Dopamiini tasustamise raja hindamine ADHD-s: kliinilised tagajärjed. (2009)

JAMA. 2009 september 9; 302 (10): 1084-91.

Volkow ND, Wang GJ, Kollins SH, Wigal TL, Newcorn JH, Telang F, Fowler JS, Zhu W, Logan J, Ma Y, Pradhan K, Wong C, Swanson JM.

Riiklik narkootikumide kuritarvitamise instituut, 6001 Executive Blvd, tuba 5274, MSC 9581, Bethesda, MD 20892, USA. [meiliga kaitstud]

Erratum JAMA-s. 2009, 7. oktoober; 302 (13): 1420.

Abstraktne

SISU:

Tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häire (ADHD), mida iseloomustavad tähelepanematuse ja hüperaktiivsuse-impulsiivsuse sümptomid, on kõige levinum lapseea psühhiaatriline häire, mis püsib sageli täiskasvanuks saamiseni, ja selle häire korral on üha rohkem tõendeid tasu ja motivatsiooni puudujääkide kohta.

EESMÄRK:

Hinnata bioloogilisi aluseid, mis võivad põhjustada tasu / motivatsiooni puudujääki, aju dopamiini premeerimistee (mesoaccumbens) võtmekomponentide kujutamise abil.

DESIGN, SETTING JA OSALISED:

Kasutasime positronemissioontomograafiat dopamiini sünaptiliste markerite (transporterite ja D (2) / D (3) retseptorite) mõõtmiseks 53-i ravimata täiskasvanutel, kellel oli ADHD ja 44 tervislik kontroll 2001-2009 vahel Brookhaveni riiklikus laboris.

PEAMISED TULEMUSMEETMED:

Mõõtsime positronemissiooniga tomograafiliste radioligandite spetsiifilist seondumist dopamiini transporterite (DAT) jaoks, kasutades [(11) C] kokaiini, ja D (2) / D (3) retseptorite jaoks, kasutades [(11) C] raclopride, kvantifitseerituna seondumispotentsiaalina (jaotumine) mahu suhe -1).

TULEMUSED:

Mõlema ligandi puhul näitas statistiline parameetriline kaardistamine, et spetsiifiline seondumine oli ADHD-s madalam kui kontrollrühmades (olulisuse künnis on määratud P <005) dopamiini tasustamise raja piirkondades aju vasakul küljel. Huvipakkuvate piirkondade analüüs kinnitas neid järeldusi. DAT-i keskmine (keskmise erinevuse 95% usaldusvahemik [CI]) kontrollide tuumades oli 0.71 vs 0.63 ADHD-ga patsientidel (95% CI, 0.03-0.13, P = 004) ja keskajus kontrollide puhul oli ADHD-ga patsientidel 0.16 vs 0.09 (95% CI, 0.03-0.12; P <või = 001); D (2) / D (3) retseptorite korral oli kontrollrühma keskmine akumulaator 2.85 vs 2.68 ADHD-ga patsientidel (95% CI, 0.06-0.30, P = 004); ja keskajus oli see kontroll-kontrolliga 0.28 vs 0.18 ADHD-ga patsientidel (95% CI, 0.02-0.17, P = 01). Analüüs kinnitas ka vasaku kaudaadi erinevusi: ADHD-de puhul oli kontrollide keskmine DAT 0.66 vs 0.53 (95% CI, 0.04–0.22; P = 003) ja keskmine D (2) / D (3) kontroll oli 2.80 vs 2.47 ADHD-ga (95% CI, 0.10-0.56; P = 005) ja D (2) / D (3) erinevustega hüpotalamuse piirkonnas, kontrollide keskmine oli 0.12 vs 0.05 ADHD-ga (95% CI, 0.02-0.12; P = 004). Tähelepanuväärtused korreleerusid akumbeenides D (2) / D (3) -ga (r = 0.35; 95% CI, 0.15-0.52; P = 001), aju keskosas (r = 0.35; 95% CI, 0.14-0.52; P = 001), kaudaat (r = 0.32; 95% CI, 0.11-0.50; P = 003) ja hüpotalamuse (r = 0.31; CI, 0.10-0.49; P = 003) piirkonnad ja DAT-ga keskaju (r = 0.37; 95% CI, 0.16-0.53; P <või = 001).

KOKKUVÕTE:

ADHD-ga patsientide dopamiini premeerimisrajal näidati tähelepanematuse sümptomitega seotud dopamiini sünaptiliste markerite vähenemist.

Tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häiret (ADHD) iseloomustavad tähelepanematuse, hüperaktiivsuse või impulsiivsuse sümptomid, mis põhjustavad häireid kognitiivses, käitumuslikus ja inimsuhetes.¹ Ehkki aastaid usuti, et see on lapsepõlve ja noorukiea häire, on nüüd teada, et see esineb ka täiskasvanueas. Arvatakse, et ADHD mõjutab 3% kuni 5% USA täiskasvanud elanikkonnast,² mis teeb sellest kõigi psühhiaatriliste häirete seas kõige levinuma.

ADHD jaoks on pakutud geneetilisi ja keskkonna etioloogiaid, mis viitavad neurotransmitterile dopamiinile.³ Geneetiliste uuringutega on tuvastatud mõned ADHD-ga seotud polümorfismidega geenid, millest kõige rohkem replitseerunud on 2 dopamiini geenid (nt DRD4 ja DAT 1 geenid),³ ja keskkonnauuringud on tuvastanud olulised mittegeneetilised riskifaktorid (nt ema suitsetamine raseduse ajal ja plii sisaldus), mis võivad samuti mõjutada aju dopamiini süsteeme.⁴ Aju kuvamisuuringute tulemused on näidanud, et aju dopamiini neurotransmissioon on ADHD korral häiritud⁵^-⁹ ning et need puudujäägid võivad olla tähelepanematuse põhisümptomid⁸ ja impulsiivsus.⁹

Samuti on suurenenud teadlikkus, et ADHD-ga patsientidel võib olla premeerimis- ja motivatsioonipuudus.¹⁰^-¹² Ehkki erinevate motiivide puudulikkust määratletakse erinevalt, on see motivatsioonipuudulikkus tavaliselt iseloomulik ebanormaalsele käitumise muutumisele vastavalt tasu ja karistuse tingimustele. Näiteks, võrreldes diagnoosimata diagnoosiga lastega, ei muuda ADHD-d oma käitumist muutuvate tasustamistingimuste korral.¹³ Tmesoaccumbens dopamiini rada, mis ulatub aju keskosas olevast ventraalsest piirkonnas (VTA) akumulatsiooni tuuma, on kriitiliselt seotud tasu ja motivatsiooniga¹⁴ ja sellele on seatud hüpotees ADHD-s täheldatud tasu ja motivatsioonipuudujäägi aluseks.¹¹^,¹⁵ Hiljuti näitasid hiljutised funktsionaalse magnetresonantstomograafia (fMRI) uuringud tuuma akumulatsioonide vähenenud aktiveerimist ADHD-ga patsientide preemia töötlemisega.¹⁶^,¹⁷ Kuid meile teadaolevalt ei ole üheski uuringus otseselt mõõdetud ADHD-ga inimeste sünaptilisi dopamiinimarkereid akumulatsioonide piirkonnas.

