Striatoorne dopamiin D2 / 3 retseptori kättesaadavus raviresistentses depressioonis (2015)

PLoS One. 2014; 9 (11): e113612.

Avaldatud Internetis 2014 Nov 20. doi:  10.1371 / journal.pone.0113612

PMCID: PMC4239080

Huaibin Cai, toimetaja

See artikkel on parandatud. Vt PLoS One. 2015 August 13; 10 (8): e0135764.

Mine:

Abstraktne

Mitmed uuringud näitasid depressiivsete sümptomite paranemist ravi suhtes resistentses depressioonis (TRD) pärast dopamiini agonistide manustamist, mis viitavad ebanormaalsele dopaminergilisele neurotransmissioonile TRD-s. Siiski on dopamiinergilise signaaliülekande roll striaadi dopamiini D mõõtmisel2/3 (D2 / 3R) seondumist ei ole TRD subjektidel uuritud. Me kasutasime [123I] IBZM ühe footoni emissiooniga kompuutertomograafia (SPECT), et uurida striataalse D2 / 3R seondumist TRD-s. Me kaasasime 6 rasket TRD patsienti, 11 rasket TRD patsienti, kes said antipsühhootikume (TRD AP rühm) ja 15 sobivat tervet tervet kontrolli. Tulemused ei näidanud olulist erinevust (p = 0.75) striataalse D2 / 3R kättesaadavuses TRD patsientide ja tervete kontrollide vahel. TRD AP rühmas oli D2 / 3R kättesaadavus märkimisväärselt vähenenud (peegeldades antipsühhootikumide D2 / 3R hõivatust) võrreldes TRD patsientide ja tervete kontrollgruppidega (p <0.001), kuid TRD AP ja TRD patsientide vahel kliinilistes sümptomites erinevusi ei olnud. Seetõttu ei anna see esialgne uuring tõendeid suurte erinevuste kohta D2 / 3i kättesaadavuses rasketel TRD patsientidel ja soovitab seda TRD alarühma iseloomustada muutunud dopamiinergiline ülekanne. Ebatüüpilistel antipsühhootikumidel ei ole kliinilist kasu rasketel TRD patsientidel, kes jäävad depressiooniks hoolimata D2 / 3Ri tugevatest hõivatustest..

Sissejuhatus

Umbes üks kolmandik raskekujulise depressiooniga (MDD) patsientidest ei reageeri kahele või enamale uuringule erinevate klasside antidepressantidega ja neid loetakse ravile resistentseteks. [1], [2]. Ravi suhtes resistentne depressioon (TRD) on seotud üldise halvema prognoosiga ja suurte meditsiiniliste kuludega [3]. Praegu on TRD patofüsioloogia kohta vähe teada, kuid mitmed TRD-uuringutega läbiviidud uuringud näitasid depressiivsete sümptomite paranemist pärast ravi dopamiini agonistidega. [4]-[6]. Need tulemused viitavad seega sellele, et ebanormaalne dopaminergiline neurotransmissioon on seotud TRD patofüsioloogiaga [7].

Lisaks seostatakse ebanormaalset dopamiinergilist neurotransmissiooni düsfunktsionaalsete tasu / motivatsioonisüsteemide ja anhedooniaga; absoluutne või suhteline võimetus rõõmu kogeda. Anhedoonia on üks kahest peamisest sümptomist, mis on vajalikud MDD diagnoosimiseks [8]. TRD-s on anhedoonia sageli sügavam ja kauakestvam ning seostub aju palkade / motivatsioonisüsteemide puudusega. Auhinda ja motivatsiooni vahendab mesolimbiline süsteem, mis on üks peamisi aju dopamiinergilisi trakte [7]. See mesolimbiline traktsioon tekib ventralisest tegmentaalsest piirkonnast (VTA) ja projektidest ventralisele striatumile (kaasa arvatud tuuma accumbens), hipokampusele ja amygdala.

Suhteliselt vähe neuroimustratsiooniuuringuid uuriti MDD dopamiinergilist süsteemi kas positronemissioontomograafia (PET) või üksiku fotooni emissiooniga kompuutertomograafia (SPECT) abil ja teatati ebajärjekindlatest leidudest [9], [10]. Dopamiini D uurimine2/3 retseptori (D2 / 3R) kättesaadavus teatas suurenenud striatraalse D2 / 3R kättesaadavusest MDD patsientidel võrreldes \ t [11], [12], samuti suurenenud striatali D2 / 3R kättesaadavus psühhomotoorse aeglustusega MDD patsientide alarühmas [13], [14]. Suurenenud D2 / 3R kättesaadavus võib peegeldada kas D-i ülesreguleerimist2/3 retseptorid, retseptori suurenenud afiinsus radioligandi või vähenenud sünaptilise dopamiini kontsentratsiooni suhtes [7]. Seetõttu on MDD-s muutunud dopamiinergilise funktsiooni tõendid samuti ebamäärased, kuna ka teised uuringud ei näidanud erinevusi MDD ja tervete kontrollide vahel. [15], [16]. Nende ebajärjekindlate leidude selgituseks võib olla see, et need uuringud hõlmasid heterogeensete kliiniliste tunnustega MDD patsiente, mis võivad olla erinevate kliiniliste alarühmade aluseks. Huvitav on see, et TRD-le on iseloomulik meeleolu reguleerivate võrgustike sügavam düsfunktsioon võrreldes mittekindla depressiooniga. [17], [18], mis viitab sellele, et TRD patsiendid on pideva depressioonispektri kõige halvemas otsas. Lisaks, kuna TRD patsiendid on sageli anhedoonilised ja psühhomotoorselt aeglustunud ning enamasti ei reageerinud serotonergilistele või noradrenergilistele ravimitele, võivad TRD patsientide kõrvalekalded olla seotud dopaminergilise signaali vähendamisega. Siiani ei ole TRD patsientidel uuritud striatsiumi D2 / 3R seondumist.

