Faasilise dopamiini signaaliülekande kadumine: uus sõltuvustähis (2014)

Abstraktne

Millist rolli mängib dopamiin sõltuvuses? See küsimus on viimase nelja aastakümne jooksul olnud sõltuvusuuringute esirinnas. Selle aja jooksul on arvukad uuringud seotud mesolimbilise ja nigrostriaalse dopamiini ülekandega psühhostimulantide ja konditsioneeritud ravimite mõjude rahuldavas mõttes. Paralleelselt on mitmed silmapaistvad dopamiinergilise keskuse sõltuvuste teooriad, mis väidavad, et dopamiini ülekanne ventraalses ja / või dorsaalses striatumis on psühhostimulandi sõltuvuse seisukohalt kriitiline ^1-5, on ilmnenud. Need teooriad pärinesid peamiselt uuringutest, kus kasutati kahjustusi, retseptori farmakoloogiat ja mikrodialüüsi meetodeid, millel puudub ajaline resolutsioon kiire faasilise dopamiini ülekande rolli hindamiseks, mis on ülioluline õppimise eest tasumiseks. ⁵, psühhostimulandi sõltuvuse loommudelitel. Kiire skaneerimise arendamine in vivo voltammeetria sekundaarse faasilise dopamiini vabanemise mõõtmiseks ja krooniliste siirdatavate mikrosensorite järgnevaks arenguks ⁶ neurotransmitterite vabanemise kõikumiste kindlaksmääramiseks näriliste käitumises aja jooksul on lubatud Willuhn et al. ⁷ selle küsimuse lahendamiseks.

Eelmises uuringus ⁸uurimisgrupp kasutas kroonilist implanteeritavat mikrosensori metoodikat, et testida dopamiinipõhise ebanormaalse harjumuse õpirände teooria spetsiifilist ennustust ⁵, mis väidab, et dopamiini kontroll kokaiini enda manustamise üle nihkub aja jooksul ventraalselt dorsaalsele striatumile. Nad leidsid, et 1-i ööpäevas (piiratud juurdepääsuga) kokaiini manustamiseks koolitatud rottide ventralises striatumis oli faasiline dopamiini signaal kohe pärast kokaiinipihustuse hooba vajutamist 1-nädalal kõrgem kui 2 ja 3 nädalatel . Seevastu ei täheldatud nädala 1-i dorsaalse striatumi faasilist dopamiini signaali, kuid tekkis 2 – 3 nädalatel. Need andmed toetavad dopamiinipõhist ebanormaalset harjumuste õpirände teooriat.

Käesolevas uuringus Willuhn et al. ⁷ testis seda mõjukat teooriat, kasutades sõltuvust omavat iseseisvat protseduuri, kus rottidel, kellel oli laiendatud kokaiini juurdepääs (6 tundi või rohkem päevas), suureneb või suureneb aja jooksul nende kokaiini tarbimine. Arvatakse, et see protseduur modelleerib üleminekut vahelduvast piiratud kasutamisest uimastitarbimisest inimeste liigsele tarbimisele ⁹. Lihtne ennustus oleks see, et laiendatud juurdepääsuga eskalatsiooni protseduuri korral kannab faasiline dopamiini signaal "varem" ventraalsest dorsaalsest striatumist. Nende uuringute tulemused olid aga selle prognoosiga vastuolus.

Autorid implanteerisid volametrilised elektroodid rottide ventralisse striatumisse (tuuma accumbens'i tuuma piirkonda) ja dorsalateraalsesse piirkonda. Seejärel koolitasid nad 1-nädalaks nina-pooki (operandi ravivastuse) intravenoosseks kokaiiniks lühiajalise 1-tunnise päevaseansi ajal; kokaiini infusioonid olid seotud 20-teise toonvalguskiirega. Järgnevatel 3-nädalatel anti rottidele pikendatud 6-tund päevas kokaiini. Nendel 3-nädalatel mõõdeti autorid faasilise dopamiini signaaliülekannet kohe pärast iga nina-kolde vastust. Arvatakse, et faasiline dopamiini signaal peegeldab konditsioneeritud dopamiini vastust ravimiga seotud märkidele ⁶.

