Märkused: Pange tähele, et D2 (dopamiini) retseptorite vähenemine on arvatavasti seotud ADHD-ga. Paljud mehed, kes loobuvad pornost, näevad koondumise ja fookuse paranemist. Teadaolevalt põhjustavad sõltuvused dopamiini D2 retseptorite vähenemist tasu andmise ahelas ja hüpofontonentsuses.
Richard J. Johnson, MD1 Mark S. Gold, MD2 David R. Johnson, PhD,3 Takuji Ishimoto, MD1 Miguel A. Lanaspa, PhD,1 Nancy R. Zahniser, PhD,4 ja Nicole M. Avena, PhD2,5
Väljaandja selle artikli lõplik redigeeritud versioon on saadaval aadressil Postgrad Med
Vaata teisi PMC artikleid tsitaat avaldatud artiklis.
Abstraktne
Tähelepanu-puudujäägi / hüperaktiivsuse häire (ADHD) mõjutab peaaegu 10% Ameerika Ühendriikide lastest ja selle häire levimus on viimastel aastakümnetel pidevalt suurenenud. ADHD põhjus on teadmata, kuigi hiljutised uuringud näitavad, et see võib olla seotud dopamiini signaaliülekande katkestamisega, kusjuures dopamiin D2 retseptorid on vähenenud tasuliste aju piirkondades. Sama sama vähenenud dopamiini poolt vahendatud signalisatsiooni mustrit täheldatakse nii toidu või narkomaaniaga seotud mitmesugustes tasu-defitsiidi sündroomides kui ka ülekaalulisuses. Kuigi geneetilised mehhanismid on tõenäoliselt kaasa aidanud ADHD juhtudele, viitab häire märgatav sagedus sellele, et etioloogias on kaasatud ka teisi tegureid. Käesolevas artiklis vaadeldakse uuesti hüpoteesi, et ülemäärasel suhkru tarbimisel võib olla oluline roll ADHD-s. Me vaatame läbi prekliinilised ja kliinilised andmed, mis viitavad ADHD, suhkru ja narkomaania ning ülekaalulisuse kattumisele. Lisaks esitame hüpoteesi, et ülemäärase suhkru tarbimise kroonilised tagajärjed võivad põhjustada mesolimbilise dopamiini signalisatsiooni muutusi, mis võivad kaasa aidata ADHD-ga seotud sümptomitele. Soovitame täiendavaid uuringuid, et uurida võimalikku seost kroonilise suhkru tarbimise ja ADHD vahel.
Sissejuhatus
Haiguste tõrje ja ennetamise keskused teatasid hiljuti, et 1-i lastel 10-i 4-i ja 17-i aastatel on peaaegu 5.4-i vanematega diagnoositud tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häire (ADHD), mis esindab XNUMX miljonit last, kellest pooled saavad aktiivselt ravimeid .1 Tähelepanu-puudujäägi / hüperaktiivsuse häire diagnoositakse spetsiifiliste kriteeriumide alusel (näiteks Ameerika Psühhiaatriaühendus) Vaimse häire diagnostiline ja statistiline käsiraamat, neljas väljaanne, teksti läbivaatamine [DSM-IV-TR]),2 sealhulgas hüperaktiivsus ja tähelepanematus, keskendumatus, kergesti häiritud ja hooletute vigade tegemine. Teised funktsioonid hõlmavad impulsiivsust, emotsionaalset lability, fidgeting ja liigset rääkimist.3,4 Tähelepanu-puudujäägi / hüperaktiivsuse häire on tavaliselt seotud õpiraskustega ja kooliharidusega; see võib mõjutada ka sotsialiseerumist ja neil on psühhiaatrilised ilmingud (nt meeleoluhäired, käitumishäired ja bipolaarsed ilmingud).5 Lisaks jätkuvad ADHD ilmingud tavaliselt täiskasvanueas,3 mõjutab 3i% 5% -ga täiskasvanud elanikkonnast.6 ADHD-ga täiskasvanutel, võrreldes ADHD-ga täiskasvanutega, on suurenenud risk narkootikumide kuritarvitamise suhtes (vastavalt 16% vs 4%) ja antisotsiaalne käitumine (vastavalt 18% vs 2%).7 Ravi koosneb käitumise muutmise programmidest ja farmakoteraapiast stimuleerivate ravimitega (nt amfetamiin või metüülfenidaat), mis suurendavad nii dopamiini kui ka norepinefriini ekstratsellulaarset taset või selektiivset norepinefriini tagasihaarde inhibiitori atomoksetiini.8 Kuigi need raviviisid parandavad sageli sümptomeid, on sümptomite täielik lahenemine harva ja ravimine harva.3,5,9
ADHD etioloogia tuvastamine on hädavajalik häire ennetamiseks ja raviks paremate viiside loomiseks. Mitmed uuringud viitavad sellele, et ADHD-l võib olla geneetiline alus ja on üha rohkem tõendeid selle kohta, et see võib olla seotud dopamiini neurotransmissiooniga seotud geenide polümorfismidega.10 Tõepoolest, on üha rohkem tõendeid selle kohta, et ADHD võib sisaldada mesolimbilise dopamiini signalisatsiooni muutusi (Joonis 1). Näiteks polümorfism DRD2-TAQ-IA, mille tulemuseks on madal striaat D2 suureneb ka alkoholi- ja opioidisõltuvuse risk, \ t11 ülekaalulisus,12,13 ja ADHD.14-16 Siiski, kuigi geneetika tähtsust ADHD-s ei ole vaidlustatud, võivad vähesed siiani tuvastatud geneetilised seosed olla vaid väike protsent ADHD juhtudest.10 Seega on oluline, et me kaaluksime teisi võimalikke tegureid, mis võivad põhjustada või soodustada üksikisikuid ADHD tekkeks.