Seetõttu oli käesoleva uuringu eesmärk uurida striatsi D2 / 3R seondumist rasketel TRD patsientidel, et testida hüpoteesi, kas TRD patsientidele on iseloomulik vähenenud dopamiinergiline ülekanne, mida kajastab suurenenud D2 / 3R seondumine.. 2 TRD-ga patsientidel teostati striat D3 / 6-i seondumise in vivo mõõtmised võrreldes 15i tervete kontrollrühmadega. Lisaks uurisime antipsühhootikumide toimet striatali D2 / 3R kättesaadavusele 11 TRD patsientidel ja seda, kas need ravimid olid seotud sümptomaatika paranemisega.

Meetodid

Õppeained

Me kaasasime 6 TRD patsiente, antipsühhootikumide (TRD AP grupp) 11 TRD patsiente ja 15i terveid kontrollisikuid, kes vastavad vanusele ja soost. TRD patsiendid võeti tööle Amsterdami akadeemilise meditsiini keskuse (AMC) psühhiaatriaosakonnas ja Tilburgi Püha Elisabeth haiglas. Uuringu kiitis heaks Amsterdami ülikooli AMC meditsiinieetikakomitee (METC AMC) ja Püha Eliisabeti haigla meditsiinieetika komitee (METC St. Elisabeth). Kõik isikud andsid kirjaliku teadliku nõusoleku. TRD ja TRD AP subjektide kaasamise kriteeriumid olid: i) vanus 18i ja 65i aastate vahel; ii) Hamiltoni kogu depressiooni reitingu skaala (HAM-D) ≥18; (iii) MDD esmane diagnoosimine vastavalt vaimse häire diagnostilisele ja statistilisele käsiraamatule (DSM-IV) ning hinnatakse DSM-IV (SCID) struktureeritud kliinilise intervjuu alusel [19]. Kõige raskemate TRD-patsientide hõivamiseks kaasasime ainult patsiendid, kelle haigus kestis üle 2 aasta ja kes ei reageerinud i) kahe erineva kaasaegse antidepressandi (selektiivsed serotoniini tagasihaarde inhibiitorid, serotoniini – norepinefriini tagasihaarde inhibiitorid) vähemalt kahele adekvaatsele ravile. või noradrenergilised ja spetsiifilised serotonergilised antidepressandid) ja (ii) tritsüklilised antidepressandid ja (iii) pöördumatu monoamiini oksüdaasi (MAO) inhibiitorid ja (iv) vähemalt 6 kahepoolse elektrokonvulsioonravi (ECT) seanssi. Välistamiskriteeriumid olid: (i) Parkinsoni tõbi, dementsus või epilepsia; (ii) bipolaarne häire; (iii) skisofreenia või anamneesis psühhoos, mis ei ole seotud MDD-ga; iv) alkoholi või ainete kuritarvitamine viimase kuue kuu jooksul; ja (v) asotsiaalne isiksushäire. Tervislikke kontrolle skriiniti struktureeritud kliinilise intervjuu abil DSM-IV häirete suhtes, et kinnitada psühhiaatriliste või neuroloogiliste haiguste puudumist [19]. Ükski tervetest osalejatest ei teatanud psühhiaatrilise haiguse perekonna anamneesist. Me kasutasime HAM-D [20] ja Montgomery Asbergi depressiooni reitingu skaala (MADRS) [21] depressiooni tõsiduse kvantifitseerimiseks. Ravi resistentsuse taseme kvantifitseerimiseks kasutati Maudsley stadeerimismeetodit (MSM) [22],[23]. MSM-i skoor sisaldab erinevaid kliinilisi parameetreid; praeguse depressiivse episoodi kestus, sümptomite raskusaste ja toimimise tase, mõõdetuna üldise toimimise hindamise (GAF) skooriga. Nende kliiniliste muutujate täieliku loetelu kohta vt Fekadu et al [22].

