John D. Salamone, Mercè Correa
Neuron - 8. november 2012 (76. kd, 3. väljaanne, lk 470–485)
kokkuvõte
Nucleus accumbens dopamiinil on teadaolevalt roll motivatsiooniprotsessides ja mesolimbilise dopamiini talitlushäired võivad kaasa aidata depressiooni ja teiste häirete motivatsioonile, samuti ainete kuritarvitamise tunnustele. Kuigi see on muutunud traditsiooniliseks dopamiini neuronite märgistamiseks neuroniteks, on see üleüldineerimine ja on oluline eristada motivatsiooni aspekte, mida dopamiinergilised manipulatsioonid on erinevalt mõjutanud. Näiteks ei dopamiin dopamiini vahendusel esmase toidu motivatsiooni või söögiisu vahendusel, vaid osaleb isuäratavates ja aversiivsetes motivatsiooniprotsessides, sealhulgas käitumise aktiveerimises, pingutustes, lähenemiskäitumises, püsivas ülesannete kaasamises, Pavlovi protsessides ja instrumentaalses õppes. Selles ülevaates arutame dopamiini keerulisi rolle motivatsiooniga seotud käitumisfunktsioonides.
Põhitekst
Nucleus accumbens dopamiini (DA) on seostatud mitmete motivatsiooniga seotud käitumisfunktsioonidega. Sellegipoolest on selle kaasamise spetsiifika keeruline ja seda on mõnikord raske lahti harutada. Oluline kaalutlus nende leidude tõlgendamisel on võime eristada motivatsioonifunktsiooni erinevaid aspekte, mida dopaminergilised manipulatsioonid mõjutavad erinevalt. Ehkki ventraalseid tegmentaalseid neuroneid on traditsiooniliselt tähistatud „preemia” neuronitena ja mesolimbilist DA-d, millele viidatakse kui „tasu” süsteemile, ei vasta see ebamäärane üldistus konkreetsete tähelepanekutega. Mõiste „tasu“ teaduslik tähendus on ebaselge ja selle seos selliste mõistetega nagu tugevdamine ja motivatsioon on sageli halvasti määratletud. Farmakoloogilised ja DA ammendumise uuringud näitavad, et mesolimbiline DA on motivatsioonifunktsiooni mõningate aspektide jaoks kriitiline, kuid teiste jaoks on see vähe või üldse mitte oluline. Mõned mesolimbilise DA motivatsioonifunktsioonid esindavad motivatsiooni aspektide ja motoorse juhtimise tunnuste kattuvusi, mis on kooskõlas tuumakübara tuntud osalemisega liikumises ja sellega seotud protsessides. Vaatamata tohutule kirjandusele, mis seob mesolimbilist DA aversiivse motivatsiooni ja õppimise aspektidega, on kirjandus, mis ulatub aastakümnete taha (nt Salamone et al., 1994), on väljakujunenud tendents rõhutada dopaminergilist osalust tasu, naudingu, sõltuvuses ja preemiaga seotud õppimist, vähem arvestades mesolimbilise DA kaasamist vastumeelsetesse protsessidesse. Käesolevas ülevaates arutatakse mesolimbilise DA kaasamist motivatsiooni erinevates aspektides, rõhuasetusega katsetele, mis häirivad DA ülekannet, eriti nucleus accumbensis.
Mesolimbiline DA ja motivatsioon: muutuv teoreetiline maastik
Kui mitte midagi muud, on inimesed vastumeelsed jutustajad; oleme ju nende inimeste järeltulijad, kes öösel ümber tule istusid, elavate müütide, juttude ja suuliste lugude abil. Inimese mälu on tõhusam, kui sidusa loo mõttekasse gobeläänisse saab põimida juhuslikke fakte või sündmusi. Teadlased ei erine sellest. Tõhusat ülikooliloengut või teadusseminari nimetatakse sageli heaks looks. Nii on ka teaduslike hüpoteeside ja teooriatega. Tundub, et meie aju ihkab lihtsa ja selge teadusliku hüpoteesi pakutavat mõttekorda ja sidusust, mida toetavad lihtsalt piisavalt tõendeid selle usutavaks muutmiseks. Probleem on selles, et mis siis, kui loo sidusust suurendatakse mõne leiu üle tõlgendades ja teisi ignoreerides? Järk-järgult söövad mõistatuse tükid, mis ei sobi, kogu terviku ära, muutes kogu loo lõpuks haledalt ebapiisavaks.
Võib väita, et sedalaadi areng on toimunud DA preemia hüpoteesi „tasu“ osas. Võiks koostada "loo", mis toimiks järgmiselt: depressiooni peamine sümptom on anhedoonia ja kuna DA on "preemia edastaja", mis vahendab hedoonilisi reaktsioone, siis on depressioon tingitud DA poolt reguleeritud naudingukogemuse vähenemisest. . Samamoodi on oletatud, et narkomaania sõltub aju “tasustamissüsteemi” kaaperdavate ravimite tekitatud naudingukogemusest, mida vahendab DA ülekanne ja mis arenes edasi loomulike stiimulite, näiteks toidu, tekitatud naudingu edastamiseks. See viitab isegi sellele, et DA retseptorite blokeerimine võiks pakkuda sõltuvuse jaoks hõlpsasti tõhusat ravi. Lõpuks võiks pakkuda ka "lugu", mis on loodud eeldusel, et DA neuronid reageerivad eranditult sellistele meeldivatele stiimulitele nagu toit ja et see tegevus vahendab emotsionaalset vastust neile stiimulitele, mis omakorda on aluseks söögiisu. Sellised lood ei ole õlgede mehed, kes on nende lõikude jaoks kunstlikult üles ehitatud. Kuid kahjuks ei toeta ükski neist ideedest hoolimata nende populaarsusest kirjanduse põhjaliku uurimisega täielikult.
Kui võtta näiteks dopamiinergiline seos depressiooniga, võiks seda ideed lahti mõtestada, osutades sellele, et depressioonis esinevat anhedooniat tõlgendavad kliinikud sageli valesti või märgistavad valesti (Treadway ja Zald, 2011). Mitmed uuringud näitavad, et depressioonis inimestel on sageli suhteliselt tavaline enesehinnang kogemuste meeldivate stiimulitega kohtumisest ja et lisaks mõnusate kogemustega seotud probleemidele näib depressioonis inimestel olevat käitumishäireid, tasu otsivat käitumist ja pingutuste pingutamine (Treadway ja Zald, 2011). Tõepoolest, enamik depressioonis inimesi kannatab motivatsioonikahjustuste kripeldava konstellatsiooni all, mis hõlmab psühhomotoorset alaarengut, anergiat ja väsimust (Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006) ning märkimisväärsed tõendid viitavad DA-le nende sümptomite korral (Salamone et al. , 2006, Salamone jt, 2007). Need tähelepanekud koos kirjandusega näitavad, et DA aktiivsuse ja hedoonilise kogemuse (nt Smith et al., 2011) ja uuringute vahel, mis seovad DA käitumisharjumuste aktiveerimise ja jõupingutuste vahel, puudub lihtne vastus (Salamone et al., 2007 ; vt allpool arutelu), viige järeldusele, et dopamiinergiline seotus depressioonis näib olevat keerulisem, kui lihtne lugu oleks lubanud.
