Serotoniini ja dopamiini transporteri suurenenud seotus psühhotroopsete ravimitega.

J Nucl Med võib 2008 lend. 49 no. 5 757-763

Nic J. van der Wee1, J. Frederieke van Veen1, Henk Stevens2, Irene M. van Vliet1, Peter P. van Rijk2 ja Herman G. Westenberg1

+ Autori sidusrühmad

1Psühhiaatriaosakond, Rudolf Magnuse neuroteaduse instituut, Utrechti ülikooli meditsiinikeskus Utrecht, Holland; ja 2i tuumameditsiini osakond, Rudolf Magnuse neuroteaduse instituut, Utrechti ülikooli meditsiinikeskus Utrecht, Holland

Kirjavahetuse või kordustrükkide puhul: Nic J. van der Wee, Psühhiaatria osakond, Rudolf Magnuse neuroteaduse instituut, HP B01.206, Ülikooli meditsiinikeskus Utrecht, Heidelberglaan 100, 3584 CX Utrecht, Holland. E-post: [meiliga kaitstud]

Abstraktne

Käesolevas uuringus uurisime SPECT-kujutist kasutades serotoniini ja dopamiini transporterite 123I-β- (4-jodofenüül) -tropaani sidumisvõimet üldise sotsiaalse ärevushäirega patsientidel ning vanuse ja sooga võrdsetel tervislikel kontrollidel.

Meetodid: Uuriti 12 psühhotroopset ravimit - varem ravimata sotsiaalse ärevushäirega patsienti, generaliseerunud tüüpi (5 naised ja 7-i mehed) ja 12i sugu- ja vanuserühma vastavaid tervislikke kontrolle. Huvipakkuvad kogused loodi MRI-ga registreeritud SPECT-skaneeringutel. Sidumissuhteid võrreldi Mann-Whitney U testiga. Võimalikke seoseid sidumismustrite ja sümptomaatika vahel hinnati Spearmani auaste korrelatsioonikoefitsiendi abil.

Tulemused: Leiti, et patsientide vasakus ja paremas talamuses leidis serotoniini olulisi seondumisvõimalusi. Patsientidel oli ka dopamiini transporteri striatumis oluliselt suurem seondumisvõime.

Järeldus: Käesolev uuring andis otseseid tõendeid nii dopamiinergiliste kui ka serotonergiliste süsteemide kõrvalekallete kohta üldise sotsiaalse ärevushäirega patsientidel.

Sissejuhatus

Sotsiaalne ärevushäire (tuntud ka kui sotsiaalne foobia) on haigusseisund, mis kahjustab suurt osa elanikkonnast. See kipub kulgema kroonilise ja lakkamatu kursuse ning viib sageli alkoholismi ja depressiooni kujunemiseni. Sotsiaalse ärevushäire põhiomaduseks on hirm teiste hindamisel, eeldusel, et selline hindamine on negatiivne ja piinlik. Sotsiaalne ärevushäire on jagatud 2i alatüüpideks. Esimene alatüüp, millele viidatakse DSM-IV-s (1) kui üldistatud sotsiaalne foobia, hõlmab hirmu paljude sotsiaalsete olukordade vastu. Teine alatüüp, mida nimetatakse diskreetseks või spetsiifiliseks sotsiaalseks ärevushäireks, piirdub tavaliselt 1i või 2-i tulemusolukordadega, millest kõige levinum on avalik kõne (2). Arvestades sotsiaalse ärevushäire kliinilist tähtsust, on selle haigusseisundi neurobioloogia siiani vähe tähelepanu pööratud.

Ravi uuringud, mis näitavad, et selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid ja monoamiini oksüdaasi inhibiitorid on efektiivsed sotsiaalse ärevushäire puhul, viitavad sellele, et serotonergilistel ja katekolamiinergilistel radadel on roll, kuid need leiud võivad olla neurobioloogia määramisel vaid ligikaudsed juhised. Fenfluramiini ja m-klorofenüülpiperasiiniga tehtud väljakutsed on andnud muid kaudseid tõendeid serotoniini (5-hüdroksütrüptamiin või 5-HT) rolli kohta sotsiaalse ärevushäire puhul (3,4). Dopamiinergilise süsteemi kaasamist sotsiaalsesse ärevusse viitasid järeldused, et homovanillhappe tase tserebrospinaalvedelikus oli tavaliselt madalam paanikahäiretega patsientidel, kellel esines kompoorne sotsiaalne ärevushäire kui neil, kes ei olnud (5). Lisaks suureneb sotsiaalse ärevushäire levimus patsientidel, kellel areneb Parkinsoni tõbi (6). Hiljuti on 2i neuromeditsatsiooniuuringud andnud otseseid tõendeid selle kohta, et dopamiini süsteemid võivad mängida rolli sotsiaalse ärevushäire neurobioloogias. Kasutamine 123I-märgistatud 2-P-karbometoksü-3-P- (4-jodofenüül) -tropaan (123I-β-CIT) kui märgistusaine ja SPECT, Tiihonen et al. leiti, et üldise sotsiaalse ärevushäirega patsientidel oli diatamiini transporteri (DAT) tihedus striatumis vähenenud (7). Schneier et al., Kasutades 123I-jodobensamiid SPECT leidis vähenenud dopamiini D2 sidumisvõime selles psühhiaatrilises seisundis (8). Ehkki neuropiltimise uuringud võivad potentsiaalselt anda otseseid tõendeid serotonergiliste süsteemide rolli kohta sotsiaalse ärevushäire puhul, on meile teadaolevalt ainult 1 selline uuring avaldatud (9). Selles uuringus leiti, et Xenum-HT retseptori 5A seondumine mitmetes limbilistes ja paralimbilistes piirkondades vähenes sotsiaalse ärevushäirega patsientidel.

