Am J Psychiatry. 2009 Jun; 166 (6): 702-10. doi: 10.1176 / appi.ajp.2008.08081201. Epub 2009 mai 1.
Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dilloni peadirektoraat, Goetz EL, Birk JL, Bogdan R, Dugherty DD, Iosifescu DV, Rauch SL, Fava M.
allikas
Psühholoogia osakond, Harvardi ülikool, 1220 William James Hall, 33 Kirkland St., Cambridge, MA 02138, USA. [meiliga kaitstud]
EESMÄRK:
Suurt depressiivset häiret iseloomustab tasu vähendamise vähenemine, mis võib olla tingitud basaalganglioni düsfunktsioonist. Siiski on vähesed depressiooni neuromograafilised uuringud eristanud tasu töötlemise ennetavaid ja tarbivaid etappe. Kasutades funktsionaalset MRI-d (fMRI) ja ülesannet, mis lahutab tasu töötlemise prognoosivad ja tarbivad faasid, testisid autorid hüpoteesi, et suure depressiooniga isikud näitavad vähendatud tasu-vastuseid basaalganglionistruktuurides.
MEETOD:
FNRI skaneerimise ajal esitati 30i mittetöötatud isikutele, kellel oli suur depressiivne häire ja 31-i terved võrdlusobjektid, rahalise stiimulite viivitusülesanne. Terve aju analüüsid keskendusid närvivastustele, et tasustada ennustavaid näpunäiteid ja rahuldada tulemusi (st rahalised kasumid). Sekundaarsed analüüsid keskendusid anhedooniliste sümptomite ja basaalsete ganglionimahtude vahelisele seosele.
TULEMUSED:
Võrreldes võrdlusobjektidega, näitasid suur depressiooniga osalejad vasaku tuuma accumbens'i ja caudate kahepoolselt suurenenud vastuseid. Rühmade erinevused nendes piirkondades olid spetsiifilised tulemuste rahuldamiseks ja ei muutunud neutraalseteks või negatiivseteks tulemusteks, kuigi teiste depressioonirühmade puhul ilmnesid suhteliselt väiksemad vastused rahatrahvidele teistes caudate piirkondades. Seevastu tõendid grupi erinevuste kohta tasu ennetamise ajal olid nõrgemad, kuigi suure depressiooniga osalejad näitasid väiksemat aktiveerimist, et tasuda näpunäiteid väikese vasaku tagumise putameni sektoris. Suure depressiooni rühmas seostati anhedoonilisi sümptomeid ja depressiooni tõsidust kahepoolselt vähenenud caudate mahuga.
KOKKUVÕTE:
Need tulemused viitavad sellele, et basaalganglioni düsfunktsioon suuremas depressioonis võib mõjutada tasu töötlemise tarbimisfaasi. Lisaks sellele näitavad morfomeetrilised tulemused, et suur depressiooni anhedoonia on seotud caudate mahuga.
Sissejuhatus
Anhedoonia - reaktiivsuse puudumine meeldivate stiimulite suhtes - on suur depressiivse häire (MDD) sümptom (1-2). Seoses tervislike kontrollidega on depressiooniga isikutel vähenenud positiivne tähelepanuvõime (3), nõrgem positiivne mõju vastuseks meeldivatele stiimulitele (4) ja vähendatud tasu reageerimisvõime (5). Neuroimingud näitavad, et need puudujäägid võivad peegeldada basaalsete ganglionide düsfunktsiooni, sealhulgas striatumit (tuuma accumbens, caudate, putamen) ja globus pallidus (6-11). Kuid basaalganglioni düsfunktsiooni funktsionaalne tähtsus MDD-s on endiselt halvasti mõistetav. Täpsemalt on ebaselge, kas düsfunktsioon on tihedamalt seotud tasu töötlemise prognoosiva või tarbimisfaasi puudustega.
Nende etappide lahutamine on oluline kahel põhjusel (12). Esiteks peegeldavad nad erinevaid psühholoogilisi seisundeid: prognoosimist iseloomustab sihikindel käitumine, samas kui täiuslikkus hõlmab naudingukogemust (13). Teiseks annavad nad eraldiseisva panuse eesmärgile suunatud käitumisse (14). Primaatides on ootamatute hüvede puhul esile kerkinud fašistlikud purunemised dopamiini neuronites, mis ulatuvad keskjoonest basaalganglionidesse (14). Sellegipoolest nihkuvad purunemised lõpuks hüvedest premeerida ennustavaid vihjeid. Kuna basaalganglionid on mootori juhtimiseks kriitilised (15), kujutab see endast mehhanismi, mille abil saab premeerivate märkide abil motiveeritud käitumine. Arvestades dopamiini kõrvalekaldeid MDD-s (\ t16) võib depressioon sisaldada selle mehhanismi ennetavate ja / või tarbivate komponentide kahjustusi.
Selle probleemi lahendamiseks kasutati hiljutises uuringus rahaliste stiimulite viivitusega seotud ülesandeid, et uurida 14i MDD osalejate ja 12i kontrollide tasu töötlemise ennetavaid ja tarbivaid etappe.17). Üllataval kombel ei olnud baasganglionide vastuste tasu märkide osas grupi erinevusi. Peale selle, kuigi MDD-ga patsientidel oli vähenenud kahepoolne putameni vastus kasumile, ei ilmnenud tulemustest tulenevaid erinevusi accumbensis või caudate-s, piirkondades, mis olid seotud tasu tagasiside töötlemisega (18, 19), eriti kui tasu on ettearvamatu (20). Siiski ei esinenud ka grupi erinevusi käitumises. Seega võisid need nulltulemused peegeldada tervet tasu töötlemist selles konkreetses MDD proovis ja / või piiratud statistilise võimsusega.
Käesolevas uuringus kasutasime sarnast ülesannet, et uurida palgatöötluse ennetavaid ja tarbivaid etappe suuremas grupis mittetöötatud depressiooniga üksikisikuid (N = 30) ja tervislikke kontrolle (N = 31). Tasakaalustatud disaini võimaldamiseks muudeti ülesannet nii, et 50% tasustamis- ja kahjumikatsetest lõppesid vastavalt rahaliste kasumite ja karistustega (21). Arvestades dopamiini ja basaalganglionide tähtsust tasu ennetamisel (22), ennustasime, et depressiivsed isikud näitavad paljaid vastuseid jutumärkidele, eriti kõhu striatumis. Eelnevate järelduste põhjal (17) ja kuna kasu saadi ainult 50% -lt tasu saamise katsetest (20), oletasime, et MDD subjektid võivad esmajoones näidata, et striatoorne vastus on tulemuslikuks tulemuseks. Lõpuks, arvestades hiljutist tööd (23), ennustasime, et suuremad anhedoonilised sümptomid oleksid seotud väiksema caudate mahuga.
