Monoamiinstabilisaatori (-) - OSU6162 mõju alkoholi sõltuvatele inimestele: inimese laboriuuring (2015)

Khemiri, Lotfi et al. Euroopa neuropühhofarmakoloogia

Lotfi Khemiri, Pia Steensland, Joar Guterstam, Olof Beck, Arvid Carlsson, Johan Franck, Nitya Jayaram-Lindström

DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2015.09.018

Artikli ülevaade

  1. 1. Sissejuhatus
  2. 2. Katsemenetlused
    1. 2.1. Osalejad
    2. 2.2. Uuringu ülesehitus
    3. 2.3. Alkoholi iha testimise istungid
    4. 2.4. Kliinilised meetmed
    5. 2.5. Impulsiivsuse käitumisülesanne
    6. 2.6. Statistiline analüüs
  3. 3. Tulemused
  4. 3.1. Osalejad
  5. 3.2. OSU6162 ei leevendanud subjektiivseid kiidude poolt põhjustatud iha hinnanguid
  6. 3.3. OSU6162 nõrgestas subjektiivseid esmase indutseerimise iha hinnanguid
  7. 3.4. OSU6162i võimet nõrgendada alkoholi iha ajendas indiviidid, kellel oli kõrge algtaseme impulsiivsus
  8. 3.5. OSU6162 ei mõjutanud ravi ajal oluliselt joomist, iha ega meeleolu
  9. 3.6. Kõrvalmõjud
  10. 4. Arutelud
  11. Rahastamine ja avalikustamine
  12. Kaasautorid
  13. Rahastamise allikas
  14. Lisa A. Täiendav materjal
  15. viited

Abstraktne

Alkoholist sõltuvus on seotud düsamiinisüsteemi reguleerimisega, mis moduleerib tasu, iha ja tunnetust. Monoamiini stabilisaator (-) - OSU6162 (OSU6162) võib neutraliseerida nii hüper- kui hüpo-dopamiinergilisi seisundeid ning me hiljuti näitasime, et see nõrgestab alkoholi poolt vahendatud käitumist pikaajalistes joomisrottides. Antud II faasi uurimuslik inimlaboriuuring uuriti meie teadmiste kohaselt esmakordselt OSU6162i mõju alkoholist sõltuvatele inimestele, kes kasutavad kiivril ja praimimisel tekitatud iha.

Viiskümmend kuus alkoholist sõltuvat isikut randomiseeriti OSU14i või platseebo 6162-päevase raviperioodi jooksul pärast nende algtaseme impulssitaseme määramist Stop-signaaliülesande abil. Päeval 15 toimus osalejatele laboratoorsete alkohoolsete iha proovide test, mis koosnes: i) aktiivsetest - alkoholispetsiifilistest märkidest, ii) neutraalsetest stiimulitest ja iii) kruntimisest - alkohoolse joogi tarbimisest (0.20 g etanool / kg kehamassi kohta) .

Alkoholi iha subjektiivseid hinnanguid hinnati alkoholi küsimustiku ja visuaalse analoogkaala (VAS) lühendatud versiooni abil. OSU6162-ravil ei olnud märkimisväärset mõju kihi poolt indutseeritud alkoholi iha tekkele, kuid nõrgenenud märgatavalt nõrgenemine. Uurimisanalüüs näitas, et seda toimet ajendasid indiviidid, kellel oli kõrge algtaseme impulsiivsus. Lisaks takistas OSU6162 oluliselt tarbitud alkoholi (VAS) subjektiivset meeldimist.. Kuigi käesolev 14-päevase ravi periood näitas, et OSU6162 oli ohutu ja hästi talutav, ei olnud see uurimuslik inimese laboriuuringu eesmärk hinnata OSU6162i toimet alkoholi tarbimise mõjutamiseks. Seega on OSU6162i potentsiaali edasiseks uurimiseks alkoholisõltuvuse raviks vaja suuremat platseebokontrollitud efektiivsuse kliinilist uuringut.

Märksõnad:

Alkohol, Sõltuvus, iha, Impulsiivsus, Dopamiini stabilisaator, OSU6162

1. Sissejuhatus

Mesolimbiline dopamiinisüsteem on hästi uuritud neurobioloogiline süsteem narko- ja alkoholisõltuvuse arendamisel ja säilitamisel. Sõltuvust põhjustavate ravimite, sealhulgas alkoholi ägedat tugevdavat toimet vahendab osaliselt suurenenud dopamiini vabanemine tuumasõlmedes (Boileau et al., 2003, Di Chiara ja Imperato, 1988, Imperato ja Di Chiara, 1986), aktiveerides dopamiini D2 retseptorid (Nowak et al., 2000). Alkoholist sõltuvatel isikutel on aju-immuunsuse uuringud, mis kasutavad positronemissioontomograafiat (PET), näidanud, et D2-retseptorite kättesaadavus on vähenenud, mis peegeldab kroonilise alkoholi tarvitamist põhjustavat kompenseerivat alla-reguleerimist, mis on seostatud ka järgneva retsidiiviriskiga (Heinz et al., 2009, Heinz et al., 2005, Volkow jt, 1996). Lisaks oli inimese uuringutes täheldatud dopamiini düsfunktsioon korrelatsioonis alkoholi iha raskusastmega, samuti suurenenud aktiveerumine aju striatali piirkondades, kui need olid seotud alkoholiga seotud märkidega, mis peegeldab tähelepanuväärset tähelepanu konkreetsetele vihjetele ja retsidiivi riskile (Heinz et al., 2004). Veelgi enam, hiljuti demonstreeriti, et alkoholist sõltuvad isikud on vähendanud dopamiini taset ka prefrontaalses ajukoores (Narendran jt, 2014), mis viitab sellele, et kortikaalsed dopamiini puudujäägid võivad aidata kaasa kognitiivsete häirete tekkele (nt vähendatud impulsi kontroll ja tähelepanu), mida täheldatakse alkoholist sõltuvatel inimestel. (Goldstein ja Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Tegelikult on hiljutised uuringud uurinud närviühenduste mõju dopamiinisüsteemi muutustele ja impulsiivsele käitumisele, et mõista nende oletatavat tähtsust alkoholi sõltuvuses. Tulemused näitavad seost alkoholi kasutamise, suurenenud impulsiivsuse, subjektiivse alkoholi vastuse suurenemise vahel (Leeman et al., 2014) ja suurenenud dopamiini tasemed (\ tBoileau et al., 2003), mis viitab sellele, et \ tDick et al., 2010) ja subjektiivne reaktsioon alkoholile (Crabbe et al., 2010) on alkoholi sõltuvuse riskitegurid.

Dopamiinisüsteemi on eelnevalt hinnatud alkoholi sõltuvuse võimaliku ravi sihtmärgina, kuid traditsiooniliste dopamiini antagonistide ja agonistidega läbiviidud uuringud on pärssinud (Swift, 2010). Dopamiini antagonistide (st neuroleptikumide) kasutamist piiravad veelgi tõsised kõrvaltoimed, sealhulgas anhedoonia ja ekstrapüramidaalsed reaktsioonid, mis tulenevad ülemäärasest dopamiinergilisest inhibeerimisest. Kuid hiljuti modafiniil (dopamiini transportermodulaator) ja aripiprasool (kaubanduslik ühend, mis on kontseptuaalselt välja töötatud osalisest D2-agonistist (-) - 3PPP (Carlsson ja Carlsson, 2006) on näidanud, et see vähendab alkoholi tarvitamist ja alkoholi tarvitamisega seotud inimeste \ tJoos et al., 2013, Martinotti jt, 2009, Martinotti jt, 2007, Myrick et al., 2010, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008). Need tulemused näitavad, et täieliku antagonismi või agonismita dopamiini agendid omavad lubadust alkoholi sõltuvuse efektiivseks raviks.

Monoamiini stabilisaator (-) - OSU6162 (OSU6162) (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994) on edasiarendus (-) - 3PPP-st, mis on võimeline stimuleerima, pärssima või ei avalda dopamiini aktiivsusele mõju sõltuvalt dopamiinergilisest toonist. See mõiste põhines PET-uuringul reesusahvidel, kus OSU6162-infusioonid põhjustasid dopamiinergilise toonist sõltuva efekti, vähendades striatali L- [11C] DOPA sissevoolu kiirust ahvidel, kellel oli suur algväärtused ja suurenenud striatali L- [ 11C] DOPA sissevoolu kiirus madalate algväärtustega loomadel (Tedroff jt, 1998). Toimemehhanism ei ole siiski täielikult arusaadav ja kuigi vitro uuringud näitavad, et OSU6162, nagu aripiprasool, toimib D2-retseptorite osalise agonistina (Kara et al., 2010, Seeman ja Guan, 2007) ei ole käitumuslikud uuringud suutnud näidata ühendi sisemist aktiivsust (\ tNatesan et al., 2006, Sonesson et al., 1994). Selle asemel on oletatud, et OSU6162 toodab funktsionaalselt vastupidist toimet, toimides antagonistina nii presünaptilistel autoretseptoritel kui ka postsünaptilisel D-l.2 retseptorid (Carlsson et al., 2004, Lahti jt, 2007, Rung et al., 2008, Sonesson et al., 1994) OSU6162 näib olevat kliiniliselt ohutu tervetel vabatahtlikel kerge raskusega kõrvaltoimete korral (\ tRodríguez et al., 2004) ja patsiendid, kellel on näiteks Huntingtons'i haigus ja vaimne väsimus pärast insulti ja aju trauma (\ tJohansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff jt, 1999). Seega võib OSU6162i eelis võrreldes traditsiooniliste D2i antagonistidega olla ekstrapüramidaalsete reaktsioonide puudumine (Carlsson ja Carlsson, 2006).