Üheks teoreetiliseks inimeste seas on see, et suhkru tarbimine võib olla ADHD-s oluline ja vanemad on sageli arvamusel, et suhkru äge manustamine võib põhjustada lastel hüperaktiivsuse hoogu, millele järgneb sedatsioon ja tegevusetus.17 Siiski ilmnes, et 1980i uuringud välistavad suhkru kui ADHD tõenäolise põhjusena. Kuigi eelnevad uuringud sahharoosi tarbimise ja ADHD kohta olid disainis silmapaistvad, hindasid nad suhkru ägedaid toimeid ADHD sümptomitele ja võrdlesid enamasti sahharoosi mõjusid mitte-toitainete magusate maitsega. Seevastu, kuna ADHD on krooniline haigus, esitame hüpoteesi, et liigse suhkru tarbimise kroonilised mõjud võivad olla ADHD-ga seotud mehhanism. Lisaks oletame, et magus maitse (suhkru või kunstlike magusainete abil) on piisav, et mõjutada mesolimbilist dopamiini süsteemi viisil, mis võib põhjustada ADHD-le ühist käitumist.
Suhkru ja ADHD varased uuringud
Mõned varasemad uuringud toetasid kontseptsiooni, et lisatud suhkrute suurenenud tarbimine võib olla ADHD-s oluline. Näiteks Prinz et al18 teatas, et hüperaktiivsetel lastel, kes said rohkem sahharoosi, oli suurem hüperaktiivsus. Kuid elegantsed uuringud, mida juhtisid Wolraich ja teised, andsid veenvaid tõendeid selle kohta, et suhkru (sahharoosi) tarbimine ei ole seotud ADHD sümptomitega.17,19-22 Näiteks ei erinenud suhkru manustamine 3 nädalateks aspartaami või sahhariini manustamisel ADHD sümptomite esilekutsumiseks lastel, keda arvatakse olevat tundlikud sahharoosi suhtes.20 Teises uuringus hinnati “suhkru tundlikkusega” lapsi vanemate hüperaktiivsusele, kellele öeldi, et nende lastele manustati aspartaami või sahharoosi. Vanemad hindasid sahharoosi saanud lapsi halvema käitumisega; siiski said mõlemad rühmad aspartaami.22 Teises uuringus põhjustas sahharoosi manustamine sarnast käitumist nagu aspartaami manustamine hüperaktiivsetes poistes.19 Võimetus dokumenteerida lisatud suhkrute mõju hüperaktiivsusele, isegi lastele, keda peetakse tundlikuks suhkru stimuleeriva toime suhtes (peamiselt võrreldes teiste magusate maitsetega, nagu aspartaam), on suuresti diskrediteerinud ADHD suhkru hüpoteesi. Tõepoolest, 15i aasta tagasi läbi viidud kliiniliste uuringute metaanalüüs näitas, et suhkur ei ole ADHD põhjus.21
Hüpotees: kroonilise suhkru tarbimine võib põhjustada ADHD sümptomeid
Meie peamine hüpotees on näidatud Joonis 2. Sisuliselt soovitame, et mõnedel isikutel on ADHD tekkimist põhjustav algatusprotsess ülemäärane suhkru (või magusaine) tarbimine, mille tulemusena suureneb dopamiini vabanemine. Nädalate ja kuude järel väheneb see D2 retseptorid ja D2 retseptorite vahendatud signaalimine. Vastuseks suureneb suhkru tarbimine. Aja jooksul väheneb dopamiini vastus suhkrule aeglaselt ja vahepealsed perioodid on seotud striataalse dopamiini taseme vähenemisega. Selle tagajärjel väheneb eesmise lõhe tundlikkus looduslike hüvede suhtes, mille tulemuseks on selliste käitumiste kujunemine nagu ülekuumenemine ja ADHD.