Meetodid
Osalejad
Depressiooniga patsiendid värvati raviuuringust, milles võrreldi S-adenosüül-l-metioniini toidulisandi efektiivsust estsitalopraamiga. Võrdlusobjekte värvati kogukonnast. MDD osalejatel oli DSM-IV diagnoos MDD (24) ja skoor ≥16 21-elemendi Hamiltoni depressiooni hindamise skaalal (HRSD; 25). Välistamiskriteeriumid hõlmasid psühhotroopseid ravimeid viimase 2i nädala jooksul (fluoksetiin: 6 nädalad; dopamiinergilised ravimid või neuroleptikumid: 6 kuud), psühhootiliste omadustega MDD praegust või varasemat anamneesi ning teiste I telje diagnooside olemasolu (sealhulgas aine eluea sõltuvus ja aine kasutamine) häireid), välja arvatud ärevushäired. Võrdluses osalejad ei teatanud meditsiinilisest või neuroloogilisest haigusest, praegusest või varasest psühhopatoloogiast (24) ja psühhotroopseid ravimeid ei ole. Kõik teemad olid parempoolsed.
Lõplik proov hõlmas 30 MDD ja 31 demograafiliselt sobitatud võrdlusobjekte (Tabel 1). MDD subjektid olid mõõdukalt depressioonid, mida hinnati Beck Depression Inventory-II (BDI-II; 26) (27.48 ± 10.60) ja 17-kirje HRSD (17.97 ± 4.19) skoorid. Üheteistkümnel MDD-ga patsiendil esines praegune ärevushäire ja 3-il oli ärritussümptomid. MDD patsientide hulgas ei olnud 11 (37%) kunagi saanud antidepressante ja 16i (53%) teatas eelnevalt antidepressantidest; 3i üksikisikute jaoks puudus teave eelneva antidepressandi ravi kohta. Ainult kolm patsienti teatasid resistentsusest varasema antidepressandi suhtes. Kõik osalejad andsid kirjaliku nõusoleku kohaliku IRB poolt heaks kiidetud protokollile.
Sotsiodemograafilised ja kliinilised andmed MDD-s (N = 30) ja võrdluses (N = 31)
Rahalise stiimulite hilinemise ülesanne
Ülesanne on varem kirjeldatud (21). Uuringud algasid visuaalse löögiga (1.5 s), mis näitab potentsiaalset tulemust (tasu: + $; kaotus: - $; no-stimive: 0 $). Pärast muutuva interstimulusintervalliga (3-7.5 s) esitleti lühidalt punast sihtruutu, millele osalejad vastasid nupule vajutades. Pärast teist viivitust (4.4-8.9 s) näitas visuaalne tagasiside (1.5 s) proovitulemust (kasum, karistus, muutuseta). Muutuv intervall (3-12 s) eraldas uuringud. Ülesanne hõlmas viit plokki 24i uuringutega (8 / cue), mis andsid 40i ja 20i uuringud vastavalt katse- ja tulemuste analüüsidele.
Osalejatele öeldi, et kiire reageerimine maksimeerib nende võimalusi saada kasu ja vältida karistusi. Tasakaalustatud disaini võimaldamiseks saadi tulu ja karistused siiski eelnevalt kindlaksmääratud viisil. Iga ploki puhul andis pool palgakatsetest rahalist kasu ($ 1.96-2.34; keskmine: $ 2.15) ja pool lõppes tagasisidet muutmata. Samamoodi andis pool kahjumikatsetest rahatrahvi (vahemik: $ 1.81-2.19; keskmine: $ 2.00) ja pool tulemuseks muutuseta. Mitte-stiimulite katsed lõppesid alati ilma tagasisideteta. Tagasiside usutavuse maksimeerimiseks oli proovide kestus pikem, kui uuringud olid edukad (nt kasu tasu uuringutest) kui katsete puhul, mis olid ebaõnnestunud (nt tasustamiskatsete muutmata jätmine). Peale selle tiitriti sihtkuupäevad individuaalselt praktika ajal kogutud reaktsiooniaegade (täiendav materjal) põhjal.
Menetlus
Andmete kogumine toimus enne ravi algust. Pärast kahte ja neljandat plokki hindasid osalejad oma afektiivset vastust valentside (1 = kõige negatiivsemad, 5 = kõige positiivsemad) ja arousal (1 = madala intensiivsusega, 5 = kõrge intensiivsusega) märkide ja tulemuste suhtes. Osalejad said oma aja eest hüvitise ($ 80) ja „teenisid” $ 20-22i.
Andmehõive
Andmed koguti 1.5T Symphony / Sonata skanneril (Siemens Medical Systems; Iselin, NJ) ja need koosnesid T1i kaalutud MPRAGE-omandamisest (TR / TE: 2730 / 3.39 ms; FOV: 256 mm; voksli mõõtmed: 1 × 1 × 1.33 mm; 128 viilud) ja gradientkaja T2 * kaalutud echoplanar-pildid, mis on saadud optimeeritud pulssjärjestuse abil (21) (TR / TE: 2500 / 35ms; FOV: 200 mm; voksel: 3.125 × 3.125 × 3 mm; 35 lõhestatud viilud).
Andmete vähendamine ja statistika
Reaktsiooniaeg ja afektiivsed hinnangud
Pärast kõrvalekallete eemaldamist (vastused, mis ületasid keskmist ± 3SD), sisestati reaktsiooniaeg andmed a Grupp x Cue x Blokeerima ANOVA. Lühiduse huvides puudutavad ainult need toimed Grupp or Cue on teatatud. Mõlemad hinnangud keskmistati afektiivseteks reitinguteks ja sõlmiti Grupp x Cue or Grupp x Tulemus ANOVA-d.