Hiljuti tuvastasime OSU612i potentsiaalseks uudseks ravimiks, näidates, et see vähendab vabatahtlikku alkoholi tarbimist, alkoholi otsimist, ärajäämist ja alkoholi otsimist pikemaajalisel joomisel rottidel. (Steensland jt, 2012). Lisaks toetab OSU6162i potentsiaali dopamiinisüsteemi suunamiseks alkoholisõltuvuse seisukohalt olulistes aju piirkondades hiljuti läbiviidud inimese PET-uuring, mis näitab, et OSU6162 seondub eelistatult strikumis D2 / D3-retseptoritega (Tolboom jt, 2014) Ja meie hiljutine mikrodialüüsi uuring, mis näitab, et ühend võib hüpodopamiinergilist seisundit neutraliseerida pikaajalisel joomisrottidel (Feltmann et al., Addiction Biology, 2015). Nende tulemuste põhjal hinnati käesolevas uuringus OSU6162i mõju alkoholist sõltuvatele inimestele, kes kasutasid lõhet ja praimimist, II faasi platseebokontrollitud inimese laboriuuringus. Kasvava uurimistöö põhjal, mis näitab impulsiivsuse ja alkoholisõltuvuse olulist neurobioloogilist kattumist (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) ja teadmine, et impulsiivsus on ravi tulemuse oluline ennustaja (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013, Voronin et al., 2008) uurisime ka seda, kas algtaseme impulsiivsus ennustas kiiluvust ja ravivastust OSU6162ile.

2. Katsemenetlused

2.1. Osalejad

Viiskümmend kuus ravi taotlevat alkoholist sõltuvat inimest võeti tööle avalike reklaamide kaudu. Enne arsti poole informeeritud nõusoleku taotlemist andis uuringuarst protseduuride kohta suulise ja kirjaliku teabe. Uuringu lõpetanud ja sellele järgnenud külastuse eest hüvitati 1500 Rootsi kroonid (umbes 180 USD). Uuringu kiitis heaks Stockholmi piirkondlik eetikakontrollikomisjon ja Rootsi kliiniliste uuringute andmebaasis (EudraCT; 2011-003133-34) registreeritud Rootsi meditsiinitoodete agentuur, mida jälgib Karolinska uuringu allianss ja mis toimus vastavalt hea kliinilise tava ja Helsingi deklaratsioon.

Pärast lühikest telefonivestlust kutsuti potentsiaalsed osalejad Karolinska Ülikooli Haigla (KUH) Stockholmi sõltuvushäirete keskusse ambulatoorseteks uuringuteks, mis koosnesid füüsilisest läbivaatusest, psühhiaatrilisest hindamisest, vereproovidest, hingamisaparaadist, uriinitestist ja elektrokardiogrammist (EKG). , Mortara Instrument ELI150c). Lühidalt öeldes oli 20i ja 55-i aastate vahel üksikisikutel, kes täidavad alkoholi sõltuvuse DSM-IV kriteeriume, oli vähemalt 45i raske joomine päevad (HDD; määratletud kui vähemalt 5i või 4i standardjookide tarbimise päev) 12 g alkoholi jooki kohta) vastavalt meestele ja naistele) viimase 90 kalendripäeva jooksul alates kaasamisest ja ei olnud tarbinud alkoholi vähemalt nelja ja maksimaalselt 14 päeva enne lisamist, kinnitatud ajakava järgimisega (TLFB) intervjuu ((Sobell ja Sobell, 1992) ja hingetõmbaja. Lühidalt öeldes olid välistamiskriteeriumid DSM-IV kriteeriumide täitmine mis tahes muu aine kasutuse häire (välja arvatud nikotiin), skisofreenia, bipolaarse häire, suurte depressioonide või mis tahes eelmise südamehaiguse esinemise suhtes, millel on kliiniliselt olulised EKG kõrvalekalded. Täielikud kaasamise ja välistamise kriteeriumid on esitatud jaotises täiendav teave (SI)).

2.2. Uuringu ülesehitus

Selles topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus randomiseeriti osalejaid 6162-ravi ajal OSU14i või sobitatud platseebotablettide (Galenica AB, Malmö, Rootsi) raviks ning neile anti juhised ravimi võtmiseks vastavalt järgmisele ajakavale: Päev 1 – 5: 10 mg × 2; 6 – 10: 15 mg × 2; 11 – 14: 30 mg × 2. Raviperioodi pikkus põhines Rootsi meditsiinitoodete ameti soovitusel, kuna käesolev uuring oli esimene, kes hindas OSU6162i alkoholist sõltuvas populatsioonis. Randomiseerimismenetlus (vt. \ T SI detailselt) tegi Karolinska kohtuprotsessiliit, ilma teadustöötajate osaluseta ja ravimit väljastati KUH apteekile teaduskliinikale. Uuring hõlmas kolme järelkontrolli 14-päevase raviperioodi jooksul ja laboripõhist alkoholi iha testimise istungit päeval 15 (testipäev). Järelkontrollide hulka kuulusid EKG, veri ja uriini proovide kogumine, ravimite väljastamine, hingamismasina test ja joomist, meeleolu ja kõrvaltoimetest teatamine. Osalejatele öeldi, et nad ei hoidnud ravi ajal joomist, kuigi joomine ei olnud põhjuseks tõrjutusele. Ent alkoholi tarbimine enne ja pärast testipäeva (mis kinnitati TLFB ja hingetõmbe abil) põhjustas iha katse seansi välistamise, et vältida subjektiivse iha kogemuse kallutamist.

Katsepäeval said osalejad hommikuti teaduskliinikusse ja võtsid uuringuravimi lõpliku annuse teadustöötaja juuresolekul. Nikotiin ja kofeiin lubati enne saabumist, kuid mitte katsepäeval. Pärast ihaeksperimentaalsete istungite lõppu said osalejad lõunasöögi ja ettekande ning jäid teaduskliinikusse, kuni nad olid kaine. Kõikidele osalejatele pakuti ravi suunamist Stockholmi sõltuvushäirete keskuses.

2.3. Alkoholi iha testimise istungid

Inimese laboratoorseid testiseansse muudetakse (Hammarberg jt, 2009) ja protseduure on üksikasjalikult kirjeldatud SI. Lühidalt öeldes hõlmas katse kolme iha-istungit, mis olid tingitud: i) aktiivsetest - alkoholispetsiifilistest märkidest, ii) neutraalsetest stiimulitest ja iii) kruntimisest - alkohoolse joogi tarbimisest (0.20 g etanool / kg kehamassi kohta).

Cue-seansside järjekord (aktiivne kiht ja neutraalsed stiimulid) randomiseeriti ja tasakaalustati osalejate vahel igas ravirühmas. Igal istungjärgul koguti enne, kohe ja pärast 5i ja 10i minuti algust alkohoolse iha subjektiivsed hinnangud (kahe viimase ajapunkti keskmine määrati kui “post-cue” mõõtmised). Iha hinnati, kasutades lühendatud rootsikeelset versiooni alkoholi küsimustikule (Short-DAQ) (Love et al., 1998), mis koosneb kaheksast \ tTabel S1), mis on saadud seitsmepunktilise Likerti skaalal, kus 1 ja 7 märkisid vastavalt „Ära nõustu üldse“ ja „Täielikult nõus“, samuti ühe elemendi visuaalne analoogskaala (VAS, ulatudes 0ist 100ini) mõõtmine “ Kui palju soovid alkoholi praegu kogeda? ”.

Postitage seansid, viidi läbi kruntimise seanss, mille jooksul iga osaleja võttis enne joogi viimist esmalt ühe maitsega eelistatud alkohoolse joogi. Subjektiivsed iha hinnangud koguti: enne, kohe pärast, samuti 5, 10, 25 ja 40 minutit pärast alkohoolse joogi valmistamist (nelja viimase aja keskmine oli defineeritud kui „joogijärgsed” mõõtmised) ja neid hinnati lühikese ajaga -DAQ ja VAS, nagu eespool kirjeldatud. Subjektiivsete efektide püüdmiseks kohe pärast esimest alkohoolset joomist koguti VAS-i "iha", "ärevus" ja "ärevus". Lisaks lisati esimesele 15i osalejale protokolli muudatusena VAS-i “meeldiv” kirje.

2.4. Kliinilised meetmed

Psühhiaatriline hindamine viidi läbi skriinimisel DSM-IV struktureeritud kliinilise intervjuu abil (American Psychiatric Association, 2000). Meeleolu ja iha ravi ajal hinnati Montgomery-Åsbergi depressiooni enesehinnangu skaalal (MADRS-S) (Svanborg ja Asberg, 2001) ja Penn Alcohol Craving Scale (PACS) (Flannery et al., 1999). Alkoholi tarbimine määrati kvantitatiivselt muutusena kaasamise ja testipäeva vahel HDD protsentides (TLFB enesearuanne) ja fosfatidüületanooli (S-PEth) seerumitasemed (analüüsitud kliinilise keemia laboris KUH). Ebaseaduslike uimastite, näiteks amfetamiini, kokaiini, kanepi (THC) või opiaatide olemasolu hinnati iganädalaste jälgimisvisiitide abil, kasutades uriinimõõdikuid. Positiivsete proovide kontrollimine viidi läbi eespool nimetatud laboris. OSU6162i vastavust mõõdeti plasmakontsentratsioonide alusel (analüüsi metoodika aastal 2007). \ T SI) teisel jälgimisvisiidil ja katsepäeval ning pillid loetakse igale külastusele. EKG registreeriti ja hinnati kardioloogi poolt ohutusmeetmena teisel järelkontrolli visiidil ja katsepäeval.