Selle põhjal hüpoteesisime kõrvalekaldeid mesoaccumbens dopamiini rajas (koosneb aju keskosas olevatest dopamiini rakkudest ja nende projektsioonidest akumulaanidele) ADHD-s. Selle hüpoteesi kontrollimiseks hindasime dopamiini D₂/D₃ retseptori (dopamiini postsünaptiline marker) ja DAT (dopamiini presünaptiline marker) kättesaadavus nendes ajupiirkondades 53 täiskasvanud osalejatel, kellel on ADHD (pole kunagi ravimeid) ja 44 mitte-ADHD kontrollidel, kasutades positronemissioontomograafiat (PET) ja mõlemat [¹¹C] raclopride ja [¹¹C] kokaiin (D₂/D₃ retseptori ja DAT radioligandid).¹⁸^,¹⁹

MEETODID

Osalejad

PET-i pildistamine viidi läbi Brookhaveni riiklikus laboris ning patsientide värbamine ja hindamine toimus Duke'i ülikoolis, Mount Sinai meditsiinikeskuses ja California ülikoolis Irvine'is saidilt 2001 – 2009. Kõigist osalevatest asutustest saadi kinnitus institutsionaalse kontrollikoja järele. Pärast uuringu täielikku selgitamist saadi kõigilt osalejatelt kirjalik teadlik nõusolek. Osalejate eest maksti osalustasu. Uurisime 53-i mitteravimitega ADHD-ga patsiente (sealhulgas 20-i, mida on kirjeldatud varasemas aruandes striataalse DAT-i ja dopamiini vabanemise kohta⁶^,⁸) ja 44 tervislikud kontrollid. ADHD-ga osalejad värvati igas asutuses ADHD-programmide kliinilistest pöördumistest.

Varasemate ravimite kokkupuute või kaasuvate haiguste segiajamise vähendamiseks jäeti osalejad välja, kui neil oli varem esinenud narkootikumide kuritarvitamist (välja arvatud nikotiin) või positiivsete uriinianalüüsi tulemustega, varasem või praegune ravi psühhotroopsete ravimitega (sh stimulandid), psühhiaatrilised kaasnevad haigused I või II telje diagnoos, välja arvatud ADHD), neuroloogiline haigus, meditsiinilised seisundid, mis võivad muuta aju funktsiooni (st südame-veresoonkonna, endokrinoloogilised, onkoloogilised või autoimmuunhaigused) või teadvusekaotusega pea trauma (> 30 minutit). Need ranged välistamiskriteeriumid aitasid kaasa uuringu pikkusele (2001–2009).

Kaks kliinikut küsitlesid patsiente selle tagamiseks Diagnostiline ja statistiline käsiraamat vaimsete häirete(Neljas väljaanne) (DSM-IV) diagnoosikriteeriumid olid täidetud, sealhulgas vähemalt 6 9 tähelepanematusnähtude esinemine (koos 6 hüperaktiivsete või impulsiivsete sümptomitega 9 või ilma), mis tehti kindlaks poolstruktureeritud psühhiaatrilise intervjuu abil, kasutades täiskasvanute vigade korral ADHD käitumise modifikatsioone. Kliiniliste ülemaailmsete näitamiste raskusaste²⁰ kasutati kogu väärtuse languse hindamiseks. Diagnoosimiseks pidid ADHD osalejad olema vähemalt 4 mõõduka raskusastmega. Lisaks nõuti iga osaleja ajaloost tõendeid selle kohta, et mõned ADHD sümptomid algasid enne 7-aastaseks saamist. Kontrollid värvati kohalikes ajalehtedes sisalduvate reklaamide põhjal ja need vastasid samadele välistamiskriteeriumidele, kuid mitte ADHD diagnoosimise kriteeriumidele. Kontrollid jäeti välja, kui need kirjeldasid tähelepanematuse või hüperaktiivsuse sümptomeid, mis segasid igapäevaseid tegevusi. Tabel 1 pakub osalejate demograafilisi ja kliinilisi omadusi.

Tabel 1

Osalejate demograafilised ja kliinilised omadused

Kliinilised kaalud

. DSM-IV ADHD väärtusi hinnati, kasutades ADHD-sümptomite tugevuse ja nõrkuse ning normaalse käitumise (SWAN) reitinguskaalat, mis kasutab sümptomite positiivset skaalat (1 kuni 3) ja negatiivset skaalat sümptomite vastassuunas (–1 kuni - 3), ulatudes keskmisest tunduvalt allapoole ja üle keskmise.²¹ See võimaldab hinnata ADHD 2-i domeenide kõiki funktsioone, mis on määratletud kui populatsiooni mõõtmed (st tähelepanu ja aktiivsus või peegelduvus), mitte psühhopatoloogia raskust, mis on seotud tähelepanematuse ja hüperaktiivsuse-impulsiivsuse sümptomitega. neil, kellel on ADHD. Vahemik vahemikus SWANis-3 kuni 3. SWAN-i hinnaskaala psühhomeetrilised omadused on paremad kui kärbitud sümptomite ja tõsiduse reitinguskaala omad.²² SWAN-i hinnangud viidi lõpule 46 ADHD osalejatel ja 38-i kontrollidel ning neid kasutati nende mõõtmete korrelatsioonide hindamiseks kõigi osalejate ja PET-i dopamiini mõõtmiste vahel (Tabel 1).

Samuti saadi Conners Adult ADHD Rating Scale'i pikk versioon, mis pakub ADHD sümptomite raskuse enesehindamist 4-punkti skaalal (üldse mitte 0; vähe, 1; üsna palju, 2; ja väga palju, 3). Esitatakse kaheksa hinnet (võimalike hinnete vahemik): A, tähelepanematuse / mälu probleemid (0 – 36); B, hüperaktiivsus / rahutus (0 – 36); C, impulsiivsus / emotsionaalne labiilsus (0 – 36); D, probleemid enesekontseptsiooniga (0 – 18); E, DSM-IV tähelepanematus sümptomid (0 – 27); F, DSM-IV hüperaktiiv-impulsiivsed sümptomid (0 – 27); G, DSM-IV sümptomite koguarv (0 – 54); ja H, ADHD indeks (0 – 36).²³ Seda reitingusüsteemi on laialdaselt kasutatud kliinilistes ja teadusuuringutes ning sellel on väljakujunenud tegurite struktuur, usaldusväärsus ja kehtivus (Tabel 1).²⁴