Funktsionaalne ja struktuurne MRI
Analüüsid viidi läbi FS-FAST abil (http://surfer.nmr.mgh.harvard.edu) ja FreeSurfer (27). Eeltöötlus hõlmas viiluaja ja liikumise korrigeerimist, aeglaste lineaarsete suundumuste eemaldamist, intensiivsuse normaliseerimist ja ruumilist silumist (6 mm FWHM); autokorrelatsiooni korrigeerimiseks müras kasutati ajalist valgendamisfiltrit. Nelja MDD subjekti andmed kaotasid liigse liikumise (> 5 mm) tõttu, jättes fMRI analüüsiks 31 võrdlus- ja 26 MDD-isikut. Enne grupianalüüse võeti andmed uuesti MNI305 ruumi (2 mm)3 vokslid).
Funktsionaalseid andmeid analüüsiti üldise lineaarse mudeli abil. Hemodünaamiline vastus modelleeriti gammafunktsioonina ja konjugeeriti stiimulite parsettidega; liikumisparameetrid lisati ebameeldivaid regressoreid. Arvutati rühmade kogu aju juhuslike efektide võrdlusi Tasu ennetamine (tasu kii ja mitte-stiimulit) ja Tasu tulemus (saada tagasisidet tagasiside puudumise kohta stimuleerivate katsete puhul). Pange tähele, et topelt lahutamise tõttu on statistilist lävendit ületavad klastrid märkimisväärsed Grupp x Tingimus suhtlemist. Kahjumiga seotud kontrastide teiseseid analüüse on kirjeldatud täiendavas materjalis. Tõttu aprioorne hüpoteesid basaalganglionide kohta, aktivatsioonikaardid lävendati, kasutades voksli tippkriteeriumi p <0.005 minimaalse klastri ulatusega 12 vokslit; Monte Carlo simulatsioonid viidi läbi, et kinnitada, et esmased leiud olid pärast korrigeerimist mitme võrdluse jaoks (lisamaterjal). Esialgseteks tuleks lugeda leiud, mis ilmnevad väljaspool basaalganglione. Hinnata, kas aprioorne piirkonnad olid spetsiifilised hüvedele, järelmeetmetele Grupp x Tingimus ANOVA-d viidi läbi keskmistel beetaväärtustel (sealhulgas karistustel), mis saadi rühmade erinevusi näitavatest klastritest.
Struktuuriline MRI
Morfomeetrilised analüüsid kasutasid FreeSurferi automatiseeritud tühistamismeetodit (27, 28; Täiendav materjal, Tabel S1) ja keskendunud basaalganglionidele. Kraniaalse suuruse erinevuste arvessevõtmiseks jagati mahud intrakraniaalse mahuga ja sisestati a Grupp x Poolkera x regioon (tuuma accumbens, caudate, putamen, globus pallidus) ANOVA. Olulisi mõjusid jälgiti post-hoc t-testidega. MDD osalejate jaoks viidi läbi Pearsoni korrelatsioonid ja hierarhilised regressioonid (vanuse ja soo kontrollimine), et uurida mahtude ja anhedooniliste sümptomite või depressiooni tõsiduse seoseid. Nagu eelmises töös (29), anhedooniat hinnati “anhedoonilise” BDI-II alamklassi (rõõmu, huvi, energia ja libiido kaotuse; usaldusväärsuse koefitsiendi: α = 0.85) arvutamisega.
Tulemused
Reaktsiooniaeg (RT)
Peamine mõju Cue (F = 30.15, df = 2,118, p <0.0001), kajastades motiveeritud reageerimist (lühem RT) preemia- ja kaotuskatsetes versus motivatsioonivabad uuringud. Peamine mõju Grupp ei olnud oluline (F = 0.17, df = 1,59, p> 0.68), mis näitab, et võrdlus (350.38 ± 68.91) ja MDD subjektid (357.01 ± 75.60) näitasid sarnast üldist RT (lisamaterjal). Neid mõjusid kvalifitseeris märkimisväärne Grupp x Cue interaktsioon (F = 3.98, df = 2,118, p <0.045). Nagu ilmneb Joonis 1A, peegeldas interaktsioon väiksemaid RT erinevusi stiimulite ja stiimulite puudumise uuringutes MDD katsealustel. Võrdlusobjektidega võrreldes näitas MDD rühm nõrgemat preemiaga seotud RT modulatsiooni (RT-stiimul - RT preemia; t = -2.09, df = 59, p <0.047), samasuguse kaotusega seotud RT modulatsiooni trendiga (t = -1.97, df = 59, p = 0.053) (Joonis 1B). Tasustamis-, kaotuse- või stiimulivabade katsete osas ei ilmnenud rühma erinevusi RT-s (ps> 0.21). Veelgi enam, mõlemad rühmad näitasid lühimat RT-d, et tasuda vihjeid, millele järgnesid kaotuse ja stiimulita vihjed (ps <0.002).
Käitumise tulemused rahalise stiimulite viivitusülesande ajal MDD (N = 30) ja võrdluse (N = 31) subjektidel.
Peegeldamine Grupp mõju skaneerimise käigus kogutud RT-dele, rühmad ei erinenud edukate või ebaõnnestunud tulemustega seotud sihtaja kestel, mis valiti praktika (RTD) alusel. Samuti ei olnud grupi erinevusi tasu kohtuprotsesside protsentides, mis lõppesid kasumite või kahjumitega, lõpetades karistustega, või kogu teenitud rahas (lisamaterjal, Tabel S2). Seega ei seganud fMRI leiud rühma erinevusi ülesannete raskustes.
Afektiivsed hinnangud
Reitinguandmed näitasid, et näpunäited ja tulemused on tekitanud soovitud vastused (täiendav materjal, Joonis S1). Kriitiliselt, võrreldes võrdlusobjektidega, teatas MDD grupp üldisest vähenenud positiivsest mõjust mõlemale kihis (Grupp: F = 5.62, df = 1,58, p <0.021) ja tagasiside (Grupp: F = 12.26, df = 1,59, p <0.001) stiimulid, samuti vähenenud erutus vastusena kasumile (p <0.045), kuid mitte karistused või muutusteta tagasiside (ps> 0.42), Grupp x Tulemus interaktsioon, F = 3.20, df = 2,118, p <0.045.
