Oled sa seal Jumala oma dopamiini neuroni
September 30, 2013 · poolt Talia Lerner
Dopamiini neuronid on mõned kõige enam uuritud, kõige sensatsioonilisemad neuronid. Viimasel ajal on nad siiski läbinud veidi identiteedikriisi. Mis on dopamiini neuron? Mõned huvitavad hiljutised dopamiiniuuringute löögid on lõplikult rääkinud müütist, et dopamiini neuronid on kõik omamoodi - ja te peaksite küsitlema mis tahes uuringut, mis käsitleb neid sellisena.
On mitmeid viise, kuidas dopamiini neuron (defineeritud kui neuron, mis vabastab neurotransmitteri dopamiini) ei ole ainult dopamiini neuron. Ma keskendun siinkohal kolmele tõeliselt jahedale teele:
- Mitte kõik neuronid, mis vabastavad dopamiini, vabastavad selle samas kohas samal ajal. Dopamiini neuronitel on aju toimimises ja käitumises erinevad rollid sõltuvalt sellest, kuidas nad on neuraalsete ahelate külge kinnitatud.
- Mitte kõik neuronid, mis vabastavad dopamiini, vabastavad ainult dopamiini. Mõned võivad vabastada ka teisi neurotransmittereid, millel võib olla põhjalik mõju neuraalide funktsiooni mõjutamisele.
- Mitte kõik neuronid, mis vabastavad dopamiini, vabastavad alati dopamiini. Mõned neuronid võivad oma dopamiini sünteesi masinaid sisse või välja lülitada. Selle võime tõttu ei pruugi nad olla eelnevates uuringutes isegi dopamiini neuronitena tunnustatud.
Enne kui ma kirjeldan neid uusi põnevaid avastusi, lubage mul anda teile standardne neuroteaduse 101 tutvustus dopamiini neuronitele. See mõjukas teooria dopamiini neuronite funktsioonist tuleb meile Wolfram Schultzilt ja kolleegide 1997 Science paberist, “Ennustuse ja preemia närvisubstraat. " See näitas, et dopamiini neuronid, mis tulevad teatud taustamääraga, tulevad rohkem vastuseks ettearvamatutele, kuid mitte ennustamatutele hüvedele. Lisaks, kui sa ootad tasu ja ei saa seda, tulevad dopamiini neuronid vähem. See järeldus viis Schultz et al. teha ettepanek, et dopamiini neuronid kodeeriksid „premeerimise prognoosi vea.” See tähendab, et nad ütlevad teile, kas asjad on nii head, paremad või halvemad, kui olete oodanud. Schultz et al. jätkake märkega „Nende neuronite vastused on suhteliselt homogeensed - erinevad neuronid reageerivad samal viisil ja erinevad isuärritavad stiimulid tekitavad sarnaseid neuronite vastuseid. Kõik vastused esineb enamikus dopamiini neuronites (55 kuni 80%). "
Dopamiini neuronite roll tasu ennustusvea arvutitena on endiselt põnev ja väärt teadusuuringute rida, kuid kui tasu ennustusviga on ALL, mida dopamiini neuronid teevad, siis mida me vajame neist 400,000-600,000i jaoks? * Siin on kaart kus? aju dopamiini neuronid asuvad (närilise aju ristlõikes):
Dopamiini neuronirakkude rühmade A8-A16 jaotumine täiskasvanud näriliste ajus. Kohandatud Björklund, A. & Dunnett, SB dopamiini neuronisüsteemidest ajus: uuendus. Neuroteaduste suundumused 30, 194–202 (2007).
* Inimestel. Ahvidel on 160,000-320,000 ja närilistel ainult 20,000-45,000.