PET-skannid

Siemensi HR⁺ Kasutati tomograafi (Siemens / CTIKnoxville, Tennessee; eraldusvõime 4.5 × 4.5 × 4.5 mm, täislaius kuni pool maksimaalsest). Dünaamilisi skaneeringuid alustati kohe pärast 4-i süstimist 10 mCi-le [¹¹C] raclopride (spetsiifiline aktiivsus 0.5 – 1.5 Ci / μM pommitamise lõpus) ja pärast 4 süstimist 8 mCi-le [¹¹C] kokaiin (spetsiifiline aktiivsus> 0.53 Ci / μmol pommitamise lõpus) ja saadi kokku 60 minutit, nagu eelnevalt kirjeldatud.¹⁸^,¹⁹ Arteriaalne veri saadi muutumatu kontsentratsiooni mõõtmiseks [¹¹C] raclopriid¹⁸ ja [¹¹C] kokaiin¹⁹ plasma. Forth on uuring, [¹¹DAT radioligandiks valiti C] kokaiin, kuna selle spetsiifiline seondumine on DAT suhtes selektiivne (selle seondumist pärsivad ravimid, mis blokeerivad DAT-i, mitte ravimid, mis blokeerivad norepinefriini või serotoniini transportijaid)²⁵; see pakub korratavaid meetmeid, kui osalejaid katsetatakse eraldi¹⁹ ja selle kineetika on ideaalne in vivo kvantifitseerimiseks.²⁶ Pealegi on selle süntees väga usaldusväärne, mis on oluline keerukate multitaker-uuringute korraldamisel, nagu need, mida selles uuringus tehti.

Kujutiste analüüs ja statistika

[¹¹C] raclopride ja [¹¹C] kokaiini kujutised muudeti jaotusmahu suhtega piltideks, arvutades igas pikslis kogu jaotusruumala ja jagades selle väikeaju jaotusruumalaga. Jaotusruumala saamiseks ekstraheeriti väikeaju poolkerade ümmargused piirkonnad 2 tasapindades, mis asetsesid interkommissuaalsest tasandist −28 mm ja −36 mm. Seejärel projitseeriti väikeaju piirkondi dünaamiliste skaneeringutega, et saada kontsentratsioone ¹¹ C vs aeg, mida koos muutumatute märgistusainete kontsentratsioonidega plasmas kasutati väikeaju jaotusruumala arvutamiseks, kasutades pöörduvate süsteemide graafilise analüüsi tehnikat.²⁶ B_max/K_d (jaotusmahu suhe −1, mille jaoks K_d ja B_max on efektiivsed in vivo konstandid endogeense neurotransmitteri juuresolekul ja mittespetsiifiline seondumine)₂/D₃ retseptori ja DAT kättesaadavus.²⁶ Suhe B_max/K_d Sel viisil mõõdetud väärtust nimetatakse seondumispotentsiaaliks, BP_ND. Mõõdeti ka plasmaülekande konstant (K₁) mõlemas radioligandis striaatumis ja väikeajus, kasutades graafilise analüüsi tehnikat.²⁶

Statistiline parameetriline kaardistamine ²⁷ kasutati jaotusmahu suhte piltide erinevuste hindamiseks (mõlema [¹¹C] raclopride ja [¹¹C] kokaiinipildid) kontrollide ja ADHD-ga osalejate vahel ilma aju anatoomiliste piirkondade a priori valikuta. Sel eesmärgil normaliseeriti jaotuse mahu suhte pildid Montreali Neuroloogilise Instituudi malli abil, mis on esitatud statistilises parameetrilises kaardistamise paketis 99 (Wellcome Trust Center for Neuroimaging, London, Inglismaa), ja tasandati seejärel 16-mm isotroopse Gaussi tuumaga. Sõltumatud proovid t rühmadevaheliste erinevuste võrdlemiseks viidi läbi testid. Tähtsus seati P<.005 (klastriga korrigeeritud> 100 vokslit) ja statistilised kaardid kaeti MRI struktuuripildile.

Statistilise parameetrilise kaardistamise abil tuvastatud olulisust kinnitati sõltumatult koostatud huvipakkuvate piirkondade analüüsidega, kasutades Talairach Daemoni andmebaasi malle.²⁸ Joonis 1 näitab selles analüüsis kasutatud huvipakkuva piirkonna asukohta. Erinevused D-s₂/D₃ retseptori ja DAT kättesaadavust hinnati sõltumatute proovidega t testid (2 sabaga).

Joonis 1

D kaevandamiseks kasutatud huvipiirkonnad₂/D₃ Retseptori ja dopamiini transporteri meetmed

DAT ja D seose hindamiseks kasutati Pearsoni toote-hetke korrelatsioone₂/D₃ retseptoreid ja SWAN-i hindepunkti 2-i mõõtmeid (tähelepanu ja aktiivsus või peegelduvus).

Tulemuste mõõtmise oluliste erinevuste määratlused¹ kas tegemist oli DAT ja D statistilise parameetrilise kaardistamise võrdlusega₂/D₃ pildid pidid olema märkimisväärsed kell P<.005 (klastri korrigeerimine> 100 vokslit) ja piirkondlikke tulemusi tuli kinnitada sõltumatult koostatud huvialade järgi²; nende kinnitavate meetmete võrdlus pidi olema märkimisväärne P<. 05³; korrelatsioonide analüüsid pidid olema olulised P<.006, mis valiti üldise olulisuse taseme hoidmiseks P<.05 põhineb Bonferroni korrektsioonil 4 piirkondade jaoks ja 2 kliinilistel mõõtmetel (tähelepanu ja aktiivsus või peegelduvus). Kasutatav statistikapakett oli Statview, versioon 5.0.1 (Abacus Concepts, Berkeley, California).

Selle uuringu valimi suuruse arvutamine põhines meie eeluuringutel (väiksemate valimi suurustega) DAT kohta⁶ ja D₂/D₃ retseptorid⁸ mis näitas rühmade vahelise kaudaadi erinevust efekti suuruse (keskmise erinevuse ja ühendatud standardhälbe suhe) vahel 0.65 ja 0.80. Selliste efekti suuruste puhul vähemalt sõltumatute proovide abil vähemalt 80% võimsuse saavutamiseks t test, mille olulisuse tase on .05 (2 poolne), pidime värbama vähemalt 40 osalejaid rühma kohta. Võimalikud 53 valimi suurused ADHD-s ja 44 kontrollrühmades võimaldasid sõltumatute proovide abil tuvastada hinnangulised keskmised erinevused võimsusega 88% ja 97% vahel. t test 05 olulisuse tasemel (2 külg).