123I-β-CIT SPECTi saab kasutada nii DAT kui ka 5-HT transporteri (5-HTT) visualiseerimiseks inimese ajus pärast ligandi ühekordset manustamist. Sidumine 123On näidatud, et I-β-CIT striatali piirkonnas peegeldab peamiselt seondumist DAT-ga; seondumine talamuses, keskjoones ja poonides peegeldab valdavalt 5-HTT-i \ t10,11). Seostumist DAT ja 5-HTT-ga saab diferentseerida, kasutades erinevust aja jooksul 123I-β-CIT omastamine DAT- ja 5-HTT-rikas aju piirkondades (10). Käesolevas uuringus kasutasime seda meetodit, et uurida DAT ja 5-HTT seondumisvõimalusi parempoolsetes psühhotroopsetes ravimites - eelnevalt generaliseerunud sotsiaalse ärevushäirega patsientidel (vastavalt DSM-IV kriteeriumidele) ja ilma kaasuva haiguse ja tervete kontrollidena, mis sobisid paarikaupa vanus, sugu ja käekäik. Me ootasime siduvust 123I-β-CIT, et peegeldada nii 5-HTT kui ka DAT kõrvalekaldeid.

MATERJALID JA MEETODID

Õppeained

Uuringu kiitis heaks ülikooli meditsiinikeskuse eetikakomitee, Utrecht, Holland, ning see viidi läbi vastavalt Helsingi deklaratsiooni eetilistele standarditele. Pärast uuringu subjektidele täieliku kirjelduse saamist saadi kirjalik teadlik nõusolek. Patsiendid tulid otseselt arstilt meie spetsialiseeritud ärevuskliinikule või reageerisid reklaamidele. Terved kontrollid registreeriti reklaamides reklaamlehtedes ja ajalehtedes või saadud olemasolevast andmebaasist. Kaasatud olid ainult isikud, kellel ei olnud eluaegset psühhoosi, aine kuritarvitamist, korduvat suurt depressiooni, bipolaarset häiret, söömishäireid, muid ärevushäireid, piire ja pööramist. Kõigil osalejatel ei olnud eluaegset haigust, millel olid võimalikud kesknärvisüsteemi tagajärjed ja kellel oli hea füüsiline tervis, mida kinnitasid füüsilised ja laboratoorsed uuringud. Isikud tarbisid vähem kui 6i tassi kohvi ja 3i alkoholiühiku päevas ja suitsesid vähem kui 6i sigarette päevas. Praeguse ja eelneva täiskasvanute psühhopatoloogia uurimine viidi läbi Mini International Neuropsychiatric Interview Plus, 5.0.0 versiooni (13). Diagnoose kinnitas kogenud arst. Lisaks kasutati sisenemisel sotsiaalse ärevuse sümptomite tõsiduse hindamiseks Liebowitzi sotsiaalse ärevuse skaala (LSAS).14). Handedness määrati Edinburghi käepide skaala (15).

Isikud jäeti välja, kui neil oli 13-kirje Hamiltoni depressiooni reitingu skaalal (17-punkt) rohkem kui XNUMX (16). Isikud läbisid 2-i pildistamise pärast nende lisamist. Enne uuringut lõpetati igasugune kognitiivne käitumisteraapia vähemalt 3-ga.

Kaksteist patsienti ja terveid 12 kontrollrühmas osalesid. Kõik isikud lõpetasid uuringu. Patsiendid ja kontrollid sobisid ideaalselt sooga ja ei erinenud oluliselt vanuses ja käes. Demograafilised ja kliinilised omadused on näidatud Tabel 1.                                            

TABEL 1 Uurimispopulatsiooni demograafilised ja kliinilised omadused

Pildi omandamine ja analüüs

Pildid koguti ja analüüsiti samade meetoditega, nagu meie eelnevalt teatatud uuringus obsessiiv-kompulsiivse häire patsientide kohta.17). Skaneerimise esimesel päeval said isikud intravenoosselt ligikaudu 150 MBq 123I-β-CIT (MAP Medical Technologies; radionuklidiline puhtus [125I/123I] vähemalt 9.5 × 10-3 kalibreerimise ajal ja vähemalt 95% radiokeemilise puhtusega). Me kasutasime Prism 3000 kolmekordset γ-kaamerat (Picker) ultra-kõrge eraldusvõimega ventilaatorite kollimaatoritega ja täispikkusega pool maksimaalselt umbes 12 mm. Neli tundi pärast süstimist tehti esimene skaneerimine, et hinnata seondumist 5-HTT-ga. 22 ja 24 h vahel pärast süstimist saadi teine ​​skaneerimine, et mõõta seondumist DAT-ga (18-20). Iga SPECT-i skaneerimisele eelnenud 6-10 h-s hoidusid kohvist ja nikotiinist hoidunud isikud. Vahetult pärast esimest skaneerimist said subjekti 20 mg paroksetiini 123I-β-CIT 5-HTT-st, nii et sidumist DAT-iga saab täpsustada (18). Mitmed uuringud on näidanud, et paroksetiini ja teiste tugevate 10-HT tagasihaarde blokaatorite mõõdukate annuste (nt 5 mg) korral on 5-HTT kasutamine juba praktiliselt maksimaalne (10,21,22). Subjektide ainevahetuse võimalike erinevuste kontrollimiseks valisime suurema suukaudse annuse 20 mg. Kõik patsiendid talusid paroksetiini 20 mg annust hästi. Skaneerimise ajal olid katsealused selili, silmad ja kõrvad lahti ning pea fikseeriti peahoidjasse. Tagasime, et patsiendid püsivad ärkvel ega liigu. Iga subjekti huvipakkuva mahu (VOI) täpseks määramiseks tehti kõigile katsealustele ka struktuurne MRI (kolmemõõtmeline kiire väljakaja; kaja aeg / kordamisaeg, 3 / 4.6 ms; pöördenurk, 30 °; vaateväli 30 × 256 mm; maatriks, 256 × 128 × 128 mm; viilu paksus, 130 mm) 2 tundi enne 123I-β-CIT. MRI-skaneeringud suunati ümber Montreali standardse aju standardiseeritud koordinaatide süsteemile (23). Uurija, kes ei olnud teadlik patsiendi identiteedist ja diagnoosist, piiras VOI-d käsitsi ümbersuunatud MRI-uuringutel Montreali Neuropiltide Instituudi ajukuvanduskeskuse kuva tarkvara abil (24). Kuna meie uuringu fookus oli oletatavad kõrvalekalded 5-HTT tasemel sotsiaalse ärevushäire puhul, olid 5-HTT-i VOI-d vasaku ja parema talamuse ja keskjoon / pons-piirkonna hulgas, samas kui me piirasime DAT-i VOI-d vasakule ja õige striatum koos. Lisaks võimaldas see valik DATi tulemuste otsest võrdlemist eelmise Tiihonen et al. (7). Kavandasime uurimusliku post hoc analüüsi, kus vasak- ja parempoolsed striatuse alampiirkonnad oleksid piiritletud juhtudel, kus ROI striatum näitas olulist erinevust patsientide ja kontrollide vahel. Aju on kasutatud võrdluspiirkonnana, mis esindab mittespetsiifilist sidumist 123I-β-CIT.