Ühekordse fotooni emissiooniga arvutipõhine tomograafia protokoll

SPECT-skaneerimine viidi läbi, kasutades 12-detektori ühekihilist aju-spetsiaalset skannerit (Neurofocus, Inc., Medfield, MA, USA). Isikud läbisid striatali D2 / 3R seondumispotentsiaali (BP.)ND) kasutades selektiivset D2 / 3R antagonisti [123I] jodobensamiid ([123I] IBZM). Me kasutasime booluse / pideva infusiooni tehnikat, mida on eelnevalt üksikasjalikult kirjeldatud [24], [25]. SPECTi andmed saadi 60 minutite kohta, alustades 120 minutiga pärast radioligandi infusiooni. Skaneerimise päeval ei lubatud subjektidel kasutada alkoholi, kohvi ja sigarette, kuna see on seotud muutunud striataalse dopamiini vabanemisega [26], [27].

Pildi rekonstrueerimine ja analüüs

SPECT andmed rekonstrueeriti 3-D režiimis ja kõigi kujutiste nõrgenemise korrigeerimine viidi läbi nii, nagu on kirjeldatud eespool [28]. Kvantifitseerimiseks viidi läbi huvipiirkonna (ROI) analüüs. Fikseeritud ROI-d paigutati striatumile ja viitena okcipitaalsele ajukoorele [25]. Keskmine striatsi ja keskmise okcipitaalse seondumise keskmistati paremalt ja vasakult ROI-st. Siis BPND arvutati spetsiifilise ja mittespetsiifilise seondumise ((kogu aktiivsus striatumis - aktiivsus kuklakoores) / aktiivsus kuklakoores) suhtena. Kõiki skaneeringuid analüüsis üks uurija (CP), kes oli kliiniliste andmete suhtes pime. Hindajate vahelise kokkuleppe mõõtmiseks analüüsisid kaks autorit (CP ja BdK) BP-d iseseisvaltND kümnest. Intraklassi korrelatsioonikoefitsient (ICC) oli 0.94 vasakule ja 0.95-ile parema striatumi puhul, mis osutab suurepärasele kokkuleppele mõlema rateri vahel.

Statistiline analüüs

Vanuse, HAM-D ja MADRS skooride erinevusi hinnati ühesuunalise variatsioonianalüüsiga (ANOVA) ja sooliste erinevustega, kasutades chi-ruutkatset. Striatali D2 / 3R kättesaadavuse võrdlus TRD, TRD AP ja tervete kontrollisikute vahel viidi läbi ka ANOVA-ga. Kasutades vähimatki olulist erinevust (LSD) ANOVA post-hoc testi, uuriti erinevusi D2 / 3R kättesaadavuses TRD patsientide ja tervete kontrollide vahel, TRD AP patsientide ja tervete kontrollide vahel ning TRD AP ja TRD patsientide vahel. Kuna D2 / 3R kättesaadavust mõjutavad vanus [29] ja sugu [30], lisandsime need muutujad ka rühmatöötajatena, kasutades ühemõõtmelist kovariandi analüüsi (ANCOVA). 0.05i kahe sabaga tõenäosuse väärtus valiti olulisuse tasemeks.

Tulemused

Patsiendi omadused

TRD, TRD AP ja kontrollisikud olid vanuse ja soo puhul võrreldavad (Tabel 1). HAM-D ja MADRS skoorid ei erinenud TRD ja TRD AP patsientidel, mis ei tähenda depressiooni raskusastme erinevust mõlema rühma vahel. Keskmine MSM-i hulk TRD-ga patsientidel oli 11.8 (± 1.0) ja TRD AP-ga patsientidel 11.8 (± 0.5), mis näitab kõrge resistentsuse taset mõlemas rühmas. Iga TRD ja TRD AP patsiendi ravimi kasutamise kohta on ülevaade Tabel 2.

Tabel 1 

TRD, TRD AP ja tervete kontrollisikute demograafilised ja kliinilised meetmed.
Tabel 2 

Psühhofarmakoloogilised ravimid, mida kasutatakse TRD ja TRD AP patsientidel.

SPECTi pildistamine

TRD patsientide ja tervete kontrollide (p = 2) keskmise striatali D3 / 0.75R kättesaadavuse vahel ei täheldatud olulisi erinevusi, mis viitavad sellele, et dopamiinergiline neurotransmissioon TRD patsientidel ei muutunud oluliselt (Tabel 1, Joonis 1 ja Ja2) .2). Standardne efekti suurus oli 0.21. Lisaks oli TRD AP rühma keskmine D2 / 3R kättesaadavus oluliselt madalam võrreldes nii TRD (p = 0.001) kui ka terve kontrollrühmaga (p <0.001). Kuna TRD AP patsientide kasutatavad antipsühhootikumid olid kõik dopamiini retseptori antagonistid, näitab see striataalsete D2 / 3R-de tugevat hõivatust (Tabel 1, Joonis 2; 50% ± 20% hõivatus). Vanuse ja soo korrigeerimine ei mõjutanud neid tulemusi oluliselt.

Joonis 1 

D2 / 3R kättesaadavuse transversaalsed kujutised.
Joonis 2 

Striatal D2 / 3R kättesaadavus TRD, TRD AP ja tervete kontrollisikute jaoks.