2.5. Impulsiivsuse käitumisülesanne

Kaasamise visiidi ajal (enne uuringuravimi manustamist) osavõtjad tegid stopp-signaaliülesande (SST, vt SI metoodiliste üksikasjade puhul), arvutipõhine neuropsühholoogiline test, mida kasutatakse laialdaselt impulsiivsuse \ tAron jt, 2003, DeVito et al., 2009). Huvipakkuvaks tulemuseks oli stoppsignaali reaktsiooniaeg (SSRT) - osalejate võime inhibeerida eelvõimelist vastust. Iga osaleja määratleti kõrge või madala impulsiivsusega, tuginedes SSRT skooride mediaanile vastavalt varasematele uuringutele alkoholist sõltuvate isikutega (Joos et al., 2013, Schmaal et al., 2013).

2.6. Statistiline analüüs

Esmane tulemus oli (i) lühike DAQ ja (ii) VAS-i skoorid, mis olid ette nähtud laboratoorsete testide ajal. Andmeid analüüsiti kombinatsioonis ANOVA-dega, mis sisaldasid ravi (OSU6162 või platseebo) kui subjekti faktorit. Objektisisesed tegurid olid tingimuse (aktiivne, neutraalne) ja kellaaja (enne, vahetult pärast ja pärast tsue) korral sondide indutseeritud seansi jaoks ja aeg (enne, vahetult pärast ja pärast jooki) praimimise indutseeritud seansi jaoks. Ravi või seisundi ja interaktsioonide olulist peamist mõju analüüsiti täiendavalt, kasutades vajadusel üliõpilase paarituid või paari t-teste. VAS-i üksuste andmeid pärast esimest alkoholi lõhet (priming-seanss) analüüsiti eraldi õpilaste ühepoolsete t-testidega, võrreldes ravirühmade vahelisi punkte.

Eelnevalt kindlaksmääratud uurimusanalüüsides viidi läbi eraldi ANOVA-d, et hinnata algtaseme impulsiivsuse võimalikku mõju (st kõrge või madala impulssiga, mis põhineb SSRT mediaanjaotusel).Joos et al., 2013; Schmaal et al., 2013)), vastavalt tulemustele, mis saadi vastavalt löögi- ja praimimise indutseeritud iha testiseansidele. Alkoholi tarbimise (HDD ja Peth), iha (PACS) ja meeleolu (MADRS-S) vahelist erinevust kaasamise ja testipäeva vahel võrreldi ravirühmade vahel, kasutades üliõpilaste ühepoolseid t-teste.

See inimese laboriuuring on meie esimeseks uurimuslikuks uuringuks, milles hinnatakse OSU6162i toimet alkoholist sõltuvatele patsientidele, kasutades kahte erinevat, kuid väga sõltuvat subjektiivse iha mõõtmist. Seega peeti 1-tüüpi vea riski vähem häirivaks kui 2-tüüpi vead ja alfa-tasemeks seadistati 0.05, kahesuunaline, korrigeerimata. Andmeid hinnati normaalsuse järgi silmakontrolliga koos Shapiro Wilks'i normaalsuse testiga ja analüüsiti IBM SPSS statistika abil (versioon 21.0, SPSS inc., Chicago, Illinois). Kui rikuti dispersioonide võrdsust (hinnati Levenes'i testi abil), siis teatati Welch t-testi tulemustest. Kasvuhoone-geisseri korrektsioone rakendati, kui sfäärilisuse eeldust rikuti (hinnati Mauchliisi testi abil). Puuduvaid väärtusi ei asendatud. Vastasel juhul ei ole esitatud keskmisi väärtusi ± standardhälbeid.

3. Tulemused

3.1. Osalejad

Uuringu värbamine algas septembris 2012 ja viimane osaleja külastas detsembris 2013. Kaks ravirühma olid homogeensed kaasamisel sotsiaaldemograafilise tausta, alkoholitarbimise, iha ja meeleolu osas.Tabel 1). Randomiseeritud 56i grupis langes üks osaleja platseeborühmas pärast 1i raske ägenemist. Seega lõpetasid 55i osalejad 14day-raviperioodi ja esitasid andmed alkoholi kasutamise, iha, meeleolu ja kõrvaltoimete kohta. Seitse osalejat jäeti alkoholi iha katseistungitest välja, kuna: alkoholi tarbimine oli eelmisel päeval (n= 3), mis ei vasta katsepäevale (n= 1) või opiaatidele positiivse uriiniproovi esitamine (n= 2) või THC (n= 1). Esmakordsel istungil ei täitnud kolm osalejat pärast esimese alkohoolse joogi võtmist õpiprotseduure ning andsid seega andmeid ainult algtaseme ja esimese sipi ajapunktide kohta. OSU6162i rühmas olid analüüsitud vereproovid tuvastatavad OSU6162i plasmakontsentratsioonid päeval 7 (38.9 ± 24.7 ng / ml) ja testipäeval (105.0 ± 73.8 ng / ml). Platseebogrupist saadud vereproovides ei tuvastatud ühelgi ajahetkel OSU6162i.

Tabel 1Osalise omadused kaasamisel. OSU6162i või platseeboga ravitud rühmade vahel ei täheldatud mingeid tulemusi. Pidevad muutujad on esitatud keskmistena (standardhälve). Lühendid: MADRS-S-Montgomery-Åsbergi depressiooni enesehinnangu skaala; PACS-Penn Alcohol Craving Scale.

 

OSU6162 (n = 28)

PLACEBO (n = 28)

Tähendus

Mehed / naised

14 / 1416/12p = 0.60

vanus

47.3 (6.5)45.3 (7.7)p = 0.30

Haridus aastat

13.3 (2.5)14.1 (2.8)p = 0.26

Abielus / partner

54%54%P = 1.0

Täistööajaga töötamine

78.6%71.4%P = 0.54

Osalise tööajaga töötamine

7.1%17.9%P = 0.23

Töötu

14.3%7.1%P = 0.39

Haiguspuhkus / pensionär

0%3.6%P = 0.31

Nikotiini igapäevane kasutamine (%)

68%64%P = 1.0

DSM-IV kriteeriumid alkoholisõltuvuse kohta

5.2 (1.1)5.1 (1.4)P = 0.62

Viimased 90i päevad on raske joomine (%)

73%68%P = 0.29

Joogid päevas viimase 90 päeva jooksul

5.8 (2.2)5.7 (2.4)P = 0.88

MADRS-S skoor

9.2 (6.8)7.9 (6.7)P = 0.46

PACS iha skoor

11.1 (6.5)10.4 (6.0)P = 0.70

3.2. OSU6162 ei leevendanud subjektiivseid kiidude poolt põhjustatud iha hinnanguid

Cue-indutseeritud iha sessioonides (Short-DAQ; Joon. 1) oli tingimuse oluline mõju (F (1,45) = 76.5;p<0.001) ja aeg (F (2,90) = 21.1;p<0.001), kuid ravi olulist peamist mõju pole (F (1,45) = 2.1;p= 0.154). Lisaks oli oluline aegmadal tärnTingimuse interaktsioon (F (1.7,76.2) = 22.5;p<0.001), kuid olulist ravi polemadal tärnTingimus (F (1,45) = 1.3;p= 0.262) või Aegmadal tärnTingimusmadal tärnRavi interaktsioon (F (2,90) = 1.1;p= 0.320). Seega, lähtudes oluliste raviefektide puudumisest, viidi läbi post hoc analüüsid, et hinnata erinevusi aktiivse ja neutraalse seansi vahel olenemata ravist. Subjektiivne iha oli oluliselt kõrgem kohe pärast aktiivse kihi (24.0 ± 8.6) esitamist neutraalsete stiimulitega (17.3 ± 8.9; t (46) = - 8.0;p<0.001) kui ka võrreldes varasemaga (18.9 ± 9.2; t (46) = - 6.0;p<0.001) ja aktiivse märguande esitamine pärast (19.8 ± 9.3; t (46) = 5.7;p<0.001). Neutraalsetes tingimustes ei olnud subjektiivse iha tasemel märkimisväärset erinevust ühegi mõõdetud ajapunkti vahel (enne: 17.8 ± 8.8; kohe pärast: 17.3 ± 8.9 ja Post: 17.1 ± 8.8). Sõiduki alarmsüsteemi isuandmetel oli märkimisväärne mõju vihjejanule (Joonis S1) sarnaneb lühikese DAQ tulemustega (vt SI täielikuks analüüsiks).

Joonis 1 Avab suure pildi

Joon. 1

Monoamiini stabilisaator OSU6162 ei nõrgendanud alkoholist sõltuvate patsientide subjektiivseid reitinguid. Keskmine soovide kogumäärad alkoholi küsimustiku lühendatud versioonil (lühike-DAQ) neutraalse (B) ja (B) aktiivse cue-indutseeritud ihaistungi ajal. Neutraalse või aktiivse tsükli ajal ei esinenud statistiliselt olulist erinevust OSU6162i ja platseeboga ravitud rühmade vahel. Andmed koguti järgmistel ajahetkedel: enne, vahetult pärast ja pärast 5i ja 10-i minuti lõppu (kahe viimase ajapunkti keskmine oli defineeritud kui “post-cue” mõõtmised). Väärtused esitatakse keskmisena ± sem

Vaata suurt pilti | Vaadake Hi-Res pilti | Lae PowerPoint Slide

3.3. OSU6162 nõrgestas subjektiivseid esmase indutseerimise iha hinnanguid

Kruntimise indutseeritud iha seansi ajal oli alkohoolse joogi lõppemise keskmine aeg 8.6 minutit (vahemikus kolm kuni 18 minuti vahel katsealuste vahel), ilma et ravirühmade vahel oleks märkimisväärne erinevus (t (42) = - 0.09;p= 0.927). Lühidalt DAQ andmete analüüsimisel esines aja (F (1.5,63.6) = 13.7;p<0.001) ja ravi (F (1,43) = 4.1;p= 0.050), kuid olulist aega polemadal tärnRavi interaktsioon (F (1.5,63.6) = 1.4;p= 0.255). Post hoc analüüs näitas, et OSU6162iga ravitud isikutel oli pärast alkohoolse joogi viimist kohe pärast alkohoolse joogi valmistamist subjektiivse iha tunduvalt madalam (keskmiselt kulus joogi lõpetamiseks 9 minutit).. Siiski ei leitud olulist erinevust erinevate ravirühmade vahel enne või pärast jookide viimist (ajapunktide 5, 10, 25 ja 40 minutite keskmine); Joon. 2A). Sõiduki alarmsüsteemi andmete (Joon. 2B) oli aja (F (1.6,70,2) = 29,2;p<0.001) ja ravi olulisuse suundumus (F (1,43) = 3.3;p= 0.075), kuid olulist aega polemadal tärnRavi interaktsioon (F (1.6, 70,2) = 0.85;p= 0.412).

