen. J. Psühhiaatria. 1997: 154: 1209 – 1213. [PubMed]
  46. Schuh LM, Schuh KJ, Henningfield JE. Tubaka sõltuvuse farmakoloogilised determinantid. Olen. J. Ther. 1996: 3: 335 – 341. [PubMed]
  47. Schultz W. Dopamiini ja tasu saamine. Neuron. 2002: 36: 241 – 263. [PubMed]
  48. Schultz W, Tremblay L, Hollerman JR. Tasu töötlemine primaadi orbitofrontaalses ajukoores ja basaalganglionides. Cereb. Cortex. 2000: 10: 272 – 284. [PubMed]
  49. Sevy S, Smith GS, Ma Y et al. Aju glükoosi ainevahetus ja D (2) / D (3) retseptori kättesaadavus kannabise sõltuvusega noortel täiskasvanutel, mõõdetuna positronemissiooni tomograafia abil. Psühhofarmakoloogia (Berl.) 2008; 197: 549 – 556. [PubMed]
  50. Stoops WW, Vansickel AR, Lile JA, Rush CR. Äge d-amfetamiini eeltöötlus ei muuda stimulantide eneseanalüüsi inimestel. Pharmacol. Biochem. Behav. 2007: 87: 20 – 29. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  51. Takahashi H, Fujimura Y, Hayashi M, et al. Parem dopamiini vabanemine nikotiini poolt sigarettide suitsetajatel: topeltpime, randomiseeritud, platseebokontrollitud uuring. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2007: 1 – 5. [PubMed]
  52. Thanos PK, Volkow ND, Freimuth P, et al. Dopamiini D2-retseptorite üleekspressioon vähendab alkoholi enesest manustamist. J. Neurochem. 2001: 78: 1094 – 1103. [PubMed]
  53. Tobler PN, O'Doherty JP, Dolan RJ, Schultz W. Tasu väärtuse kodeerimine erineb riskipositsiooniga seotud ebakindlusest, mis kodeerib inimese tasusüsteemides. J. Neurophysiol. 2007: 97: 1621 – 1632. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  54. Vanderschuren LJ, Everitt BJ. Kompulsiivse narkootikumide otsimise käitumuslikud ja neuraalsed mehhanismid. Eur. J. Pharmacol. 2005: 526: 77 – 88. [PubMed]
  55. Villemagne VL, Wong DF, Yokoi F et al. GBR12909 nõrgestab amfetamiini poolt indutseeritud striataalset dopamiini vabanemist, mõõdetuna [(11) C] raclopride pideva infusiooni PET-skaneerimisega. Synapse. 1999: 33: 268 – 273. [PubMed]
  56. Volkow ND, Fowler JS. Sõltuvus, sunniviisiline haigus ja aju: orbitofrontaalse ajukoorme kaasamine. Cereb. Cortex. 2000: 10: 318 – 325. [PubMed]
  57. Volkow ND, Swanson JM. Muutujad, mis mõjutavad metüülfenidaadi kliinilist kasutamist ja kuritarvitamist ADHD ravis. Olen. J. Psühhiaatria. 2003: 160: 1909 – 1918. [PubMed]
  58. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ jt. Dopamiini D2 retseptori kättesaadavuse vähenemine on seotud kokaiini kuritarvitajate eesmise metabolismi vähenemisega. Synapse. 1993: 14: 169 – 177. [PubMed]
  59. Volkow ND, Ding YS, Fowler JS jt. Kas metüülfenidaat on nagu kokaiin? Uuringud nende farmakokineetika ja jaotumise kohta inimese ajus. Arch. Psühhiaatria. 1995: 52: 456 – 463. [PubMed]
  60. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS jt. Psühhostimulantide poolt põhjustatud “kõrge” ja dopamiini transportija hõivatuse seos. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1996a: 93: 10388 – 10392. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  61. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS jt. Kokaiini tarbimine on vähenenud detoksifitseeritud kokaiini kuritarvitajate ajus. Neuropsühharmakoloogia. 1996b: 14: 159 – 168. [PubMed]