Nädalal 1 täheldasid autorid fasilise dopamiini signaali ventraalses striatumis vahetult pärast tugevdatud nina-kõri; see signaal vähenes 2 ja 3 nädalate jooksul järk-järgult. Andmed kinnitavad ja laiendavad oma varasemaid tulemusi rottidele, kes said kokaiini ⁸. Erinevalt nende varasematest järeldustest fasilise dopamiini signaaliülekande kohta dorsaaltriatumis kokaiini lühikese ligipääsu ajal, on pikendatud ligipääsu ajal teise nädala jooksul nõrgalt esinenud faasiline dopamiini signaal ja see kadus täielikult kolmandal nädalal (Joonis 1). Need andmed viitavad sellele, et faasilise dopamiini signaaliülekande kadu ventraalses, kuid mitte seljaga striatumis ennustab kokaiini eneseanalüüsi suurenemist.

  

Joonis 1

Fasilise dopamiini muutuste in vivo vaatluste võrdlemine Willuhn et al.7i ja kolme olulise sõltuvuse teooria ennustustega faasilise dopamiini neurotransmissiooni kohta kokaiini eneseanalüüsi eskalatsiooni ajal.

Autorid toetasid seda järeldust veelgi post-hoc nii praeguse laiendatud juurdepääsu uuringu andmete analüüs ⁷ ja eelmise lühiajalise uuringu ⁸, mis näitab, et fasilise dopamiini signaaliülekande kadu ventraalses, kuid mitte seljaga striatumis on seotud kokaiini eneseanalüüsi suurenemisega, olenemata päevastest juurdepääsutingimustest. Teisisõnu, ei esinenud faasilise dopamiini signaali kadumist aja jooksul rottidel mõlemast ligipääsutingimustest, mis säilitasid stabiilse kokaiini enese manustamise 3-nädalase perioodi jooksul. Täiendav toetus autorite järeldusele on provokatiivne tähelepanek, et dopamiini eelkäija L-DOPA süsteemsed või ventral striatum süstid vähendavad kokaiini enesetäiendamist "eskalaaditud" tasemeni ja märkimisväärselt taastas ka L-DOPA. fasiline dopamiini signaal ventral striatumis. Kokkuvõttes näitavad tulemused, et kokaiini suurenenud manustamine on tingitud ventraalse striataalse dopamiini funktsioonist, mis peegeldub faasilise dopamiini signaaliülekande kadumises selles aju piirkonnas. Willuhni ootamatud tulemused et al. ⁷ võib mõjutada nii sõltuvuste teooriaid kui ka kokaiini sõltuvuse ravi.

Sõltuvalt sõltuvuste teooriatest kaaluge, mil määral praegused andmed sobivad kolme mõjuvõimelisele sõltuvuste teooriate klassile: ergutav sensibiliseerimine ³, ebanormaalne harjumus ⁵ ja vastase protsess ¹⁰ (Joonis 1). Stimuleeriva sensibiliseerimise teooria ennustab, et kokaiini eneseanalüüsi eskaleerumine on seotud kõrgenenud vatsakese striaadi dopamiinergiliste vastustega ravimiga seotud vihjetele, mis on otseselt Willuhni vastas. et al. andmeid. Nagu eespool mainitud, on dopamiinipõhine ebanormaalne harjumusõpetus sõltuvuse teooria ⁵ ennustab, et kokaiini eneseanalüüsi suurenemine oleks seotud dorsaliinse dorsamiinse reaktsiooni suurenemisega ravimiga seotud märkide suhtes, seda prognoosi ei kinnitanud ka. Vastupidi, vastandprotsessi teooriad ennustavad, et laiendatud juurdepääs kokaiinile ja narkootikumide tarbimise suurenemine oleksid seotud ravimi poolt põhjustatud hüpodopamiinergilise seisundi tõttu vähenenud faasilise dopamiini signaaliülekandega, mis põhjustab düsfoorse tagasivõtmise, mis põhjustab kokaiini taastamist, et taastada dopamiini signaaliülekanne normaalseks, narkootikumide tasemel ^{10, 11}. Siiski on veel liiga vara visata neid teooriaid Willuhni tulemuste põhjal et al.: nende uuringus hinnati ainult presünaptilise dopamiini ülekande ühte tahku ja kõik hinnangud piirdusid igapäevaste eneseanalüüsiga.

