Parima vastupidavuse molekulaarne tee
Stressitakistus võib tuleneda ühest valgust ja selle paljudest mõjudest
November 25, 2014
Enamik hiiri veedab palju aega sõprade loomiseks. Kuid mõned hiired, keda on teise hiire käppadel kiusatud, eelistavad eemale jääda. Seda vastuvõtlikkuse võimet võidakse sageli kasutada uuringutes depressiooni vahendina.
Me kõik kogeme stressi, kuid mõned hakkavad seda paremini kui teised. Paljud uuringud on keskendunud sellele, mis teeb loomad ja inimesed stressile vastuvõtlikuks ja kuidas see omakorda võib põhjustada depressiooni. On mõtet uurida seda seisundit, mitte inimesi, kes seda ei kogenud. Depressioon ja tundlikkus on purunenud seisund. Vastupidavus tundub võrdlemisel normaalne.
Kuid vastupanuvõime ei ole ainult vastuvõtlikkuse puudumine. Tuleb välja, et beeta-kateniiniks nimetatav valk mängib vastupidavust aktiivselt. Uues uuringus New Yorgi Mount Sinai meditsiinikoolis Eric Nestleri laboris tuvastatakse ka suur hulk uusi eesmärke, mis võiksid aidata teadlastel mõista, miks mõned inimesed on stressile vastuvõtlikud - ja kuidas nad võivad olla vastupidavamad.
„Kui inimesed uurivad stressireaktsioone, siis eeldame tihti, et stressis oleval loomal on aktiivne protsess, mis loob need depressioonisarnased käitumised,” ütleb Andre Der-Avakian, California California neuroteadlane. "Kuid see uuring ja uuringud teistest on näidanud, et vastupidavus on ka aktiivne protsess."
. tuum accumbens on aju ala, mida kõige sagedamini seostatakse tasu ja naudinguga, mida me naudime, näiteks toit või ravimid. Kuid piirkonnas on ka muudatusi depressiooniga inimesed. „See on mõttekas - siin on regioon, mis on oluline hüvedele vastamisel,” selgitab Nestler. „Depressiooniga inimeste üheks sümptomiks on see, et nad ei saa elu asjadest rõõmu.”
Uuringutes, mis otsivad molekulaarseid sihtmärke depressiooni ja stressi tekitamiseks tuuma accumbensis, kipuvad erinevad teed ilmuma. Mitmed neist teedest, Nestleri lab, märkasid, et see põhjustab beeta-kateniini nimetusega valku. Beeta-kateniini leidub kogu kehas, kus see mängib olulist rolli geenide valkudesse transleerumisel. Kuid ajus teeb see topeltkohustust, reguleerides ka aju rakkude seoseid, mis aitavad meie neuronitel suhelda.
Beeta-kateniini paljud funktsioonid muudavad selle uurimise keeruliseks. On raske öelda, et suurendada beeta-kateniini taset kogu ajus ja määrata, kas muutused on tingitud aju rakkude ühendamisest või mõjust DNA-le ajurakkude tuumas.
Nestleri labor töötas viirusega, mis lisab geene hiirte genoomidesse ja suurendab beeta-kateniini taset. Õnnetusjuhtumi tõttu suurendas tehnika beeta-kateniini ainult raku tuumades, mitte rakkude vahelistes ühendustes. Seega võib lab laboris kitsendada beeta-kateniini DNA funktsioone ajus.
Teadlased sisestasid viiruse hiirte tuumakultuuride rakkudesse ja avaldasid seejärel hiirtele sotsiaalse löögi stressi. „See on väga asjakohane ja kasulik mudel,” ütleb Philadelphias Pennsylvania Ülikooli Perlmani Ülikooli meditsiinikooli neurobioloog Olivier Berton. „Eksperimentaalse looma lüüasaamiseks kasutatakse kiusajana domineerivat hiirt. Seega on loomade alamhulk avatud korduvale kiusamisele ja arenevad depressioonile sarnased käitumuslikud muutused. See on sotsiaalse suhtlemise stress, mis on tavalisem inimtegevuse stress. ”Sotsiaalsete võitude suhtes vastuvõtlikud hiired muutuvad antisotsiaalseks, vältides teisi uusi hiiri, kuigi need uued hiired pole kunagi olnud agressiivsed.
Kui kontrollhiirtel esinesid sotsiaalse kaotuse sümptomid, näitasid hiired, kellel oli kõrgendatud beeta-kateniini sisaldus tuumasõlmedes, resistentsust. Beeta-kateniini blokeerimine muutis vastupidi hiirte vastuvõtlikumaks sotsiaalsete võitude stressile.
Nestleri labor õppis ka inimkadaveri ajusid ja leidis, et depressiooniga diagnoositud inimestel oli madalam beeta-kateniini tase tuumas accumbensis kui neil, kellel ei olnud depressiooni.