Funktsionaalse MRT andmed
Preemia ootamine (preemia vihje - stiimul puudub)
Rühmaerinevusi kajastavate piirkondade täielik loetelu on esitatud lisamaterjalis (Tabel S3). Üllataval kombel näitasid mõlemad rühmad tugevaid basaalganglionide vastuseid märkuste tasustamiseks (Joonis 2A). MDD-rühm näitas vasakpoolses tagumises putamenis siiski suhteliselt nõrgemat aktiveerumist (Joonis 2B / C).
Preemiaga seotud ennetav aktiveerimine MDD (N = 26) ja võrdlus (N = 31) subjektidel.
Preemia tulemus (tagasiside muutusteta muutmine)
Võrreldes katseisikutega, näitas MDD rühm märkimisväärselt nõrgemaid reageeringuid muutusteta muutuste saamiseks vasakpoolses tuumakumbaanis ja kahepoolses dorsaalses kaudaadis, sealhulgas kahes alampiirkonnas paremas kaudaadis ja kahes vasakpoolses kaudaadis (Joonis 3A / B). Mõlemad paremas kaudaadis paiknevad klastrid ja vasakus kaudaadis olevad klastrid jäid pärast mitme võrdluse korrigeerimist oluliseks (Supplemental Material, Tabel S4); vastavalt tuleks tuuma akumulatsioonide erinevusi pidada esialgseteks. Et testida, kas grupierinevused olid tulemuste premeerimiseks spetsiifilised, eraldati igast klastrist keskmised beetakaalud ja need sisestati Grupp x Tingimus (kasumid, karistused, muutusteta tagasiside) ANOVA; caudate ROI jaoks tegur Alampiirkond lisati. Lühiduse huvides mõjutavad ainult mõjud Grupp teatatakse.
Preemiaga seotud uinutav aktiveerimine MDD (N = 26) ja võrdlus (N = 31) isikutel.
Akumulatsioonides (Joonis 3C), mille peamine efekt on Tingimus (F = 3.46, df = 2,110, p <0.040) kvalifitseeriti a trendiga Grupp x Tingimus interaktsioon (F = 2.94, df = 2,110 p = 0.063); peamine mõju Grupp ei olnud märkimisväärne (p> 0.085). Tõttu aprioorne hüpoteesid akumulaatorite kohta ja arvestades olulist Grupp x Tingimus interaktsioon kogu aju analüüsis, tehti järelkatsed, et selgitada interaktsiooni allikat. Võrdlusobjektidega võrreldes näitasid MDD subjektid tunduvalt nõrgemaid reaktsioone kasumile (p <0.005), kuid mitte karistusi ega muutmata tagasisidet (ps> 0.57). Lisaks näitasid rühmasisesed testid, et kui võrdlusalused reageerisid kasumile võrreldes nii trahvide (p <0.004) kui ka muutusteta (p <0.001) tagasisidega tugevamalt, siis MDD katsealustel ei moduleeritud vasakpoolsete akumeenide aktivatsiooni tingimusega (ps> 0.39 ).
Koaudaadis (Joonis 3D), näitas ANOVA programmi olulist peamist mõju Alampiirkond, tingimusja Grupp (ps <0.013), oluline Tingimus x Alampiirkond vastastikmõju ja mis kõige tähtsam - oluline Grupp x Tingimus interaktsioon (F = 7.89, df = 2,110, p <0.002). See interaktsioon oli tingitud märkimisväärselt suuremast võrdluse aktiveerimisest võrreldes MDD subjektidega vastusena kasumile (p <0.0002), kuid mitte karistustele (p> 0.11) või stiimuliteta (p> 0.45) tagasisidele. Pealegi, kui võrdlusalused näitasid suurenenud kahepoolset kaudaadi aktivatsiooni vastusena nii kasumile kui kaodule (ps <0.0002) võrreldes muutusteta tagasisidega, ei suutnud MDD subjektid näidata tagasisidest sõltuvat kaudaadi modulatsiooni (ps> 0.17). Kummagi rühma puhul ei ilmnenud seoseid vasakpoolse putameni, vasakpoolsete accumbensi või kaudaadi aktivatsiooni ja anhedooniliste sümptomite vahel.
Morfomeetrilised andmed
. Grupp x Poolkera x regioon ANOVA ei näidanud grupierinevusi (ps> 0.18; lisamaterjal, Tabel S5). MDD-s osalejate seas viidi korrelatsioon i) proportsionaalse vasaku akumbaali ja kahepoolse caudate mahu ning (ii) anhedooniliste sümptomite ja depressiooni raskuse vahel. Vasakpoolsete sugulaste jaoks olulist mõju ei ilmnenud. Vasaku ja parema taudi korral oli helitugevus pöördvõrdeline kogu BDI-ga (vasakul: r = -0.489, p <0.015; paremal: r = -0.579, p <0.002) ja anhedoonilise BDI-ga (vasakul: r = -0.553, p < 0.004; paremal: r = -0.635, p <0.0001) alahinded (Joonis 4). Kriitiliselt ennustasid nii vasaku kui ka parema kaudaadi ruumalad BDI üldskoori ja anedoonilisi BDI alamhindeid pärast vanuse ja soo järgi kohandamist (BDI üldskoor: vasakpoolne kaudaat ΔR2= 0.203; parempoolne kaudaat ΔR2= 0.309; anedooniline BDI alamtulemus: vasakpoolne kaudaat ΔR2= 0.281; parempoolne kaudaat ΔR2= 0.387; kõik AF> 6.09, ps <0.025).
MDD-ga isikute kliiniliste sümptomite ja kaudaadi mahu seos (N = 26).
Kontrollanalüüsid (lisamaterjal)
Pidades silmas rühmade erinevusi premeerimisnähtude valentsusastmetes ning kasumuse valentsus- ja ergutusreitingutes, hinnati kontrollanalüüsidega, kas vasakpoolses putamenis esinevad rühmade erinevused premeerivad kii-vastuseid ja vasakpoolsed akumulandid ning kahepoolsed caudate-võimenduse vastused püsisid pärast afektiivsete reitingute kontrolli. Regressioonianalüüsid kinnitasid, et see oli nii. Peale selle püsisid rühmade erinevused akumulaanides ja kaudaadi võimenduse vastustes pärast nende struktuuride mahtude ja tasuga seotud RT-modulatsiooni rühmas esinevate erinevuste kontrollimist. Lisaks ei ilmnenud olulist seost tasuga seotud akumulatsioonide ning nende piirkondade caudate aktiveerimise ja mahu vahel. Lõpuks ei ilmnenud erinevusi MDD-ga patsientide basaalganglionide aktiveerimisel (N = 14) vs. (N = 16) kaasneva ärevuse korral.