Joonis 2 Avab suure pildi

Joon. 2

Monoamiini stabilisaator OSU6162 nõrgestas subjektiivseid hinnanguid alkoholist sõltuvatel patsientidel esilekutsutud iha tekitamiseks. Keskmine hindepunktide arv (A) alkoholi küsimustiku lühendatud versiooni kohta (lühike-DAQ) ja (B) VAS-i ihaobjekt esmakordse iha seansi ajal ning (C) VAS-elemendid, mis on “iha”, “ meeldiv “,“ ärevus ”ja“ ärevus ”pärast esimest alkohoolse joogi loksutamist. OSU6162iga ravitud grupp hindas kohe pärast alkohoolse joogi valmistamist oluliselt madalamat iha (Short-DAQ) võrreldes platseeboga ravitud rühmaga (A) ja oli tendents OSU6162i vähenemise suhtes - võrreldes platseeboga ravitud rühmaga VAS-i samal ajal (B). OSU6162i grupp hindas pärast esimest alkoholi loksutamist (C) oluliselt madalamat subjektiivset eelistust ja suundumust alandada iha. Andmed koguti järgmistel ajahetkedel: enne jooki, pärast esimest joomist kohe pärast alkohoolse joogi valmistamist, samuti 5, 10, 25 ja 40 minutit pärast alkohoolse joogi tarbimist (nelja viimase aja keskmine) -punktid määratleti „joogijärgsete” mõõtmistena). Väärtused esitatakse keskmisena ± sem; *p<0.05 võrreldes vastava platseeboga.

Vaata suurt pilti | Vaadake Hi-Res pilti | Lae PowerPoint Slide

Pärast alkohoolse joogi esimest joomist (Joon. 2C), OSU6162iga ravitud isikutel täheldati oluliselt madalamat subjektiivset alkoholi eelistust (t (31) = - 2.27;p= 0.031) ja suundumus madalama iha järele (t (46) = - 1.88;p= 0.066) võrreldes platseeboga, samas kui ravirühmade vahel ei esinenud olulisi erinevusi (t (46) = - 1.29;p= 0.205) või ärevus (t (46) = - 0.24;p= 0.814).

3.4. OSU6162i võimet nõrgendada alkoholi iha ajendas indiviidid, kellel oli kõrge algtaseme impulsiivsus

Inimesed, kellel on suur algtaseme impulsiivsus, lühikeste DAQ andmete analüüs, mis saadi kihi indutseeritud iha istungitest, näitas ravi olulist peamist mõju (F (1,22) = 4.5;p= 0.044), kuid olulist ravi ei olemadal tärnTingimuse interaktsioon (F (1,22) = 1.4;p= 0.248) või Aegmadal tärnTingimusmadal tärnRavi interaktsioon (F (1.5,32.2) = 0.93;p= 0.377). Post hoc analüüs näitas, et kõrge impulsiivse OSU6162iga ravitud indiviidid hindasid neutraalse kihi esitusviisi võrreldes platseeboga ravitud isikutega märkimisväärselt madalamalt pärast ja pärast postitust (5 ja 10 minuti ajapunktide keskmine) (Joon. 3A, vasakpoolne paneel). Aktiivse seansi ajal esines OSU6162-is subjektiivse iha märkimisväärne vähenemine võrreldes platseeboga ravitud isikutega ainult aktiivse kihi esitlemist (Joon. 3A, parem paneel). Inimesed, kellel on madal algtaseme impulsiivsus ei täheldanud ravi olulist peamist toimet (F (1,21) = 0.16;p= 0.695) ja märkimisväärset ravimadal tärnTingimus (F (1,21) = 0.152;p= 0.701) või Aegmadal tärnTingimusmadal tärnRavi (F (2,42) = 0.275;p= 0.761) koostoimed (Joon. 3B). Sõiduki alarmsüsteemi andmed andsid märkimisväärse mõju kihis tekitatud ihaile kõrge ja madala impulsiivsusega isikutele, mis on sarnased lühikese DAQ tulemustega (vt üksikasju allpool). SI; Joonis S2).

Joonis 3 Avab suure pildi

Joon. 3

Monoamiini stabilisaator OSU6162 nõrgestas kihi poolt indutseeritud iha alkoholi sõltuvatest isikutest, kellel oli kõrge algtaseme impulsiivsus. Keskmine soovide kogumahud lühendatud versioonil alkoholi küsimustikule (Short-DAQ) (A) kõrge ja (B) madala impulsiivsusega alkoholist sõltuvatest inimestest cue-induced craving seansside ajal. (A) OSU6162 vähendas märkimisväärselt iha kõrge impulsiivsest alkoholist sõltuvatest isikutest võrreldes platseeboga kohe pärast neutraalse kihi esitamist ning pärast alkohoolsete jookide esitusviisi esitlemist. (B) OSU6162i ja platseeborühma vahel ei täheldatud vähese impulsiivsusega alkoholist sõltuvate isikute vahel iha erinevust. Andmed koguti järgmistel ajahetkedel: enne, vahetult pärast ja pärast 5i ja 10-i minuti lõppu (kahe viimase ajapunkti keskmine oli defineeritud kui “post-cue” mõõtmised). Väärtused esitatakse keskmisena ± sem; *p<0.05 võrreldes vastava platseeboga.

Vaata suurt pilti | Vaadake Hi-Res pilti | Lae PowerPoint Slide

Esialgse indutseeritud iha seansi käigus analüüsiti lühiajaliste DAQ andmete andmeid üksikisikutelt suur algtaseme impulsiivsus näitas ravi olulist peamist mõju (F (1,20) = 9.8;p= 0.005) ja aeg (F (1.3,26.0) = 8.8;p= 0.004), kuid olulist aega polemadal tärnRavi interaktsioon (F (1.3,26.0) = 2.5;p= 0.116). Post hoc analüüs näitas, et OSU6162i rühmas oli kõigil mõõdetud ajahetkedel oluliselt madalam subjektiivne iha kui platseeborühmas.Joon. 4A, vasakpoolne paneel). Seevastu üksikisikute puhul madal algtaseme impulsiivsus (Joon. 4B, vasakpoolne paneel), oli aja (F (2,42) = 4.3;p= 0.021), kuid ravi olulist peamist toimet (F (1,21) = 0.12;p= 0.731) või Aegmadal tärnRavi interaktsioon (F (2,42) = 0.428;p= 0.639). Sõiduki alarmsüsteemi andmed andsid märkimisväärse mõju kõrge ja madala impulsiivsusega indiviidide esilekutsutud indutseerimisele, mis sarnaneb lühiajaliste DAQ tulemustega (Joon. 4A ja B, keskpaneelid; Vaata SI täieliku statistilise analüüsi jaoks).

Joonis 4 Avab suure pildi

Joon. 4

Monoamiini stabilisaator OSU6162 võimet nõrgestada aluspõhjustatud iha alkoholist sõltuvatel isikutel ajendasid indiviidid, kellel oli kõrge algtaseme impulsiivsus. Keskmine iha üldskoor lühenenud versioonil alkoholi küsimustiku (lühike-DAQ) ja VAS-i ihaobjekti (A) kõrge ja (B) madala impulsiivsusega alkoholist sõltuvate isikute kohta praimimise indutseeritud ihaistungi ajal. (A) OSU6162 vähendas märkimisväärselt iha suurte impulsiivsete alkoholist sõltuvate üksikisikute puhul võrreldes platseeboga, kui esines indutseeritud iha seanss, sealhulgas iha pärast esimest alkoholi lohutamist (parempoolne paneel). (B) Vähesel impulsiivsest alkoholist sõltuvatel isikutel ei leitud OSU6162i ja platseeboga ravitud rühma vahel mingit olulist erinevust iha ajal. Andmed koguti järgmistel ajahetkedel: enne jooki, pärast esimest joomist kohe pärast alkohoolse joogi valmistamist, samuti 5, 10, 25 ja 40 minutit pärast alkohoolse joogi tarbimist (nelja viimase aja keskmine) -punktid defineeriti kui „joogijärgsed” mõõtmised.) Väärtused on esitatud keskmise ± sem; *p<0.05 ja **p<0.01 võrreldes vastava platseeboga.

Vaata suurt pilti | Vaadake Hi-Res pilti | Lae PowerPoint Slide

Pärast esimest alkoholi lonksutamist olid OSU6162iga ravitud isikud, kellel oli kõrge, kuid mitte madal algtaseme impulsiivsus, VAS-i ihaobjektil oluliselt madalam kui platseebo (kõrge: t (22) = 2.9, Joon. 4A, parem paneel; Madal: t (22) = - 0.45, Joon. 4B, parem paneel). Ühe teise VAS-i ravirühma vahel ei täheldatud olulist erinevust, mida hinnati pärast esimest alkoholijooki ei kõrge ega madala impulsiivsusega isikutel (Joon. 4A ja B, parempoolsed paneelid).