Kroonilise suhkru tarbimine ja ADHD näitavad muutusi Dopamiinis ja D-s2 Retseptori signaalimine, sarnane narkomaaniaga
Dopamiini korduv stimuleerimine ventraalses striatumis (tuumakinnitus) ja seljastriatumis (caudate / putamen) selliste ravimite nagu kokaiini või heroiini poolt võib põhjustada sõltuvusele sarnast käitumist.23,24 Kuigi signaalimine toimub mõlema D kaudu1 ja D2 retseptori alatüübid on seotud sõltuvusega, enamik inimese uuringuid põhinevad D analüüsil2 retseptorid, kuna need korreleeruvad sõltuvuse tunnustega ja neid saab kvantifitseerida, kasutades positronemissioontomograafia (PET) skaneerimist raclopride C11iga ([11C] raclopride), mis seondub selektiivselt D-ga2 retseptoritega.25 Sellised uuringud on näidanud, et D2 retseptorid vähenevad kokaiini ja heroiini sõltlaste tasustamisega seotud aju piirkondades.25,26 Vähenenud tuumakoguste arv D2 retseptorid ennustavad ka narkootikumide ekspositsiooni ka rottidel kokaiini enese manustamist.27 Need uuringud näitavad kollektiivselt, et dopamiini korduv vabanemine võib põhjustada striaasi D vähenemist2 retseptorid, mis ennustavad seda indiviidi narkomaania arengule. Mõiste, et vähem D2 retseptorid võivad suurendada haavatavust sõltuvusele toetab ka leidmine, et subjektid on DRD2-TAQ-IA polümorfism on vähendanud D2 suurenenud risk alkoholi ja opiaadi sõltuvuse suhtes.11
Mehhanism, millega madala striaadi D2 retseptorid põhjustavad sõltuvust, võib olla seotud dopamiini signaaliülekande ja kortikaalsete kontrollmehhanismide vahelise tuntud seosega. Dorsolateraalne prefrontaalne ajukoor ja mediaalne prefrontaalne ajukoor on seotud käitumise ja motivatsiooni kontrollimisega ning muutuvad narkomaaniaga patsientidel.28 Tähelepanu, et madala D-ga patsiendid2 polümeeride tõttu retseptorid. \ t DRD2-TAQ-IA on muutnud prefrontaalhülgade ainevahetust ja näitavad, et õpiraskused on võimelised vältima negatiivsete tagajärgedega tegevusi, mis toetab ka põhjusliku seose rolli D2 retseptori tihedus ja kortikaalse kontrolli käitumismehhanismid.12 Täiendav tähelepanek, et haigestunud rasvunud isikud näitavad samuti muutunud prefrontaalset metabolismi, mis korreleerub madala D-ga2 retseptorid ja sõltuvust tekitav käitumine toetavad veelgi seda olulist seost.29
Sahharoos on tugev dopamiini vabanemise stiimul. Rottidel põhjustab sahharoosi manustamine otsese rakuvälise dopamiini suurenemise tuumaklundis,30,31 ja nii sahharoosi tarbimine kui ka ekstratsellulaarne dopamiin on suurenenud, kui dopamiini presünaptiline tagasihaarde blokeerub.32 Dopamiini suurenemine võib suurendada käitumuslikke reaktsioone, mis võivad põhjustada sahharoosi lisamist. Näiteks näitavad geneetiliselt kõrge dopamiinitasemega hiired sahharoosi stimuleerivat jõudlust, suurendavad nende toidu ja vee tarbimist, õpivad kiiremini, takistavad häirivaid asju ja jätkavad tõhusamalt oma eesmärke.33 Kuigi neil on sahharoosile suurem „soov” vastus, ei tundu neil olevat paremat meeldivust (rahulolu) sahharoosile.33
Kuigi dopamiini ägedad mõjud võivad suurendada toimivust, on küsimus selles, kas korduva suhkru manustamise korral esineb dopamiini poolt stimuleeritud vastuste desensibiliseerimine. Suur osa meie teadmistest sahharoosi mõju kohta sõltuvusviisilisele käitumisele laborirottidel on saadud Princetoni ülikooli (Princetoni, NJ) hiljutise Bart Hoebeli laboratooriumi uuringutest, kus töötati välja rottidel suhkru ülekuumenemise mudel. sahharoosiga.34 Täpsemalt, rottidel pakuti sahharoosi 12 h / päevas umbes 3 nädalat, suurendades nende sahharoosi ja binge söödet päevas tarbimisel. Nendel rottidel põhjustas naloksooni (opioidantagonisti) manustamine opiaadilaadse väljatõmbumise märke (nt hammaste segunemine, pea löögid ja esilöögi treemor) ja ärevuse märke.35 Sahharoosi ja toidu ärajätmise korral täheldatakse ka võõrutusnähte.36 Samuti näitavad rottid, kellel on esinenud sahharoosirikastust, kõrgendatud tundlikkust kuritarvitatavate ravimite suhtes.37,38 Seega võib korduv vahelduv suhkru ekspositsioon põhjustada „suhkru sõltuvust”, mis hõlmab sarnaseid klassikalise narkomaaniaga sarnaseid käitumisi.34,39
Vahelduva suhkru tarbimise mõju dopamiini vabanemisele tuumakultuurile erineb tavapärasest tavapärasest reageerimisest maitsva toidu allaneelamisel. Kuigi maitsvad toidud vabastavad dopamiini, on see toime tihedamalt seotud toidu uudsusega ning dopamiini vabanemine nõrgendab koos toidu eksponeerimisega.40 Kui aga rottidel korduvalt suhkrut (st iga päev 1-i kuu jooksul) ülekuumenevad, jätkavad nad dopamiini vabastamist tuumast akumuleerumisest allaneelamisel30 või degusteerimine41 sahharoos. Sellegipoolest võib täheldada, et vaatlus, et dopamiini vastus jääb aja jooksul sarnaseks, vaatamata järk-järgult suuremale sahharoosisisaldusele, viitab mõnele desensibiliseerimisele.