Arutelu
Selles uuringus uuriti depressiooni premeerimise ennetavaid ja tarbivaid etappe. Käitumuslikult näitas MDD-rühm anedooniat, teatades üldiselt vähenenud positiivsest mõjust premeerimise stiimulitele ja vähem erutusele järgnevast kasvust. Neid leide peegeldasid rühmade erinevused basaalganglionide vastustes rahuldust pakkuvatele tulemustele, kuna MDD osalejad näitasid nõrgemat reageeringut kahepoolse kaudaadi ja vasaku tuuma akumulatsioonide kasvule. Seevastu tasude ootuses oli erinevuste kohta vähem tõendeid. Mõlemad rühmad näitasid tasuliste märkide osas tugevat basaalganglionide vastust ja kuigi võrdlusisikud aktiveerisid vasakpoolset tagumist putamenti tugevamalt kui MDD katsealused, oli klastri suurus suhteliselt väike. Samuti ei erinenud rühmad reaktsiooni kestust kii-funktsiooni järgi, ehkki MDD-ga patsientide puhul oli tasu suhteliselt madalam modulatsioon (vt erinevusteskoori). Lõpuks ilmnesid MDD-ga isikutel negatiivsed korrelatsioonid anhedooniliste sümptomite (ja depressiooni raskuse) ja caudate mahu vahel. Need leiud laiendavad varasemaid teateid basaalganglionide düsfunktsioonist MDD korral (6-11, 30), osutavad, et see düsfunktsioon on tihedamalt seotud pigem toitva kui mitte ennetava defitsiidiga, ja rõhutavad anudaoonias kaudaadi vähenenud rolli.
Vähendatud basaalganglionide reageerimine MDD tulemuste premeerimisele
Tugev caudate-vastus ravitulemustele võrreldes katseisikutega sobib inimesele (18, 20, 31) ja loom (32) uuringud, mis näitavad selle struktuuri tundlikkust tasuga seotud teabe suhtes. Oluline on see, et kaudaat reageerib maksimaalselt, kui hüved on ettearvamatud (nt kui neid antakse 50% preemiakatsetest, nagu siin tehtud) ja katseisikud usuvad, et tulemused sõltuvad nende tegevusest (31). Vastavalt sellele viitab rühmadevaheline kaudaadi erinevus nõrgemale tajutavale tegevusele ja tulemusele ning / või nõrgemale reageerimisele depressioonis ettearvamatu kasu korral.
Esimese tõlgenduse tõendid on erinevad. Ehkki rühmad erinesid premeerimisega seotud reaktsiooniaja modulatsioonis (reaktsiooniaegade erinevuste skoorid), ei olnud premeerimiskatsetes reaktsioonide rühmas erinevusi ja mõlemad rühmad reageerisid premeerimiskatsetes kiiremini kui kaotuse või stimuleerimiseta uuringutes. Seega käitusid mõlemad rühmad nii, nagu mõjutaksid nende vastused kasu saamise võimalust. Teise võimalusena võib MDD-ga patsientide puhul olla võimenduste mõju nõrgem. See on kooskõlas tõsiasjaga, et MDD-ga katsealused teatasid üldiselt tuhmide reageeringutest ja vähendasid ärritust kasvu suhtes. Lisaks täheldati rühmade erinevusi ka vasakus tuumakumbensis - piirkonnas, mis reageerib tugevalt rahuldust pakkuvale stiimulile (33). Oluline on see, et aktiivsus akumulatsioonides jälgib tulemuste hedoonilist väärtust (31, 34). Seega, kuigi rühmas esinev erinevus kaudaadivastuste osas osutab depressiooniga seotud puudujäägile eesmärgile suunatud käitumise väljendamisel, osutab leiu akumulatsioonides primaarsele defitsiidile hedoonilises kodeerimises. Need tulemused on kooskõlas tõenditega, mis näitavad, et aju sügav stimulatsioon akumulaatoritele (35) ja vatsakapslite / ventraalse striatumi (36) vähendas oluliselt ravimi suhtes resistentsete MDD patsientide sümptomite raskust ja anhedooniat. Kokkuvõttes näitavad need leiud, et hedoonilise mõju (accumbens) vahendavate piirkondade düsfunktsioon ja toimete tugevdamine (caudate) mängivad MDD patofüsioloogias olulist rolli.
Rühma erinevused võimendusvastustes on huvitavad, arvestades aruandeid, mis näitavad, et MDD-s on katkendlike hüvede funktsioonina vähendatud võimet moduleerida käitumist.5). Tõenäolise tasuülesande kasutamisel leidsime, et depressiooniga isikud, eriti anhedoonilised sümptomid, näitasid vastuse vähenemise sagedamini tasustatud stiimulite suhtes võrreldes kontrollidega. Veelgi enam, terved kontrollid, mille tõenäosusülesanne on nüansseeritud reageeringuga, tekitasid ka nõrga basaalganglioni vastuseid siin kasutatud fMRI ülesande kasumitele (37). Need kaalutlused viitavad sellele, et nõrgad basaalganglionid reageerivad ettearvamatutele hüvedele võivad kaasa aidata tegevushüvitiste juhtumite halbale õppimisele MDD-s.
Intact Basal Ganglia vastused preemiatoodetele MDD-s
Üllataval kombel näitasid mõlemad rühmad tugevaid basaalganglioni vastuseid tasuliste märkide eest. Erinevalt eelnevast uuringust (17) näitas praegune MDD-rühm nõrgemat tasust sõltuvat reaktsiooniaegmodulatsiooni ja afektiivseid reaktsioone tasuvusega seotud stiimulite suhtes võrreldes võrdlusobjektidega. Seega võivad tasu töötlemise puudujääkide käitumuslikud tõendid eksisteerida koos oluliste basaalganglioni vastustega, et saada tasu ennustavaid vihjeid.