Selles ajupiirkonnas on mitu rakutüüpi, kuid kaks enim uuritud on rakud, mis ekspresseerivad dopamiin D1 retseptoreid, ja need, mis ekspresseerivad dopamiin D2 retseptoreid. D1 ja D2 retseptorid on mõlemad valgud, mis on spetsiifilised keemilise messenger dopamiini suhtes. Dopamiin seondub retseptoritega, põhjustades signaali muutusi. Kuid rakkudel, millel on D1 retseptorid, ja rakkudel, millel on D2 retseptorid, on väga erinevad funktsioonid. "D1 on otsene tee substantia nigrasse, samas kui D2 on kaudne," selgitab Der-Avakian. "Teised laborid on näidanud, et D1 on seotud premeeriva käitumisega, samas kui D2 rada on oluline vastumeelses ja paindlikus käitumises."
Selgub, et beeta-kateniini toime piirdus ainult neuronitega, millel oli D2-retseptorid, mis viitab sellele, et beeta-kateniin oli käitumusliku paindlikkuse jaoks eriti oluline. Nendes rakkudes värbab beeta-catenin valku Dicer. Dicer on ensüüm, mis lõikab RNA-d väikesteks fragmentideks, mida nimetatakse mikroRNA-deks.
Need mikroRNAd seostuvad messenger RNA-dega, valkude valmistamiseks vajaliku koodiga ja nende tegevuse katkestamisega. Sel viisil on beeta-kateniinil võime värvata hulk molekule, mis muudavad raku poolt valke, aidates kaasa rajale, mis muudab hiire paindumise vastu paindlikumaks.
Nii et stressiga seotud elastsus suurendab beeta-kateniini sisaldust tuumasõlmedes, alustades mikroRNA reguleerimisega teiste efektide kaskaadi, kuidas valke valmistatakse. Tulemused näitavad, et vastupidavus nõuab signalisatsiooni muutmist. See ei ole ainult stressireaktsiooni puudumine. Selle asemel nõuab vastupanuvõime, nagu vastuvõtlikkus, muutusi.
Berton ütleb, et avastus avab „võimalike radade raamatukogu, mida teised võiksid kasutada uute katsete lähtepunktiks”.
Töö võib olla näidanud teadlastele mitmeid tulevaste uuringute eesmärke, kuid ei ole koheseid uusi ideid raviks. „Seda on raske tõlkida kohe kliiniliseks raviks, kuna beeta-kateniini rollid teistes rakutüüpides on erinevad”, ütleb Der-Avakian. „Kuid see identifitseerib uued molekulaarsed eesmärgid tundlikkuse ja vastupidavuse vastu stressile.”
Nestler loodab, et selles uuringus sisalduvad uued molekulaarsed üksikasjad võivad aidata avastada uusi depressiooni ravimi sihtmärke. „Tänapäeva antidepressantidel on sama mehhanism kui uimastite väljatöötamisel mitu põlvkonda tagasi,” ütleb ta. „Me vajame paremaid ravimeetodeid leidma uusi lähenemisviise ning see uuring annab meile põhilise neurobioloogia, millega selliseid parandusi leida.”
UURING
β-catenin vahendab stressi vastupidavust Dicer1 / microRNA regulatsiooni kaudu.
Loodus. 2014 Nov 12. doi: 10.1038 / nature13976. [Epub enne printimist]
Abstraktne
β-kateniin on mitmefunktsionaalne valk, millel on oluline roll küpses kesknärvisüsteemis; selle düsfunktsioon on seotud mitmete neuropsühhiaatriliste häiretega, sealhulgas depressiooniga. Siin näitame, et hiirtel vahendab β-kateniin pro-elastseid ja anksiolüütilisi toimeid tuuma accumbensis, mis on peamine aju tasu piirkond, D2-tüüpi keskmiste närvirakkude poolt vahendatud toime. Kasutades genoomiga hõlmatud β-kateniini rikastamise kaardistamist, tuvastame Dicer1-i olulise väikese RNA (näiteks mikroRNA) biogeneesi-kui β-kateniini sihtgeenina, mis vahendab elastsust. Väikesed RNA profiilid pärast β-kateniini tuumade akumuleerumist kroonilise stressi kontekstis paljastavad β-kateniini sõltuva mikro-RNA regulatsiooni, mis on seotud elastsusega. Need leiud loovad β-kateniini kriitiliseks regulaatoriks käitumusliku vastupidavuse arendamisel, aktiveerides võrgu, mis sisaldab Dicer1i ja allavoolu mikroRNAsid. Seega esitame aluse uute terapeutiliste sihtmärkide väljatöötamiseks, et edendada stressi vastupidavust.
;