Kooskõlas desensibiliseerimisega seostatakse kroonilise sahharoosisisaldusega rottidel tuuma accumbens D vähenemine.2 retseptori mRNA ekspressioon võrreldes kontrollrottidega.42 Samuti on vähenenud D2 retseptori sidumine selles piirkonnas, \ t43 järeldus, mida on täheldatud ka piiravamas vahelduva sahharoosiga kokkupuute paradigmas.44 Striatal D2 retseptorid vähenevad ka rottidel, kes tarbivad 40i päevadel sahharoosi sisaldavat kohvik-tüüpi dieeti, ning need rotid suurendasid järk-järgult oma toidutarbimist ja tekkisid rasvumine.45 Nendel rottidel oli kõrgem tasu läviväärtus vastuseks tuuma accumbens'i elektrilisele stimuleerimisele, mis viitab sellele, et nad võivad süüa rohkem sahharoosirikkast dieedist, et saavutada võrreldav tasu. Lisaks muutusid need rottid järk-järgult resistentseks süüte (paaršokk) vastu koos söömisega.45 Neid toimeid võimendati striatali D koputamisega2 retseptorid rottidel sahharoosirikka dieediga.45 Need uuringud näitavad kollektiivselt, et korduv kokkupuude suhkruga võib mõjutada mesolimbilist dopamiinergilist vastust maitsevale toidule, mis võib olla tingitud osaliselt ka madalamast D-vitamiinist.2 retseptoritega.
ADHD-ga patsientidel on samuti muutunud aju dopamiini signaalimine. ADHD-ga täiskasvanutel on D-d vähem2sarnased retseptorid vasaku vatsakese striatumis (osalevad tasu käitumises), vasakpoolne keskjoon ja vasakpoolne hüpotalamus (mis on seotud mäluga) võrreldes tervete täiskasvanutega ja D vähenemine2 retseptorid korreleeruvad tähelepanematusega.46 Lisaks on ADHD-ga täiskasvanute prefrontaalses ajukoores vähenenud glükoosi ainevahetus, mis on kooskõlas eesmise kontrollmehhanismi kadumisega.47 Lõpuks väheneb ka dopamiini metaboliitide sisaldus ADHD-ga lastelt saadud aju seljaaju vedeliku proovides.48 Seega on ADHD-l sarnane dopamiini biosignatuur, mis täheldati sahharoosi või narkomaania korral, kusjuures mõlemad näitavad striatu D-d alla.2 retseptorid. Tähelepanu-puudujäägi / hüperaktiivsuse häire on seotud ka eesmise lõhe tundlikkuse vähenemisega looduslike hüvede suhtes ja suurematele tähelepanematusnähtudele,46 ja kuigi seda ei ole täheldatud krooniliselt toidetud sahharoosiga loomadel, on täheldatud, et striatu D geneetiline vähenemine2 retseptoreid seostatakse muutunud eesmise nõelaga käitumismehhanismidega12 soovitab, et kroonilise suhkru allaneelamisel võib olla sarnane toime. Üldine seos dopamiini D vahel2 Volkow et al46 teha ettepanek, et korduv dopamiini vabanemise stimuleerimine võib viia postünaptiliste dopamiini signalisatsiooniradade desensibiliseerumiseni, mis omakorda vähendab eesmise koore poolt tekitatud inhibeerivaid signaale, mille tulemuseks on impulsiivne käitumine ja emotsionaalse kontrolli kadu ning ADHD sümptomid. Meie panus on eelkõige selles, et see seos võib olla tingitud kroonilisest suhkru tarbimisest. Kui see on tõsi, peaks krooniline suhkru tarbimine korreleeruma ADHD suurenenud esinemissagedusega.