MRI ja SPECT skannide täpse registreerimise võimaldamiseks kasutasime võrdlusmarkereid. Võrdlusmarkerid olid koonusekujulised, ristikujuliste jalgadega ning asetati ninasillale ja preaurikulaarselt alalõualiigeste kohale. Iga markeri asend märgiti 4 punktiga katsealuse nahal, et võimaldada markerite asukohta vahetult enne SPECT-skaneerimist. A-vitamiin ja 57Co kasutati vastavalt kontrastainetena MRI ja SPECT skaneerimisel. Energia seadistati 160 keV tipule, mille aken oli 20% jaoks 123I-β-CIT ja 120 keV tipus 15% aknaga 57Co. Pärast standardset töötlemist viidi aju SPECT-kujutised ümber 2 mm mõõtmetega isotroopseteks voksliteks ja neid käsitleti täiendavalt 3-dimensiooniliste mahtudena, et need registreeriksid MRI-skaneeringute 3-dimensioonilise orientatsiooni piires. Registreerimine viidi läbi poolautomaatselt ja see põhines usaldusmärgiste positsioonil, kasutades registri multimodaalsuse tarkvarapaketti ja täiendavat tarkvara, mis on välja töötatud Montreali neuroloogilise instituudi aju pildikeskuses (25). Corregatsiooni teostanud teadlane ei teadnud subjekti identiteeti ja diagnoosi.

Iga eraldi VOI puhul on spetsiifilise seondumise suhe 123I-β-CIT 5-HTT või DAT arvutati eelnevalt avaldatud metoodika kohaselt 123I-β-CIT uuringud: keskmine radioaktiivsuse arv voksli kohta VOI kohta miinus keskmine radioaktiivsuse arv voksli kohta väikeajus, jagatuna keskmise vaktsiini radioaktiivsuse arvuga väikeajus.

Statistiline analüüs

Vanust võrreldi õpilase abil t test. VOI registreerimise interrater ja intrarater usaldusväärsust hinnati intraklasside korrelatsioonikoefitsientide arvutamisel vastavalt Bartko ja Carpenteri avaldatud meetodile (26). Spetsiifilised seondumise suhted 123I-β-CITi võrreldi Mann-Whitney abil U test. 5-HTT seondumise puhul hinnati keskmiste aju / ponside piirkonna ja vasaku ja parema talamuse suhteid; DAT-i sidumise puhul hinnati striatumi suhet. Spearmani auastme korrelatsioonikoefitsiendid arvutati, et hinnata korrelatsiooni spetsiifiliste sidumissuhete ja LSAS-skooride vahel. Kahepoolne tähendus on kogu aeg teada. Bonferroni korrigeerimine mitme võrdluse jaoks (huvipakkuvad 4 piirkonnad) andsid korrigeeritud P väärtus on väiksem kui 0.0125.

TULEMUSED

Interklassi ja intraratera usaldusväärsuse protseduuri intraklasside korrelatsioonikoefitsiendid VOI määramiseks olid vastavalt 0.86 ja 0.99 (keskmine ± SD, 0.95 ± 0.05) ja 0.61 ja 0.98 (keskmine, 0.81 ± 0.14) vahel. 1i patsiendil võis arvutada ainult 5-HTT omastamist; viimast SPECT-skaneerimist ei olnud võimalik usaldusväärselt kinnitada MRI-skaneeringusse liikumisobjektide tõttu.

Ajuühiku VOI olid 104,208 ± 16,211 mm3 patsientidele ja 93,943 ± 11,445 mm3 kontrollimiseks. Keskjoonte / ponside piirkondade VOI-d olid 6,441 ± 1,370 mm3 patsientidele ja 6,127 ± 1,455 mm3 kontrollimiseks. Õige talamuse VOI-d olid 3,962 ± 855 mm3 patsientidele ja 4,544 ± 1,678 mm3 kontrollimiseks ja vasaku talamuse VOI-d olid 4,051 ± 914 patsientidele ja 4,610 ± 686 mm3 kontrollimiseks. Õige caudate VOI-d olid 3,142 ± 519 mm3 patsientidele ja 2,933 ± 608 mm3 kontrollimiseks ja parema putameni VOI-deks olid 2,064 ± 407 mm3 patsientidele ja 1,990 ± 497 mm3 kontrollimiseks. Vasaku kõvera VOI-d olid 2,899 ± 598 mm3 patsientidele ja 3,181 ± 573 mm3 kontrollimiseks ja vasaku putameni VOI-deks olid 2,022 ± 478 mm3 patsientidele ja 2,064 ± 407 mm3 kontrollimiseks. Piiratud VOI-de suurused ei erinenud patsientide ja kontrollide vahel.