TULEMUSED

Dopamiin D₂/D₃ Retseptorid

Statistilise parameetrilise kaardistamise analüüs [¹¹C] raclopride jaotuse mahu suhte kujutised näitasid madalama D-ga 1-klastrit₂/D₃ saadavus ADHD osalejatel kui kontrollid vasakpoolses poolkeras. Sellesse klastrisse kuulusid dopamiini premeerimisraja ajupiirkonnad - ventraalne kaudaat, akumulaanid ja aju keskosa, samuti hüpotalamuse piirkond (Joonis 2 ja eTable saadaval aadressil http://www.jama.com). Neid leide kinnitas sõltumatult koostatud huvipakkuv piirkond, mis näitas ka ADHD-kontrolli erinevusi vasakpoolses akumulatsioonis, keskmises ajus, kaudaadis ja hüpotalamuse piirkonnas (Tabel 2). Ei olnud ühtegi piirkonda, mis oleks ADHD-ga osalejatest kõrgemad kui kontrollides. Seevastu K₁ meetmed [¹¹C] raloprriid (radioligandi transport plasmast koesse) ei erinenud ei vasakpoolses kaudaadis, mõlemal rühmal oli keskmine 0.11 (95% usaldusvahemik [CI], –0.01 kuni 0.006 keskmine erinevus) või vasaku akumulatsiooni piirkonnas kontrollid, mille keskmine väärtus on 0.12 vs 0.11 keskmine ADHD-ga patsientide puhul (95% CI, –0.01 kuni 0.005).

Joonis 2

Aju piirkonnad, milles dopamiini mõõtmise näitajad olid ADHD-ga osalejate seas madalamad kui kontrollides

Tabel 2

Dopamiini D mõõtmed₂/D₃ Retseptori ja dopamiini transporteri kättesaadavus^a

Dopamiini transportijad

Statistilise parameetrilise kaardistamise analüüs [¹¹C] kokaiini leviku mahu suhte pildid paljastasid klastri samas kohas, mis avaldub [¹¹C] raclopride'i pildid. See klaster hõlmas vasakpoolset ventraalset kaudaati, akumulatsiooni, aju keskosa ja hüpotaalamust ning nendes piirkondades oli ADAT-i osalejate keskmine DAT-i kättesaadavus madalam kui kontrollidel (Joonis 2 ja eTable). Ei olnud ühtegi piirkonda, mis oleks ADHD-ga osalejatest kõrgemad kui kontrollides. Sõltumatult joonistatud huvipiirkond kinnitas ADHD-ga patsientide seas oluliselt madalamat DAT-i kättesaadavust vasakpoolsetes akumulatsioonides, keskmises ajus ja kaudaadis kui kontrollrühmades, kuid vasaku hüpotalamuse piirkonna vähenemine ei olnud oluliselt erinev (Tabel 2). K keskmine (95% CI keskmise erinevuse korral)₁ meetmed [¹¹C] kokaiin ei erinenud kontrollitud 0.49-i vasakus kaudaadis kontrollidega võrreldes ADHD-ga patsientide puhul 0.48-iga (95% CI, –0.05 kuni 0.03) või vasakpoolses akumulatsiooni piirkonnas, kus 0.49 ja 0.51 olid vastavalt erinev ADHD-ga patsientide vahel (95 % CI, –0.02 kuni 0.07).

Seos ADHD sümptomitega Mõõtmed

Tähelepanu dimensioon (SWAN-ist) oli negatiivselt korrelatsioonis D-ga₂/D₃ retseptori kättesaadavus vasakpoolses akumulaanide piirkonnas (r= 0.35; 95% CI, 0.15 – 0.52; P=. 001), vasak aju (r = 0.35; 95% CI, 0.14 – 0.52; P = . 001), vasakpoolne kaudaat (r = 0.32; 95% CI, 0.11 – 0.50; P=. 003) ja vasakpoolses hüpotalamuse piirkonnas (r= 0.31; 95% CI, 0.10 – 0.49; P=. 003) ja DAT saadavusega vasakpoolses keskmises ajus (r = 0.37; CI, 0.16, 0.53; P<.001; Joonis 3). Kuna SWAN-i skaala hindab sümptomeid positiivse skaalaga (1-st 3-ni) ja negatiivsete skaaladega sümptomitele vastupidist (alates –1 kuni –3), näitab negatiivne korrelatsioon, et mida madalam on dopamiini mõõt, seda suuremad on tähelepanematuse sümptomid. . Ükski korrelatsioonist aktiivsuse ega peegelduse mõõtmega ei olnud oluline.

Joonis 3

Dopamiini D vahelised regressioonikalded₂/D₃ Retseptori ja dopamiini transporteri kättesaadavus ja tähelepanelikkuse skoorid

COMMENT

Ttema uuring pakub tõendeid ADHD mesoaccumbens dopamiini raja eeldatava katkemise kohta. PET-i pildistamise korral madalam D₂/D₃ retseptori ja DAT kättesaadavus ADHD-ga patsientidel kui kontrollrühmas dokumenteeriti tasu ja motivatsiooni jaoks 2 võtmeaju piirkondades (akumulatsioonid ja kesk aju).²⁹ Samuti kinnitab see ADHD-ga täiskasvanute kaudaadi sünaptiliste dopamiinimarkerite häirimist ja annab esialgseid tõendeid selle kohta, et ka hüpotalamus võib olla mõjutatud.

Normist madalam D₂/D₃ retseptori ja DAT kättesaadavus akumulaanides ja keskmises ajupiirkonnas toetab hüpoteesi ADHD dopamiini premeerimistee kahjustamise kohta.³⁰ Kuna tasu tundlikkuse mõõtmeid ei mõõdetud, võime ainult järeldada, et dopamiini tasustamistee kahjustus võib olla ADHD ebanormaalse ravivastuse kliiniliste tõendite aluseks. ADHD preemia puudujääki iseloomustab rahuldamise edasilükkamine, nõrgenenud reageerimine tugevdamise osalisele ajakavale ja väikeste viivitamatute eelistuste eelistamine suuremate viivitatud hüvede ees.³¹ Kooskõlas selle ADHD sündroomi olulise kliinilise tunnusega teatas hiljutine fMRI uuring ventraalse striaatumi (kus asub nucleus activumens) aktiveerimise vähenemine nii viivitamatu kui ka hilisema hüvitamise korral ADHD-ga täiskasvanutel, võrreldes kontrollrühmaga.¹⁷

Meie uuringus on D₂/D₃ akumulaatorite retseptori mõõtmed olid korrelatsioonis tähelepanu mõõtmega, mis seoks ADOP tähelepanematuse sümptomite korral dopamiini premeerimistee. See võib selgitada, miks ADHD-ga inimestel ilmnevad tähelepanu puudujäägid kõige enam nende ülesannete puhul, mida peetakse igavaks, korduvaks ja ebahuvitavaks (st ülesanded või ülesanded, mis ei ole oma olemuselt rahuldust pakkuvad).³² Lõpuks, kuna madal arv dopamiini D₂/D₃ tuumade tuumade retseptoreid on seostatud suurema uimastite kuritarvitamise riskiga,³³ edaspidine töö peaks määrama, kas madalam kui tavaline D₂/D₃ retseptorite kättesaadavus ADHD-i akumulatsioonide piirkonnas on selle elanikkonna suuremat haavatavust ainete kuritarvitamise suhtes.³⁴