Arutelu

See eeluuring on meie teadaolevalt esimene, mis uurib striatsi D2 / 3R kättesaadavust TRD-s. Kaasasime unikaalse rühma raskeid TRD patsiente, kellel oli õigus sügavale aju stimuleerimisele ja mille haigus kestis üle 2-aastate kui vastusena vähemalt neljale piisavale ravile erinevate antidepressantide ja vähemalt 6-i kahepoolse ECT-sessiooniga. Me ei näidanud olulisi erinevusi striatsi D2 / 3R kättesaadavuses TRD patsientidel võrreldes tervete kontrollidega, mis viitavad sellele, et dopamiinergiline neurotransmissioon TRD-s oluliselt ei muutu. Lisaks näitasid TRD AP subjektid oluliselt vähenenud striatraalset D2 / 3R kättesaadavust nii TRD kui ka tervete kontrollisikute suhtes, mis peegeldab nende atüüpiliste antipsühhootikumide D2 / 3Ride märkimisväärset hõivatust (hinnanguliselt umbes 50%). Huvitav on see, et vaatamata nendele suurtele erinevustele retseptori hõivatuses, ei paranenud depressiivsed sümptomid TRD AP subjektidel.

Varem soovitati, et eriti TRD on seotud dopamiinergilise düsfunktsiooniga [7]. Kuna TRD-d iseloomustab meeleolu reguleerivate võrkude sügavam düsfunktsioon [17], [18]eeldasime, et neil on raskem dopamiinergiline düsfunktsioon ja seega suurenenud D2 / 3R kättesaadavus võrreldes kontrollidega. Sellegipoolest ei täheldatud olulist erinevust striatsi D2 / 3R kättesaadavuses TRD patsientidel võrreldes kontrollrühmadega. Selle järelduse kohta pakume mitmeid selgitusi. Esiteks, muudes uuringutes täheldati erinevusi D2 / 3R kättesaadavuses psühhomotoorsetel aeglustunud patsientidel [13], [14]. Meie proovis kasutasime HAM-D skoori elementi 8 (vahemik 0 kuni 4), et mõõta psühhomotoorseid aeglustusi, mis näitasid, et need TRD patsiendid kannatasid psühhomotoorse aeglustuse tõttu ainult mõõdukalt. Kahjuks puuduvad meie uuringus tundlikumad testid mootori aeglustumise mõõtmiseks, nagu näiteks sõrme puudutamise ülesanne [14]. Seetõttu ei saa välistada võimalust, et meie patsiendid olid vähem psühhomotoorselt aeglustunud kui varasematel uuringutel [13], [14]. Teiseks, praeguses proovis kaasati TRD patsiendid alles pärast MAO inhibiitoritele mittevastamist. Kuna MAO-inhibiitorid suurendavad dopamiini kontsentratsioone, võib oletada, et eriti patsientide alarühmas, kellel on hea vastus MAO-inhibiitoritele, võib esineda hüpodopamiinergiline seisund. See võib selgitada, miks MAO-inhibiitoritele reageerimata patsientide praeguses proovis ei leitud striatali D2 / 3R kättesaadavuse erinevusi. Kuid seda hüpoteesi ei ole veel uuritud. Kolmandaks võib käesolev proov olla liiga väike, et avastada erinevusi striatali D2 / 3R kättesaadavuses TRD ja kontrollisikute vahel. Oluline on siiski, et standardiseeritud toime suurus oli väike (d = 0.21). See tähendab, et vähemalt 343i patsiente tuleb näidata, et näidata olulist rühma erinevust (statistilise võimsusega 0.8). Seetõttu näib, et tulevased suuremad uuringud suurendavad D2 / 3R kättesaadavust selles TRD-patsientide alarühmas, näivad olevat väikesed. Lisaks on meie praegused leiud kooskõlas mitmete MDD uuringutega, mis ei näidanud ka erinevusi striatali D2 / 3R kättesaadavuses võrreldes tervete kontrollgruppidega [15], [16]. Siiski hõlmasid need uuringud mitmesuguseid kliinilisi rühmi, kus esinesid enamasti ravitundlikud patsiendid ja lühem haiguse kestus, mis takistab seega otseseid võrdlusi.

Nagu oodatud, näitasid TRD AP subjektid märkimisväärselt vähenenud striatraalse D2 / 3R kättesaadavust võrreldes TRD subjektidega (mis peegeldab antipsühhootikumide D2 / 3Ride hõivatust). Praegune D2 / 3R hõivatus (ligikaudu 50%) TRD AP rühmas on võrreldav skisofreeniaga patsientide atüüpiliste antipsühhootikumidega. [31], [32]. Kuna me ei näidanud nende gruppide depressiivsete sümptomite vahel olulisi erinevusi piisava hõivatuse taseme juures, siis see viitab sellele, et kas monoteraapia või atüüpiliste antipsühhootikumidega manustamine ei anna selle spetsiifilise TRD grupi kliinilist kasu, mis viitab sellele, et need antipsühhootikumid võivad nendel patsientidel väheneda. Oluline on, et kõigil TRD AP patsientidel kasutatavatel antipsühhootilistel ravimitel on märkimisväärne 5-HT2A retseptori hõivatus, mis parandab depressiivseid sümptomeid [33]. 5-HT2A seetõttu ei saa nende patsientide retseptori hõivatus seletada kliinilise paranemise puudumist selles rühmas. Vastuse mittesaamise selgituseks võib olla see, et need atüüpilised antipsühhootikumid on kõik dopamiini retseptori antagonistid. Huvitaval kombel näitasid mitmed uuringud, et täiendavad dopamiini agonistid nagu pramipeksool on TRD patsientidel efektiivsed [6], [34], [35] mis viitab sellele, et dopamiini agonisti suurendamise ravi võib olla efektiivne ka praegustes rasketes TRD patsientidel. Me spekuleerime, et dopamiini D2 / 3 retseptorite otsene stimuleerimine võib olla kasulik aju motivatsiooniprotsesside suurendamiseks [36].