Samamoodi on selge, et märkimisväärne hulk uimastisõltuvuse ja -sõltuvuse alaseid uuringuid ei vasta DA preemia hüpoteesi traditsioonilistele põhimõtetele. Mitmed uuringud on näidanud, et DA-retseptorite blokeerimine või DA-sünteesi pärssimine ei nürista järjepidevalt väärkasutusravimitest põhjustatud iseenda poolt teatatud eufooriat või “kõrget” (Gawin, 1986; Brauer ja De Wit, 1997; Haney et al., 2001 ; Nann-Vernotica jt, 2001; Wachtel jt, 2002; Leyton jt, 2005; Venugopalan jt, 2011). Hiljutised uuringud on tuvastanud Pavlovi lähenemisviisi tingimustes rottide rottidel näidatud käitumismustrite individuaalsed erinevused, mis on seotud kalduvusega ise manustada ravimeid. Rotid, kes näitavad suuremat vastust konditsioneeritud vihjetele (märgijälgijad), näitavad dopaminergilise treenimisega kohanemise erinevaid mustreid võrreldes loomadega, kes reageerivad primaarsele tugevdajale paremini (eesmärkide jälgijad; Flagel et al., 2007). Huvitav on see, et rotid, kes näitavad suuremat Pavlovi tingimustega lähenemist söögiisu stiimulile ja näitavad suuremat stiimulit narkootikumide vihjete suhtes, näitavad ka suuremat hirmu, reageerides šoki ennustavatele vihjetele ja suuremale kontekstuaalsele hirmu tingimisele (Morrow et al., 2011). Täiendavad uuringud on vaidlustanud mõned pikaajalised arvamused sõltuvuse aluseks olevate närvimehhanismide kohta, erinevalt narkootikumide esialgsest tugevdavast omadusest. Sagedamini on sõltuvust vaadeldud ulatuslikul uimastitarbimisel üles ehitatud neostriataalsete harjumuste kujundamise mehhanismide põhjal, mis võivad olla suhteliselt sõltumatud instrumentaalsetest tugevdustingimustest või uimastite tugevdajate esialgsetest motivatsioonilistest omadustest (Kalivas, 2008; Belin et al., 2009 ). Need väljakujunenud vaated uimastisõltuvuse närvilisele alusele ja selle võimalikule ravile on jõudnud kaugemale esialgsest loost, mida pakkus DA hüpotees “tasu”.
Pärast aastakümneid kestnud uuringuid ja jätkuvaid teoreetilisi arenguid on DA uuringute valdkonnas toimunud oluline kontseptuaalne ümberkorraldamine. Märkimisväärsed tõendid näitavad, et mesolimbilise DA ülekande sekkumine jätab toidule motiveeriva ja hedoonilise reaktsiooni põhiaspektid puutumata (Berridge, 2007; Berridge ja Kringelbach, 2008; Salamone et al., 2007). Käitumismõõdud, nagu progresseeruva suhtarvu murdepunktid ja enesestimulatsiooni künnised, mida kunagi peeti kasulikuks DA “tasu” või “hedonia” funktsioonide markeriteks, peegeldavad nüüd protsesse, mis hõlmavad pingutust, taju pingutusest seotud või alternatiivkulud ning otsuste tegemine (Salamone, 2006; Hernandez et al., 2010). Mitmed hiljutised elektrofüsioloogiadokumendid on näidanud kas oletatavate või tuvastatud ventraalse tegmentaalse DA neuronite reageerivust aversiivsetele stiimulitele (Anstrom ja Woodward, 2005; Brischoux jt, 2009; Matsumoto ja Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin jt, 2010; Schultz, 2010; Lammel jt, 2011). Paljud uurijad rõhutavad nüüd mesolimbilise ja nigrostriataalse DA seotust tugevdava õppimise või harjumuste kujunemisega (Wise, 2004; Yin jt, 2008; Belin jt, 2009), mitte hedonia per se. Need suundumused on kõik aidanud kaasa dopamiinergilise motivatsioonis osalemise loo dramaatilisele ümberkirjutamisele.
Motiveerivad protsessid: ajalooline ja kontseptuaalne taust
Mõiste motivatsioon viitab konstruktsioonile, mida kasutatakse laialdaselt psühholoogias, psühhiaatria ja neuroteaduses. Nagu paljude psühholoogiliste kontseptsioonide puhul, oli motivatsiooni arutelu aluseks filosoofias. Põhjuslike tegurite kirjeldamisel, mis käitumist kontrollivad, arutas Saksa filosoof Schopenhauer, 1999 motivatsiooni kontseptsiooni seoses sellega, kuidas organismid peavad suutma „valida, haarata ja isegi otsida rahulolu.” Motivatsioon oli ka psühholoogia esmasel arendamisel on oluline huvi. Varased teaduslikud psühholoogid, sealhulgas Wundt ja James, olid oma õpikutes motivatsiooni kui teema. Neobehavioristid, nagu Hull ja Spence, kasutasid sageli motiveerivaid kontseptsioone, nagu stiimul ja sõit. Noored, 1961 määratlesid motivatsiooni kui „tegevuste äratamisprotsessi, käimasoleva tegevuse säilitamist ja tegevuse struktuuri reguleerimist”. Hiljutise määratluse kohaselt on motivatsioon „protsesside kogum, mille kaudu organismid reguleerivad tõenäosust, lähedust ja stiimulite kättesaadavus ”(Salamone, 1992). Üldiselt viitab tänapäeva motivatsiooni psühholoogiline konstruktsioon käitumuslikult asjakohastele protsessidele, mis võimaldavad organismidel reguleerida nii oma välist kui ka sisemist keskkonda (Salamone, 2010).