Puudulike basaalsete ganglionide vastus tasu märkidele MDD subjektidel on ebaselge. Soodsate viivitusülesannete puhul peetakse ventraalset streemilist aktiivsust tavaliselt seotuks dopamiinisignaaliga, mida nähakse vastusena elektrofüsioloogilistes uuringutes saadud tasude määramisele (38). Ahvilistel esineb see signaal kõigepealt ettearvamatute hüvedega ja liigub tagasi vihjeid tagasi ainult siis, kui on õnnestunud saada tulemust.14). Meie uuringus näitasid võrdlusobjektid märkimisväärselt tugevamat basaalganglioni vastust kasumile kui MDD subjektidele, kuid need kaks rühma näitasid väheseid erinevusi vastusena märguannetele. See viitab kahele võimalusele: (i) ebatõenäoline võimalus, et dopamiini signaal liikus MDD subjektides kiiremini kasumist (tarbimisfaasist) vihjeid (ennetav faas) või (ii) seda tõenäolisem võimalus, et auhinnamärgid tekitasid ventraalse striatri vastus, mis oli gruppide lõikes sarnane ja võib-olla sõltumatu dopamiini signaali ülekandest, mis esile kerkis. Seda võimalust kaalutakse harva stiimulite viivitusülesandeid kasutavates uuringutes harva, kuid kuna osalejad teavad, et auhinnamärgid võivad tuua kasu, on võimalik, et vihjed võivad algusest peale põhjustada vatsakese striatali aktiveerimist. Isegi kui see nii on, võib siiski olla oodata grupi erinevust vatsakese striatri vastuses tasu märkidele (8). Selle probleemi uurimiseks on vajalikud tulevased uuringud, mille käigus osalejad õpivad auhindadega seotud ühendusi.
Vähendatud Caudate Volume ja Anhedonia
Tulemuste kopeerimine mittekliiniliste ainetega (23), Näitasid kõrgenenud anhedooniliste sümptomitega MDD subjektid kahepoolset caudate mahtu. See seos annab tõuke jätkuva depressiivsete endofenotüüpide uurimiseks (1, 2), kuna on ebaselge, kas vähenenud caudate maht soodustab üksikisikuid anhedoonilise või raskema depressiooniga või kujutab endast nende sümptomite seisundiga seotud korrelatsiooni.
Piirangud
Tuleb rõhutada mitmeid piiranguid. Esiteks, vaatamata selgele aprioorne hüpoteesid tuuma accumbensi kohta (8, 10, 11) Grupp x Tingimus interaktsioon selles piirkonnas tekkis p <0.005 ja see erinevus ei olnud pärast mitme võrdluse korrigeerimist väikese klastri suuruse tõttu oluline (lisamaterjal). Pealegi ei ilmnenud seoseid striataalse aktivatsiooni ja anhedooniliste sümptomite vahel. Sellest tulenevalt on vaja teha tulevasi uuringuid, et kinnitada tuum accumbensi osa MDD-i preemia düsfunktsioonides. Arvestades kasvavat huvi akumeenide rolli vastu MDD patofüsioloogias, mida näitavad hiljutised sellele piirkonnale suunatud sügavad aju stimulatsiooni uuringud (35, 36), on praeguseni leitud tasu vähendatud taseme vastuste leidmine siiski intrigeeriv. Teiseks, BDI-le, kuid mitte HRSD-le, tekkinud korrelatsioonid kõvera mahu ja depressiooni tõsiduse vahel. Kuigi selle lahknevuse põhjus on ebaselge, on võimalik, et sellele järeldusele võisid kaasa aidata mitmed anhedooniat puudutavad BDI-üksused. Nendest piirangutest hoolimata näitab see uuring, et anhedoonia - MDD põhikomponent - võib peegeldada nõrka tasu tarbimisvastuseid basaalsetes ganglionides, eriti tuumas accumbensis ja caudates, ning on seotud vähenenud caudate suurusega.
Lisamaterjal
Täiendama
Vajuta siia.(1.0M, dok)
Tunnustused
Avalikustamine ja kinnitused. Dr Pizzagalli on saanud uurimistoetust GlaxoSmithKline'ilt ja Merck & Co., Inc.-lt. Dr Dougherty on saanud uurimistoetust Forestilt, Eli Lillylt, Medtronicult, Cyberonicsilt, Northstar Neuroscience'ilt, Cephalonilt ja McNeililt. Ta on saanud honorari Cyberonicsilt, Medtronicult, Northstar Neuroscienceilt ja McNeililt ning töötanud Jazz Pharmaceuticals ja Transcept Pharmaceuticals konsultandina. Dr Iosifescu on saanud uurimistoetust Aspect Medical Systemsilt, Metsalaboritelt, Janssen Pharmaceutica'lt ja honorare Aspect Medical Systems'ilt, Cephalonilt, Gerson Lehrman Groupilt, Eli Lilly & Co.-lt, Forest Laboratories'ilt ja Pfizer Inc.-lt. Dr Rauch on saanud uuringuid Medtronics, Cyberonics ja Cephalon ning Novartis, Neurogen, Sepracor, Primedia ja Medtronics, Inc. honorar dr Fava on saanud uurimistoetust Abbott Laboratories, Alkermes, Aspect Medical Systems, Astra-Zeneca, Bristol-Myers Squibb Ettevõte, Cephalon, Eli Lilly & Company, Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, J & J Pharmaceuticals, Lichtwer Pharma GmbH, Lorex Pharmaceuticals, Novartis, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, Pharmavite, Roche, Sanofi-Aventis, Solvay Pharmaceuticals, Inc., Synthelabo ja Wyeth-Ayersti laboratooriumid. Ta on saanud nõustamis- ja konsultatsioonitasusid Abbott Laboratoriesilt, Amarinilt, Aspect Medical Systemsilt, Astra-Zenecalt, Auspex Pharmaceuticalsilt, Bayer AG-lt, Best Practice Project Management, Inc., Biovail Pharmaceuticals, Inc., BrainCells, Inc. Bristol-Myers Squibb Company , Cephalon, CNS Response, Compellis, Cypress Pharmaceuticals, Dov Pharmaceuticals, Eli Lilly & Company, EPIX Pharmaceuticals, Fabre-Kramer Pharmaceuticals, Inc., Forest Pharmaceuticals Inc., GlaxoSmithKline, Grunenthal GmBH, Janssen Pharmaceuticalica, Jazz Pharmaceuticals, J & J Pharmaceuticals. , Knoll Pharmaceutical Company, Lorex Pharmaceuticals, Lundbeck, MedAvante, Inc., Merck, Neuronetics, Novartis, Nutrition 21, Organon Inc., PamLab, LLC, Pfizer Inc, PharmaStar, Pharmavite, Precision Human Biolaboratory, Roche, Sanofi-Aventis, Sepracor , Solvay Pharmaceuticals, Inc., Somaxon, Somerset Pharmaceuticals, Synthelabo, Takeda, Tetragenex, Transcept Pharmaceuticals, Vanda Pharmaceuticals Inc ja Wyeth-Ayersti laboratooriumid. Lisaks on dr Fava saanud kõnetasusid Astra-Zenecalt, Boehringer-Ingelheimist, Bristol-Myers Squibb Company'lt, Cephalonilt, Eli Lilly & Company'lt, Forest Pharmaceuticals Inc.-lt, GlaxoSmithkline'ilt, Novartisilt, Organon Inc.-lt, Pfizer Inc-lt, PharmaStarilt, Primedia, Reed-Elsevier ja Wyeth-Ayersti laboratooriumid. Lõpuks omab dr Fava aktsiaosalusi Compellis ja MedAvante ning omab patenditaotlusi SPCD-le ning MDD-s asapiroonide ja bupropiooni kombinatsioonile ning saab MGH CPFQ, DESS ja SAFER autoriõigusi. Hr Holmes, dr Dillon, pr Goetz, hr Birk ja hr Bogdan teatavad, et neil pole konkureerivaid huvisid.