  62. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS jt. Dopamiiniretseptorite vähenemine, kuid mitte dopamiini transporterites alkohoolikutel. Alkoholi kliinik. Exp. Res. 1996c: 20: 1594 – 1598. [PubMed]
  63. Volkow ND, Rosen B, Farde L. Elusate inimese aju pildistamine: magnetresonantstomograafia ja positronemissioontomograafia. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1997a: 94: 2787 – 2788. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  64. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS jt. Striatsiini dopamiinergilise tundlikkuse vähenemine detoksifitseeritud kokaiinist sõltuvatel isikutel. Loodus. 1997b: 386: 830 – 833. [PubMed]
  65. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS jt. Prognoos, kuidas tugevdada inimeste psühhostimulantide vastuseid aju dopamiini D2 retseptorite tasemel. Olen. J. Psühhiaatria. 1999: 156: 1440 – 1443. [PubMed]
  66. Volkow ND, Wang GJ, Fischman MW, et al. Manustamisviisi mõju kokaiinile põhjustatud dopamiini transporteri blokaadile inimese ajus. Life Sci. 2000: 67: 1507 – 1515. [PubMed]
  67. Volkow ND, Chang L, Wang GJ jt. Aju dopamiini D2 retseptorite madal tase metamfetamiini kuritarvitajates: seos metabolismiga orbitofrontaalses ajukoores. Olen. J. Psühhiaatria. 2001a: 158: 2015 – 2021. [PubMed]
  68. Volkow ND, Wang G, Fowler JS jt. Suukaudse metüülfenidaadi terapeutilised annused suurendavad märkimisväärselt rakuvälist dopamiini inimese ajus. J. Neurosci. 2001b: 21: RC121. [PubMed]
  69. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Goldstein RZ. Dopamiini, eesmise ajukoorme ja mälupiiride roll uimastisõltuvuses: ülevaade uuringutest. Neurobiol. Õpi. Mem. 2002a: 78: 610 – 624. [PubMed]
  70. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Dopamiini roll ravimite tugevdamisel ja sõltuvusel inimestel: pildiuuringute tulemused. Behav. Pharmacol. 2002b: 13: 355 – 366. [PubMed]
  71. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS jt. Aju DA D2 retseptorid ennustavad stimulantide tugevdavat toimet inimestel: replikatsiooni uuring. Synapse. 2002c: 46: 79 – 82. [PubMed]
  72. Volkow ND, Wang GJ, Maynard L, et al. Alkoholi detoksifikatsiooni mõju dopamiini D2 retseptoritele alkohoolikutel: esialgne uuring. Psychiatry Res. 2002d: 116: 163 – 172. [PubMed]
  73. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ. Sõltuvuses olevad aju: pilditöötluse uuringud. J. Clin. Investeeri. 2003a: 111: 1444 – 1451. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  74. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y et al. Ootused suurendavad piirkondlikku aju ainevahetust ja stimulantide tugevdavat toimet kokaiini kuritarvitajatele. J. Neurosci. 2003b: 23: 11461 – 11468. [PubMed]
  75. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y et al. Orbitaalse ja mediaalse prefrontaalse koore aktiveerimine metüülfenidaadi poolt kokaiinisõltlastel, kuid mitte kontrollides: tähtsus sõltuvusele. J. Neurosci. 2005: 25: 3932 – 3939. [PubMed]
  76. Volkow ND, Wang GJ, Begleiter H, et al. Dopamiini D2 retseptorite kõrged tasemed alkohoolsete perede mõjutamata liikmetel: võimalikud kaitsetegurid. Arch. Psühhiaatria. 2006a: 63: 999 – 1008. [PubMed]