Vaatamata atüüpiliste antipsühhootiliste ravimite sagedasele kasutamisele psühhootilises depressioonis [37], [38]on tõestatud, et nende ravimite väikesed annused suurendavad (mitte-psühhootilised) TRD patsiendid [39], [40]. Kuid nendes augmentatsiooniuuringutes määratleti TRD peamiselt vastuseks ainult kahele antidepressantide uuringule. Käesolevad TRD patsiendid ei reageerinud täiendavalt mitmetele antidepressantide klassidele, nagu tritsüklilised antidepressandid ja MAO-inhibiitorid, mis võivad täiendavalt selgitada mittevastavust atüüpilistele antipsühhootikumidele, millel võib olla raskem TRD patsientidel kliiniline kasu. Siiski oleks vaja randomiseeritud kontrollitud uuringut, et teha kindlaks, kas antipsühhootiline suurenemine raskes TRD-s on kliiniliselt kasulik.

Me tunnistame käesoleva uuringu mitmeid piiranguid. Esiteks näitasid mitmed uuringud, et striatum sisaldab mitte ainult D2 / 3 retseptoreid, vaid ka dopamiini D1 retseptoreid, mis toimivad erinevate rakusiseste radade kaudu. [41]. Dopamiini D1 retseptor on osa D1-tüüpi alamperekonnast, mis sisaldab ka dopamiini D5-retseptorit. [41]. Striaalsed D1-retseptorid on osa otsestest nigrostriaalse väljundteedest, samas kui D2-retseptorid on enam levinud kaudses rajal [42]. Vaatamata nendele funktsionaalsetele erinevustele näitas loomkatse, et D1i ja D2 retseptorite samaaegne aktiveerimine tuuma accumbens'i kesta põhjustab motivatsiooni reguleerimisele ühist mõju, st dopamiini vahendatud tasustamisprotsessid [43]. Kuna depressioon on seotud düsfunktsionaalse tasu / motivatsioonisüsteemiga [44], [45]need tulemused viitavad sellele, et D1 retseptorite muutunud ekspressioon võib põhjustada MDD patsientide motivatsioonisüsteemi häireid. Samas, kui me teame, ei ole ükski inimuuring uurinud striatri D1i kättesaadavust MDD-s ega TRD-s. Positiivronemissiooni tomograafia (PET) radioligand [11C] SCH23390 seondub dopamiini D1-tüüpi retseptoritega [46]ja vähemal määral D5 retseptoritele. Kuna D5 retseptorite ekspressioon striatumis on madalam, [11C] SCH23390 seondumine peegeldab valdavalt D1 retseptori kättesaadavust. [11C] SCH23390, aga ka teisi ligande nagu [11C] NNC 756 [47] või [11C] SKF 82957 [48] seetõttu võib kasutada striatsiumi dopamiini D1 retseptori kättesaadavust MDD ja TRD patsientidel.

Teiseks, kolmest kuuest TRD patsiendist kasutati psühhotroopseid ravimeid, mis võisid mõjutada striatali D2 / 3R kättesaadavust. Üks nendest patsientidest kasutas MAO inhibiitorit, mis suurendab sünaptilist dopamiini kontsentratsiooni striatumis [49]. Seetõttu võis selle ravimi kasutamine selles patsiendis vähendada striatali D2 / 3R kättesaadavust, suurendades konkurentsi radioligandiga. Kuid selle patsiendi väljajätmine ei muutnud tulemusi. Tegelikult on vaja vähendada dopamiini kontsentratsioone, et vähendada [123I] IBZM seondub in vivo. Teine TRD patsient kasutas mirtasapiini, mis on noradrenergiline ja spetsiifiline serotonergiline antidepressant (NaSSA). Kuigi mirtasapiinil ei ole afiinsust dopamiini retseptorite suhtes, suurendab see dopamiini vabanemist prefrontaalses ja okcipitaalses ajukoores, aktiveerides 5-HT.1A retseptori ja α2-adrenergiliste retseptorite blokaadi [50], [51]. Siiski ei ole tõendeid selle kohta, et mirtasapiin suurendab striataalse dopamiini vabanemist, mis näitab, et mirtasapiini kasutamine ei muuda striatsi D2 / 3R seondumist. Kolmandaks [123I] IBZM suudame mõõta striatraalset D2 / 3Ri in vivo. Sellest tulenevalt ei saa me välistada erinevusi ekstreemse D2 / 3R-is TRD-s, mida ei saa kvantifitseerida. Lõpuks me ei valinud sümptomaatikale tuginevaid TRD-patsiente nagu psühhomotoorne aeglustus ja / või anhedoonia, mis võiksid esindada alarühma, mille D2 / 3R saadavus on vähenenud.