Projekti toetasid riikliku vaimse tervise instituudi (NIMH) Grant Number R01 MH68376 (DAP) ja riikliku täiendava ja alternatiivse meditsiini keskuse (NCCAM) Grant Numbers R21 AT002974 (DAP) ja R01 AT1638 (MF). Selle sisu eest vastutavad ainult autorid ja need ei pruugi tähendada NIMH, NCCAMi või riiklike tervishoiuasutuste ametlikke seisukohti. Autorid on tänulikud Allison Jahnile ja Kyle Ratnerile selle projekti varases etapis abi andmise eest James O'Shea'le ja Decklin Fosterile oskustehnilise abi eest ning Nancy Brooksile, Christen Deveney'le, Deborah Shearile, Judith Katzile, Adrienne Van Nieuwenhuizenile Carrie Brintz, Sunny Dutra ja Mariko Jameson abi andmise kohta.
ClinicalTrials.gov number: NCT00183755
Allmärkused
Eelmine esitlus.
Käesolevas dokumendis esitatud andmed esitati esialgses vormis psühhopatoloogia uurimistöö ühingu 22ndil aastakoosolekul, Pittsburgh, Pennsylvania, USA, september 25-28, 2008.
viited
1. Hasler G, Drevets WC, Manji HK, Charney DS. Endofenotüüpide avastamine raskeks depressiooniks. Neuropsühharmakoloogia. 2004: 29: 1765 – 1781. [PubMed]
2. Pizzagalli DA, Jahn AL, O'Shea JP. Anhedoonilise fenotüübi objektiivse iseloomustamise suunas: Signaali tuvastamise lähenemisviis. Biol Psychiatry. 2005: 57: 319 – 327. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
3. Joormann J, Gotlib IH. Selektiivne tähelepanu emotsionaalsetele nägudele pärast depressiooni taastumist. J Abnorm Psychol. 2007: 116: 80 – 85. [PubMed]
4. Berenbaum H, Oltmanns TF. Emotsionaalne kogemus ja väljendus skisofreenias ja depressioonis. J Abnorm Psychol. 1992: 101: 37 – 44. [PubMed]
5. Pizzagalli DA, Iosifescu D, Hallett LA, Ratner KG, Fava M. Vähendatud hedooniline võimekus depressiivse häire korral: tõendid tõenäosusliku tasuülesande kohta. J Psychiatr Res. 2009: 43: 76 – 87. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
6. Drevets WC, Videen TO, hind JL, Preskorn SH, Carmichael ST, Raichle ME. Unipolaarse depressiooni funktsionaalne anatoomiline uuring. J Neurosci. 1992: 12: 3628 – 3641. [PubMed]
7. Elliott R, Sahaki BJ, Michael A, Paykel ES, Dolan RJ. Ebanormaalne neuraalne reaktsioon unipolaarse depressiooniga patsientide tagasisidele planeerimis- ja arvutusülesannete kohta. Psychol Med. 1998: 28: 559 – 571. [PubMed]
8. Epstein J, Pan H, Kocsis JH, Yang Y, Butler T, Chusid, Hochberg H, Murrough J, Strohmayer E, Stern E, Silbersweig DA. Verejooksu vastase reaktsiooni puudumine positiivsetele stiimulitele depressioonis ja normaalsetes patsientides. Olen J psühhiaatria. 2006: 163: 1784 – 1790. [PubMed]
9. Keedwell PA, Andrew C, Williams SCR, Brammer MJ, Phillips ML. Anhedoonia närvi korrelatsioonid suurte depressiivsete häirete korral. Biol Psychiatry. 2005: 58: 843 – 853. [PubMed]
10. Kumar P, kelner G, Ahearn T, Milders M, Reid I, Steele JD. Ebanormaalsed ajalised erinevused tasuvad õppimise signaale suuremas depressioonis. Aju. ajakirjanduses.
11. Steele JD, Kumar P, Ebmeier KP. Tundmatu vastus depressiivse haiguse tagasiside informatsioonile. Aju. 2007: 130: 2367 – 2374. [PubMed]
12. Berridge KC, Robinson TE. Milline on dopamiini roll tasu eest: hedooniline mõju, tasu õppimine või stiimulid? Brain Res Brain Res Rev. 1998: 28: 309 – 369. [PubMed]
13. Gard DE, sakslased Gard M, Kring AM, John OP. Meelelahutuse kogemuse prognoosivad ja tarbivad komponendid: skaala arendamise uuring. J Res Person. 2006: 40: 1086 – 1102.