Kroonilise suhkru tarbimise ja ADHD levimus on paralleelselt suurenenud
Suhkru tarbimine ja ADHD on viimastel aastatel paralleelselt suurenenud. Ühendkuningriigis ja Ameerika Ühendriikides on lisandunud suhkrute tarbimine viimase 2i sajandi jooksul märkimisväärselt suurenenud, kusjuures 40i aastatel on märgatavalt kiirenenud seoses suure fruktoosisisaldusega maisisiirupi (HFCS) kasutuselevõtuga.49,50 Täna moodustab lisatud suhkrute tarbimine 15% kuni 20% täiskasvanute päevasest kaloraažist; 10% täiskasvanutest ja 25% lastest võib lisatud suhkrute tarbimine olla nende toidust> 25%.51-53
ADHD levimust on raske hinnata, sest mõisted on aastate jooksul varieerunud ja seetõttu on vähe suuri populatsiooniuuringuid. 20X sajandi alguses avaldatud uuringud lapseeas psühhiaatriliste häirete kohta keskendusid afaasiale, düsleksiale ja autismile.54 Hüperkineetilise lapse või laste ebanormaalse väsimuse aruanded on 20th sajandi esimesel poolel suhteliselt piiratud.55,56 Hilisematest 1960-idest ja 1970-idest alates võib täheldada ADHD-ga lastele mõeldud trükiste dramaatilist suurenemist, mida sel ajal nimetati "minimaalseks ajuhäireks".4 Hiljutised hinnangud 1990i kohta viitasid sellele, et ligikaudu 2% 5% -le USA koolilastest on hüperaktiivsuse sündroom.47,57,58 Hiljuti koosnes riiklik laste terviseuuring randomiseeritud, riiklikust ja läbilõikelisest uuringust, milles osales> 70 000 leibkonda, kus olid 4–17-aastased lapsed, ja mis viidi läbi nii 2003. kui ka 2007. aastal. Need andmed näitavad Vanemate teatatud ADHD suurenemine ajavahemikus 20–2003> 2007%, kasvades 7.8% -lt 9.5% -ni lastest (mis seisneb poiste 11.0% -lt 13.2% -ni ja tüdrukute 4.4% -lt 5.6% -ni).1 Riikliku tervisealase intervjuu uuringus teatati ka ADHD suurenemisest 1997i ja 2006i vahel kiirusega 3% aastas.59
ADHD suurenev levimus on kooskõlas teadaoleva suhkru tarbimise suurenemisega Ameerika Ühendriikides. Kuigi meie teadmiste kohaselt ei ole üheski uuringus otseselt hinnatud, kas on olemas seos ADHD esinemise ja suhkru tarbimise vahel, on mõned aruanded, mis seovad ADHD-d suhkru tarbimisega. ADHD-ga laste vanemad teatavad unehäiretest, mis on seotud suurenenud suhkru tarbimisega.60 Peale selle olid eelkooliealised lapsed, kes tarbisid suure suhkrusisaldusega rämpstoitu sisaldavat dieeti, 7-i aastate hüperaktiivsust tõenäolisemalt võrreldes lastega, kes sõid vähem rämpstoitu.61
Krooniline suhkru tarbimine ja ADHD on mõlemad seotud rasvumisega
Suhkru tarbimise märgatav suurenemine on olnud epidemioloogiliselt ja füsioloogiliselt seotud rasvumise ja metaboolse sündroomi suurenemisega.49,62 Tähelepanu-puudujäägi / hüperaktiivsuse häire on seotud ka ülekaalulisusega.63,64 Ühes ADHD-ga vanuses 1 kuni 3 aastat läbi viidud uuringus oli 18% -l kehamassiindeks (KMI)> 29. protsentiil, mis on kaks korda tavalises populatsioonis täheldatud sagedus.65 Teises uuringus leiti, et ligi 20% 5–14-aastastest ADHD-ga poistest oli KMI> 90. protsentiil.65 Hiina noorukite (13-17-aastate) uuringus ADHD-ga oli rasvumise sagedus 1.4-korda suurem kui tailiha sagedus.66
ADHD-ga täiskasvanud on sageli rasvunud. Ühes ADHD-ga täiskasvanute uuringus oli ülekaalulisuse tõenäosus 1.58 (koefitsient [OR], 1.58; 95% usaldusintervall [CI], 1.05, 2.38) ja ülekaalulisuse korral oli 1.81 (95% CI, 1.14, 2.64).6 Teises uuringus leiti, et noortel täiskasvanutel oli ADHD ja hüperaktiivsus seotud nii rasvumise kui ka hüpertensiooniga.67 Vastupidi, rasvunud subjektidel on ka suurem ADHD risk. Rasvumise tõttu hospitaliseeritud laste seas diagnoositi ADHD> 50% juhtudest.68 Bariaatrilise operatsiooni saanud rasvunud täiskasvanutel on ADHD leitud 27% -l patsientidest ja haigestunud rasvumusega (KMI> 42 kg / m2).69
ADHD ja rasvumise vahelise seose kohta on mitmeid võimalikke selgitusi. Esiteks võivad ADHD-ga seotud omadused, nagu depressioon või liigsöömine, põhjustada rasvumist.6,63 Vastupidine võib olla ka tõsi, et ADHD esinemine võib häirida kehakaalu langust dieediprogrammide või bariaatrilise operatsiooni järel.69 Lõplik selgitus, mida me käesolevas artiklis soovitame, võib olla see, et suhkru tarbimine võib olla nii ADHD kui ka rasvumise oht. Davis63 hiljuti seostati rasvade ja suhkrute omastamist ADHD patogeneesis, eriti kui seda tarvitatakse raseduse ajal (mida ta kirjeldas kui loote suhkrusisalduse häireid).