3.5. OSU6162 ei mõjutanud ravi ajal oluliselt joomist, iha ega meeleolu

14-päevase raviperioodi jooksul vähendas OSU6162 grupp märkimisväärselt nende joomist 73-lt 19-protsendil HDD-le (t (27) = 9.9;p<0.001) paralleelselt seerumi PEth taseme olulise langusega 0.83 kuni 0.60 (t (27) = 2.7;p= 0.012). Platseeborühm vähendas märkimisväärselt 68i ja 10 protsendi HDD (t (26) = 15.9;p<0.001) ja 0.69 kuni 0.54 seerumi PEth tasemetes (t (26) = 2.5;p= 0.020). Siiski ei esinenud statistiliselt olulist erinevust ravigruppide vahel HDD protsentuaalse muutuse osas (OSU6162: -54.6 ± 0.29; platseebo: -57.6 ± 0.19; t (46.4) = - 0.45;p= 0.658), seerumi PEth tasemed (OSU6162: -0.23 ± 0.45; platseebo: -0.15 ± 0.31; t (48.4) = - 0.77;p= 0.447), PACS skoor (OSU6162: -4.9; platsebo: -4.2; t (53) = - 0.541;p= 0.591) või MADRS-S skoor (OSU6162: -3.6; platseebo: -2.9; t (53) = - 0.641;p= 0.524) raviperioodi jooksul. Lõpuks puudusid raviperioodil olulised raviefektid raviperioodi jooksul, kui osalejad jagati kõrge ja madala impulsiivsusega isikuteks (vt SI statistiliste andmete jaoks).

3.6. Kõrvalmõjud

Ravi OSU6162'iga oli üldiselt hästi talutav ilma tõsiste kõrvaltoimete ja kõrvaltoimete esinemissageduste (nt peavalu, seedetrakti sümptomid, väsimus ja peapööritus) esinemissageduse erinevused võrreldes platseebogrupiga (Tabel S2). EKG võrdlemine skriinimisega võrreldes testipäevaga näitas, et OSU6162i grupis oli oluliselt suurem südame löögisageduse langus võrreldes platseeborühmaga (OSU6162: -7.6; platseebo: -0.15; t (52) = - 2.6; p= 0.013). QTc muutustes olulisi erinevusi ravirühmade vahel ei leitud (OSU6162: –1.8 ms; platseebo: -3.9 ms; t (48) = 0.32; p= 0.752).

4. Arutelud

Praeguse inimese laboriuuring on meie hinnangul esimene monoamiini stabilisaatori OSU6162i toime hindamine kliiniliselt olulistele alkoholitarbimise tulemustele, nagu näiteks iha, alkoholist sõltuvatel inimestel. Peamised leiud olid, et OSU6162, võrreldes platseeboga, nõrgendas märkimisväärselt tarbitud alkoholi subjektiivset "eelistust" ja indutseeritud indutseeritud iha. Koos meie eelmiste tulemustega, mis näitavad, et OSU6162 nõrgendab alkoholi vahendatud käitumist pikaajalistes joomisrottides (Steensland jt, 2012) näitavad praegused tulemused, et dopamiinisüsteemi farmakoloogiline stabiliseerimine võib osutuda kasulikuks mõningate tasuvust mõjutavate käitumiste moduleerimisel alkoholisõltuvuses ja et OSU6162il võib olla potentsiaal alkoholi sõltuvuse uudse ravimina.

OSU6162il ei olnud märkimisväärset mõju kihi poolt indutseeritud alkoholi iha tekkele, kuid oluliselt sõltuvuses indutseeritud iha sõltuvates inimestes. Ravi mõju puudumist kii-le põhjustatud iha suhtes võib seletada metoodiliste väljakutsetega, mille kohaselt subjektiivne kiiluvastuse reaktsioon alkoholile on vähem tugev kui teiste kuritarvitatavate ravimite puhul (Lingford-Hughes jt, 2006). Pärast OSU6162i ravi võrreldes platseeboga täheldati kohe pärast osalejate alkohoolse joogi lõpetamist subjektiivse praimimise põhjustatud iha olulist langust, mida hinnati Short-DAQ-ga. Siiski tuleb märkida, et kui iha hinnati VAS-i abil, ei täheldatud olulist mõju (kuigi suundumus). Järeldused, et OSU6162i närbunud priming-indutseeritud iha ja alkoholi meeldivus näitavad, et selle aine dopamiini stabiliseerivad omadused on ilmne alkoholi tarbimisel.

OSU6162i võime leevendada närilistel alkoholi vahendatud käitumist (Steensland jt, 2012) ja praeguses uuringus esitatud alkoholist sõltuvad isikud ei ole praegu täielikult teada. On võimalik, et OSU6162 põhjustas mittespetsiifilisel viisil üldist emotsionaalset hägustumist. Siiski on see ebatõenäoline, kuna OSU6162il ei olnud märkimisväärset toimet ärevusele või erutusele. Meie eelmine mikrodialüüsi uuring näitas, et OSU6162 tõrjub alkoholi poolt põhjustatud dopamiini väljundi alkoholivastaste rottide tuumas.Steensland jt, 2012), mis näitab, et OSU6162 võib potentsiaalselt vähendada alkoholi tasuvust. Seda ettepanekut toetavad meie praegused tähelepanekud, et OSU6162 nõrgestas tarbitud alcoho "meeldimist"l. Kuid meie uuem mikrodialüüsi uuring pikaajaliste joomistega rottide \ tFeltmann et al., Ajakirjanduses) näitab, et OSU6162il on pigem võime neutraliseerida alkoholi sõltuvusega seotud striatumis esinevat hüpo-dopamiinergilist seisundit (Narendran jt, 2014, Tupala et al., 2001, Volkow jt, 2007, Volkow jt, 1996). OSU6162-i ravi erinevad mõjud dopamiini väljundile alkoholi tekitamisel alkoholi kasutamata (Steensland jt, 2012) võrreldes pikaajalise joomisega rottidega, kellel on kindlaks tehtud hüpo-dopamiinergiline \ tFeltmann et al., Ajakirjanduses), tõstab esile OSU6162i võimet stimuleerida või nõrgendada dopamiini sõltuvalt valitsevast toonist. OSU6162i võimet stabiliseerida dopamiini aktiivsust toetab veel PET-uuring Rhesus-ahvidel (Tedroff jt, 1998). Kuigi OSU6162i stabiliseeriv võime jääb inimestele alles näitama, on ahvatlev spekuleerida, et OSU6162-i poolt indutseeritud dopamiinipuudulikkuse normaliseerumine võib seletada praeguseid tulemusi, mis näitavad, et OSU6162i bluntitud praimimise indutseeritud alkoholi iha sõltuvatel inimestel, kuna dopamiini puudulikkus on soovitatakse juhtida iha ja aidata kaasa ägenemiseni (Koob, 2013).

Käesolevas uuringus leidsime, et OSU6162i võime nürii tekitanud alkoholi iha tekkida leiti ainult isikutel, kellel esines kõrge impulsiivsus. Pakutud on impulsiivsuse ja alkoholi sõltuvuse neurobioloogilist kattumist (Dick et al., 2010, Lejuez et al., 2010) ja kortikaalse dopamiini puudujäägiga, mis on potentsiaalselt seotud pikaajalise alkoholi tarvitamisega, aitab kaasa alkoholist sõltuvate isikute impulsi kontrolli halvenemisele (Goldstein ja Volkow, 2011, Stavro et al., 2012). Veelgi enam, järeldus, et nii impulsiivsuse tunnused kui ka nõrgenenud vastuse inhibeerimine ennustavad kõrgemat kihi poolt põhjustatud alkoholi iha (Papachristou jt, 2013) toetab seda uuringut, mis näitab, et platseeboga ravitud kõrge impulsiivsusega osalejatel oli püsivalt kõrgem nende subjektiivse iha (st enne löögi- või praimimisega kokkupuutumist) reiting kui madal impulsiivne. Seega, arvestades dopamiini rolli impulsiivse käitumise reguleerimisel ja OSU6162i ainulaadset farmakoloogilist profiili, et reguleerida dopamiini aktiivsust, mis põhineb valdaval dopamiinergilisel toonil (Carlsson et al., 2004, Sonesson et al., 1994, Tedroff jt, 1998) on võimalik, et OSU6162i soodsamad mõjud iha suhtes suurest impulsiivsest alkoholist sõltuvatest inimestest on seletatavad võimaliku hüpodopamiinergilise seisundi funktsiooniga selles konkreetses grupis inimestel. Seda hüpoteesi kinnitavad veel järeldused, et OSU6162iga ravitud kõrge impulsiivsusega osalejate hinnanguline subjektiivne iha oli oluliselt madalam kui platseeboga ravitud patsientidel, seda ka enne ravi alustamist. Antud tulemused näitavad veel, et madala dopamiinitasemega alkoholist sõltuvad isikud kogevad impulsi kontrollis tõenäoliselt suuremaid kahjustusi ja seega on nad tõenäolisemalt kasu dopamiinergilisest ainest nagu OSU6162. Kuigi OSU6162i võime mõjutada impulsiivsust Rep tuleb uurida, varasemad uuringud näitavad, et modafiniil parandab neuropsühholoogilist ülesannete täitmist, sealhulgas peatussignaali reaktsiooni ajaülesannet tervises vabatahtlikel (Turner jt, 2003), samuti vastuse inhibeerimine (\ tSchmaal et al., 2013) ja pikeneb aeg retsidiivile (Joos et al., 2013) alkoholist sõltuvatel isikutel, kellel on kõrge, kuid mitte madal algtaseme impulssus (SSRT). Kokkuvõttes rõhutavad need tulemused dopamiinisüsteemi sihtimise võimalikku kasu seoses impulsiivse käitumisega ning näitavad, et impulsiivsus kujutab endast kliiniliselt olulist fenotüüpi alkoholisõltuvuses ja seda tuleb arvesse võtta dopamiinergiliste ainete hindamisel selles patsiendipopulatsioonis.