Võib-olla on motivatsiooni konstruktsiooni peamine kasulikkus see, et see annab käitumisele iseloomulike tunnuste jaoks mugava kokkuvõtte ja organisatsioonilise struktuuri (Salamone, 2010). Käitumine on suunatud konkreetsetele stiimulitele või nende kõrvale, samuti tegevustele, mis hõlmavad nende stiimulitega suhtlemist. Organismid otsivad ligipääsu mõnele stimuleerivale olukorrale (nt toit, vesi, sugu) ja hoiduvad teistest (st valu, ebamugavustunne) nii aktiivsetel kui ka passiivsetel viisidel. Lisaks toimub motiveeritud käitumine tavaliselt faasides (tabel 1). Motiveeritud käitumise terminaalset etappi, mis peegeldab otsest koostoimet eesmärgi stiimuliga, nimetatakse tavaliselt tarbimisfaasiks. Sõna “tarbiv” (Craig, 1918) ei viita „tarbimisele”, vaid „täiuslikkusele“, mis tähendab „lõpetamist” või „lõpetamist”. Arvestades asjaolu, et motivatsioonilised stiimulid on tavaliselt saadaval mõnel füüsiline või psühholoogiline kaugus organismist, ainus võimalus nendele stiimulitele juurde pääseda on käitumine, mis neid lähendab või muudab nende esinemise tõenäolisemaks. Sellist motiveeritud käitumise etappi nimetatakse sageli „isuäratavaks“, „ettevalmistavaks“, „instrumentaalseks“, “lähenemiseks” või “otsimiseks”. Seega vahetavad teadlased mõnikord „looduslike” stiimulite „võtmise” ja „otsimise“ vahel, näiteks toit (nt Foltin, 2001) või ravimi tugevdaja; tõepoolest on mõiste „narkootikumide otsimine” muutunud üldiseks fraasiks psühhofarmakoloogia keeles. Nagu allpool kirjeldatud, on see eristuste kogum (nt instrumentaalne versus tarbimine või võtmine versus võtmine) oluline, et mõista dopamiinergiliste manipulatsioonide mõju loomulike stiimulite, näiteks toidu motivatsioonile.
Lisaks motivatsiooni "suunalistele" aspektidele (st see, et käitumine on suunatud stiimulitele või neist eemale), on motiveeritud käitumisel ka "aktiveerivad" aspektid (Cofer ja Appley, 1964; Salamone, 1988, Salamone, 2010; Parkinson et al., 2002; tabel 1). Kuna organisme eraldavad motivatsioonist tulenevatest stiimulitest tavaliselt pikad vahemaad või mitmesugused takistused või reageerimiskulud, hõlmab instrumentaalse käitumisega tegelemine sageli tööd (nt sööda otsimine, labürindi jooksmine, kangi vajutamine). Loomad peavad eraldama märkimisväärseid ressursse stiimulit otsivaks käitumiseks, mida seetõttu saab iseloomustada oluliste jõupingutustega, st kiirus, püsivus ja kõrge töömaht. Ehkki selle pingutuse pingutamine võib olla kohati suhteliselt lühike (nt kui kiskja põrnitseb oma saagiks), peab see paljudel juhtudel kestma pikka aega. Pingutusega seotud võimalused on väga kohanemisvõimelised, sest looduskeskkonnas võib ellujäämine sõltuda sellest, kuivõrd organism ületab aja või tööga seotud reageerimiskulud. Nendel põhjustel on käitumisharjumuste aktiveerimist juba mitu aastakümmet peetud motivatsiooni põhiliseks aspektiks. Psühholoogid on juba ammu kasutanud tõukejõu ja motivatsiooni mõisteid, et rõhutada motivatsioonitingimuste energiat andvat mõju instrumentaalsele käitumisele, näiteks labürindi jooksukiirus. Cofer ja Appley, 1964, pakkusid välja, et eksisteeris ootuste-ergutuste mehhanism, mida saaks aktiveerida konditsioneeritud stiimulid ja mis toimis instrumentaalse käitumise elavdamiseks. Primaarsete motivatsioonistimulite, nagu toidu tugevdamise graanulid, plaanipärane tahtmatu esitamine võib esile kutsuda mitmesuguseid tegevusi, sealhulgas joomist, liikumist ja rattasõitu (Robbins ja Koob, 1980; Salamone, 1988). Mitmed teadlased on uurinud töönõuete mõju instrumentaalsete ülesannete täitmisele, mis aitas lõpuks panna aluse operandi käitumise majandusmudelite väljatöötamisele (nt Hursh et al., 1988). Ka etoloogid on kasutanud sarnaseid mõisteid. Toiduks tarvitatavad loomad peavad toidule, veele või pesamaterjalile juurdepääsu saamiseks kulutama energiat ja optimaalne söödateooria kirjeldab, kuidas nende stiimulite saamiseks kulutatud pingutus või aeg on oluline valikukäitumise määrav tegur.
Mootori juhtimisprotsesside ja motivatsiooni aktiveerivate aspektide vahel on märkimisväärne kontseptuaalne kattuvus. Näiteks võib toidupuudus kiirendada rägastikus jooksu kiirust. Kas see peegeldab motivatsiooni, motoorsust või nende kahe kombinatsiooni? Liikumisaktiivsus on selgelt liikumist reguleerivate närvisüsteemide kontrolli all. Sellest hoolimata on näriliste liikumisaktiivsus väga tundlik ka motivatsioonitingimuste, nagu uudsus, toidupuudus või väikeste toidugraanulite perioodiline esitamine, mõju suhtes. Lisaks sellele, kui organismile esitatakse instrumentaalse esituse ajal tööga seotud väljakutse, reageerib ta sellele väljakutsele sageli suurema pingutusega. Operatiivgraafikute suhetest tulenevate nõuete suurenemine kuni punktini võib tekitada reageerimissagedusele olulise tõusu. Takistuse, näiteks rägastiku tõkkepuu vastu astumine võib närilisi suurendada oma pingutusi ja hüpata üle tõkke. Pealegi võib Pavlovi tingimusliku stiimuli, mis on seotud esmase motivatsioonistiimuliga, näiteks toiduga, õhutada lähenemist või võimendada instrumentaalset aktiivsust, efekti, mida nimetatakse Pavlovianiks instrumentaalsele ülekandele (Colwill ja Rescorla, 1988). Seega näivad mootoriväljundit reguleerivad närvisüsteemid töötavat nende närvisüsteemide tellimusel, mis suunavad käitumist konkreetsete stiimulite suunas või neist eemale (Salamone, 2010). Mõisted „motoorne juhtimine” ja „motivatsioon” ei tähenda muidugi täpselt sama asja ja hõlpsasti leitakse mittekattuvaid punkte. Sellest hoolimata on ilmne, et on olemas ka põhimõtteline kattuvus (Salamone, 1992, Salamone, 2010). Selle tähelepaneku valguses on informatiivne arvestada, et ingliskeelsed sõnad motivatsioon ja liikumine tulenevad mõlemad lõpuks ladinakeelsest sõnast liikuma, et liikuda (st Moti on minevik liikuma). Nagu instrumentaalse ja tarbiva käitumise (või otsimise ja võtmise vahel) eristamisel, kasutatakse motivatsiooni aktiveerivat ja suunda hõlmavate aspektide eristamist laialdaselt dopamiinergiliste manipulatsioonide mõju kirjeldamiseks (tabel 1). Motivatsiooniprotsesside mitmekesisus on dopamiinergiliste manipulatsioonide käitumuslikke mõjusid käsitlevas kirjanduses, samuti mesolimbiliste DA-neuronite dünaamilisele aktiivsusele keskenduva kirjanduse oluline tunnus.