Kokkuvõtteks võib öelda, et käesolev uuring ei tuvastanud erinevusi striataalse D2 / 3R retseptori kättesaadavuses tõsiselt ravitud resistentsete MDD patsientidega võrreldes tervete kontrollidega. See on vastuolus hüpoteesiga, et TRD-d iseloomustab muutunud dopamiinergiline ülekanne. Peale selle näitasid tulemused, et täiendav ravi antipsühhootikumidega vähendas striatsi D2 / 3R retseptori kättesaadavust (kuna antipsühhootikumid on D2 / 3Ri hõivatud) TRD-s. Oluline on see, et kuna depressiivsed sümptomid nendel TRD AP patsientidel ei vähenenud, viitavad see sellele, et patsientidel, kellele on manustatud erinevaid antidepressante ja jäävad depressiooniks, ei ole atüüpilistel antipsühhootikumidel kliinilist eelist.

Tunnustused

Tunnustame tänu Elsmarieke van de Giessenile ja Evelien Zoonile tervislike kontrollide ning mõlema patsiendi ja tervisliku kontrolli eest SPECT-skaneerimises osalemiseks. Eeldatakse tervislikku kontrolli: EvdG, EZ.

Rahastamise aruanne

Dr HG Ruhet toetab NWO / ZonMW VENI-Grant #016.126.059. Rahastajatel ei olnud mingit rolli uuringute kavandamisel, andmete kogumisel ja analüüsimisel, avaldamise otsusel ega käsikirja koostamisel.