Patsientide ja kontrollide vahel ei täheldatud võrdluspiirkonnas olulisi erinevusi normaliseeritud seondumises; patsientidel oli 4-i hormoonide arvu normaliseerimine 20.38-i ajal 3.70 ± 20.90 ja 4.12-22 h-ga patsientidel 24 ± 3.75 ja 1.15 ± 3.37.

Mann-Whitney U test näitas, et 5-HTT keskmine seondumise suhe vasakus ja paremas talamuses oli patsientidel oluliselt suurem kui sobivate tervete kontrollide puhul (P = 0.001) (Joon. 1). Keskjoonte / ponside piirkonnas olulisi erinevusi ei leitud. DAT-i keskmine seondumise suhe striatumis oli patsientidel oluliselt kõrgem kui sobitatud kontrollrühmades (P = 0.011) (Joon. 2). 5-HTT ja DAT seondumissuhted patsientide ja kontrollrühmade huvipakkuvates piirkondades on kokku võetud Tabel 2. LSAS-i skoori ja DAT-i või 5-HTT-i seondumispotentsiaali vahel ei täheldatud olulisi seoseid patsientidel.

JOONIS 1. 5-HTT sidumisnäitajad psühhotroopsete ravimite ja varem ravi mittesaanud patsientide vasakpoolses ja paremas talamuses (n = 12) ning vanuse ja sooga sobitatud kontrollidega (n = 12) mõõdetuna 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.001; 2-saba Mann-Whitney U test.

 
JOONIS 2. BDAT-i indekseerimissuhted psühhotroopsete ravimite - varem ravimata patsientide puhul, kellel on üldine sotsiaalse ärevushäire (n = 12), ja vanuse ja sooga samaväärsed kontrollid (n = 12), mõõdetuna \ t 123I-β-CIT SPECT. * P = 0.011; 2-saba Mann-Whitney U test.
 
TABEL 2  DAT ja 5-HTT keskmine sidumisvõime uuringu populatsioonis  

 
Me teostasime uuritava post hoc piiritlemise ja analüüsi parema ja vasakpoolse striatumi ning vasaku ja parema putameni ja caudate jaoks. See analüüs näitas, et DAT-i sidumine paremas putamenis oli patsientidel oluliselt suurem kui sobivatel tervetel kontrollidel, olulisuse tasemel, mida korrigeeriti mitme võrdluse korral (P =

ARUTLUS

Leidsime tunduvalt kõrgem 123I-β-CIT sidumissuhted vasakul ja paremal talamuses (spetsiifilised 5-HTT-le) ja psühhotroopsete ravimite-varem mittesaanud generaliseerunud sotsiaalse ärevushäirega patsientide striatumis (spetsiifilised DAT-i suhtes), kellel ei esinenud kaasuva diagnoosi, võrreldes uuringu tulemustega. terved kontrollid paarikaupa sobituvad vanuse, soo ja käepärasusega. 5-HTT-rikas keskmise aju / poni piirkonnas ei täheldatud mingeid kõrvalekaldeid seondumissuhtes. 5-HTT ja DAT sidumissuhtede ja sümptomite reitingu skaala (LSAS) skooride vahel olulisi korrelatsioone ei leitud.

Meie teadmiste kohaselt oli see esimene uurimus 123I-β-CIT siduvad suhted nii 5-HTT-rikaste piirkondade kui ka DAT-rikas piirkondadega üldise sotsiaalse ärevushäirega patsientidel. Meie järeldus muutunud 5-HTT seondumisvõimest talamuses annab otsese viite sellele, et 5-HT omab rolli üldise sotsiaalse ärevushäire patofüsioloogias. Andmete koondamine on seotud üldise sotsiaalse ärevushäire patofüsioloogias aju piirkondade, sealhulgas prefrontaalse koore, striatumi, talamuse ja amygdala võrgustikuga. (27,28).

Enamik sotsiaalse ärevushäire võrgustiku piirkondi on tihedalt inerveeritud serotonergiliste või dopamiinergiliste neuronite poolt. Sotsiaalse hindamise ja striatumi-amügdalaalsete ahelate liigse seisundi hindamiseks vajaliku striatumi-thalamuse filtreerimine võib olla kesksel kohal sotsiaalse ärevushäire patofüsioloogias (29).

Meie leidmine kõrgemate sidumispotentsiaalide kohta 123Sotsiaalse ärevushäirega patsientide talamuses võib 5-HTT-i I-β-CIT-d tõlgendada nii, et see on tingitud trans-tsellulaarse 5-HT kontsentratsiooni vähenemisest transportija lähedal 123I-β-CIT, et seostuda suurema tihedusega), 5-HTT kõrgendatud tihedusest või mõlema kombinatsioonist.