Seda skeemi vaadates näib dopamiini neuronite gruppide vahel olevat juba mõningaid raskeid anatoomilisi erinevusi, mistõttu nad on märgistatud A8-A16. On ka peenemaid anatoomilisi erisusi, mis omavad funktsionaalset mõju, mis ei ole nii väike. Esimeses reas keskendun siin, Lammel et al. määrab dopamiini neuronite eristamise ventraalses tegmentaalses piirkonnas (VTA või A10 ülaltoodud pildis) nende ühenduvuse kaudu teiste aju piirkondadega. Lammel et al. täheldas, et VTA-s on vähemalt kaks eraldatavat dopamiini neuronite populatsiooni. Üks populatsioon saab sisendsignaale ajupiirkonnast, mida nimetatakse laterodorsaalseks tegmentumiks, ja saadab väljundsignaalid aju piirkonnale, mida nimetatakse tuuma accumbensiks (nimetatakse neid LDT-dopamiin-NAc neuroneid). Teised elanikud saavad sisendid külgsuunast ja saadavad väljundid prefrontaalsele ajukoorele (nimetatakse neid LHb-dopamiini-PFC neuroneid). Mis siis? Kas asjaolu, et need dopamiini neuronid on ühendatud erinevatesse aju ahelatesse, on üldse käitumise seisukohalt oluline? Lammel et al. näitas, et see on oluline. Millal (kasutades optogeneetika!) nad aktiveerisid hiirtel LDT-dopamiin-NAc neuronite sisendid, nad leidsid, et loomad moodustasid positiivse seose kontekstiga, milles neid stimuleeriti. Nad otsustasid veeta rohkem aega kasti osas, kus nad said aju stimuleerimise. Seevastu, kui Lammel et al. LHb-dopamiin-PFC neuronite sisendid aktiveeriti, täpselt vastupidine. Loomad vältisid osa kastist, kus nad said stimuleerimise. Teises uuringus sama rühma poolt, kui hiired loomulikult kogesid midagi head või midagi halba, olid nende eraldiseisvate ahelate tugevused diferentseeritud. Hiired, kellele anti kokaiin, näitasid LDT-dopamiini-NAc raja suurenenud tugevust, kuid LHb-dopamiini-PFC raja muutust ei toimunud. Hiirtel, kellel oli käpa ärritav toime, ei ilmnenud LDT-dopamiini-NAc raja muutust, vaid LHb-dopamiini-PFC raja suurenenud tugevust.
Schultzi jt esialgse väite kahjustamine, et dopamiini neuronid on homogeensed, Lammel et al. avastas, et nad ei ole. See läbivaatamine toimus tõenäoliselt olemasolevate tööriistade suureneva tundlikkuse tõttu, mis muutus 1990idest 2010-ile üsna vähe. Uuemad ja paremad vahendid koos väikese loovusega võimaldasid Lammelil jt. eristada nüansse, mida Schultz et al. Nende nüansside paljastamisel Lammel et al. aitas tõestada, et olete uskunud, et olete leidnud kogu neuronite klassi, sest näete vastuseid 55-80% elanikkonnast, eriti kui sa ei ole täiesti kindel (või ei tohiks olla) teie kriteeriumide kohta olete seda populatsiooni määratlenud. (Dopamiini neuronite määratlemise küsimus in vivo neuraalsete salvestuste puhul on WHOLE muu probleem). Kogu krediit maailmas Schultz et al. dopamiiniuuringute tule valgustamiseks, kuid see oli pigem alguspunkt kui lõpp-punkt.
Neuronite rühmitamine nende aju ahelate poolt, mis nad osalevad, teeb mõttekäigu, kui üritate välja mõelda, kuidas aju ahelad toimivad. Aga mis siis, kui sa üritad välja selgitada dopamiini neuronite osa? Enamik dopamiini neuronite uuringud on eeldanud, et kui dopamiini neuron tulekahju tekitab, vabastab see neurotransmitteri dopamiini, väikese molekuli, mis näeb välja selline:
Tegelikult määratlesime me “dopamiini neuroni”. Kuid, nagu on sageli teaduses, selgub, et olukord ei ole nii lihtne. Hiljutiste uuringute teises reas arutan siin, teadlased näitasid tõendeid, et dopamiini neuronid võivad koos dopamiiniga vabastada teisi neurotransmitterimolekule, mida nimetatakse glutamaadiks ja GABA-ks.
Tegelikult on dopamiini neuronite erinevad alamhulgad tõenäoliselt peamiselt glutamaadi või GABA vabanemisega. Uuringud Hnasko et al. ja Stuber et al. demonstreerisid, et dopamiini neuronid VTA kaaslahustuvas glutamaadis. Esiteks märkasid nad, et paljud VTA dopamiini neuronid ekspresseerivad glutamaadi transportijat, mida nimetatakse VGLUT2, valku, mis pakendab glutamaati neuronitest vabanemiseks. Kas VGLUT2i esinemine tähendas, et dopamiini neuronid pakendasid lisaks dopamiinile glutamaati? Selle küsimuse uurimiseks vaatasid teadlased neuronite vastuseid tuuma accumbensis (üks koht, kus dopamiini neuronid saadavad väljundid, vt Lammeli jt ülaltoodud arutelu) dopamiini neuronite stimulatsioonile. Tõepoolest, nad täheldasid tuuma accumbens-neuronite kiiret, erutavat vastust VTA dopamiini neuronite stimuleerimisele, mis oleks pigem kooskõlas glutamatergilise kui dopamiinergilise vastusega. Neid vastuseid blokeerisid glutamaadi retseptorite antagonistid, kuid mitte dopamiiniretseptorite antagonistid. Lisaks sellele ei täheldatud selliseid vastuseid hiirtel, keda geneetiliselt manipuleeriti, et puududa VGLUT2 dopamiini neuronites.