viited

1. Greden JF (2001) Haiguskoormus ravile resistentseks depressiooniks. J Clin Psühhiaatria 62 Suppl 1626 – 31. [PubMed]
2. Rush AJ, Trivedi MH, Wisniewski SR, Nierenberg AA, Stewart JW jt. (2006) Ägedad ja pikemaajalised tulemused depressiooniga ambulatoorse patsiendi puhul, kes vajavad ühte või mitut ravietappi: STAR * D aruanne. Olen J psühhiaatria 163: 1905 – 1917. [PubMed]
3. Ustun TB, Kessler RC (2002) Depressioonihäirete ülemaailmne koormus: kestuse küsimus. Br J psühhiaatria 181: 181 – 183. [PubMed]
4. Cusin C, Iovieno N, Iosifescu DV, Nierenberg AA, Fava M et al. (2013) randomiseeritud, topeltpime, platseebokontrollitud uuring, mis hõlmas pramipeksooli suurendamist ravile resistentses depressiivses häire korral. J Clin Psühhiaatria 74: e636 – e641. [PubMed]
5. Inoue T, Kitaichi Y, Masui T, Nakagawa S, Boku S et al. (2010) Pramipeksool 2-i staadiumile resistentseks depressiooniks: avatud uuring. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry 34: 1446 – 1449. [PubMed]
6. Lattanzi L, Dell'Osso L, Cassano P, Pini S, Rucci P jt. (2002) Pramipeksool raviresistentses depressioonis: 16-nädalane naturalistlik uuring. Bipolaarne häire 4: 307–314. [PubMed]
7. Dunlop BW, Nemeroff CB (2007) Dopamiini roll depressiooni patofüsioloogias. Arch Gen Psychiatry 64: 327 – 337. [PubMed]
8. American Psychiatric Association (1994) Vaimse häire diagnostiline ja statistiline käsiraamat, 4th ed: American Psychiatric Press.
9. Dunlop BW, Nemeroff CB (2007) Dopamiini roll depressiooni patofüsioloogias. Arch Gen Psychiatry 64: 327 – 337. [PubMed]
10. Ruhe HG, Visser KD, Frokjaer VG, Haarman CM, Klein C et al. (2014) Depressiivsete häirete molekulaarne kujutamine PET ja SPECT psühhiaatria, den Boer, JA; ed: Springer Verlag, lk 93 – 172.
11. D'haenen HA, Bossuyt A (1994) Dopamiin D2 retseptorid depressioonis, mõõdetuna ühe footoni emissiooni kompuutertomograafia abil. Bioli psühhiaatria 35: 128–132. [PubMed]
12. Shah PJ, Ogilvie AD, Goodwin GM, Ebmeier KP (1997) Dopamiini D2i sidumise kliinilised ja psühhomeetrilised korrelatsioonid depressioonis. Psychol Med 27: 1247 – 1256. [PubMed]
13. Ebert D, Feistel H, Loew T, Pirner A (1996) Dopamiin ja depressioon-striataalne dopamiini D2 retseptor SPECT enne ja pärast antidepressandi ravi. Psühhofarmakoloogia (Berl) 126: 91 – 94. [PubMed]
14. Meyer JH, McNeely HE, Sagrati S, Boovariwala A, Martin K jt. (2006) Suurenenud putamen D (2) retseptorite seondumisvõime suurte depressioonide korral koos mootori aeglustumisega: [11C] raclopride positronemissiooni tomograafia uuring. Olen J psühhiaatria 163: 1594 – 1602. [PubMed]
15. Parsey RV, Oquendo MA, Zea-Ponce Y, Rodenhiser J, Kegeles LS jt. (2001) Dopamiini D (2) retseptori kättesaadavus ja amfetamiini poolt põhjustatud dopamiini vabanemine unipolaarses depressioonis. Biol Psychiatry 50: 313 – 322. [PubMed]
16. Yang YK, Yeh TL, Yao WJ, Lee IH, Chen PS jt. (2008) Dopamiini transportijate suurem kättesaadavus raske depressiooniga patsientidel - kahekordne isotoop SPECT uuring. Psühhiaatria Res 162: 230 – 235. [PubMed]
17. Konarski JZ, Kennedy SH, McIntyre RS, Rafi-Tari S, Soczynska JK jt. (2007) Seos piirkondliku aju metabolismi, haiguse raskuse ja vanuse vahel depressiivsetel isikutel. Psühhiaatria Res 155: 203 – 210. [PubMed]
18. Paillere Martinot ML, Martinot JL, Ringuenet D, Galinowski A, Gallarda T, et al. (2011) Algne aju metabolism resistentses depressioonis ja vastus transkraniaalsele magnetilisele stimulatsioonile. Neuropsühharmakoloogia 36: 2710 – 2719. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
19. Esimene MB (2012) struktureeritud kliiniline intervjuu DSM-IV-TR telje I häire jaoks, uuringu versioon, patsiendi väljaanne: New Yorgi osariigi psühhiaatriainstituut.
20. Hamilton M (1960) Depressiooni hindamisskaala. J Neurol Neurosurgi psühhiaatria 23: 56 – 62. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
21. Montgomery SA, Asberg M (1979) Uus depressiooni skaala, mis on kavandatud muutuste suhtes tundlikuks. Br J psühhiaatria 134: 382 – 389. [PubMed]
22. Fekadu A, Wooderson S, Donaldson C, Markopoulou K, Masterson B, et al. (2009) Mitmemõõtmeline töövahend depressiooni raviresistentsuse kvantifitseerimiseks: Maudsley stadeerimismeetod. J Clin Psühhiaatria 70: 177 – 184. [PubMed]
23. Ruhe HG, van RG, Spijker J, Peeters FP, Schene AH (2012) Stressi meetodid ravile resistentseks depressiooniks. Süstemaatiline ülevaade. J Affect Disord 137: 35 – 45. [PubMed]
24. Booij J, Korn P, Linszen DH, van Royen EA jt. (1997) Endogeense dopamiini vabanemise hindamine metüülfenidaadiga, kasutades jood-123i jodobensamiidi ühe fotoni emissiooni tomograafiat. Eur J Nucl Med 24: 674 – 677. [PubMed]
25. Boot E, Booij J, Zinkstok JR, Linszen DH, Baas F et al. (2010) Striatali D (2) retseptori seondumine 22q11 deletsiooni sündroomiga: [123I] IBZM SPECT uuring. J Psychopharmacol 24: 1525 – 1531. [PubMed]
26. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO (2004) Kofeiini dopamiinergiline toime inimese striatumis ja talamuses. Neuroreport 15: 281 – 285. [PubMed]
27. Nevo I, Hamon M (1995) Neurotransmitter ja neuromoduleerivad mehhanismid, mis on seotud alkoholi kuritarvitamise ja alkoholismiga. Neurochem Int 26: 305 – 336. [PubMed]