Sotsiaalse ärevushäirega patsientide ekstratsellulaarse 5-HT taseme langus näib olevat kooskõlas sellega, et SSRI-d on efektiivsed sotsiaalse ärevushäire korral (30). Kooskõlas selle mõistega on teatatud, et SSRI-de korduv manustamine tervetele vabatahtlikele võib suurendada sotsiaalset kuuluvust (31). Hiljuti Argyropoulos et al. näitas, et 5-HT kättesaadavuse vähendamine ajus trüptofaani depleteerimise tulemusena suurendab oluliselt raviga seotud ärevust edukalt ravitud sotsiaalse ärevushäirega patsientidel (32). Vähenenud serotonergilise ülekande hüpotees jääb vastupidiseks teistele aruannetele, mis viitavad sellele, et suurenenud 5-HT neurotransmissioon on anksiogeenne. Harmer et al. hiljuti teatati, et naissoost vabatahtlikel on pärast trüptofaani ammendumist vähenenud hirmutav näoilme, samas kui SSRI tsitalopraami äge manustamine tervetele vabatahtlikele suurendas hirmuäratava näo tunnustamist (33,34). Tähelepanuväärne on, et SSRI-del esineb sageli äge anksiogeensus, mis korduval manustamisel muundub anksiolüüsiks. Selle pöördumise eest vastutav mehhanism ei ole teada, kuid seda võib seletada adaptiivsete muutustega (summutamine) serotonergilises süsteemis või teistes kaugemates neuronaalsetes võrkudes.

Suurenenud 5-HTT seondumisvõime võib olla tingitud ka 5-HTT suurenenud tihedusest sotsiaalse ärevushäirega patsientidel., peegeldab serotonergilise süsteemi kõrgemat homeostaatilist tooni (koos 5-HT retseptorite väiksema tihedusega). See võimalus oleks kooskõlas Lanzenbergeri jt tulemustega, mis leidsid, et 5-HT retseptori 1A tase on vähenenud sotsiaalse ärevushäire korral (9). Lõpuks võib kõrgendatud 5-HTT seondumispotentsiaal olla ka geneetiliselt määratud. Arbelle et al. hiljuti teatas seos 5-HTT promootori piirkonna 44-baaspaari sisestamise / kustutamise ja pelgavuse vahel teise klassi laste mittekliinilises proovis (35). Uurijad teatasid olulisest seostest pika 5-HTT promootori piirkonna 44-aluspaari sisestamise / deletsiooni polümorfismi ja pelguse vahel nende proovis. Lastel, kes olid homotsügootsid pika alleeli jaoks, mis on näidanud, et tekitavad kõrgemat geeni transkriptsiooni ja oletatavasti 5-HTT suuremat tihedust, olid hägususe skaalal suuremad tulemused (36). Niivõrd kui hägusus on sotsiaalse ärevushäire endofenotüüp, võib kõrgemat 5-HTT tihedust tõlgendada häire arendamise riskitegurina, mis omakorda võib selgitada ka meie kõrgendatud 5-HTT sidumispotentsiaali leidmist. Kahjuks ei ole sotsiaalse ärevushäire geneetikat veel piisavalt uuritud. Huvitav on van Dycki et al. 5-HTT kõrgemate tasemete otsese seose 5-HTT polümorfismiga, kuid soovitasid keerulisemat seost (37).

Selles uuringus täheldatud suurema DAT-i sidumisvõime striatumis on erinevalt eelnevalt Tiihonen jt poolt esitatud andmetest, kes leidsid, et striatumne dopamiini sidumisvõime väheneb sotsiaalse ärevushäire korral sama märgistusaine abil (7). 2i uuringute tulemuste erinevust ei ole lihtne selgitada. Kõige ilmsemad erinevused 2i uuringute vahel on meie VOI-de täpsem hindamine MRI-skaneerimiskorrektsiooni abil ja psühhotroopsete ravimite-varem varem mittesaanud patsientide kaasamine käesolevas uuringus. Mõlemal uuringul oli siiski väike arv teemasid - piirang, mis kannab alati valepositiivsete tulemuste ohtu. Nagu ülalpool kirjeldatud, tuleb meie uuringu andmete tõlgendamisel arvestada, et radioteraapia ja transporteri vastastikmõju määrab radioteraapia kogus, transporteri kogus ja selle afiinsus ning konkureerivate ligandide, st endogeense dopamiini kogus. . Seega käesolevat tulemust võib tõlgendada kas madalama ekstratsellulaarse dopamiini tasemena või DAT suurenenud tihedusena sotsiaalse ärevushäirega või mõlema kombinatsiooniga patsientidel.

Üldiselt näivad varasemad uuringud, milles uuriti dopamiinergilist süsteemi sotsiaalse ärevushäire korral, viitavad dopamiinergilise aktiivsuse vähenemisele. Schneier et al. teatas madalamast 123I-jodobensamiidi sidumisvõime dopamiini D jaoks2 sotsiaalsete ärevushäiretega patsientidel. Autorid omistasid selle järelduse madalamale dopamiini aktiivsusele (8). Madalam seondumispotentsiaal oleks aga samuti kokkusobiv kas suurenenud dopamiinergilise aktiivsusega või (ajutine) kõrge dopamiini tasemega retseptorite lähedal või retseptori muutunud afiinsusega, nagu on arutanud Mathew et al. (28). Kõrgendatud dopamiinergiline aktiivsus võib vähendada D tihedust või afiinsust2 retseptorite ja korrigeerib samaaegselt DAT tihedust, samas kui dopamiini kõrge tase võib konkureerida 123I-jodobensamiid retseptori sidumiseks.