Nucleus Accumbens DA transmissiooni häirivate mõjude dissotsiatiivne olemus
Püüdes mõista kirjandust accumbens DA motivatsioonifunktsioonide kohta, peaksime arvestama mitmete eespool välja toodud kontseptuaalsete põhimõtetega. Ühest küljest peaksime teadvustama, et motivatsiooniprotsessid on osadeks lahutatavad ja et accumbens DA ülekandega manipuleerimine on mõnikord võimeline need komponendid lõhestama nagu teemantlõikuri rakendamine, muutes ühtesid oluliselt, jättes teised aga paljuski mõjutamata (Salamone Correa, 2002; Berridge ja Robinson, 2003; Smith jt, 2011). Teisest küljest peame mõistma ka seda, et motivatsiooniprotsessid suhtlevad emotsioonide, õppimise ja muude funktsioonidega seotud mehhanismidega ning käitumisprotsesside ja närvisüsteemide vahel puudub täpne punktist punkti kaardistamine. Seega võib dopamiinergiliste manipulatsioonide mõjusid kõige tõhusamalt mõista motivatsiooni, motoorse funktsiooni või õppimise spetsiifilistele aspektidele suunatud tegevuste näol, samas kui muud mõjud võivad olla suuremal määral nende funktsioonide kattuvuses. Lõpuks peaks arvestama ka sellega, et on väga ebatõenäoline, et accumbens DA täidab ainult ühte väga spetsiifilist funktsiooni; nii lihtsal viisil töötavat imetaja aju taolist keerukat masinat on raske ette kujutada. Seega täidab accumbens DA tõenäoliselt mitmeid funktsioone ja mõni konkreetne käitumis- või neuroteadusmeetod võib mõnede nende funktsioonide iseloomustamiseks hästi sobida, kuid teiste jaoks halvasti. Seda silmas pidades võib sidusa vaate koostamine olla keeruline.
Aju manipuleerimine võib muuta käitumisprotsessi alamkomponente väga spetsiifiliselt. See põhimõte on olnud kognitiivses neuroteaduses väga kasulik ja toonud kaasa olulisi erinevusi dissotsieeruvate mäluprotsesside osas (st deklaratiivne versus protseduuriline mälu, töötav versus võrdlusmälu, hipokampusest sõltuvad versus sõltumatud protsessid). Seevastu suures osas accumbens DA käitumisfunktsioone arutavas kirjanduses on kalduvus narkootikumide või muude manipulatsioonide kokkuvõtmiseks kasutada üsna nürid kontseptuaalsed instrumendid, st väga üldised ja ebamäärased mõisted nagu „tasu“. Mõistet „tasu” on tõepoolest mujal üksikasjalikult kritiseeritud (Cannon ja Bseikri, 2004; Salamone, 2006; Yin jt, 2008; Salamone jt, 2012). Ehkki terminil preemia on „tugevdaja” sünonüümina tähendus, puudub neuro-käitumisprotsessi kirjeldamiseks järjepidev teaduslik „preemia” tähendus; mõned kasutavad seda „tugevdamise” sünonüümina, teised aga tähendavad seda „esmane motivatsioon” või „söögiisu” või õhukese varjatud sünonüümina „nauding” või „hedonia” (ajaloolise ülevaate saamiseks “anhedonia hüpoteesist”) , ”Vt Wise, 2008). Paljudel juhtudel näib sõna „tasu” kasutatavat üldmõistena, mis viitab kõigile söögiisu õppimise, motivatsiooni ja emotsioonide aspektidele, sealhulgas nii tingimuslikele kui ka tingimusteta aspektidele; see kasutus on nii lai, et on sisuliselt mõttetu. Võib väita, et mõiste „tasu“ ülekasutamine tekitab selles valdkonnas tohutut segadust. Kui ühes artiklis võidakse preemiat kasutada naudingu tähendamiseks, siis teises võib terminit kasutada õppimise tugevdamiseks, kuid mitte naudinguks ja kolmandas võib viidata isuäratavale motivatsioonile väga üldiselt. Need on sõna kolm väga erinevat tähendust, mis hägustab arutelu mesolimbilise DA käitumisfunktsioonide üle. Pealegi vähendab mesolimbilise DA märkimine „preemiasüsteemiks“ selle rolli vastumeelses motivatsioonis. Mõiste “tasu” suurim probleem on võib-olla see, et see kutsub paljudes lugejates esile naudingu või hedoonia mõiste, isegi kui autor seda tahtmatult soovib.
Käesolev läbivaatamine keskendub aktsionäride DA kaasamisele looduslike tugevdajate, näiteks toidu motivatsiooni tunnustele. Üldiselt on vähe kahtlust, et accumbens DA on seotud toidu motivatsiooni mõningate aspektidega; kuid millised aspektid? Nagu allpool näeme, on akumulaatorite DA edastamise häirete mõju olemuselt väga selektiivne või dissotsiatiivne, kahjustades motivatsiooni mõningaid aspekte, jättes teised puutumata. Selle osa ülejäänud osa keskendub katsetele, kus käitumisfunktsiooni muutmiseks kasutatakse dopamiinergilisi ravimeid või neurotoksilisi aineid.
Ehkki on üldtunnustatud, et esiaju DA ammendumine võib söömist kahjustada, on see mõju tihedalt seotud DA ammendumise või antagonismiga lateraalse või ventrolateraalse neostriatumi sensomotoorsetes või motoorsetes piirkondades, kuid mitte nucleus accumbensis (Dunnett ja Iversen, 1982; Salamone et al., 1993). Hiljutine optogeneetika uuring näitas, et stimuleerides ventraalse tegmentaalse GABA neuroneid, mille tulemuseks on DA neuronite pärssimine, toimis toidu tarbimise pärssimine (van Zessen et al., 2012). Siiski pole selge, kas see mõju tuleneb konkreetselt dopaminergilistest toimetest või sõltub see vastumeelsetest mõjudest, mis tekivad ka selle manipuleerimisega (Tan et al., 2012). Tegelikult on korduvalt näidatud, et akumeenide DA ammendumine ja antagonism ei kahjusta oluliselt toidu tarbimist (Ungerstedt, 1971; Koob jt, 1978; Salamone jt, 1993; Baldo jt, 2002; Baldo ja Kelley, 2007) . Tuginedes nende järeldustele, et D1 või D2 perekonna antagonistid accumbensi südamikku või kesta kahjustasid motoorset aktiivsust, kuid ei pidurdanud toidu tarbimist, väitsid Baldo jt, 2002, et accumbens DA antagonism "ei kaotanud esmast motivatsiooni süüa". Accumbensi DA ammendumine ei vähendanud toidu tarbimist ega toitumiskiirust ega kahjustanud toidu käitlemist, ehkki ventrolateraalse neostriatumi sarnane ammendumine mõjutas neid meetmeid (Salamone et al., 1993). Lisaks ei sarnane DA antagonistide või accumbensi DA ammendumise mõju toiduga tugevdatud instrumentaalsele käitumisele lähedalt söögiisu vähendavate ravimite mõjudele (Salamone et al., 2002; Sink et al., 2008) ega tugevdava devalveerimisele, mille on andnud eeltoitmine (Salamone jt, 1991; Aberman ja Salamone, 1999; Pardo jt, 2012). Lex ja Hauber, 2010 näitasid, et rottidel, kellel on accumbens DA ammendumine, oli instrumentaalse ülesande ajal tundlik toidu tugevdamise devalveerimine. Lisaks näitasid Wassum jt, 2011, et DA antagonist flupentiksool ei mõjutanud toidupreemia maitset ega tasu suurenemise põhjustatud motivatsiooniseisundi suurenenud toidupuudusest põhjustatud tasu maitset.