Glutamaadi samaaegne vabanemine ei pruugi siiski esineda kõigis dopamiini neuronites. Nagu Lammeli et al. Stuber et al. täheldas, et naaberpiirkonna dopamiini neuronid, mida nimetatakse substants nigra (A9), mis saadavad väljundid seljastriatumile, ei näidanud glutamaadi vabanemist. See negatiivne tulemus on ikka veel vastuoluline. Teine rühm, Tritsch et al., täheldas mõningaid tõendeid glutamaadi vabanemise kohta nigra dopamiini neuronite poolt. Lisaks näitasid nad, et need nigra dopamiini neuronid vabastavad ka veel ühe neurotransmitteri: GABA. Kummaline, et nigra dopamiini neuronid ei väljenda VGAT-i, tavalist GABA transportijat. Selle asemel, Tritsch et al. leidis, et dopamiini transportija VMAT võib ka GABA-d transportida, pakendades seda sünaptilise vabanemisega koos dopamiiniga. Tritsch jt leidsid, et need võivad üldistada mitte ainult nigra dopamiini neuroneid. Niikaua kui on olemas GABA, võivad kõik VMATi väljendavad pakendid GABA-d pakendada ja vabastada. Üks peamine küsimus, mis tuleneb Tritschi jt uuringust, on täpselt, kus ja millal sünteesitakse GABA sisulises nigras. Siiski on see seal.
Glutamaadi ja GABA samaaegse vabanemise mõju dopamiini neuronitest on enamasti nähtamatu. Ainus teatatud käitumuslik toime on saadud Hnasko et al. paberile. Nad näitavad, et hiirtel, kellel puudub dopamiini neuronites VGLUT2, esineb kokaiini suhtes vähem vastuseid kui tavalised hiired. See on nüüd. Kui see pole midagi muud, näitab see, kui palju rohkem on vaja teada saatja kaas-vabastamise nähtusest.
Siiani oleme näinud, et dopamiini neuronid võivad signaale anda erinevatele asjadele, kui nad on ühendatud erinevatesse aju ahelatesse ja et nad saavad mängida oma määratud rolli ajuahelas vähemalt osaliselt kasutades muid kui ainult dopamiini sisaldavaid kemikaale. Kolmandas teadusuuringute reas uurin siin, lisame pildile veel ühe tõeliselt laheda keerukuse kihi: dopamiini neuronid võivad muuta viisi, kuidas nad ajuahelas osalevad, muutes, kas nad teevad või mitte. dopamiini vabastamist. Sel juhul, Dulcis et al. vaatasin veidi erinevat rühma dopamiini neuroneid nendest, millest ma olen rääkinud, hüpotalamuses. Nad märkasid, et dopamiini neuronite arv rottidel tundus muutuvat rottide kogenud "päevavalguse" pikkusega. Ma panen päevavalguse jutumärkidesse, sest see ei ole tõeline päevavalgus - kas tuled on väga kontrollitud laboris. Enamik lab loomi näevad 12-i valgustunde päevas, kuid Dulcis et al. proovis ka ainult 5 tundi päevas või kuni 19i. Pikadel päevadel kogenud rottidel oli hüpotalamuses vähem dopamiini neuroneid, samal ajal kui lühikestel päevadel kogenud rottidel oli rohkem. Edasise uurimise käigus otsustasid nad, et dopamiini neuronite arvu muutused erinevates valgustingimustes ei olnud tingitud neuronite surmast ja sündimisest. Samad neuronid olid tegelikult kõikides tingimustes, kuid nad lülitasid oma dopamiini sisalduse sisse või välja. Pole veel selge, miks põhjustab valguse kokkupuude neid muudatusi või millised on täpsed käitumuslikud tagajärjed. Rottidel, kellel oli pikad päevad ja sellest tulenevalt vähem dopamiini neuroneid, ilmnesid depressiivsed ja ärevused (pidage meeles, et rotid on öised ja eelistavad pimedat). Nii rottidel, kelle hüpotalamuse dopamiini neuronid tapeti toksiiniga. Kui aga dopamiini neuronid tapeti toksiiniga, samal ajal kui rottidel oli päevas 12-tundi valgust, siis rottidele manustati päevas ainult 5-tundi valgust, varem värvati dopamiini vabastamiseks mitte-dopamiinergilised neuronid ja vähem depressiivseid ja ärevamaid täheldati käitumist. Päris lahe! Oluline on see, et see töö näitab, et neuronid, mida me pole varem dopamiini neuronitena tuvastanud, võivad õigetes tingimustes muutuda. Mõned meie aju aspektid on ehitatud nii, et need oleksid stabiilsed, kuid paljud muutuvad kogu aeg, mis võimaldab meil oma kogemusi arvesse võtta.