Alumine D₂/D₃ retseptori ja DAT kättesaadavus keskmises ajus, mis sisaldab enamikku aju dopamiini neuronitest, on kooskõlas varasemate pildiuuringute tulemustega, mis on saadud ADHD-ga laste ja noorukite kohta, mis dokumenteerivad aju keskosa kõrvalekaldeid.⁵^,³⁵ See võib olla aluseks ADHD-ga täiskasvanutel täheldatud vähenenud dopamiini vabanemisele⁸ kuna dopamiini neuronite tulistamine keskmises ajus vastutab dopamiini vabanemise eest striaatumis. Veelgi enam, negatiivse korrelatsiooni keskmises ajus asuvate dopamiinimarkerite ja tähelepanu mõõtme (DAT ja D) vahel₂ retseptorid), et häiritud signaalide edastamine dopamiini rakkudest võib aidata kaasa ADHD tähelepanematuse sümptomite tõsidusele.

Normist madalam D₂/D₃ Samuti demonstreeriti ADHD retseptorite ja DAT kättesaadavust koaudaadis. Varasemad pildiuuringud olid näidanud väiksemat kaudaadi kogust³⁶^-⁴⁰ ja aktiveerimise all funktsionaalne caudate⁴¹^,⁴² ADHD-ga osalejatel võrreldes kontrollidega. Seevastu strooma (sealhulgas kaudaadi) DAT-i leiud on ADHD vs. kontrollrühmaga patsientide uuringutes olnud ebajärjekindlad, mõnede uuringute andmetel on⁴³ teised madalad,⁶ ja teistel pole erinevusi.⁴⁴ Erinevuste põhjus (ed) on toodud mujal⁶ ning see võib kajastada erinevusi kiirgusjälgimistes, kasutatud meetodites (kiirrändurid; PET vs ühe footoni emissiooniga kompuutertomograafia), erinevusi patsientide omadustes (sealhulgas eelnev raviajalugu; kaasnevad haigused ja osalejate vanus) ning proovi suuruses, mis varieerub vahemikus 6 kuni 53 (selles uuringus). Need leiud erinevad ADHD-ga noorukite noorukitel täheldatutest, kellel oli kõrgem D₂/D₃ retseptori kättesaadavus vasakpoolses striaatumis (sealhulgas kaudaat) kui noortel täiskasvanutel, mida tõlgendati nende retseptorite dopamiini puuduliku hõivatuse peegeldamiseks.⁷ Nendel ADHD-ga noorukitel suureneb kõige rohkem striataalne D₂/D₃ retseptori kättesaadavust täheldati neil patsientidel, kellel sündides olid aju verevarustuse mõõtmed kõige madalamad, mida tõlgendati vastsündinute stressi kahjulike mõjude avaldamiseks aju dopamiini toimel.⁹

Tesialgse leiu kohaselt on D-dopamiin normist madalam₂/D₃ retseptori kättesaadavus ADHD-ga patsientide hüpotaalamuse piirkonnas on intrigeeriv, sest kui seda korrata, võib see hüpoteetiliselt pakkuda neurobioloogilist alust ADHD suureks kaasuvaks haiguseks koos hüpotaalamuse patoloogiale viitavate märkide ja sümptomitega⁴⁵ nagu unehäired,⁴⁶ ülekaal või rasvumine,⁴⁷ ja ebanormaalsed reaktsioonid stressile.⁴⁸ Mitu hüpotalamuse tuuma ekspresseerivad dopamiini D₂ retseptorid⁴⁹ kuid PET-skannimise piiratud ruumiline eraldusvõime ei võimalda lokaliseerida seda, kus rühmadevahelised erinevused ilmnesid. Hüpotalamuse rolli osas ADHD-s on oluline mutatsiooni seos melanokortiin-4-retseptoris (MC4R) geen, mida ekspresseeritakse mitmes hüpotalamuse tuumas, mis põhjustab rasvumist, koos ADHD-ga.⁵⁰

Meie leiud mesoakumbenside dopamiini raja seost ADHD tähelepanematuse sümptomitega võivad omada kliinilist tähtsust. Sellel rajal on võtmeroll tugevdamisel-motiveerimisel ja stiimulite-tasude ühenduste õppimisel,⁵¹ ning selle osalemine ADHD-s toetab sekkumiste kasutamist kooli ja tööülesannete mõistlikkuse suurendamiseks, et tulemusi parandada. On tõestatud, et ADHD-ga patsientide jõudlust parandavad nii motiveerivad sekkumised kui ka situatsioonijuhtimine.⁵² Samuti on näidatud, et stimuleerivad ravimid suurendavad kognitiivse ülesande (motivatsioon, huvi) soodsust võrdeliselt narkootikumide põhjustatud dopamiini suurenemisega striaatumis.⁵³

Piirangud

[¹¹C] Rakuvälise dopamiin mõjutab raloprriidi mõõtmeid (mida suurem on rakuväline dopamiin, seda vähem seostub [¹¹C] raclopride kuni D₂/D₃ retseptorid) ja seega võiks madala seondumise potentsiaal kajastada madalat D-d₂/D₃ retseptori tase või suurenenud dopamiini vabanemine.⁵⁴ Viimane on siiski ebatõenäoline, kuna olime varem teatanud, et meie ADHD osalejate alarühmas oli dopamiini vabanemine madalam kui kontrollrühmades.⁸ Samuti kuigi [¹¹C] kokaiini seondumine DAT-idega mõjutab minimaalselt konkurentsi endogeense dopamiiniga,⁵⁵ DAT kättesaadavus ei kajasta mitte ainult dopamiiniterminalide tihedust, vaid ka sünaptilist dopamiini tooni, sest DAT reguleerib üles, kui sünaptiline dopamiin on kõrge, ja allapoole reguleerib, kui dopamiini on vähe.⁵⁶ Seega võib DAT madal kättesaadavus kajastada vähem dopamiini terminale või vähendada DAT ekspressiooni dopamiini terminaali kohta.

Suhteliselt madal afiinsus [¹¹C] raclopride ja [¹¹C] kokaiin nende sihtmärkide jaoks muudab need paremini sobivaks kõrge D-sisaldusega piirkondade mõõtmiseks₂/D₃ retseptori või DAT tihedus (st kaudaat, putamen ja akumulaanid) ja vähem tundlikud madalama tasemega piirkondade, näiteks hüpotalamuse ja kesk aju suhtes. Kuid vaatamata sellele piiratusele ilmnesid viimastes piirkondades kontrollide ja ADHD-ga osalejate vahel olulised erinevused.

Veel üks uuringu piirang oli see, et tasu tundlikkuse mõõtmist ei tehtud. Seega võime järeldada ainult seda, et dopamiinimarkerite langus bubensi piirkonnas võib olla preemiapuudujäägi aluseks, mida on täheldatud ADHD-ga patsientidel.