Kuigi käesolev uurimuslik inimese laboriuuring 14-päevase raviperioodiga ei olnud mõeldud OSU6162i toime hindamiseks alkoholi tarbimisele, põhjustasid nii OSU6162 kui ka platseebo ravi raskete jookide päevadel rohkem kui 50%. Oluliste erinevuste puudumine OSU6162i ja platseeborühma vahel on kõige tõenäolisemalt tingitud asjaolust, et osalemine uurimuses Rep avaldab positiivset mõju alkoholi tarvitamisele (\ tWeiss et al., 2008) ja et vähemalt kolme kuni kuue kuu pikkune raviperiood on vajalik ravimi tõhususe kindlakstegemiseks ja võimalike ravimite tolerantsuse kontrollimiseks (Euroopa Ravimiamet, 2010). Tõepoolest, vaimse väsimusega patsientide hiljutised leiud näitavad, et OSU6162i ravitoime tiitritakse aeglaselt esimese ravinädala jooksul ja ei saavuta maksimaalset toimet enne mitme nädala pikkust ravi (kaasautor Dr Carlssoni avaldamata tulemused). Sellele vaatamata, kooskõlas varasemate uuringutega teiste patsientide \ tJohansson et al., 2012, Kloberg et al., 2014, Tedroff jt, 1999) OSU6162-i ravi oli üldiselt hästi talutav ja ükski osalejatest ei loobunud uuringust talumatute kõrvaltoimete tõttu. Seega annavad praegused kasulikud järeldused ohutuse ja alkoholi iha avaldamise mõju kohta suurema platseebokontrolliga efektiivsuse kliinilise uuringu, et hinnata OSU6162i mõju joogitulemustele.

Kokkuvõtteks võib öelda, et selle II faasi inimese laboratoorses uuringus alkoholist sõltuvate isikutega selgub, et monoamiini stabilisaator OSU6162 oli ohutu ja hästi talutav ning nõrgestab kontrollitud laborikeskkonnas aluspõhjustatud alkoholi iha ja meeldimist. OSU6162i toimeid ajendasid indiviidid, kellel oli kõrge impulsiivsuse algtaseme tase, rõhutades fenotüüpide baasil impulsiivsuse tähtsust dopamiinergiliste ainete hindamisel alkoholist sõltuvatel inimestel. OSU6162i potentsiaali edasiseks uurimiseks alkoholisõltuvuse raviks on vaja suuremat platseebo-kontrollitud efektiivsuse kliinilist uuringut.

Rahastamine ja avalikustamine

Carlsson on A. Carlsson Research AB omanik ja (-) - OSU6162i kasutamise patendi kaasjooks. Carlsson deklareerib muid biomeditsiinilisi finantshuve või huvide konflikte. Autorid Khemiri, Steensland, Guterstam, Beck, Franck ja Jayaram-Lindström ei deklareeri biomeditsiinilisi finantshuve ega huvide konflikte.

Kaasautorid

Lotfi Khemiri1, Pia Steensland1Joar Guterstam1Olof Beck2, Arvid Carlsson3, Johan Franck1*, Nitya Jayaram-Lindström1

1Kliinilise neuroteaduse osakond, Psühhiaatria osakond, Karolinska Institutet, Stockholm, Rootsi

2 Meditsiiniosakond, Karolinska ülikooli haigla kliinilise farmakoloogia osakond, Stockholm, Rootsi

3 Sahlgrenska Akadeemia, Göteborgi ülikool, Göteborg, Rootsi

* vastav autor:

Lotfi Khemiri, MD

Pia Steensland, Ph.D.

Joar Guterstam, MD

Olof Beck, Ph.D

Arvid Carlsson, MD, Ph.D.

Johan Franck, MD, Ph.D.

Nitya Jayaram-Lindström, Ph.D.

Vastav autor:

Johan Franck

Karolinska Institutet

Kliinilise neuroteaduse osakond

Psühhiaatria osakond

KS, Solna, R5: 01

SE-17176 Stockholm

Rootsi

E-mail: [meiliga kaitstud]

Faks: + 46-8-12349602

Rahastamise allikas

Uuringut toetasid rahaliselt Karolinska Instituudi teadusfondid, Rootsi Alkoholi jaemüügi monopoli teadusnõukogu (FO2012-0053), Torsten Söderbergi fond (M203 / 12) ja Rootsi ajufond (FO2011-0106, FO2012-0083 ja FO2013). -0042).

Tunnustused

Uuringut toetasid rahaliselt Karolinska Instituudi teadusfondid, Rootsi Alkoholi jaemüügi monopoli teadusnõukogu (FO2012-0053), Torsten Söderbergi fond (M203 / 12) ja Rootsi ajufond (FO2011-0106, FO2012-0083 ja FO2013). -0042) kõik PS. Täname doktor Anders Hammarbergi olulise panuse eest inimlaboratooriumi kujundamisse, uuringute õdedesse Margareta Gardedesse ja Else-Britt Hillnerisse, psühholoogi Angela Stünkeli ja bakalaureuseõppe üliõpilasse Maria Östmani.