14. Schultz W. Mitme auhinnaga signaalid ajus. Nat Rev Neurosci. 2000: 1: 199 – 207. [PubMed]
15. Alexander GE, DeLong MR, Strick PL. Funktsionaalselt eraldatud ahelate paralleelne korraldus, mis ühendab basaalganglioni ja ajukooret. Annu Rev Neurosci. 1986: 9: 357 – 381. [PubMed]
16. Dunlop BW, Nemeroff CB. Dopamiini roll depressiooni patofüsioloogias. Arch Gen Psychiatry. 2007: 64: 327 – 337. [PubMed]
17. Knutson B, Bhanji JP, Cooney RE, Atlas LY, Gotlib IH. Neuraalsed reaktsioonid depressiooni rahalistele stiimulitele. Biol Psychiatry. 2008: 63: 686 – 692. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
18. Delgado MR, Nystrom LE, Fissell C, Noll DC, Fiez JA. Hemodünaamiliste vastuste jälgimine tasu ja karistuse suhtes striatumis. J Neurophysiol. 2000: 84: 3072 – 3077. [PubMed]
19. Delgado MR, Locke HM, Stenger VA, Fiez JA. Dorsaalne striatum vastus tasule ja karistusele: valentsi- ja suuruse manipulatsioonide mõju. Cognit mõjutab Behav Neurosci. 2003: 3: 27 – 38. [PubMed]
20. Delgado MR, Miller MM, Inati S, Phelps EA. FMRI uuring tasustamisega seotud tõenäosusõppe kohta. NeuroImage. 2005: 24: 862 – 873. [PubMed]
21. Dillon DG, Holmes AJ, Jahn AL, Bogdan R, Wald LL, Pizzagalli DA. Stimuleeriva töötlemise ennetavate ja tarbivate faasidega seotud neuraalsete piirkondade eraldamine. Psühofüsioloogia. 2008: 45: 36 – 49. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
22. Knutson B, Cooper JC. Tasu ennustuse funktsionaalne magnetresonantstomograafia. Curr Opinion Neurol. 2005: 18: 411 – 417. [PubMed]
23. Harvey PO, Pruessner J, Czechowska Y, Lepage M. Individuaalsed erinevused tunnuse anhedoonias: struktuurne ja funktsionaalne magnetresonantsuuring uuringutes mittekliinilistes ainetes. Mol Psühhiaatria. 2007: 12: 767 – 775. [PubMed]
24. Esimene MB, Spitzer RL, Gibbon M, Williams JBW. Struktureeritud kliiniline intervjuu DSM-IV-TR telje I häirete jaoks, uuringu versioon, patsiendiversioon. (SCID-I / P) Biomeetria uuring, New Yorgi osariigi psühhiaatriainstituut; New York, NY: 2002.
25. Hamilton M. Depressiooni hindamisskaala. J Neurol Neurosurg Psühhiaatria. 1960: 23: 56 – 62. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
26. Beck AT, Steer RA, Brown GK. Beck Depression Inventory käsiraamat. 2nd ed. Psühholoogiline korporatsioon; San Antonio, TX: 1996.
27. Fischl B, Salat DH, Busa E, Albert M, Dieterich M, Haselgrove C, van der Kouwe A, Killiany R, Kennedy D, Klaveness S, Montillo A, Makris N, Rosen B, Dale AM. Terve aju segmentatsioon: inimese aju neuroanatoomiliste struktuuride automaatne märgistamine. Neuron. 2002: 33: 341 – 355. [PubMed]
28. Tae WS, Kim SS, Lee KU, Nam EC, Kim KW. Hüpokampuse mahtude valideerimine, kasutades manuaalset meetodit ja kahte automatiseeritud meetodit (FreeSurfer ja IBASPM) kroonilise suure depressiooni korral. Neuroradioloogia. 2008: 50: 569 – 581. [PubMed]
29. Pizzagalli DA, Goetz E, Ostacher M, Iosifescu D, Perlis RH. Bipolaarse meeleoluhäirega euthümaatilised patsiendid näitavad vähenenud tasuõpet tõenäosusliku tasuülesande puhul. Biol Psychiatry. 2008: 64: 162 – 168. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
30. Tremblay LK, Naranjo CA, Graham SJ, Herrmann N, Mayberg HS, Hevenor S, Busto UE. Dopamiinergilise sondi poolt avastatud suurte depressiivsete häirete korral muutunud tasu töötlemise funktsionaalsed neuroanatoomilised substraadid. Arch Gen Psychiatry. 2005: 62: 1228 – 1236. [PubMed]
31. Tricomi EM, Delgado MR, Fiez JA. Caudate aktiivsuse moduleerimine tegevusolukorra alusel. Neuron. 2004: 41: 281 – 292. [PubMed]
32. Kawagoe R, Takikawa Y, Hikosaka O. Tasu ootamine moduleerib kognitiivseid signaale basaalganglionides. Nat Neurosci. 1998: 1: 411 – 416. [PubMed]
33. Berns GS, McClure SM, Pagnoni G, Montague PR. Ennustatavus moduleerib inimese aju reageerimist tasule. J Neurosci. 2001: 21: 2793 – 2798. [PubMed]
34. O'Doherty J, Dayan P, Schultz J, Deichmann R, Friston K, Dolan RJ. Ventraalse ja dorsaalse striatumi lahutamatud rollid instrumentaalses konditsioneerimises. Teadus. 2004: 304: 452 – 454. [PubMed]
35. Schlaepfer TE, Cohen MX, Frick C, Kosel M, Brodesser D, Axmacher N, Joe AY, Kreft M, Lenartz D, Sturm V. Süvise aju stimuleerimine ahelate tasustamiseks leevendab anhedooniat refraktaarse raske depressiooni korral. Neuropsühharmakoloogia. 2008: 33: 368 – 377. [PubMed]
36. Malone DA, Jr, Dougherty DD, Rezai AR, Carpenter LL, Friehs GM, Eskandar EN, Rauch SL, Rasmussen SA, Machado AG, Kubu CS, Tyrka AR, hind LH, Stypulkowski PH, Giftakis JE, Rise MT, Malloy PF, Rise MT, Malloy PF, Salloway SP, Greenberg BD. Ventraalse kapsli / ventraalse striatumi sügav aju stimuleerimine ravile resistentseks depressiooniks. Biol Psychiatry. 2008 Okt 6; Epub enne printimist.
37. Santesso DL, Dilloni peadirektoraat, Birk JL, Holmes AJ, Goetz E, Bogdan R, Pizzagalli DA. Individuaalsed erinevused tugevdusõppes: käitumuslikud, elektrofüsioloogilised ja neuroimingud korreleeruvad. NeuroImage. 2008: 42: 807 – 816. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
38. Knutson B, Gibbs SE. Tuumade akumuleerumine dopamiini ja vere hapnikuga. Psühhofarmakoloogia. 2007: 191: 813 – 822. [PubMed]
;