  77. Volkow ND, Wang GJ, Ma Y et al. Oodatuse mõju aju metaboolsetele reaktsioonidele metüülfenidaadile ja selle platseebole mitte-uimastit kasutavatel isikutel. Neuroimage. 2006b: 32: 1782 – 1792. [PubMed]
  78. Volkow ND, Wang GJ, Telang F et al. Kokaiinitähised ja dopamiin dorsaalses striatumis: kokaiinisõltuvuse iha mehhanism. J. Neurosci. 2006c: 26: 6583 – 6588. [PubMed]
  79. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Swanson JM, Telang F. Dopamiin narkootikumide kuritarvitamisel ja sõltuvuses: pildiuuringute tulemused ja ravi tagajärjed. Arch. Neurool. 2007a: 64: 1575 – 1579. [PubMed]
  80. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Depressiivne dopamiini aktiivsus kõdudes ja esialgsed tõendid puuduliku / hüperaktiivsuse häirega täiskasvanutele. Arch. Psühhiaatria. 2007b: 64: 932 – 940. [PubMed]
  81. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Aju dopamiini transporteri tasemed ADHD-ga ravitud ja ravimata naistele. Neuroimage. 2007c: 34: 1182 – 1190. [PubMed]
  82. Volkow ND, Wang GJ, Telang F et al. Dopamiini vabanemise põhjalik vähenemine striatumis detoksifitseeritud alkohoolikute puhul: võimalik orbitofrontaalne osalus. J. Neurosci. 2007d: 27: 12700 – 12706. [PubMed]
  83. Volkow ND, Wang GJ, Telang F et al. Dopamiini suurenemine striatumis ei põhjusta iha kokaiini kuritarvitamist, välja arvatud juhul, kui need on seotud kokaiiniteguritega. Neuroimage. 2008: 39: 1266 – 1273. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  84. Waelti P, Dickinson A, Schultz W. Dopamiini vastused vastavad formaalse õppe teooria peamistele eeldustele. Loodus. 2001: 412: 43 – 48. [PubMed]
  85. Wang GJ, Volkow ND, Fowler JS jt. Dopamiini D2 retseptori kättesaadavus opiaadist sõltuvatel isikutel enne ja pärast naloksooni sadestumist. Neuropsühharmakoloogia. 1997: 16: 174 – 182. [PubMed]
  86. Williams JM, Galli A. Dopamiini transportija: valvsad piirikontrollid psühhostimulantide jaoks. Handb. Exp. Pharmacol. 2006: 215 – 232. [PubMed]
  87. Williams GV, Rolls ET, Leonard CM, Stern C. Neuronaalsed reaktsioonid käitava makakki kõhu striatumis. Behav. Brain Res. 1993: 55: 243 – 252. [PubMed]
  88. Wolf ME, Mangiavacchi S, Sun X. Mehhanismid, mille abil dopamiini retseptorid võivad mõjutada sünaptilist plastilisust. Ann .. NY Acad. Sci. 2003: 1003: 241 – 249. [PubMed]
  89. Wong DF, Kuwabara H, Schretlen DJ jt. Dopamiiniretseptorite suurenenud hõivatus inimese striatumis ajal, mil tekitasid kokaiini iha. Neuropsühharmakoloogia. 2006: 31: 2716 – 2727. [PubMed]
  90. Wu JC, Bell K, Najafi A jt. Striatsiini 6-FDOPA vähenemine koos kokaiini ärajätmise pikenemisega. Neuropsühharmakoloogia. 1997: 17: 402 – 409. [PubMed]
  91. Yang YK, Yao WJ, Yeh TL jt. Vähenenud dopamiini transporteri kättesaadavus suitsetajatel - kahekordne isotoop SPECT uuring. Prog Neuropsychopharmacol Biol. Psühhiaatria. 2008: 32: 274 – 279. [PubMed]
  92. Zink CF, Pagnoni G, Martin ME, Dhamala M, Berns GS. Inimese striaatiline reaktsioon peamistele mittetundvatele stiimulitele. J. Neurosci. 2003: 23: 8092 – 8097. [PubMed]