Märkimisväärsed tõendid näitavad ka seda, et nucleus accumbens DA ei vahenda otseselt hedoonilist reaktsioonivõimet toidule. Berridge'i ja tema kolleegide tohutu töö on näidanud, et DA antagonistide süsteemne manustamine, samuti DA ammendumine terves esiosas või tuumas accumbens, ei muuda toidule söögiisu maitsereaktsiooni, mis on laialdaselt tunnustatud hedoonilise reaktsioonivõime magusate lahuste suhtes. (Berridge ja Robinson, 1998, Berridge ja Robinson, 2003; Berridge, 2007). Pealegi ei suutnud DA transporteri (Peciña et al., 2003) koputamine, samuti amfetamiini mikroinjektsioonid accucens tuumadesse (Smith et al., 2011), mis mõlemad tõstavad rakuvälist DA, suurendada söögiisu maitsereaktiivsust sahharoosi suhtes. Sederholm jt., 2002 teatasid, et D2-retseptorid tuumas accumbensi korpuses reguleerivad maitse vastumeelsust ja ajutüve D2-retseptorite stimulatsioon pärssis sahharoosi tarbimist, kuid kumbki retseptorite populatsioon ei vahendanud maitse hedoonilist kuvamist.
Kui tuum accumbens DA ei vahenda isu toidu järele iseenesest ega toidust põhjustatud hedoonilisi reaktsioone, siis milline on selle seos toidu motivatsiooniga? On olemas märkimisväärne üksmeel, et DA ammendumine või antagonism jätab toidust põhjustatud hedoonia, söögiisu või esmase toidumotivatsiooni põhiaspektid puutumata, kuid mõjutab siiski instrumentaalse (st toidu otsimise) käitumise kriitilisi jooni (tabel 1; joonis 1) . Uurijad on väitnud, et nucleus accumbens DA on käitumise aktiveerimiseks eriti oluline (Koob et al., 1978; Robbins and Koob, 1980; Salamone, 1988, Salamone, 1992; Salamone et al., 1991, Salamone et al., 2005, Salamone jt, 2007; Calaminus ja Hauber, 2007; Lex ja Hauber, 2010), pingutuse pingutamine instrumentaalse käitumise ajal (Salamone jt, 1994, Salamone jt, 2007, Salamone jt, 2012; Mai jt. ., 2012), Pavlovian to instrumental transfer (Parkinson et al., 2002; Everitt and Robbins, 2005; Lex ja Hauber, 2008), paindliku lähenemise käitumine (Nicola, 2010), energiakulu ja reguleerimine (Salamone, 1987; Beeler et al., 2012) ja preemiaõppe ärakasutamine (Beeler et al., 2010). Accumbensi DA ammendumine ja antagonism vähendavad spontaanset ja uudsest indutseeritud liikumisaktiivsust ja kasvatamist, samuti stimulantide poolt indutseeritud aktiivsust (Koob et al., 1978; Cousins et al., 1993; Baldo et al., 2002). Selliseid tegevusi nagu liigne joomine, rattasõit või liikumisaktiivsus, mis on põhjustatud toidugraanulite perioodilisest esitlemisest toidupuudusega loomadele, vähendab accumbens DA ammendumine (Robbins ja Koob, 1980; McCullough ja Salamone, 1992). Lisaks vähendavad DA antagonistide väikesed annused, samuti DA antagonism või ammendumine toiduga tugevdatud reageerimist mõnele ülesandele, hoolimata asjaolust, et sellistes tingimustes säilib toidu tarbimine (Salamone et al., 1991, Salamone et al. 2002; Ikemoto ja Panksepp, 1996; Koch jt, 2000). Accumbens DA ammendumise mõju toiduga tugevdatud käitumisele varieerub suuresti sõltuvalt ülesande nõuetest või tugevdamise ajakavast. Kui accumbens DA ammendumise esmane mõju oli seotud söögiisu vähenemisega, siis võiks eeldada, et fikseeritud suhtega 1 (FR1) ajakava peaks olema selle manipuleerimise suhtes väga tundlik. Sellest hoolimata on see ajakava suhteliselt tundetu kahjustatud DA ülekande mõjude suhtes accumbensis (Aberman ja Salamone, 1999; Salamone et al., 2007; Nicola, 2010). Üks kriitilistest teguritest, mis annab tundlikkuse accumbens DA ammendumise mõju suhtes toiduga tugevdatud käitumisele, on suhtenõude suurus (st kangisurvete arv, mida vajatakse tugevdaja kohta; Aberman ja Salamone, 1999; Mingote et al., 2005). Lisaks kahjustab accumbens DA retseptorite blokeerimine instrumentaalset lähenemist, mis on ajendatud vihjete esitamisest (Wakabayashi et al., 2004; Nicola, 2010).
DA antagonistide või akumuleeruvate DA ammendumiste võime eraldada toidutarbimine ja toiduga tugevdatud instrumentaalne käitumine või erinevate instrumentaalsete ülesannete vahel pole mingi tühine detail või epifenomenaalne tulemus. Pigem näitab see, et tingimustes, kus toiduga tugevdatud instrumentaalne käitumine võib olla häiritud, on toidumotivatsiooni põhiaspektid siiski puutumata. Paljud uurijad, kes on kirjutanud tugevdavate stiimulite põhiomadustest, on jõudnud järeldusele, et positiivse tugevdajana toimivad stiimulid kipuvad olema suhteliselt eelistatavad või kutsuvad esile lähenemist, eesmärgipärast või tarbivat käitumist või tekitavad suurt nõudlust ja et need mõjud on positiivse tugevduse fundamentaalne aspekt (Dickinson ja Balleine, 1994; Salamone ja Correa, 2002; Salamone et al., 2012). Nagu öeldi Hurshi (1993) pakutavas käitumuslikus majandusanalüüsis: "reageerimist peetakse sekundaarseks sõltuvaks muutujaks, mis on oluline, kuna see on oluline tarbimise kontrollimisel." Seega näitavad ülalkirjeldatud tulemused, et DA antagonistide ja akumuleeritud DA ammendumise madalad annused ei kahjusta esmase või tingimusteta toidu motivatsiooni ja tugevdamise põhiaspekte, kuid muudavad loomad tundlikuks instrumentaalse reageerimise nõude mõningate tunnuste suhtes, nüri reageerimisvõime tingimuslike vihjete suhtes, ja vähendada loomade kalduvust toidu tugevdamiseks.