Rasvumisega on sarnane ADHD ja kroonilise sahharoosi allaneelamisega
Striatal D2 retseptori kättesaadavus väheneb krooniliselt rasvunud isikutel, mis on määratud PET-skaneerimisega [11C] raclopriid.70 Rasvunud isikutel on ka vähem striaati D2 retseptorid, mis korreleeruvad glükoosi metabolismi vähenemisega ees- ja somatosensoorsetes kortikides.29 Rasvunud isikud vähendavad ka dorsaalse striatri vastust, mõõdetuna funktsionaalse magnetresonantstomograafia (fMRI) abil, maitsva toidu tarbimisele, mis on kooskõlas madalama dopamiini vastuse ja / või madalama D-ga.2 retseptoritega.71 Seega võivad ülekaalulised isikud ülehinnata, et kompenseerida vähenenud tasu vastuseid. Kui rasvunud inimestel esineb tavaliselt maitsva toidu tarbimisele vähenenud dopamiinergiline vastus, võivad nad näidata toidule silmatorkavat reaktsiooni.71 [11C] raclopride kuni D2 retseptorid vähenevad seljastriatumis, kui isikud, keda ravitakse metüülfenidaadiga, näevad isuäratavat toitu, ja see väljendatud soov toidu järele on kooskõlas dopamiini ägeda vabanemisega ja D-okupatsiooni (stimuleerimisega).2 retseptoritega.72 Lisaks on leitud, et suurenenud dopamiinergiline vastus toiduainete ärritustele on korrelatsioonis ülekaaluliste söömisega käitumishäiretega.73 Seega on vähendatud dopamiini poolt stimuleeritud D2 retseptor-vahendatud vastus toidule võib viia vajaduseni süüa rohkem maitsvat toitu (dopamiini vastuste soodustamiseks) ja suuremat soovi ja kõrgendatud dopamiini aktivatsiooni vastuseks toidule (mis võib olla tingitud eesmise ajukoorest sõltuva juhtkontrolli pärssimisest) .
Dieet-indutseeritud rasvunud loomadel on madalad dopamiini tasemed, mis suurenevad vastuseks maitsvale toidule, kuid mitte standardse näriliste toidule.74 Teised uuringud näitavad, et rasvunud cholecystokinin-puudulikud Otsuka Long Evans Tokushima rasvad (OLETF) on vähenenud D-ga2 retseptoriga seondumine tuuma accumbens koorega,75 ja see D2 retseptori aktiveerimine aitab kaasa sahharoosi avideerimisele rasvunud OLETF rottidel.76
Kuidas võib krooniline, liigne suhkru tarbimine põhjustada dopamiini ja D kõrvalekaldeid2 Retseptori signaalimine?
Sahharoos aktiveerib tõenäoliselt dopamiini vabanemise ajus mitmete mehhanismide kaudu. Üheks võimaluseks on keeltes ja sooles esinevate magusate retseptorite (T1R2 ja T1R3) aktiveerimine.77 Magusa maitse sahharoosist või sukraloosist põhjustab maitseelamusi ja dopamiinergilist reaktsiooni tuumasõlmedes.78 Maitse retseptorite tähtsust on soovitanud ka häbisöötmise kasutamine, kus mao fistul minimeerib toidu imendumist. Neil asjaoludel võib sahharoos tuumaklundis endas rakuvälist dopamiini suurendada.31,41,79 Kuid maitse retseptor ei ole ainus mehhanism dopamiini vabanemise indutseerimiseks sahharoosiga toidetud rottidel. Seega, hiirtel, kellel puuduvad funktsionaalsed maitse retseptorid (trpm5- / - väljalülitatud hiired, kelle puhul on ära hoitud magusa maitse retseptorite signaalimine, on endiselt dopamiini vastus ja sahharoosi eelistamine, samas kui dopamiini vastus sukraloosile on kõrvaldatud.78 Samamoodi näitavad hiired, kelle geneetiliselt puuduvad T1R3 oma maitsepungades ja soolestikus, sahharoosi eelistamist isegi siis, kui see on ette nähtud maoinfusiooni teel.80 Tähelepanu, et kunstlikud suhkrud, nagu näiteks sukraloos, võivad stimuleerida dopamiini normaalsete hiirte tuumas, võivad anda ühe selgituse selle kohta, miks varasemad uuringud, mis võrdlesid sahharoosi aspartaamiga, ei näidanud erinevusi ADHD sümptomites.
Vaatlus, et hiired, kellel puuduvad magusad retseptorid, eelistavad jätkuvalt sahharoosi ja avaldavad suurenenud striataalse dopamiini vastuse, viitavad sellele, et sahharoosil võib olla metabolismi tagajärjel mõju mezolimbilisele dopamiini signalisatsioonile. Sahharoos laguneb sooles soola abil fruktoosiks ja glükoosiks, mis seejärel imendub ja metaboliseerub. Seega on nii sahharoosi kui ka HFCSi mõju tõenäoliselt seotud glükoosi ja / või fruktoosi metaboolsete toimetega. Uuringud, mis olid suures osas Ackroff et al81,82 näitavad, et rottidel on nii glükoosi (ja selle polümeeride [Polycose]) kui ka fruktoosi maitseelement, isegi kui neile on antud suhkrud postoraalselt (mis viiakse läbi manustamisel suu kaudu maitsestatud ainega). Mõlema glükoosi tarbimine83 ja fruktoos84 võib vähendada dopamiini retseptori antagonistide süstimisega tuuma accumbens'isse. Suhkru sõltuvuse uuringuid on läbi viidud glükoosi abil, ning tulemused näitavad, et kui glükoosi manustatakse vaheldumisi, võib see põhjustada sõltuvust tekitava sündroomi, kus naloksoonile reageerides tekivad kõrvalekalduvad sümptomid, ja D-i vähenemine.2 retseptoritega.35,43 Need andmed näitavad, et nii glükoos kui ka fruktoos võivad tekitada dopamiini vastuseid, mis võivad olla olulised ADHD mõistmiseks.