Lisa A. Täiendav materjal

Täiendav materjal

viited

  1. American Psychiatric Association, 2000. Vaimse häire diagnostiline ja statistiline käsiraamat (4th ed., Text rev.). Washington DC.
  2. Aron, AR, Dowson, JH, Sahakian, BJ ja Robbins, TW metüülfenidaat parandab vastuse inhibeerimist täiskasvanutel, kellel on tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häire. Biol. Psühhiaatria. 2003; 54: 1465 – 1468
  3. Boileau, I., Assaad, J.-M., Pihl, RO, Benkelfat, C., Leyton, M., Diksic, M., Tremblay, RE ja Dagher, A. Alkohol soodustab dopamiini vabanemist inimese tuumas. . Synapse. 2003; 49: 226 – 231DOI: http://dx.doi.org/10.1002/syn.10226
  4. Vaata artiklis
  5. | CrossRef
  6. | PubMed
  7. | Scopus (233)
  8. Vaata artiklis
  9. | PubMed
  10. Vaata artiklis
  11. | CrossRef
  12. | PubMed
  13. | Scopus (109)
  14. Vaata artiklis
  15. | CrossRef
  16. | PubMed
  17. | Scopus (29)
  18. Vaata artiklis
  19. | CrossRef
  20. | PubMed
  21. | Scopus (41)
  22. Vaata artiklis
  23. | CrossRef
  24. | PubMed
  25. Vaata artiklis
  26. | CrossRef
  27. | PubMed
  28. | Scopus (156)
  29. Carlsson, A. ja Carlsson, ML Skisofreenia dopamiinergilise puudujäägi hüpotees: tee avastamiseni. Dialoogid Clin Neurosci. 2006; 8: 137 – 142
  30. Carlsson, ML, Carlsson, A. ja Nilsson, M. Skisofreenia: dopamiinist glutamaadini ja tagasi. Curr. Med. Chem. 2004; 11: 267 – 277
  31. Vaata artiklis
  32. | CrossRef
  33. | PubMed
  34. Vaata artiklis
  35. | CrossRef
  36. | PubMed
  37. | Scopus (321)
  38. Vaata artiklis
  39. | CrossRef
  40. | PubMed
  41. | Scopus (24)
  42. Vaata artiklis
  43. | CrossRef
  44. | PubMed
  45. | Scopus (104)
  46. Vaata artiklis
  47. | CrossRef
  48. | PubMed
  49. | Scopus (119)
  50. Vaata artiklis
  51. | CrossRef
  52. | PubMed
  53. | Scopus (278)
  54. Vaata artiklis
  55. | PubMed
  56. Vaata artiklis
  57. | CrossRef
  58. | PubMed
  59. | Scopus (9)
  60. Vaata artiklis
  61. | Abstraktne
  62. | Full Text
  63. | Täistekst PDF
  64. | PubMed
  65. | Scopus (12)
  66. Vaata artiklis
  67. | CrossRef
  68. | PubMed
  69. | Scopus (14)
  70. Vaata artiklis
  71. | CrossRef
  72. | PubMed
  73. | Scopus (1)
  74. Vaata artiklis
  75. | CrossRef
  76. | PubMed
  77. | Scopus (72)
  78. Vaata artiklis
  79. | CrossRef
  80. | PubMed
  81. | Scopus (16)
  82. Vaata artiklis
  83. | CrossRef
  84. | PubMed
  85. | Scopus (1)
  86. Vaata artiklis
  87. | CrossRef
  88. | PubMed
  89. | Scopus (86)
  90. Vaata artiklis
  91. | CrossRef
  92. | PubMed
  93. | Scopus (17)
  94. Vaata artiklis
  95. | CrossRef
  96. | PubMed
  97. Vaata artiklis
  98. | CrossRef
  99. | PubMed
  100. | Scopus (47)
  101. Vaata artiklis
  102. | CrossRef
  103. | PubMed
  104. | Scopus (30)
  105. Vaata artiklis
  106. | CrossRef
  107. | PubMed
  108. | Scopus (28)
  109. Vaata artiklis
  110. | CrossRef
  111. | PubMed
  112. | Scopus (3)
  113. Vaata artiklis
  114. | CrossRef
  115. | PubMed
  116. | Scopus (43)
  117. Vaata artiklis
  118. | CrossRef
  119. | PubMed
  120. Vaata artiklis
  121. | CrossRef
  122. | PubMed
  123. | Scopus (11)
  124. Vaata artiklis
  125. | CrossRef
  126. | PubMed
  127. | Scopus (7)
  128. Vaata artiklis
  129. | CrossRef
  130. | PubMed
  131. | Scopus (24)
  132. Vaata artiklis
  133. | Abstraktne
  134. | Full Text
  135. | Täistekst PDF
  136. | PubMed
  137. | Scopus (21)
  138. Vaata artiklis
  139. | CrossRef
  140. | PubMed
  141. | Scopus (17)
  142. Vaata artiklis
  143. | CrossRef
  144. Vaata artiklis
  145. | CrossRef
  146. | PubMed
  147. Vaata artiklis
  148. | CrossRef
  149. | PubMed
  150. | Scopus (56)
  151. Vaata artiklis
  152. | Abstraktne
  153. | Full Text
  154. | Täistekst PDF
  155. | PubMed
  156. | Scopus (18)
  157. Vaata artiklis
  158. | Abstraktne
  159. | Full Text
  160. | Täistekst PDF
  161. | PubMed
  162. | Scopus (133)
  163. Vaata artiklis
  164. | CrossRef
  165. | PubMed
  166. | Scopus (17)
  167. Vaata artiklis
  168. | CrossRef
  169. | PubMed
  170. Vaata artiklis
  171. | CrossRef
  172. | PubMed
  173. | Scopus (34)
  174. Vaata artiklis
  175. | CrossRef
  176. | PubMed
  177. | Scopus (2)
  178. Vaata artiklis
  179. | CrossRef
  180. | PubMed
  181. | Scopus (59)
  182. Vaata artiklis
  183. | CrossRef
  184. | PubMed
  185. Vaata artiklis
  186. | CrossRef
  187. | PubMed
  188. Vaata artiklis
  189. | CrossRef
  190. | PubMed
  191. | Scopus (174)
  192. Vaata artiklis
  193. | CrossRef
  194. | PubMed
  195. | Scopus (27)
  196. Vaata artiklis
  197. | CrossRef
  198. | PubMed
  199. Crabbe, JC, Bell, RL ja Ehlers, CL Inimese ja laboratooriumi näriliste vähene vastus alkoholile: kas on võimalik paremini kokku hoida? Addict Biol. 2010; 15: 125 – 144DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00191.x
  200. DeVito, EE, Blackwell, AD, Clark, L., Kent, L., Dezsery, AM, Turner, DC, Aitken, MRF ja Sahakian, BJ metüülfenidaat parandavad vastuse inhibeerimist, kuid mitte peegeldusvõimetust lastel, kellel on tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsus (ADHD). Psühhofarmakoloogia (Berl.). 2009; 202: 531 – 539DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-008-1337-y
  201. Di Chiara, G. ja Imperato, A. Inimestega kuritarvitatud ravimid suurendavad eelistatavalt sünaptilisi dopamiini kontsentratsioone vabalt liikuvate rottide mesolimbilistes süsteemides. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1988; 85: 5274 – 5278
  202. Dick, DM, Smith, G., Olausson, P., Mitchell, SH, Leeman, RF, O'Malley, SS ja Sher, K. Mõistes impulsiivsuse konstruktsiooni ja selle seost alkoholi tarvitamise häiretega. Addict Biol. 2010; 15: 217 – 226DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2009.00190.x
  203. Euroopa Ravimiamet, 2010. Alkoholi sõltuvuse raviks mõeldud ravimite väljatöötamise suunised.
  204. Feltmann, K., Fredriksson, I., Wirf, M., Schilström, B., Steensland, P., 2105., Monoamiini stabilisaator (-) - OSU6162 neutraliseerib dopamiini vähenenud reguleerimist pikaajalise joomisega Wistari tuumas. rottidel. Sõltuvusbioloogia, ajakirjanduses.
  205. Flannery, BA, Volpicelli, JR ja Pettinati, HM Penn Alcohol Craving Scale psühhomeetrilised omadused. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1999; 23: 1289 – 1295
  206. Goldstein, RZ ja Volkow, ND Prefontaalse ajukoorme düsfunktsioon sõltuvuses: neuropiltimise tulemused ja kliinilised tagajärjed. Loodus Arvustused Neuroteadus. 2011; 12: 652 – 669DOI: http://dx.doi.org/10.1038/nrn3119
  207. Hammarberg, A., Jayaram-Lindström, N., Beck, O., Franck, J. ja Reid, MS. Acamprosate mõju alkohol-kihi reaktiivsusele ja alkoholi praimimisele sõltuvatel patsientidel: randomiseeritud kontrollitud uuring. Psühhofarmakoloogia (Berl.). 2009; 205: 53 – 62DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-009-1515-6
  208. Heinz, A., Beck, A., Grüsser, SM, Grace, AA ja Wrase, J. Alkoholi iha ja relapse haavatavuse närvikontrolli tuvastamine. Addict Biol. 2009; 14: 108 – 118DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2008.00136.x
  209. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Buchholz, HG, Gründer, G., Kumakura, Y., Cumming, P., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. ja Bartenstein, P. Alkoholi iha ja striatali dopamiini sünteesivõime ja D2 / 3 retseptori kättesaadavuse korrelatsioon: kombineeritud [18F] DOPA ja [18F] DMFP PET uuring detoksifitseeritud alkohoolsetel patsientidel. Olen J psühhiaatria. 2005; 162: 1515 – 1520DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.162.8.1515
  210. Heinz, A., Siessmeier, T., Wrase, J., Hermann, D., Klein, S., Grüsser, SM, Grüsser-Sinopoli, SM, Flor, H., Braus, DF, Buchholz, HG, Gründer, G., Schreckenberger, M., Smolka, MN, Rösch, F., Mann, K. ja Bartenstein, P. Korrelatsioon dopamiini D (2) retseptorite vahel ventraalses striatumis ja alkoholi märkide keskne töötlemine ja iha. Olen J psühhiaatria. 2004; 161: 1783 – 1789DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.161.10.1783
  211. Imperato, A. ja Di Chiara, G. Dopamiini vabanemise eelistatud stimuleerimine vabalt liikuvate rottide tuumas, etanooliga. J. Pharmacol. Exp. Ther. 1986; 239: 219 – 228
  212. Johansson, B., Carlsson, A., Carlsson, ML, Karlsson, M., Nilsson, MKL, Nordquist-Brandt, E. ja Rönnbäck, L. Monoamiinergilise stabilisaatori platseebokontrollitud uuring (-) - OSU6162 vaimses väsimuses pärast insulti või traumaatilist ajukahjustust. Acta Neuropsychiatr. 2012; 24: 266 – 274DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1601-5215.2012.00678.x
  213. Joos, L., Goudriaan, AE, Schmaal, L., Fransen, E., van den Brink, W., Sabbe, BGC ja Dom, G. Modafiniili mõju impulsiivsusele ja retsidiivile alkoholist sõltuvatel patsientidel: randomiseeritud, platseebokontrolliga uuringus. Eur Neuropsychopharmacol. 2013; 23: 948 – 955DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.euroneuro.2012.10.004
  214. Kara, E., Lin, H., Svensson, K., Johansson, AM ja Strange, PG Uute dopamiini retseptorile suunatud ühendite (S) -OSU6162 ja ACR16 toime analüüs D2 dopamiini retseptoril. Br. J. Pharmacol. 2010; 161: 1343 – 1350DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1476-5381.2010.01010.x