DA antagonistide väikeste süsteemsete annuste käitumismõjude ja akumuleeruvate ainete ammendumise või antagonismi dissotsiatiivse olemuse üks ilmingutest on see, et need tingimused mõjutavad loomade käitumise suhtelist jaotust, reageerides ülesannetele, mis hindavad pingutuspõhist otsustamist (Salamone jt, 2007; Floresco jt, 2008; Mai jt, 2012). Üks ülesanne, mida on kasutatud dopamiinergiliste manipulatsioonide mõju hindamiseks vastuse jaotamisele, pakub rottidele valikut kangi vajutamise vahel, mida tugevdab suhteliselt eelistatava toidu tarnimine, samal ajal kui läheneda ja tarbida samaaegselt saadaval olevat, kuid vähem eelistatud toitu (Salamone et al., 1991 , Salamone jt, 2007). Lähteseisundis või kontrollitingimustes saavad treenitud rotid suurema osa toidust kangiga vajutades ja tarbivad väikestes kogustes chow. Madalad kuni mõõdukad DA antagonistide annused, mis blokeerivad kas D1 või D2 perekonna retseptorite alamtüübid muudavad selle ülesande täitmisel rottidel reaktsiooni jaotust oluliselt, vähendades toiduga tugevdatud kangi vajutamist, kuid suurendades oluliselt chow tarbimist (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Sink et al., 2008) . Seda ülesannet on kinnitatud mitmes katses. DA antagonistide annused, mis põhjustavad ülemineku hoova vajutamiselt chow tarbimisele, ei mõjuta kogu toidu tarbimist ega muuda nende kahe konkreetse toidu eelistamist vabasööda valikukatsetes (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000). Seevastu erinevate klasside söögiisu vähendavad ravimid, sealhulgas fenfluramiin ja kannabinoid CB1 antagonistid (Salamone et al., 2007; Sink et al., 2008), ei suutnud suurendada chow tarbimist annustes, mis pärsivad kangi vajutamist. Erinevalt DA antagonismi mõjust vähendas eeltoitmine, mis on teatud tüüpi tugevdaja devalveerimine, nii kangi vajutamist kui ka chow tarbimist (Salamone et al., 1991). Need tulemused näitavad, et DA leviku häirimine ei vähenda lihtsalt esmast toidumotivatsiooni ega tarbimist, vaid muudab vastuse jaotust alternatiivsete toiduallikate vahel, mis saadakse erinevate reaktsioonide kaudu. Need käitumuslikud mõjud sõltuvad accumbens DA-st ja neid põhjustavad accumbens DA ammendumised ja D1 või D2 perekonna antagonistid accumbensi südamikku või kestasse (Salamone et al., 1991; Koch et al., 2000; Nowend et al., 2001; Farrar et al., 2010; Mai et al., 2012).
Pingutusega seotud valikute uurimiseks on välja töötatud ka T-labürindi protseduur. Selle ülesande jaoks toovad labürindi kaks valikuvart erineva tugevdustihedusega (nt 4 või 2 toidugraanulit või 4 versus 0) ja teatud tingimustel asetatakse suurema armatuuri tihedusega õlavarre tõkkepuu pingutusega seotud väljakutse esitamiseks (Salamone et al., 1994). Kui suure tihedusega käsivarrel on tõke paigas ja ilma tõkketa käsi sisaldab vähem tugevdajaid, vähendab DA ammendumine või antagonism kallima / kõrge preemiaga käe valikut ja suurendab madala hinnaga / madala tasuga käe valikut (Salamone jt (1994; Denk jt, 2005; Pardo jt, 2012; Mai jt, 2012). Kui rägastikus ei olnud barjääri, eelistasid närilised suurt tugevdustihedusega kätt ning DA retseptori antagonism ega accumbens DA ammendumine ei muutnud nende valikut (Salamone et al., 1994). Kui tõkkepuuga käsi sisaldas 4 graanulit, kuid teine käsi ei sisaldanud graanuleid, valisid accumbens DA ammendumisega rotid siiski suure tihedusega käe, ronisid tõkkepuule ja tarbisid pelleteid. Hiljutises T-labürindi uuringus hiirtega vähendas haloperidool barjääriga käe valikut, kuid see ravim ei mõjutanud valikut, kui mõlema käe barjäär oli paigas (Pardo et al., 2012). Seega ei muutnud dopaminergilised manipulatsioonid tugevdamise suurusel põhinevat eelistust ega mõjutanud käte eelistamisega seotud diskrimineerimist, mälu ega instrumentaalseid õppeprotsesse. Bardgett et al., 2009 töötasid välja T-labürindi jõupingutuste allahindamise ülesande, mille käigus vähendati toidu kogust labürindi suure tihedusega käe sees igal katsel, mille käigus rotid selle käe valisid. Pingutamise allahindlust muudeti D manustamisega1 ja D2 perekonna antagonistid, mis suurendas tõenäosust, et rotid valivad madala tugevdusega / odava käe. Amfetamiini manustamise kaudu DA ülekande suurendamine blokeeris SCH23390 ja haloperidooli mõju ning kallutas rotte ka kõrge tugevusega / kõrge hinnaga käe valimisel, mis on kooskõlas DA transportijate klõpsutavate hiirte operandi valiku uuringutega (Cagniard et al., 2006).
Selle valdkonna üheks oluliseks probleemiks on see, kuivõrd häiritud DA ülekandega loomad on tundlikud pingutusega seotud ülesannetes esinevate töönõuete suhtes või muude tegurite suhtes, näiteks viivitused (nt Denk jt, 2005; Wanat et al., 2010). Üldiselt on DA antagonismi mõju hilinenud allahindlusele osutunud üsna erinevaks (Wade et al., 2000; Koffarnus et al., 2011) ja Winstanley et al., 2005 teatasid, et accumbens DA ammendumine ei mõjutanud viivitatud allahindlust. Floresco jt, 2008 näitasid, et DA antagonist haloperidool muutis jõupingutusi allahindades isegi siis, kui nad kontrollisid ravimi toimet viivitustele reageerimisel. Wakabayashi jt, 2004 leidsid, et tuum accumbens D blokaad1 või D2 retseptorid ei kahjustanud jõudlust progressiivse intervalliga, mis hõlmab tugevduse saamiseks üha pikemate ajavahemike ootamist. Lisaks näitavad uuringud tandemarmeerimisskeemidega, mille ajaintervallinõuetele on lisatud suhtenõuded, et accumbens DA ammendumine muudab loomad tundlikumaks lisatud suhtenõuete suhtes, kuid ei muuda loomi tundlikuks 30–120 s ajaintervallinõuete suhtes (Correa et al. , 2002; Mingote jt, 2005).