Loomade mudelite andmed on näidanud, et stressi kiirendatud dopamiinergiline aktiivsus stressi ajal võib väheneda D2 retseptori tihedus (38). Kooskõlas tõhustatud dopamiinergilise aktiivsuse mõistega, Barnett et al. hiljuti teatatud kasulikke toimeid atüüpilisele antipsühhootilisele olansapiinile sotsiaalse ärevushäirega patsientidel (\ t39). Kokkuvõttes näitavad need leiud, et meie täheldatud DAT-i tiheduse suurenemine striatumis on kõige paremini seletatav suurenenud dopamiinergilise ülekandega.. Huvitaval kombel näitas hiljutine funktsionaalne MRI-uuring, mis kasutas implantaadi õppeülesannet striatumi funktsioneerimise sondina, sotsiaalse ärevushäirega patsientide striatumi vähendatud ülesannetega aktiveerimist (40). Kuigi hooajalise afektiivse häire striatumiga on seotud mitmed uuringud, on spetsiifiliste striatuse alampiirkondade kaasamine vähem põhjalikult uuritud. Meie uurimusliku post hoc analüüsiga leiti, et hooajalise afektiivse häire korral on DAT-i sidumine paremas putamenis suurenenud. Kuid see suurenemine oli märkimisväärne mitmete võrdluste korrigeerimata tasemel ning putameni kaasamine hooajalisesse afektiivse häire hulka tuleb kinnitada teistes uuringutes, kasutades teisi meetodeid.

On selge, et kõrvalekallete võimalikku rolli dopamiinergilistes ja serotonergilistes süsteemides tuleb veel selgitada. Nii dopamiin (läbi D1 ja D2 5-HT (5-HT retseptori 2 kaudu) on teada, et need moduleerivad striatumis ja sellega seotud kortikotelalamolimbilistes ahelates erutavate (st glutamaadi) ja inhibeerivate (st γ-aminovõihappe) neurotransmitterite aktiivsust. Andmed nende koostoimete täpse olemuse kohta on endiselt ebaselged.

Lõpuks, käesoleva uuringu tulemuste põhjal ei ole võimalik välja selgitada, kas leitud dopamiinergilised ja serotonergilised kõrvalekalded on sotsiaalse ärevushäire põhjuslikud või epifenomenaalsed. Meie uuringus ei leitud olulisi seoseid kliinilise hinnangu skaala ja serotonergiliste ja dopamiinergiliste süsteemide kõrvalekallete vahel.. Üldiselt ei leia psühhiaatria uuringud psühhiaatriaga sageli heterogeensete sümptomaatika ja neuroimingute vahelisi seoseid. Eelmine 123I-β-CIT uuring sotsiaalse ärevushäire kohta ei leidnud ka seost sidemete ja sümptomaatika vahel.7). Igasuguse korrelatsiooni puudumine meie ja eelmises uuringus võib olla tingitud kasutatud kliinilise skaala psühhomeetrilistest omadustest ja DSM-IV poolt määratletud sotsiaalse ärevushäire heterogeensusest, kuid seda võib tõlgendada nii, et see viitab asjaolule, et sotsiaalne ärevushäire ei ole otseselt seotud leitud kõrvalekalletega. Samuti on oluline märkida patsientide ja kontrollide sidumismustrite kattumist, mis viitab sellele, et leitud kõrvalekalded võivad olla rohkem seotud haavatavuse või isikuomadustega. Teine selgitus võib olla see, et leitud kõrvalekalded on sotsiaalse ärevushäire tagajärg (st "armi" hüpotees).

Meie uuringul oli mitu tugevat külge. Patsiendid ja kontrollid olid paarikaupa sobitatud. Patsiendid olid psühhotroopsed ravimid, kes ei olnud varem ravitud ja kellel ei olnud I teljel ühtegi diagnoosi, ning enamik neist ei saanud eelnevalt psühhoteraapiat. Lisaks analüüsiti SPECT-andmeid korrastatud MRI-skaneeringute abil, võimaldades VOI-de täpsemat määramist. Käesolevas uuringus oli mõningaid võimalikke piiranguid. Valimi suurus oli suhteliselt väike ja kasutasime piiratud arvu VOI-sid.

Me visualiseerisime 5-HTT-ga seondumise ainult 4 h pärast ligandi manustamist. See visualiseerimise ajapunkt võis siiski piirata võimalust leida täiendavaid kõrvalekaldeid 5-HTT tasemel, nagu näitas Willeit et al. hooajaline afektiivne häire (20). Selles uuringus visualiseeriti 5-HTT 4 h pärast süstimist 123I-β-CIT ja ka 24 h, kui saavutatakse pseudoilibroomne seisund. Erinevusi leiti ainult SPECTi omandamistes 24 h pärast süstimist. Me järgime Kuikka et al. ja kasutasid paroksetiini, 20 mg, et täielikult eemaldada 123I-β-CIT alates 5-HTT (18). Paroksetiini manustamine võib viia (sotsiaalse) ärevuse sümptomite suurenemiseni, kuid sellist suurenemist (kerge) teatas ainult 1i patsient.

Lõpuks, kuigi SPECT on lihtsam kasutada, on odavam ja tal on kõrgem ohutusindeks kui PET, kasutab ta ka poolkvantitatiivseid meetodeid ja on halvem anatoomiline resolutsioon.

JÄRELDUS

Meie andmed annavad otseseid tõendeid nii dopamiinergiliste kui ka serotonergiliste süsteemide kaasamise kohta sotsiaalse ärevushäirete patofüsioloogiasse.. Neid leide tuleb korrata ja täiendavalt uurida uuringutes, milles uuritakse farmakoteraapia ja psühhoteraapia mõju nii serotonergilistele kui ka dopamiinergilistele transporteritele ja retseptoriga seonduvatele võimetele üldise sotsiaalse ärevushäire puhul.

Tunnustused

Täname Alice van Dongeni, kliinilise uurimisspetsialisti juures tuumaravimi osakonna abi ja ideede eest.

Eelmine osaJärgmine osa

viited

  1. 1.↵
    Ameerika Psühhiaatriline Assotsiatsioon. Vaimse häire diagnostiline ja statistiline käsiraamat: DSM-IV. 4th ed. Washington, DC: Ameerika Psühhiaatrite Assotsiatsioon; 1994.
     