  215. Kloberg, A., Constantinescu, R., Nilsson, MKL, Carlsson, ML, Carlsson, A., Wahlström, J. ja Haghighi, S. Monoaminergilise stabilisaatori (-) - OSU6162 (PNU-96391A) taluvus ja tõhusus Huntingtoni tõve puhul: topeltpime rist-uuring. Acta Neuropsychiatr. 2014; 26: 298 – 306DOI: http://dx.doi.org/10.1017/neu.2014.16
  216. Koob, GF Alkoholisõltuvuse teoreetilised raamistikud ja mehaanilised aspektid: alkoholisõltuvus kui tasu puuduse häire. Curr Top Behav Neurosci. 2013; 13: 3 – 30DOI: http://dx.doi.org/10.1007/7854_2011_129
  217. Lahti, RA, Tamminga, CA ja Carlsson, A. Dopamiini "stabilisaatori" (-) - OSU6162 stimuleeriv ja pärssiv toime dopamiini D2 retseptori funktsioonile in vitro. J Neuraalne transm. 2007; 114: 1143 – 1146DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-007-0784-7
  218. Leeman, RF, Ralevski, E., Limoncelli, D., Pittman, B., O'Malley, SS ja Petrakis, IL Suhted impulsiivsuse ja subjektiivse reaktsiooni vahel IV etanooli paradigmas. Psühhofarmakoloogia (Berl.). 2014; 231: 2867 – 2876DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-014-3458-9
  219. Lejuez, CW, Magidson, JF, Mitchell, SH, Sinha, R., Stevens, MC ja de Wit, H. Alkoholi tarbimise, probleemide ja häirete arengu impulsiivsuse käitumis- ja bioloogilised näitajad. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2010; 34: 1334 – 1345DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2010.01217.x
  220. Lingford-Hughes, AR, Daglish, MRC, Stevenson, BJ, Feeney, A., Pandit, SA, Wilson, SJ, Myles, J., Grasby, PM ja Nutt, DJ Imaging alkoholi sõltuvus alkoholisõltuvusest, kasutades PET-i 15O-H2O paradigma: pilootuuringu tulemused. Addict Biol. 2006; 11: 107 – 115DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2006.00001.x
  221. Love, A., James, D. ja Willner, P. Võrdlus kahe alkohoolse iha küsitluse küsimustiku kohta. Sõltuvus. 1998; 93: 1091 – 1102
  222. Martinotti, G., Di Nicola, M., Di Giannantonio, M. ja Janiri, L. Aripiprasool alkoholi sõltuvusega patsientide ravis: topeltpime, võrdlusuuring vs naltreksoon. J. Psychopharmacol. (Oxford). 2009; 23: 123 – 129DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0269881108089596
  223. Martinotti, G., Di Nicola, M. ja Janiri, L. Aripiprasooli efektiivsus ja ohutus alkoholisõltuvuse korral. Olen J narkootikumide kuritarvitamine. 2007; 33: 393 – 401DOI: http://dx.doi.org/10.1080/00952990701313660
  224. Myrick, H., Li, X., Randall, PK, Henderson, S., Voronin, K. ja Anton, RF Aripiprasooli toime alkoholist põhjustatud aju aktiveerimisele ja joogiparameetritele. J Clin Psychopharmacol. 2010; 30: 365 – 372DOI: http://dx.doi.org/10.1097/JCP.0b013e3181e75cff
  225. Narendran, R., Mason, NS, Paris, J., Himes, ML, Douaihy, AB ja Frankle, WG Vähenenud prefrontaalse kortikaalse dopamiini ülekanne alkoholismis. Olen J psühhiaatria. 2014; 171: 881 – 888DOI: http://dx.doi.org/10.1176/appi.ajp.2014.13121581
  226. Natesan, S., Svensson, KA, Reckless, GE, Nobrega, JN, Barlow, KBL, Johansson, AM ja Kapur, S. Dopamiini stabilisaatorid (S) - (-) - (3-metaansulfonüülfenüül) -1 -propüülpiperidiin [(-) - OSU6162] ja 4- (3-metaansulfonüülfenüül) -1-propüülpiperidiin (ACR16) näitavad kõrget in vivo D2 retseptori hõivatust, antipsühhootilist sarnasust ja motoorsete kõrvaltoimete vähest potentsiaali. rott. J. Pharmacol. Exp. Ther. 2006; 318: 810 – 818DOI: http://dx.doi.org/10.1124/jpet.106.102905
  227. Nowak, KL, McBride, WJ, Lumeng, L., Li, TK ja Murphy, JM Dopamiini D2-i autoretseptorite kaasamine alkoholi eelistava P-roti alkoholi ja sahhariini tarbimise ventraalsesse tegmentaalsesse piirkonda. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2000; 24: 476 – 483
  228. Papachristou, H., Nederkoorn, C., Havermans, R., Bongers, P., Beunen, S. ja Jansen, A. Kõrgemate omaduste impulsiivsuse tasemed ja vähem efektiivne vastuse inhibeerimine on seotud intensiivsemate kiipidega. alkoholist sõltuvatel patsientidel. Psühhofarmakoloogia (Berl.). 2013; 228: 641 – 649DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00213-013-3063-3
  229. Rodríguez, CA, Azie, NE, Adams, G., Donaldson, K., Francom, SF, Staton, BA ja Bombardt, PA PNU-96391i ühekordne suukaudne annuse ohutus, taluvus ja farmakokineetika tervetel vabatahtlikel. J. Clin Pharmacol. 2004; 44: 276 – 283DOI: http://dx.doi.org/10.1177/0091270003262792
  230. Rung, JP, Rung, E., Helgeson, L., Johansson, AM, Svensson, K., Carlsson, A. ja Carlsson, ML (-) - OSU6162i ja ACR16'i toime rottide motoorilisele aktiivsusele, näidates unikaalset dopamiinergilise stabiliseerimise mehhanism. J Neuraalne transm. 2008; 115: 899 – 908DOI: http://dx.doi.org/10.1007/s00702-008-0038-3
  231. Schmaal, L., Joos, L., Koeleman, M., Veltman, DJ, van den Brink, W. ja Goudriaan, AE Modafiniili toime vastuse inhibeerimise neuronaalsetele korrelatsioonidele alkoholist sõltuvatel patsientidel. Biol. Psühhiaatria. 2013; 73: 211 – 218DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.032
  232. Seeman, P. ja Guan, H.-C. (-) OSU6162i dopamiini osaline agonistlik toime on kooskõlas dopamiini hüperaktiivsusega psühhoosis. Eur. J. Pharmacol. 2007; 557: 151 – 153DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.ejphar.2006.11.016
  233. Sobell, L. ja Sobell, M. Timeline järeltegevus: meetod, mille abil hinnatakse enda teatatud etanooli tarbimist. in: R. Litten, J. Allen (toimetajad) Alkoholi tarbimise mõõtmine: psühhosotsiaalsed ja bioloogilised meetodid. Humana Press, Totowa, NJ; 1992: 41 – 72
  234. Sonesson, C., Lin, CH, Hansson, L., Waters, N., Svensson, K., Carlsson, A., Smith, MW ja Wikström, H. Asendatud (S) -fenüülpiperidiinid ja jäigad analoogid kui soodsad dopamiinid autoretseptori antagonistid: sünteesi ja struktuuri-aktiivsuse suhted. J. Med. Chem. 1994; 37: 2735 – 2753
  235. Stavro, K., Pelletier, J. ja Potvin, S. Laialt levinud ja püsiv kognitiivne defitsiit alkoholis: metaanalüüs. Sõltuvusbioloogia. 2012; DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1369-1600.2011.00418.x
  236. Steensland, P., Fredriksson, I., Holst, S., Feltmann, K., Franck, J., Schilström, B. ja Carlsson, A. Monoamiini stabilisaator (-) - OSU6162 nõrgendab vabatahtlikku etanooli tarbimist ja etanooli. indutseeritud dopamiini väljund tuuma accumbens. Biol. Psühhiaatria. 2012; 72: 823 – 831DOI: http://dx.doi.org/10.1016/j.biopsych.2012.06.018
  237. Svanborg, P. ja Asberg, M. Becki depressiooni inventuuri (BDI) ja Montgomery Asbergi depressioonireitingu skaala (MADRS) enesehindamise versiooni võrdlus. J Affect Disord. 2001; 64: 203 – 216
  238. Swift, R. Ravimid, mis mõjutavad dopamiinergilist süsteemi alkohoolsete patsientide ravis. Curr. Pharm. Des. 2010; 16: 2136 – 2140
  239. Tedroff, J., Ekesbo, A., Sonesson, C., Waters, N. ja Carlsson, A. Pikaajaline paranemine pärast (-) - OSU6162i Hantingtoni tõvega patsiendil. Neuroloogia. 1999; 53: 1605 – 1606
  240. Tedroff, J., Torstenson, R., Hartvig, P., Sonesson, C., Waters, N., Carlsson, A., Neu, H., Fasth, KJ ja Långström, B. Asendatud (S ) -3-fenüülpiperidiin (-) - OSU6162 PET-i mõõtmistel inimese inimpäritolu primaatides: tõendid sõltuvad striaadi dopamiinergilise aktiivsuse toonist sõltuvast normaliseerumisest. Synapse. 1998; 28: 280 – 287DOI: http://dx.doi.org/10.1002/(SICI)1098-2396(199804)28:4<280::AID-SYN3>3.0.CO;2-5
  241. Tolboom, N., Berendse, HW, Leysen, JE, Yaqub, M., van Berckel, BN, Schuit, RC, Ponsen, MM, Bakker, E., Hoetjes, NJ, Windhorst, AD, Carlsson, ML, Lammertsma, AA ja Carlsson, A. Dopamiini stabilisaator (-) - OSU6162 hõivab striatiivse dopamiini D2 / D3 retseptorite alampopulatsiooni: [(11) C] raklopriidne PET-uuring tervislike inimeste puhul. Neuropsühharmakoloogia. 2014; DOI: http://dx.doi.org/10.1038/npp.2014.195
  242. Tupala, E., Hall, H., Bergström, K., Särkioja, T., Räsänen, P., Mantere, T., Callaway, J., Hiltunen, J. ja Tiihonen, J. Dopamine D (2) / D (3) - retseptori ja transporteri tihedus tuuma accumbensis ja 1i ja 2i alkoholistide amygdala. Mol. Psühhiaatria. 2001; 6: 261 – 267DOI: http://dx.doi.org/10.1038/sj.mp.4000859
  243. Turner, DC, Robbins, TW, Clark, L., Aron, AR, Dowson, J. ja Sahakian, BJ Modafiniili kognitiivset võimendavat toimet tervetele vabatahtlikele. Psühhofarmakoloogia. 2003; 165: 260 – 269
  244. Volkow, ND, Wang, GJ, Fowler, JS, Logan, J., Hitzemann, R., Ding, YS, Pappas, N., Shea, C. ja Piscani, K. Dopamiiniretseptorite vähenemine, kuid mitte dopamiini transporterites alkohoolikud. Alkohol. Clin. Exp. Res. 1996; 20: 1594 – 1598
  245. Volkow, ND, Wang, G.-J., Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Jayne, M., Ma, Y., Pradhan, K. ja Wong, C. Dopamiini põhjalik vähenemine vabastamine striatumis detoksifitseeritud alkohoolikutel: võimalik orbitofrontaalne osalemine. J. Neurosci. 2007; 27: 12700 – 12706DOI: http://dx.doi.org/10.1523/JNEUROSCI.3371-07.2007
  246. Voronin, K., Randall, P., Myrick, H. ja Anton, R. Aripiprasooli toime alkoholitarbimisele ja subjektiivsed teated kliinilises laboratoorses paradigmas - enesekontrolli võimalik mõju. Alkohol. Clin. Exp. Res. 2008; 32: 1954–1961DOI: http://dx.doi.org/10.1111/j.1530-0277.2008.00783.x
  247. Weiss, RD, O'malley, SS, Hosking, JD, Locastro, JS, Swift, R. ja COMBINE uuringu uurimisrühm. Kas alkoholist sõltuvad patsiendid reageerivad platseebole? COMBINE uuringu tulemused. J Stud Alcohol Drugs. 2008; 69: 878 – 884