Kokkuvõtlikult võib öelda, et näriliste T-labürindi ja operantide valiku uuringute tulemused toetavad ideed, et DA antagonistide ja akumuleeritud DA-de ammendumise madalad annused jätavad esmase motivatsiooni ja tugevdamise põhiaspektid puutumata, kuid vähendavad sellegipoolest käitumise aktiveerumist ja põhjustavad loomadel oma instrumentaalsete vahendite ümberpaigutamist. vastuse valik, lähtudes ülesande reageerimisnõuetest ja valige tugevdajate saamiseks madalama hinnaga alternatiivid (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012). Märkimisväärsed tõendid näitavad, et mesolimbiline DA on osa laiemast käitumise aktiveerimist ja pingutustega seotud funktsioone reguleerivast skeemist, mis hõlmab muid saatjaid (adenosiin, GABA; Mingote et al., 2008; Farrar et al., 2008, Farrar et al., 2010 ; Nunes jt, 2010; Salamone jt, 2012) ja ajupiirkonnad (basolateraalne amügdala, eesmine tsingulaarkoor, ventral pallidum; Walton jt, 2003; Floresco ja Ghods-Sharifi, 2007; Mingote jt, 2008 ; Farrar jt, 2008; Hauber ja Sommer, 2009).
Mesolimbilise DA kaasamine isuärasesse motivatsiooni: DA-süsteemide dünaamiline aktiivsus
Kuigi mõnikord öeldakse, et DA tuum accumbens vabaneb või ventraalse tegmentaalse DA neuronite aktiivsus on esile kutsutud positiivsete tugevdajate, näiteks toidu esitlusega, on kirjandus, mis kirjeldab mesolimbilise DA reaktsiooni söögiisu stiimulitele, üsna keeruline (Hauber, 2010). Kas üldises mõttes suurendab toidu esitlus DA neuroni aktiivsust või koguneb DA vabanemine? Millised motivatsiooni faasid või aspektid on motivatsiooni eri faaside või motiveeritud käitumise erinevate faaside kaudu tihedalt seotud dopaminergilise aktiivsuse õhutamisega? Nendele küsimustele vastamine sõltub mõõtmise ajakavast ja konkreetsetest uuritavatest käitumistingimustest. DA aktiivsuse kõikumised võivad toimuda mitme ajaperioodi jooksul ning sageli tehakse vahet „faasilise“ ja „toonilise“ tegevuse vahel (Grace, 2000; Floresco jt, 2003; Goto ja Grace, 2005). Elektrofüsioloogilised salvestustehnikad on võimelised mõõtma oletatavate DA neuronite kiiret faasilist aktiivsust (nt Schultz, 2010) ja voltampermeetria meetodid (nt kiire tsükliline voltampertomeetria) registreerivad DA “transiendid”, mis on rakuvälise DA kiired faasilised muutused, mis esindavad DA neuroni aktiivsuse vabanemist purskustest (nt Roitman et al., 2004; Sombers et al., 2009; Brown et al., 2011). Samuti on pakutud, et DA vabanemise kiired faasilised muutused võivad olla suhteliselt sõltumatud DA neuronite vallandamisest ja võivad selle asemel peegeldada kolinergiliste striataalsete interneuronite sünkroniseeritud põletamist, mis soodustavad DA vabanemist presünaptilise nikotiiniretseptori mehhanismi kaudu (Rice jt, 2011; Threlfell jt, 2012; Surmeier ja Graybiel, 2012). Mikrodialüüsi meetodid seevastu mõõdavad rakuvälist DA-d viisil, mis esindab vabanemise ja omastamise mehhanismide netomõju, mis on integreeritud suuremate aja- ja ruumiühikute suhtes võrreldes elektrofüsioloogia või voltampermeetriaga (nt Hauber, 2010). Seega soovitatakse mikrodialüüsi meetoditel sageli mõõta DA toonust. Sellegipoolest, pidades silmas asjaolu, et mikrodialüüs võimaldab mõõta mõne minuti jooksul toimuva rakuvälise DA käitumise või ravimitega seotud kõikumisi (nt suurenemist, millele järgneb langus), on ehk kõige kasulikum kasutada mõistet "kiire faasiline", et rääkida DA-ga seotud aktiivsuse kiirete muutuste kohta, mida saab mõõta elektrofüsioloogia või voltampermeetri abil, ja „aeglase faasilise” kohta, viidates mikrodialüüsi meetoditega mõõdetavatele muutustele aeglasemas ajaskaalas (nt Hauber, 2010; Segovia et al. ., 2011).
Elektrofüsioloogia uuringud on näidanud, et uudsete või ootamatute toidutugevdajate esitlemisega kaasneb oletatavate ventraalsete tegmentaalsete DA neuronite aktiivsuse mööduv suurenemine, kuid see efekt kaob regulaarselt esitades või korduvalt kokkupuutel treeningu kaudu (Schultz et al., 1993; Schultz, 2010). DA-vabanemise kiirete faasiliste muutuste mõõtmiseks kasutati voltammeetria meetodeid, näitasid Roitman jt, 2004, et treenitud loomadel kaasnes kokkupuude konditsioneeritud stiimuliga, mis andis märku, et kangi vajutamine põhjustab sahharoosi kohaletoimetamist, DA-transientide suurenemisega, sahharoosi tugevdaja tegelik esitus ei olnud. Sarnasest leiust teatasid aastaid tagasi Nishino et al., 1987, kes uurisid ahvidel vabalt opereeritud fikseeritud suhtega kangi vajutamist ja täheldasid, et oletatava ventraalse tegmentaalse DA neuroni aktiivsus oli treenitud loomadel kangi vajutamise ajal suurenenud, kuid tugevdaja esitluse ajal tegelikult vähenes . Ettenähtamatu toidu kohaletoimetamine, samuti toidu kohaletoimetamist ennustavate vihjete esitamine suurendas faasilist kiiret signaalimist, mõõdetuna voltmeetria abil tuum accumbensi tuumas (Brown jt, 2011). DiChiara ja tema kolleegid näitasid, et kokkupuude uute maitsvate toitudega suurendas mikrodialüüsi abil ajutiselt rakuvälist DA-d tuumaakanumikestas, kuid see reaktsioon harjus kiiresti (nt Bassareo et al., 2002). Hiljutine mikrodialüüsi paber näitas, et kõrge süsivesikusisaldusega toidutugevdajate esitamine varem kokku puutunud rottidele ei põhjustanud muutusi rakuvälises DA-s accumbeni südamikus või kestas (Segovia et al., 2011). Seevastu nii fikseeritud suhtega kangi vajutamise omandamine kui ka säilitamine oli seotud DA vabanemise suurenemisega (Segovia et al., 2011). Sarnane muster ilmnes, kui mõõdeti DA-ga seotud signaaliülekande markereid (c-Fos ja DARPP-32) (Segovia et al., 2012). Kokkuvõttes ei toeta need uuringud ideed, et toiduainete esitlus iseenesest, sealhulgas maitsvate toitude esitamine, suurendab ühtlaselt akumuleeruvate ainete vabanemist paljudes tingimustes.