Morfoloogilisi MRI-pilte ei saadud ja seega ei olnud võimalik kindlaks teha, kas ADHD-ga patsientide striaatumi mahulised erinevused, mis võiksid neid leide arvestada, kuna striatiumi ruumala erinevused on ADHD-s teada.³⁶^-⁴⁰ Kuid K mõõtmistes ei olnud rühmade erinevusi₁ (raadiomärgistuse transport plasmast koesse) striaatumis, mida oleks samuti mõjutanud ruumalamuutused, näitab, et need leiud kajastavad DAT ja D vähenenud kättesaadavust₂/D₃ pigem vähendab sekundaarset osalise mahu mõju.

Korrelatsioonid peegelduvuse või impulsiivsusega ja PET-i dopamiini mõõtmed ei olnud olulised, mis võiks kajastada, et hinded olid madalad ja seega puudus tundlikkus sellise korrelatsiooni jälgimiseks. Teise võimalusena võiks see kajastada frontaalpiirkondade osalemist impulsiivsuses,⁵⁷ mida ei saanud praeguste PET-radioliganditega mõõta; D₂/D₃ retseptorite ja DAT tase frontaalpiirkondades on väga madal.

Kuigi selle uuringu olulised leiud piirduvad vasaku ajupoolkeraga, võis madal statistiline võimsus kaasa aidata oluliste ADHD-normaalsete erinevuste puudumisele parempoolsetes ajupiirkondades. Kuna puudus a priori lateraalsuse hüpotees ja meie teada pole kirjanduses usaldusväärseid tõendeid, mis toetaksid lateraalsust tasu eest, tuleks lateraalsuse mõjusid tõlgendada esialgsetena ja neid on vaja korrata.

See uuring ei olnud algselt kavandatud, et hinnata hüpotalamuse dopamiini osalust ADHD-s. Seega on see leid esialgne ja vajab kordamist. Lisaks peaksid ADHD hüpotalamuse patoloogia ja selle võimaliku kliinilise olulisuse hindamiseks kavandatud tulevased uuringud hindama unepatoloogiat ega tohiks välistada rasvunud osalejaid, nagu see oli praeguse uuringu puhul.

Kokkuvõtteks näitavad need leiud dopamiini sünaptiliste markerite vähenemist ADHD-ga patsientide dopamiini tasustamistee keskmises ajus ja akumulatsioonide piirkonnas, mida seostati tähelepanu mõõtmisega. Samuti pakub see esialgseid tõendeid hüpotaalamuse osaluse kohta ADHD-s (madalam kui normaalne D₂/D₃ retseptori kättesaadavus).

Lisamaterjal

e tabel

Vajuta siia.^{(143K, pdf)}

Tunnustused

Rahastamine / tugi: See uuring viidi läbi Brookhaveni riiklikus laboris (BNL) ja seda toetas osaliselt MH66961-02 toetus Riiklike Terviseinstituutide (NIH) intrammuraalsest uurimisprogrammist, Vaimse Tervise Riiklik Instituut ja infrastruktuuri tugi Tervishoiu Instituudilt. Energia.

Sponsori roll: Rahastamisasutused ei osalenud uuringu kavandamises ja läbiviimises; andmete kogumine, haldamine, analüüs ja tõlgendamine; ja käsikirja ettevalmistamine, ülevaatamine või kinnitamine.

Allmärkused

Autori panused: Dr Volkowil oli täielik juurdepääs kõigile uuringus sisalduvatele andmetele ning ta vastutab andmete terviklikkuse ja andmete analüüsi täpsuse eest.

Uuringu kontseptsioon ja disain:Volkow, Wang, Wigal, Newcorn, Swanson.

Andmete hankimine: Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Fowler, Pradhan.

Andmete analüüs ja tõlgendamine: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Zhu, Logan, Ma, Wong, Swanson.

Käsikirja koostamine: Volkow, Wang, Fowler.

Käsikirja kriitiline läbivaatamine olulise intellektuaalse sisu kohta: Volkow, Wang, Kollins, Wigal, Newcorn, Telang, Zhu, Logan, Ma, Pradhan, Wong, Swanson.

Statistiline analüüs: Zhu, Wong, Swanson.

Saadud rahastamine: Volkow, Wang, Newcorn.

Haldus-, tehniline või materiaalne tugi: Wang, Kollins, Wigal, Telang, Fowler, Ma, Swanson.

Uuringute järelevalve: Wang, Kollins, Wigal, Fowler.

Finantsinformatsioon: Dr Kollins teatas, et on saanud uurimistoetust, konsultatsioonitasusid või mõlemat järgmistest allikatest: Addrenex Pharmaceuticals, Otsuka Pharmaceuticals, Shire Pharmaceuticals, NIDA, NIMH, NINDS, NIEHS, EPA. Dr Newcorn teatas, et ta on saanud teaduslikku tuge Eli Lillylt ja Ortho-McNeil Janssenilt, töötab konsultandina, nõustajana või mõlemas Astra Zeneca, BioBehavioral Diagnostics, Eli Lilly, Novartis, Ortho-McNeil Janssen ja Shire ning esinejana Ortho-McNeil Janssen. Dr Swanson teatas, et saavad tuge Alzalt, Richwoodilt, Shire'ilt, Celgene'ilt, Novartiselt, Celltechilt, Gliatechilt, Cephalonilt, Watsonilt, CIBA-lt, Janssenilt ja McNeililt; on olnud Alza, Richwoodi, Shire'i, Celgene, Novartise, Celltechi, UCB, Gliatechi, Cephaloni, McNeili ja Eli Lilly nõuandekogudes; on olnud Alza, Shire, Novartise, Cellthechi, UCB, Cephaloni, CIBA, Jansseni ja McNeili esinejate büroodes; ning on konsulteerinud Alza, Richwoodi, Shire'i, Clegeni, Novaritsi, Celltechi, UCB, Gliatechi, Cephaloni, Watsoni, CIBA, Janseni, McNeili ja Eli Lillyga. Dr Wigal teatas, et saavad tuge Eli Lillylt, McNeililt, Novartiselt ja Shirelt. Muude finantsteabe avalikustamist ei toimunud.

Lisainfo: . eTable on kättesaadav aadressil http://www.jama.com.