28. Booij J, Tissingh G, Boer GJ, Speelman JD, Stoof JC jt. (1997) [123I] FP-CIT SPECT näitab striataalse dopamiini transporteri märgistamise märgatavat langust varases ja kaugelearenenud Parkinsoni tõves. J Neurol Neurokirurgia psühhiaatria 62: 133–140. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
29. Rinne JO, Hietala J, Ruotsalainen U, Sako E, Laihinen A jt. (1993) Inimese striat dopamiini D2 retseptori tiheduse vähenemine vanusega: PET-uuring [11C] raclopride'iga. J Cereb verevoolu metab 13: 310 – 314. [PubMed]
30. Trainor BC (2011) Stressi vastused ja mesolimbiline dopamiini süsteem: sotsiaalsed kontekstid ja soolised erinevused. Horm Behav 60: 457 – 469. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
31. Kapur S, Zipursky RB, Remington G (1999) 5-HT2 ja D2 retseptori klosapiini, risperidooni ja olansapiini hõivamise kliinilised ja teoreetilised tagajärjed skisofreenias. Olen J psühhiaatria 156: 286 – 293. [PubMed]
32. Tauscher J, Hussain T, Agid O, Verhoeff NP, Wilson AA jt. (2004) Dopamiini D1 ja D2 retseptorite ekvivalentne hõivamine klosapiiniga: eristamine teistest atüüpilistest antipsühhootikumidest. Olen J psühhiaatria 161: 1620 – 1625. [PubMed]
33. Celada P, Puig M, Amargos-Bosch M, Adell A, Artigas F (2004) 5-HT1A ja 5-HT2A retseptorite terapeutiline roll depressioonis. J Psühhiaatria Neurosci 29: 252 – 265. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
34. Hori H, Kunugi H (2012) Dopamiiniretseptori agonisti pramipeksooli efektiivsus täiendava ravina ravi suhtes resistentses depressioonis: avatud uuring. ScientificWorldJournal 2012: 372474. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
35. Izumi T, Inoue T, Kitagawa N, Nishi N, Shimanaka S et al. (2000) Tritsüklilise ja heterotsüklilise antidepressandi suhtes resistentse depressiooni avatud pergoliidi ravi. J Affect Disord 61: 127 – 132. [PubMed]
36. Leentjens AF, Koester J, Fruh B, Shephard DT, Barone P jt. (2009) Pramipeksooli mõju meeleolule ja motivatsioonisümptomitele Parkinsoni tõve korral: platseebokontrollitud uuringute metaanalüüs. Clin Ther 31: 89–98. [PubMed]
37. Farahani A, Correll CU (2012) Kas psühhootilise depressiooni jaoks on vaja antipsühhootikume või antidepressante? Antidepressantide või antipsühhootikumide monoteraapia ja kombineeritud ravi võrdlevate uuringute süstemaatiline ülevaade ja metaanalüüs. J Clin Psühhiaatria 73: 486 – 496. [PubMed]
38. Wijkstra J, Lijmer J, Burger H, Geddes J, Nolen WA (2013) Psühhootilise depressiooni farmakoloogiline ravi. Cochrane'i andmebaas Syst Rev 11: CD004044. [PubMed]
39. Corya SA, Williamson D, Sanger TM, Briggs SD, Case M jt. (2006) Olansapiini / fluoksetiini kombinatsiooni, olansapiini, fluoksetiini ja venlafaksiini randomiseeritud, topeltpimedat võrdlust ravi suhtes resistentses depressioonis. Vajutage ärevust 23: 364 – 372. [PubMed]
40. Nelson JC, Papakostas GI (2009) Atüüpiline antipsühhootiline suurenemine depressiooni häire korral: platseebokontrollitud randomiseeritud uuringute metaanalüüs. Olen J psühhiaatria 166: 980 – 991. [PubMed]
41. Vallone D, Picetti R, Borrelli E (2000) Dopamiiniretseptorite struktuur ja funktsioon. Neurosci Biobehav Rev 24: 125 – 132. [PubMed]
42. Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN (1990) D1 ja D2 dopamiiniretseptori poolt reguleeritud striatonigraalse ja striatopallidaalse neuroni geeniekspressioon. Teadus 250: 1429 – 1432. [PubMed]
43. Ikemoto S, Glazier BS, Murphy JM, McBride WJ (1997) Dopamiini D1i ja D2 retseptorite roll tuuma accumbensis tasu eest vahendamisel. J Neurosci 17: 8580 – 8587. [PubMed]
44. Pizzagalli DA, Holmes AJ, Dillon DG, Goetz EL, Birk JL jt. (2009) Vähenenud caudate ja tuumade akumuleerumine reageerimisel suurte depressiivsete häiretega isikutel, kes ei ole ravitud. Olen J psühhiaatria 166: 702 – 710. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
45. Smoski MJ, Felder J, Bizzell J, Green SR, Ernst M, et al. (2009) suurte depressioonihäirete tasu valiku, ennetamise ja tagasiside muutuste fMRI. J Affect Disord 118: 69 – 78. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
46. Plaven-Sigray P, Gustavsson P, Farde L, Borg J, Stenkrona P et al. (2014) Dopamiini D1 retseptori kättesaadavus on seotud sotsiaalse käitumisega: positronemissiooni tomograafia uuring. Neuroimage 102P2: 590 – 595. [PubMed]
47. Abi-Dargham A, Simpson N, Kegeles L, Parsey R, Hwang DR jt. (1999) PET-uuringud endogeense dopamiini ja D1-i radioteraapia [11C] NNC 756 siduva konkurentsi vahel. Synapse 32: 93 – 109. [PubMed]
48. Palner M, McCormick P, Parkes J, Knudsen GM, Wilson AA jt. (2010) Süsteemne katehhool-O-metüültransferaasi inhibeerimine võimaldab D1i agonisti radioteraapiat R- [11C] SKF 82957. Nucl Med Biol 37: 837 – 843. [PubMed]
49. Yamada M, Yasuhara H (2004) MAO inhibiitorite kliiniline farmakoloogia: ohutus ja tulevik. Neurotoksikoloogia 25: 215 – 221. [PubMed]
50. Devoto P, Flore G, Pira L, Longu G, Gessa GL (2004) Mirtasapiini poolt indutseeritud dopamiini ja noradrenaliini corelease noradrenergilistest neuronitest mediaalse prefrontaalse ja okcipitaalse ajukoores. Eur J Pharmacol 487: 105 – 111. [PubMed]
51. Nakayama K, Sakurai T, Katsu H (2004) Mirtasapiin suurendab dopamiini vabanemist prefrontaalses ajukoores 5-HT1A retseptori aktiveerimise teel. Aju Res Bull 63: 237 – 241. [PubMed]