Pärast kõiki neid uuringuid, mida me oleme õppinud? Minu jaoks tähendab see, et aju mõistmine tähendab keerukuse hindamist. Selleks, et olla veidi spetsiifilisem, tähendab see molekulide ja rakkude sidumist ahelate ja käitumisega, et määratleda bioloogilised üksused, mis hõlmavad uuringu üksikasju. Neuronite grupeerimine ei ole enam võimalik ainult ühe neurotransmitteriga, mida nad võivad vabastada. See rühmitus võib mõnikord olla asjakohane, kuid nagu me oleme näinud ülaltoodud uuringutes, mitte alati. Mõeldes dopamiini neuronite ametlikult tuntud rühma uuesti määratlemisele, peame me vaatama ka eelmise kirjanduse aastakümneid tagantjärele. Ei ole, et vanemate dopamiini neuronite uuringute andmed on valed, kuid järeldused ei pruugi olla päris need, mida me arvasime. Mis võiks olla hea. Paljud arusaadavad argumendid täpselt selle kohta, mida dopamiini neuronid kodeerivad, võivad tegelikult lahendada, mõistes, et nad teevad palju erinevaid asju erinevates kontekstides. Ärge muretsege: see võib tunduda segane, kuid see on väga tavaline teaduse küpsemise protsess. See protsess ei ole mitte ainult normaalne, vaid ka äärmiselt oluline. Teadlased peavad pidevalt küsitlema ja muutma oma määratlusi, et kajastada olulisi kontseptuaalseid edusamme.
Mõisted võivad segadust tekitada. Nad võivad olla ka üsna igavad, ja ma muretsen, et nad liiguvad liiga sageli inimesi teadusest eemale. Kui ma olin alguse bioloogia üliõpilane, veetsin tunde tundide pärast, tehes flash-kaarte, et aidata ennast meelde jätta, mis tundus lõputu määratlus. Ma vaatasin seda kui tüütu, kuid vajalikku algatust bioloogide klubile. Põhimõtteliselt ütlesin ma endale, et olin omamoodi tüdinenud, et ma pidin õppima sõnavara, et saaksin töötavate teadlastega arutada kõrgemat järku. See, mida ma olen oma karjääri jooksul edasi liikunud, on see, kuidas nüansseerisid need näiliselt must-valged, õiged või valed määratlused - kui palju peenus ja ajalugu on nendesse pakitud. Teaduslikud määratlused, nagu dopamiini neuroni määratlus, ei anna ainult ühist keelt; nad struktureerivad meie uurimiste olemust. Me nõuame seda struktuuri, et jätkata meie eksperimente, kuid nagu me seda teeme, peame ka teadma, kuidas need määratlused meid piiravad. Me võrdleme määratletud gruppe üksteisega. Me räägime rühma keskmistest väärtustest. Nii et täpselt, millised asjad meie rühmadesse kuuluvad, võib oluliselt mõjutada seda, kuidas meie andmed näevad ja mida me otsustame. Seega peame alati olema teadlikud meie kategooriatesse kuuluvatest erapoolikustest. Võib-olla ei ole mõisted lõppude lõpuks nii igav! Nende hoiatuste arutamine võib tekitada intro kursuse materjali üsna vähe, õpetades õpilasi mõtlema nagu tõelised teadlased.
Närvirakkude tüüpide määratlemise konkreetne küsimus osutub tegelikult õigeaegseks. Vaid paar nädalat tagasi, esimene vahearuanne algas BRAINi algatuse töörühm (vt ka Astra Bryant 's) pärast teema kohta). Selles on välja toodud üheksa kõrge prioriteediga FY 2014i uurimisvaldkonda, millest esimene on „rakutüüpide loendus”. Aruandes tunnistatakse küsimusi, mida ma siin arutasin:
Ei ole veel üksmeelt selle kohta, milline on neuronaalne tüüp, kuna mitmesugused tegurid, sealhulgas kogemused, ühenduvus ja neuromodulaatorid, võivad mitmekesistada algselt sarnaste neuronite molekulaarseid, elektrilisi ja struktuurilisi omadusi. Mõnel juhul ei pruugi alatüüpe üksteisest eraldada teravaid piire. Sellegipoolest on üldine kokkulepe, et tüüpe saab ajutiselt määratleda invariantsete ja üldiselt sisemiste omadustega ning et see klassifikatsioon võib anda loenduseks hea lähtepunkti. Seega peaks loendus algama hästi kirjeldatud suurte neuronite klassidega (nt ajukoore erutavad püramiidsed neuronid) ja seejärel jätkama nende klassifikaatorite täpsematesse kategooriatesse. See loendus oleks teadlik, et see on esialgu ebatäielik ja parandab iteratsioone.
Vastus küsimusele „Mis on dopamiini neuron?” Ei ole päris tulemas, kuid küsimuse esmaklassiline tunnustamine ja sellele järgnenud rahastamine on oluline esimene samm. Tervitage seda.
;