Täiendavad sissemaksed: Täname järgmisi BNL-i töötajaid: Donald Warner PET-i toimingute eest; David Schlyer ja Michael Schueller tsüklotroni operatsioonide eest; Pauline Carter, Millard Jayne ja Barbara Hubbard hooldusravi eest; Payton King plasmaanalüüsiks; ja Lisa Muench, Youwen Xu ja Colleen Shea raadiotracerite ettevalmistamise eest; ja Karen Appelskog-Torres protokolli koordineerimise eest. Täname ka Duke'i töötajaid Joseph Englishi ja Allan Chrismanit osalejate värbamise ja hindamise eest; ja NIH töötaja Linda Thomas toimetusabi eest. Täname ka inimesi, kes on nende uuringute jaoks vabatahtlikuna osalenud. Ühtegi autorit ega tunnustatud isikut ei hüvitatud muule kui töötasule.

viited

1. Riiklike tervishoiuinstituutide konsensuse arendamise konverentsi avaldus. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 2000;39(2): 182-193. [PubMed]

2. Dopheide JA, Pliszka SR. Tähelepanupuudulikkuse ja hüperaktiivsuse häired: värskendus. Farmakoteraapia. 2009;29(6): 656-679. [PubMed]

3. Swanson JM, Kinsbourne M, Nigg J, et al. Tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häire etioloogilised alatüübid: aju pildistamine, molekulaarsed geneetilised ja keskkonnategurid ning dopamiini hüpotees. Neuropsychol Rev. 2007;17(1): 39-59. [PubMed]

4. Braun JM, Kahn RS, Froehlich T, Auinger P, Lanphear BP. Kokkupuude keskkonnamürkidega ja tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häire USA lastel. Keskkonna tervise perspektiiv. 2006;114(12): 1904-1909. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]

5. Ernst M, Zametkin AJ, Matochik JA, Pascualvaca D, Jons PH, Cohen RM. Suur keskmise aju [18F] DOPA kogunemine tähelepanupuudulikkusega hüperaktiivsuse häirega lastel. Am J Psychiatry. 1999;156(8): 1209-1215. [PubMed]

6. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Aju dopamiini transporteri tase ravis ja varem ravi mittesaanud ADHD-ga täiskasvanud. Neuroimage. 2007;34(3): 1182-1190. [PubMed]

7. Lou HC, Rosa P, Pryds O, et al. ADHD: suurenenud dopamiini retseptori kättesaadavus, mis on seotud tähelepanu defitsiidi ja vastsündinu vähese ajuverevooluga. Dev Med Lapse Neurol. 2004;46(3): 179-183. [PubMed]

8. Volkow ND, Wang GJ, Newcorn J, et al. Madaldatud dopamiini aktiivsus kaudaadis ja esialgsed tõendid limbi osaluse kohta tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häirega täiskasvanutel. Arch Gen Psühhiaatria. 2007;64(8): 932-940. [PubMed]

9. Rosa Neto P, Lou H, Cumming P, Pryds O, Gjedde A. Metüülfenidaadi poolt esile kutsutud rakuvälise dopamiini potentseerimine enneaegse sünnitusega noorukite ajus. Ann NY ACAD Sci. 2002;965: 434-439. [PubMed]

10. Luman M, Oosterlaan J, seersant JA. Armatuuriliste situatsioonide mõju AD / HD-le. Clin Psychol Rev. 2005;25(2): 183-213. [PubMed]

11. Johansen EB, Killeen PR, Russell VA jt. ADHD muudetud tugevdusmõju päritolu. Behav Brain Funct. 2009;5: 7. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]

12. Haenlein M, Caul WF. Tähelepanupuudulikkuse häire koos hüperaktiivsusega. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry. 1987;26(3): 356-362. [PubMed]

13. Kollins SH, Lane SD, Shapiro SK. Laste psühhopatoloogia eksperimentaalne analüüs. Psychol Rec. 1997;47(1): 25-44.

14. Tark RA. Aju premeerimisskeem. Neuron. 2002;36(2): 229-240. [PubMed]

15. Sonuga-Barke EJ. Tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häire põhjuslikud mudelid. Biol Psychiatry. 2005;57(11): 1231-1238. [PubMed]

16. Ströhle A, Stoy M, Wrase J jt. Tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häirega täiskasvanud meeste premeerimise ootus ja tulemused. Neuroimage. 2008;39(3): 966-972. [PubMed]

17. Plichta MM, Vasic N, Wolf RC jt. Neuraalne hüporeaktsioon ja hüperreaktiivsus täiskasvanute tähelepanu puudulikkuse / hüperaktiivsuse häirete viivitamatu ja viivitatud töötlemise ajal. Biol Psychiatry. 2009;65(1): 7-14. [PubMed]

18. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ jt. Süsiniku-11-raclopride korduvate mõõtmiste reprodutseeritavus inimese ajus. J Nucl Med. 1993;34(4): 609-613. [PubMed]

19. Fowler JS, Volkow ND, Wolf AP jt. Kokaiini seondumiskohtade kaardistamine inimese ja paavianide ajus in vivo. Synapse. 1989;4(4): 371-377. [PubMed]

20. Guy W. Clinical Global Impression (CGI) skaala. Osades: Rush AJ, Esimene MB, Blacker D, toimetajad. Psühhiaatriliste abinõude käsiraamat. Washington, DC: Ameerika psühhiaatriline kirjastamine; 2000.

21. Swanson JM, Deutsch C, Cantwell D, et al. Geenid ja tähelepanupuudulikkusega hüperaktiivsuse häired. Clin Neurosci Res. 2001;1: 207-216.

22. Noor DJ, Levy F, Martin NC, Hay DA. Tähelepanupuudulikkusega hüperaktiivsuse häired: SWAN-i reitinguskaala Rasch-analüüs [avaldatud veebis mai 20, 2009] Lapse psühhiaatria Hum Dev. doi: 10.1007 / s10578 – 009 – 0143-z. [Cross Ref]

23. Conners CK. Tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häire reitinguskaalad. J Clin Psychiatry. 1998;59(suppl 7): 24-30. [PubMed]

24. Conners CK, Erhardt D, Sparrow E Täiskasvanute ADHD reitingukaalud: tehniline käsiraamat. Põhja-Tonawanda, NY: Multi-Health Systems Inc; 1999.

25. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, et al. Võrreldes subfarmakoloogiliste ja farmakoloogiliste annustega süsinik-11-kokaiini. J Nucl Med. 1995;36(7): 1289-1297. [PubMed]

26. Logan J, Fowler JS, Volkow ND jt. [N-11C-metüül] - (-) - kokaiini PET-uuringutega inimestel läbi viidud pöörduva radioligandi sidumise graafiline analüüs aja aktiivsuse mõõtmiste põhjal. J Cereb Blood Flow Metab. 1990;10(5): 740-747. [PubMed]

27. Friston KJ, Holmes AP, Worsley KJ, Poline JB, Frith CD, Frackowiak RSJ. Statistilised parameetrilised kaardid funktsionaalses kuvamises. Hum Brain Mapp. 1995;2: 189-210.