  2. 2.↵
    Westenberg HG. Sotsiaalse ärevushäire olemus. J Clin Psychiatry. 1998;59 (lisage 17):20–26.
    Medline'le
  3. 3.↵
    Tancer ME, Mailman RB, Stein MB, Mason GA, Carson SW, Golden RN. Neuroendokriinne vastus monoaminergiliste süsteemide sondidele üldistatud sotsiaalse foobia korral. Ärevus. 1994;1:216–223.
    Medline'le
  4. 4.↵
    Hollander E, Kwon J, Weiller F, et al. Serotonergiline funktsioon sotsiaalses foobias: võrdlus normaalse kontrolliga ja obsessiiv-kompulsiivsete häiretega. Psühhiaatria Res. 1998;79:213–217.
    CrossRefMedline'le
  5. 5.↵
    Johnson MR, Lydiard RB, Zealberg JJ, Fossey MD, Ballenger JC. Plasma- ja CSF-i HVA tasemed paanikaga patsientidel, kellel esineb kaasnev sotsiaalne foobia. Biol Psychiatry. 1994;36:425–427.
    CrossRefMedline'le
  6. 6.↵
    Stein MB, Heuser IJ, Juncos JL, Uhde TW. Ärevushäired Parkinsoni tõvega patsientidel. Am J Psychiatry. 1990;147:217–220.
    Medline'le
  7. 7.↵
    Tiihonen J, Kuikka J, Bergstrom K, Lepola U, Koponen H, Leinonen E. Dopamiini tagasihaarde koha tihedus sotsiaalse foobiaga patsientidel. Am J Psychiatry. 1997;154:239–242.
    Medline'le
  8. 8.↵
    Schneier FR, Liebowitz MR, Abi-Dargham A, Zea-Ponce Y, Lin SH, Laruelle M. Low dopamiin D2 retseptori sidumispotentsiaal sotsiaalses foobias. Am J Psychiatry. 2000;157:457–459.
    CrossRefMedline'le
  9. 9.↵
    Lanzenberger RR, Mitterhauser M, Spindelegger C, et al. Vähenenud serotoniini-1A retseptori seondumine sotsiaalse ärevushäirega. Biol Psychiatry. 2007;61:1081–1089.
    CrossRefMedline'le
  10. 10.↵
    Pirker W, Asenbaum S, Kasper S et al. beeta-CIT SPECT demonstreerib tsitalopraami 5HT-vastuvõtmise paikade blokeerimist inimese ajus in vivo. J Neural Transm Gen Sect. 1995;100:247–256.
    CrossRefMedline'le
  11. 11.↵
    De Win MM, Habraken JB, Reneman L. van den BW, den Heeten GJ, Booij J. [123I] beeta-CIT SPECT, et hinnata serotoniini transportijaid in vivo inimestel: topeltpime, platseebokontrollitud, ristuv uuring selektiivse serotoniini tagasihaarde inhibiitori tsitalopraamiga. Neuropsychopharmacology. 2005;30:996–1005.
    CrossRefMedline'le
  12. 12.
    Pirker W, Asenbaum S, Hauk M, et al. Serotoniini ja dopamiini transportijate pildistamine 123I-beeta-CIT SPECT: siduva kineetika ja normaalse vananemise mõju. J Nucl Med. 2000;41:36–44.
    Abstraktne/TASUTA Full Text
  13. 13.↵
    Sheehan DV, Lecrubier Y, Sheehan KH jt. Mini-rahvusvaheline neuropsühhiaatriline intervjuu (MINI): DSM-IV ja ICD-10i struktureeritud diagnostilise psühhiaatrilise intervjuu väljatöötamine ja valideerimine. J Clin Psychiatry. 1998;59(lisage 20):22–33.
    Medline'le
  14. 14.↵
    Heimberg RG, Horner KJ, Juster HR jt. Liebowitzi sotsiaalse ärevuse skaala psühhomeetrilised omadused. Psychol Med. 1999;29:199–212.
    CrossRefMedline'le
  15. 15.↵
    Oldfield RC. Käepärasuse hindamine ja analüüs: Edinburghi inventuur. Neuropsychologia. 1971;9:97–113.
    CrossRefMedline'le
  16. 16.↵
    Hamilton M. Primaarse depressiivse haiguse hindamisskaala väljatöötamine. Br J Soc Clin Psychol. 1967;6:278–296.
    Medline'le
  17. 17.↵
    van der Wee NJ, Stevens H, Hardeman JA jt. Dopamiini transporteri tiheduse suurendamine psühhotroopsete patsientidega, kellel on obsessiiv-kompulsiivne häire, mida on näidanud [123I] {beta} -CIT SPECT. Am J Psychiatry. 2004;161:2201–2206.
    CrossRefMedline'le
  18. 18.↵
    Kuikka JT, Tiihonen J, Bergstrom KA, et al. Serotoniini ja dopamiini transportijate kujutamine elavatel ajus. Eur J Nucl Med. 1995;22:346–350.
    CrossRefMedline'le
  19. 19.
    Laruelle M, Wallace E, Seibyl JP, et al. In vivo graafilised, kineetilised ja tasakaalu analüüsid [123I] beeta-CIT seondumine dopamiini transportijatega tervetel inimestel. J Cereb Blood Flow Metab. 1994;14:982–994.
    Medline'le
  20. 20.↵
    Willeit M, Praschak-Rieder N, Neumeister A, et al. [123I] -Beta-CIT SPECT-i pildistamine näitab vähenenud aju serotoniini transporteri kättesaadavust hooajaliste afektiivsete häiretega ravimivaba depressiooniga patsientidel. Biol Psychiatry. 2000;47:482–489.
    CrossRefMedline'le
  21. 21.↵
    Tauscher J, Pirker W, Willeit M, et al. [123I] beeta-CIT ja ühe fotoni emissiooniga kompuutertomograafia näitas, et aju serotoniini transporteri kättesaadavus on vähenenud bulimia nervosas. Biol Psychiatry. 2001;49:326–332.
    CrossRefMedline'le
  22. 22.↵
    Meyer JH, Wilson AA, Ginovart N, et al. Serotoniini transporterite hõivatus paroksetiini ja tsitalopraami ajal depressiooni ravi ajal: a [11C] DASB PET kujutise uuring. Am J Psychiatry. 2001;158:1843–1849.
    CrossRefMedline'le
  23. 23.↵
    Collins DL, Neelin P, Peters TM, Evans AC. Automaatne 3D sisestatud MR-mahuandmete registreerimine standardiseeritud Talairachi ruumis. J Comput Assist Tomogr. 1994;18:192–205.
    Medline'le
  24. 24.↵
    MacDonald DJ. Kuva: A kasutusjuhend. Montreal, Kanada: McGilli ülikool; 1996.
     