Kuigi fruktoosil ja glükoosil on nende toime mõningane sarnasus, näitavad uuringud, et nad võivad vahendada nende toimet maitse eelistustele erinevate radade kaudu.85 Rottidel eelistatakse näiteks tugevamate postoraalsete mehhanismide tõttu glükoosi vesilahust fruktoosi suhtes, samas kui fruktoos võib tekitada tugevama suukaudse vastuse.81,86 Fruktoos ja glükoos erinevad samuti oma metabolismi poolest märkimisväärselt (Joonis 3). Erinevalt glükoosist indutseerib fruktoos metabolismi ajal kergesti intratsellulaarse fosfaadi ja adenosiini trifosfaadi (ATP) ammendumise, kuna fruktoosi fosforüülimine fruktoos-1-fosfaadiks fruktoinase poolt põhjustab ATP kiiret tarbimist.87 Seevastu glükoosi metabolismi ajal ei toimu kunagi ATP ammendumist, kuna on olemas negatiivne tagasiside süsteem, mis takistab liigset fosforüülimist. Fruktoosi metabolismi ajal esinev rakusisese fosfaadi vähenemine põhjustab ka adenosiinmonofosfaadi (AMP) deaminaasi stimuleerimist, mis muundab AMP inosiinmonofosfaadiks (IMP) ja lõpuks kusihappeks. Uriinhape tekib maksas kiiresti ja seerumi kusihappe sisaldus suureneb 1 tunni jooksul pärast fruktoosi allaneelamist.88 Lisaks näitavad mõned uuringud, et fruktoos võib metaboliseeruda hüpotalamuses; Kui jah, siis peaks see tooma kaasa ka rakusisese kusihappe tekkimise.89,90
On teatatud, et ägedalt suurenev kusihape rottidel suurendab ekstratsellulaarset dopamiini.91 Teoreetiliselt peaks see pärssima dopamiini neuronite põletamist inhibeeriva somatodendriidi D stimuleerimise tõttu.2 autoretseptorid dopamiini neuronitel. Siiski stimuleerib akuutselt suurenev kusihape ka liikumisaktiivsust.92 See tähelepanek viitab sellele, et dopamiin terminalides on samuti kõrgenenud ja stimuleerib postünaptilist D1 ja D2 retseptorid, mis põhjustavad liikumishäireid. Püsiv retseptori aktiveerimine võib omakorda põhjustada diatamiini retseptorite vähenemist striatumis. Uriinhape võib suurendada dopamiini, blokeerides dopamiini metabolismi oksüdatiivseks lõpp-produktiks, dihüdroksüfenüüläädikhappeks.91,93
Täiendavad tõendid toetavad kusihappe võimalikku rolli ADHD-s. Esiteks on ADHD-ga lastel kusihappe tase seerumis kõrgem kui kontrollrühmas. 40i tüdrukute ja 50i poiste (vanus 3.5 – 4.5 aastat) uuringus korreleeriti seerumi kusihappe sisaldus hüperaktiivsuse, lühikese tähelepanuvõime, impulsiivsuse ja viha kontrolliga.94 Madalat pliisisaldust on seostatud ADHD suurenenud riskiga,95 ja pliimürgitus on veel üks mehhanism kusihappe taseme tõstmiseks.96,97 Tähelepanu puudujäägi / hüperaktiivsuse häire on ka poiste kui tüdrukute puhul palju levinum, mis on kooskõlas asjaoluga, et poiste uriinhappe tase on kõrgem kui tüdrukutel.94
Fruktoosi arvatakse olevat sahharoosi ja HFCSi kriitiline komponent, mis põhjustab rasvumist ja metaboolset sündroomi.98-100 Fruktoos võib põhjustada ülekaalulisust mitmete mehhanismide kaudu, kaasa arvatud leptiini sekretsiooni stimuleerimata jätmine võrreldes glükoosiga101 ning indutseerides insuliini ja leptiini resistentsust, põhjustab viimane leptiini halvenemist hüpotalamusele.102 Kuna insuliin ja leptiin inhibeerivad dopamiini signaaliülekannet, võib nende hormoonide resistentsuse esilekutsumine hõlbustada dopamiini suurenenud signalisatsiooni.23 Fruktoos võib samuti indutseerida ATP depletsiooni maksas,103-105 ja ATP vähenemine maksades on näidanud, et see stimuleerib nälga.106-108 Fruktoos alandab ka ATP-d hüpotalamuses, aktiveerib AMP kinaasi ja inhibeerib atsetüül-CoA karboksülaasi (fosforüülides seda), mis alandab malonüül-CoA-d, mille tulemuseks on suurenenud POMC (pro-opiomelanokortiin) ja nälg.89,90 Veelgi enam, hiljutine uuring, milles kasutati fMRI-d, näitas, et glükoos suurendas kortikaalset aktivatsiooni tasu-kontrollvaldkondades, samas kui fruktoosil oli vastandlikud toimed.109 Seega on võimalik, et fruktoosil ja glükoosil võivad olla erinevad mehhanismid, millega nad muudavad dopamiini signaaliülekannet.