28. Lancaster JL, Woldorff MG, Parsons LM jt. Automatiseeritud Talairachi atlase sildid funktsionaalseks aju kaardistamiseks. Hum Brain Mapp. 2000;10(3): 120-131. [PubMed]

29. Tark RA, Rompre PP. Aju dopamiin ja tasu. Annu Rev Psychol. 1989;40: 191-225. [PubMed]

30. Sonuga-Barke EJ. AD / HD kaherealine mudel. Neurosci Biobehav Rev. 2003;27(7): 593-604. [PubMed]

31. Tripp G, Wickens JR. Dopamiini ülekande defitsiit. J Lapse psühhiaatria psühhiaatria. 2008;49(7): 691-704. [PubMed]

32. Barkley RA. Tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häired: diagnostika ja ravi käsiraamat. New York, NY: The Guilford Press; 1990.

33. Dalley JW, Fryer TD, Brichard L, et al. Nucleus accumbens D2 / 3 retseptorid ennustavad omaduste impulsiivsust ja kokaiini tugevdamist. Teadus. 2007;315(5816): 1267-1270. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]

34. Elkins IJ, McGue M, Iacono WG. Tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häirete, käitumishäirete ja soo eeldatav mõju noorukite ainete tarvitamisele ja kuritarvitamisele. Arch Gen Psühhiaatria. 2007;64(10): 1145-1152. [PubMed]

35. Jucaite A, Fernell E, Halldin C, Forssberg H, Farde L. Vähendatud aju keskmise dopamiini transporteri sidumine tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häirega noorukitel. Biol Psychiatry. 2005;57(3): 229-238. [PubMed]

36. Castellanos FX, Giedd JN, Marsh WL jt. Kvalitatiivne aju magnetresonantstomograafia tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häire korral. Arch Gen Psühhiaatria. 1996;53(7): 607-616. [PubMed]

37. Filipek PA, Semrud-Clikeman M, Steingard RJ, Renshaw PF, Kennedy DN, Biederman J. Mahuline MRI analüüs, milles võrreldi tähelepanu puudulikkuse ja hüperaktiivsuse häiretega isikuid normaalse kontrolliga. Neurology. 1997;48(3): 589-601. [PubMed]

38. Castellanos FX, Giedd JN, Berquin PC jt. Kvalitatiivne aju magnetresonantstomograafia tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häirega tüdrukutel. Arch Gen Psühhiaatria. 2001;58(3): 289-295. [PubMed]

39. Lopez-Larson M, Michael ES, Terry JE jt. Subkortikaalsed erinevused tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häiretega noorte seas, võrreldes bipolaarse häirega noorte puhul, kellel on tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häire ja ilma. J Child Adolesc Psychopharmacol. 2009;19(1): 31-39. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]

40. Qiu A, Crocetti D, Adler M jt. Gandaalide basaalmaht ja kuju tähelepanupuudulikkusega hüperaktiivsushäiretega lastel. Am J Psychiatry. 2009;166 (1): 74-82. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]

41. Vaidya CJ, Bunge SA, Dudukovic NM, Zalecki CA, Elliott GR, Gabrieli JD. Muudetud kognitiivse kontrolli närvisubstraadid lapseea ADHD-s. Am J Psychiatry. 2005;162(9): 1605-1613. [PubMed]

42. Booth JR, Burman DD, Meyer JR jt. Suuremad defitsiidid ajuvõrkudes reageerimise pärssimiseks kui visuaalse selektiivse tähelepanu korral tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häire (ADHD) korral J Lapse psühhiaatria psühhiaatria. 2005;46(1): 94-111. [PubMed]

43. Spencer TJ, Biederman J, Madras BK jt. Täiendavad tõendid dopamiini transporteri düsregulatsiooni kohta ADHD-s: kontrollitud PET-i uuringu uuring, milles kasutati altropani. Biol Psychiatry. 2007;62(9): 1059-1061. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]

44. van Dyck CH, Quinlan DM, Cretella LM jt. Muutumatu dopamiini transporteri kättesaadavus täiskasvanute tähelepanu defitsiidi hüperaktiivsuse häirete korral. Am J Psychiatry. 2002;159(2): 309-312. [PubMed]

45. Cortese S, Konofal E, Lecendreux M. ADHD valvsus ja söötmiskäitumine. Med hüpoteesid. 2008;71(5): 770-775. [PubMed]

46. Cortese S, Konofal E, Yateman N, Mouren MC, Lecendreux M. Une ja erksus tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häiretega lastel. Magada. 2006;29(4): 504-511. [PubMed]

47. Kandnud MINA, Lapane KL. Laste ja noorukite ülekaalulisus seoses tähelepanu puudulikkuse / hüperaktiivsuse häirega. Pediatrics. 2008;122(1): e1 – e6. [PubMed]

48. Kuningas JA, Barkley RA, Barrett S. Tähelepanupuudulikkusega hüperaktiivsushäire ja stressireaktsioon. Biol Psychiatry. 1998;44(1): 72-74. [PubMed]

49. Gurevitš EV, Joyce JN. Dopamiini D3 retseptorit ekspresseerivate neuronite jaotus inimese aju piirkonnas. Neuropsychopharmacology. 1999;20(1): 60-80. [PubMed]

50. Agranat-Meged A, Ghanadri Y, Eisenberg I, Ben Neriah Z, Kieselstein-Gross E, Mitrani-Rosenbaum S. Tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse häire rasvunud melanokortiini-4-retseptori korral (MC4R) puudustega subjektid. Am J Med Genet B Neuropsychiatr Genet. 2008;147B (8): 1547-1553. [PubMed]

51. Päev JJ, Roitman MF, Wightman RM, Carelli RM. Assotsiatiivne õpe vahendab dopamiini signaaliülekande dünaamilisi nihkeid tuuma accumbensis. Nat Neurosci. 2007;10(8): 1020-1028. [PubMed]

52. Barkley RA. Tähelepanupuudulikkuse / hüperaktiivsuse häirega noorukid. J psühhiaatri praktika. 2004;10(1): 39-56. [PubMed]

53. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS jt. Tõendid selle kohta, et metüülfenidaat suurendab inimese ajus dopamiini suurendades matemaatilise ülesande sobivust. Am J Psychiatry. 2004;161(7): 1173-1180. [PubMed]

54. Gjedde A, Wong DF, Rosa-Neto P, Cumming P. Neuroretseptorite kaardistamine tööl: sidumispotentsiaalide määratlemine ja tõlgendamine pärast 20 aastat kestnud arengut. Int Rev Neurobiol. 2005;63: 1-20. [PubMed]

55. Gatley SJ, Volkow ND, Fowler JS, Dewey SL, Logan J. Striataalse [11C] kokaiini sidumise tundlikkus sünaptilise dopamiini languse suhtes. Synapse. 1995;20 (2): 137-144. [PubMed]

56. Zahniser NR, Doolen S. Na + / Cl-sõltuvate neurotransmitterite transportijate krooniline ja äge reguleerimine. Pharmacol Ther. 2001;92(1): 21-55. [PubMed]

57. Winstanley CA, Eagle DM, Robbins TW. Impulsiivsuse käitumismudelid seoses ADHD-ga: kliiniliste ja prekliiniliste uuringute translatsioon. Clin Psychol Rev. 2006;26(4): 379-395. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]