  25. 25.↵
    MacDonald DJ. Register: A User Manual - tehniline aruanne. Montreal, Kanada: McGilli ülikool; 1993.
     
  26. 26.↵
    Bartko JJ, Carpenter WT Jr. Usaldusväärsuse meetodite ja teooria kohta. J Nerv Ment Dis. 1976;163:307–317.
    Medline'le
  27. 27.↵
    Stein DJ, Westenberg HG, Liebowitz MR. Sotsiaalne ärevushäire ja generaliseerunud ärevushäire: serotonergiline ja dopamiinergiline neurokontuur. J Clin Psychiatry. 2002;63(lisage 6):12–19.
     
  28. 28.↵
    Mathew SJ, Coplan JD, Gorman JM. Sotsiaalse ärevushäire neurobioloogilised mehhanismid. Am J Psychiatry. 2001;158:1558–1567.
    CrossRefMedline'le
  29. 29.↵
    Li D, Chokka P, Tibbo P. Sotsiaalse foobia integreeriva mõistmise suunas. J Psychiatry Neurosci. 2001;26:190–202.
    Medline'le
  30. 30.↵
    Ballenger JC, Davidson JR, Lecrubier Y, et al. Depressiooni ja ärevuse rahvusvahelise konsensusrühma konsensuse avaldus sotsiaalse ärevushäire kohta. J Clin Psychiatry. 1998;59(lisage 17):54–60.
    Medline'le
  31. 31.↵
    Knutson B, Wolkowitz OM, Cole SW et al. Isiksuse ja sotsiaalse käitumise selektiivne muutus serotonergilise sekkumise kaudu. Am J Psychiatry. 1998;155:373–379.
    Medline'le
  32. 32.↵
    Argyropoulos SV, Hood SD, Adrover M, et al. Trüptofaani depletsioon muudab selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite terapeutilise toime sotsiaalse ärevushäire korral. Biol Psychiatry. 2004;56:503–509.
    CrossRefMedline'le
  33. 33.↵
    Harmer CJ, Rogers RD, Tunbridge E, Cowen PJ, Goodwin GM. Trüptofaani ammendumine vähendab hirmu äratundmist naissoost vabatahtlikel. Psühhofarmakoloogia (Berl). 2003;167:411–417.
    Medline'le
  34. 34.↵
    Harmer CJ, Bhagwagar Z, Perrett DI, Vollm BA, Cowen PJ, Goodwin GM. Äge SSRI manustamine mõjutab tervete vabatahtlike sotsiaalsete märkide töötlemist. Neuropsychopharmacology. 2003;28:148–152.
    CrossRefMedline'le
  35. 35.↵
    Arbelle S, Benjamin J, Golin M, Kremer I, Belmaker RH, Ebstein RP. Klassikaliste lastega varjulikkuse seos genotüübiga serotoniini transporteri promootori piirkonna pika vormi puhul. Am J Psychiatry. 2003;160:671–676.
    CrossRefMedline'le
  36. 36.↵
    Murphy DL, Li Q, Engel S et al. Serotoniini transporteri geneetilised perspektiivid. Brain Res Bull. 2001;56:487–494.
    CrossRefMedline'le
  37. 37.↵
    van Dyck CH, Malison RT, Staley JK jt. Serotoniini transportija keskne kättesaadavus mõõdetuna [123I] beeta-CIT SPECT serotoniini transporteri genotüübi suhtes. Am J Psychiatry. 2004;161:525–531.
    CrossRefMedline'le
  38. 38.↵
    Grant KA, Shively CA, Nader MA jt. Sotsiaalse staatuse mõju striatali dopamiini D-2 retseptori seondumisomadustele cynomolguse ahvidel, mida hinnati positronemissiooni tomograafia abil. Synapse. 1998;29:80–83.
    CrossRefMedline'le
  39. 39.↵
    Barnett SD, Kramer ML, Casat CD, Connor KM, Davidson JR. Olansapiini efektiivsus sotsiaalse ärevushäire puhul: pilootuuring. J Psychopharmacol. 2002;16:365–368.
    Abstraktne/TASUTA Full Text
  40. 40.↵
    Sareen J, Campbell DW, Leslie WD jt. Striaalne funktsioon üldistatud sotsiaalse foobia korral: funktsionaalne magnetresonantsuuring. Biol Psychiatry. 2007;61:396–404.
    CrossRefMedline'le
  • Saadud avaldamiseks Juuli 24, 2007.
  • Avaldatud avaldamiseks Jaanuar 16 2008.