Käesoleva uuringu tulemused tõstatavad küsimusi tulevaste uuringute jaoks. Üks küsimus on see, kas fasiline dopamiini signaalimine ventraalses ja / või dorsaalses striatumis ilmneb uuesti abstinensuse perioodidel, kui reaktsioon kokaiini vihjele järk-järgult suureneb aja jooksul. Teine küsimus on, kas ventraalse striatumi faasilise dopamiini signaali kadu ennustaks opiaadi (nt heroiini) eneseanalüüsi suurenemist. Nagu tõendid näitavad, et ventraalne striatum dopamiin ei mänginud olulist rolli heroiini enesesüsteemis ¹², me ennustame, et see ei pruugi nii olla.

Lõpuks, Willuhni poolt näidatud L-DOPA kroonilise manustamise provokatiivsed tulemused et al. ⁷ võib mõjutada kokaiinisõltuvuse ravimite väljatöötamist. Praegu ei ole kokaiini sõltuvuse osas FDA poolt heaks kiidetud ravimeid. Kuid mitmed kliinilised uuringud on näidanud, et agonistipõhine asendusravi (nt retsepti suukaudne amfetamiin) vähendab ebaseaduslikku kokaiinitarbimist ¹³. Willuhni andmed et al. ⁷ anda täiendavaid prekliinilisi tõendeid selle agonistipõhise ravimeetodi kasulikkuse kohta.

Joonis 1 Fasilise dopamiini muutuste in vivo vaatluste võrdlus Willuhniga et al. ⁷ koos kolme olulise sõltuvuse teooria ennustustega faasilise dopamiini neurotransmissiooni kohta kokaiini enesetäiendamise eskalatsiooni ajal. Ennustused stimuleeriva sensibiliseerimise (sinise varjundi), ebanormaalse õppimise teooriate (oranži varjund) ja vastase-protsessi teooriate (punane varjund) ning Willuhni täheldatud faasiliste dopamiini muutuste kohta et al. (türkiissinine varjund, julgeid jälgi) ventromediaalse striatumi (VMS, sinine aju ja jäljed) ja dorsolateraalse striatumi (DLS, punaste aju piirkondade ja jälgede) puhul. Fasiline dopamiini signaal on joondatud (aeg 0) rottide tugevdatud nina-poke vastustele, mille tulemuseks on kokaiini infusiooni kohaletoimetamine toonvalgusega. Kõik teoreetiliste ennustustega seotud jäljed on hüpoteetilised ja empiirilised jäljed esindavad Willuhni tulemusi et al. Ülemine: nädal 1 pikendatud 6-tunnise ligipääsu kohta kokaiini füüsilisele manustamisele. Lähis: nädal 2. Alumine: nädal 3. Täheldatud dopamiini muutused VMS-is sobivad kõige paremini vastase-protsessi teooriate prognoosidega. CC, corpus callosum. Sisse stimuleerivale sensibiliseerimisele teooriad, sõltuvust tekitavad ravimid suurendavad dopamiini neurotransmissiooni mesolimbilise dopamiini süsteemis, mis omistab stiimulit kontekstidele ja vihjetele. Dopamiinergilise süsteemi pikaajalised ravimi poolt põhjustatud kohandused muudavad selle ravimite ja ravimitega seotud märkide suhtes ülitundlikuks ^2-4. sisse ebanormaalne õpe teooriad, korduv kokkupuude narkootikumidega suurendab Pavloviuse ja instrumentaalset reageerimist ravimitega seotud vihjeid läbi kõhulahtisuse toime ⁴, dorsaalne striatum ¹⁴ või mõlemad ^{5, 15}. Suurenenud reageerimisvõime on tundlik tulemuste devalveerimise suhtes, mis viib narkootikumide tarbimise jätkamisele vaatamata ebasoodsatele tagajärgedele, protsessile, mida vahendab progresseeruv dopamiinist sõltuv ventral-dorsal striatali nihkumine ravimi otsimise ja võtmise kontrolli all. ⁵. sisse vastase protsess teooriate kohaselt kontrollib esialgset uimastitarbimist peamiselt ravimi tasuv toime, kuid krooniline uimastitarbimine on seotud mesolimbilise dopamiini tasustamise süsteemi vähenenud toimimisega, mis viib düsfoorse võõrutusseisundini, mis viib kokaiini dopamiini funktsiooni taastamiseks normaalseks, uimastite naiivseks tasemed ^{10, 11}. Märkus: me ei näita dopamiini signaali ennustusi dorsaalses striatumis stimuleeriva sensibiliseerimise teooriate jaoks, sest need teooriad tegid ainult konkreetseid prognoose ventraalse striatum dopamiini kohta.

Allmärkused

viited