Kuigi need viimased uuringud mõjutavad fruktoosi kui võtmetegurit selles, kuidas sahharoos võib olla seotud ülekaalulisuse ja ADHD-ga, võib benseeriv käitumine ja dopamiini signaalimine, mida võib põhjustada vahelduv kokkupuude glükoosiga, mängida olulist rolli. On selge, et nende 2 suhkrute rolli määramiseks üksi ja kombinatsioonis on vaja rohkem uuringuid, kuna need võivad olla seotud ADHD-ga seotud käitumisega.
Järeldus
Postuleerime, et suhkur suurendab dopamiini, mis aja jooksul viib D vähenemiseni2 retseptoreid ja võib-olla ka ekstratsellulaarse dopamiini vähenemist, mis viib selle dopamiini signaaliülekande telje desensibiliseerumiseni. Need toimed ei tulene suhkru ägedast mõjust, vaid esinevad pigem krooniliselt kõrgenenud ja vahelduva suhkru allaneelamisega nädalate kuni kuude jooksul.Joonis 2). Kui see on tõsi, võivad ADHD-ga lapsed dopamiini puuduliku seisundi parandamiseks püüda rohkem suhkrut kui teised lapsed, mille tulemuseks on liigne suhkru tarbimine, mis võib põhjustada „suhkru sõltuvust” ja suurendada nende ülekaalulisuse riski. Nendel lastel ilmnes veidi kõrgem uriinhappe tase, mis peegeldab suurenenud suhkru tarbimist. Hooldajad võivad arvata, et suhkru äge toime on ADHD põhjuseks. Kuid suhkru manustamine päeva kuni nädala jooksul ei põhjustaks tõenäoliselt suuremaid ADHD sümptomeid, eriti kui sahharoosi tarbimist võrreldakse kunstlike magusainetega, mis võivad samuti põhjustada dopamiini vastuse. Seetõttu võis eelnevates uuringutes vahele jätta võimaliku põhjusliku seose sahharoosi ja ADHD vahel.
Tähelepanu, et ADHD kujutab endast dopamiinipuudulikku seisundit, võib selgitada, miks ravi, mis suurendab dopamiini taset tuuma accumbensis, nagu amfetamiin ja metüülfenidaat, parandab sümptomeid vähemalt akuutselt.3 Kuid D-i kasvavate tõendite põhjal2 retseptori desensibiliseerimine / alandamine kui ADHD aluseks olev mehhanism, võib eeldada, et neil ravimitel on suurem sõltuvust tekitav potentsiaal. Tõepoolest, seda küsimust on tõstatatud modafiniiliga, mis suurendab rakuvälist dopamiini ja seda on kasutatud narkolepsia raviks.110 Samuti on teatatud, et Parkinsoni tõvega patsientidel põhjustavad dopamiini retseptori agonistid hasartmänge ja sõltuvust tekitavat käitumist.111 Vaja on täiendavaid uuringuid dopamiiniretseptori agonistide rolli hindamiseks ADHD-s.
Soovitame oma hüpoteesi katsetamiseks kasutada konkreetseid eksperimentaalseid ja kliinilisi uuringuidTabel 1). Kui tehakse kindlaks, et ADHD on lisatud suhkrute tarbimise märkimisväärse suurenemise tagajärg, on näidatud rahvatervise abinõud suhkrutarbimise vähendamiseks, eriti väikelastel (vanuses alla 7 aasta), kellel on kõige suurem eelsoodumus ADHD tekkeks. Kuna ADHD-d võib seostada halvenenud kooli tulemuslikkuse, asotsiaalse käitumise ja narkomaaniaga, võib sellise lähenemise tähtsus olla kaugeleulatuv.
Tunnustused
Autorid said toetust riiklikest terviseinstituutidest (NIH), NIH HL-68607ist (RJJ), K05 DA015050ist (NRZ), K01 DA031230ist ja riiklikust söömishäirete fondist (NMA). Autorid tänavad Miaoyuan Wangi tema abi eest numbrite koostamisel.
Allmärkused
Huvide konflikti avaldus
Richard J. Johnson, MD ja Takuji Ishimoto, MD-l on patenditaotlus frukukinaasi inhibeerimise kohta kui mehhanism suhkru iha raviks. Richard J. Johnson on autor Sugar Fix (Rodale ja Simon ja Schuster, 2008 ja 2009). Mark S. Gold, MD, David R. Johnson, PhD, Miguel A. Lanaspa, PhD, Nancy R. Zahniser, PhD ja Nicole M. Avena, PhD, ei avalda huvide konflikte.
viited
;