Sellegipoolest näitavad märkimisväärsed tõendid, et DA ülekande suurenemine on seotud looduslike tugevdajatega, näiteks toiduga, seotud stiimulite esitamisega või instrumentaalse käitumisega; seda on täheldatud mikrodialüüsi uuringutes (Sokolowski ja Salamone, 1998; Ostlund et al., 2011; Hauber, 2010; Segovia et al., 2011), voltammetriaga (Roitman et al., 2004; Brown et al., 2011; Cacciapaglia et al., 2011) ja elektrofüsioloogilised salvestused operandi vaba reageerimise ajal (Nishino et al., 1987; Kosobud et al., 1994). Cacciapaglia et al., 2011 teatasid, et kiire faasiline DA vabanemine tuumas accumbensis, mõõdetuna voltammeetriaga, toimus märguande ilmnemise ajal, mis andis märku nii tugevdaja kättesaadavusest kui ka kangi vajutamise reageerimisest, ning et selle faasilise vabanemise ergastavad mõjud accumbeni neuronitele olid nüriks plahvatuse inaktiveerimine ventraalses tegmentaalsetes DA neuronites. Lisaks on märkimisväärne osa elektrofüsioloogilistest uuringutest tuvastanud mõned tingimused, mis aktiveerivad oletatava ventraalse tegmentaalse DA neuroni plahvatuse, sealhulgas esmase tugevdajaga seotud stiimulite esitamise, samuti tingimused, millel on suurem tugevdus kui varasema kogemuse tekitatud ootus (Schultz et al., 1997). Hilisem tähelepanek on viinud hüpoteesini, et DA neuronite aktiivsus võib tähendada sellist õppeprogrammi kirjeldatud prognoosivea signaali (nt Rescorla ja Wagner, 1972). See oletatavate DA neuronite aktiivsusmuster on andnud ametliku teoreetilise aluse kiire faasilise DA signaalimise kaasamiseks tugevdamise õppemudelitesse (Schultz et al., 1997; Bayer ja Glimcher, 2005; Niv, 2009; Schultz, 2010).
Ehkki käesoleva artikli põhirõhk on dopaminergiliste manipulatsioonide mõjudel motivatsiooni erinevatele aspektidele, on kasulik arvestada kiire faasilise ja aeglase faasilise (st “toonilise”) signaalimise olulisusega tingimusi mõjutavate tingimuste tõlgendamisel. DA ülekandega. Dopaminergilise aktiivsuse erinevad ajakavad võivad täita väga erinevaid funktsioone ja seetõttu võivad konkreetse manipuleerimise mõjud väga palju sõltuda sellest, kas see muudab kiiret või aeglast faasilist aktiivsust või DA algtaseme taset. Teadlased on kasutanud mitmesuguseid farmakoloogilisi või geneetilisi manipulatsioone, et DA kiiret faasilist aktiivsust erinevalt DA vabanemisest mõjutada aeglasemalt (Zweifel et al., 2009; Parker et al., 2010; Grieder et al., 2012) ning on teatanud, et need manipulatsioonid võib avaldada käitumisele selgeid mõjusid. Näiteks näitasid Grieder jt, 2012, et selektiivne sekkumine DA faasilisse aktiivsusse takistas konditsioneeritud koha vastuhakkude avaldumist nikotiini ühest ägedast annusest loobumiseks, kuid mitte kroonilisest nikotiinist loobumiseks. Seevastu D2 retseptorite blokeerimine kahjustas tingliku vastumeelsuse väljendumist kroonilise, kuid mitte ägeda võõrutamise ajal. Zweifel et al., 2009 teatasid, et NMDA retseptorite selektiivne geneetiline inaktiveerimine, mis nüristas VTA DA neuronites plahvatuse, kahjustas vihjeid sõltuva söögiisu õppimise omandamist, kuid ei häirinud toidu tugevdamiseks töötamise käitumist progressiivse suhte graafikus. Tegelikult säilivad DA faasilise kahjustusega kiire aktiivsusega loomadel mitmed DA-ga seotud käitumisfunktsioonid (Zweifel et al., 2009; Wall et al., 2011; Parker et al., 2010). Need tähelepanekud mõjutavad kiire faasilise aktiivsuse uuringute teabe integreerimist nendega, mis keskenduvad DA antagonismi või ammendumise mõjudele. Kõigepealt soovitavad nad, et elektrofüsioloogia või voltammeetria uuringutes loodud mõistetest (nt DA vabastamine toimib õpetussignaalina) tuleb olla ettevaatlik käitumisfunktsioonidele, mis on häiritud ravimite või DA ammendumise kasutamisel. DA ülekande häirimiseks. Lisaks näitavad nad, et mesolimbiliste DA neuronite kiire faasilise aktiivsuse uuringud võivad selgitada tingimusi, mis suurendavad või vähendavad DA aktiivsust või annavad diskreetse DA signaali, kuid ei teavita meid rangelt funktsioonide ulatusest, mida DA ülekanne mitme ajavahemikud või need, mis on häiritud DA ülekande häirete tõttu.
Mesolimbiliste ja neostriaalsete mehhanismide kaasamine isuäratavasse instrumentaalsesse õppesse
Ehkki motivatsiooni saab määratleda terminitega, mis muudavad selle teistest konstruktsioonidest eristatavaks, tuleks siiski tunnistada, et kas käitumisomaduste või motivatsiooni närvipõhja täielikul arutamisel tuleks kaaluda ka seotud funktsioone. Ajus pole kasti ja noole skeeme ega piiritlusi, mis eraldaksid psühholoogilised põhifunktsioonid kenasti diskreetseteks, mitte kattuvateks närvisüsteemideks. Seega on oluline mõista motivatsiooniprotsesside ja muude funktsioonide, nagu homöostaas, allostaas, emotsioon, tunnetus, õppimine, tugevdamine, sensatsioon ja motoorne funktsioon, suhet (Salamone, 2010). Näiteks rõhutas Panksepp, 2011, kuidas aju emotsionaalsed võrgustikud on keerukalt põimunud motivatsioonisüsteemidega, mis on seotud protsessidega nagu otsimine, raev või paanika. Lisaks ei mõjuta otsi / instrumentaalset käitumist mitte ainult stiimulite emotsionaalsed või motivatsioonilised omadused, vaid muidugi ka õppeprotsessid. Loomad õpivad osalema konkreetsetes instrumentaalsetes vastustes, mis on seotud eriti tugevdavate tulemustega. Instrumentaalse tingimise assotsiatiivse struktuuri kriitilise osana peavad organismid õppima, millised tegevused millise stiimulini viivad (st tegevuse ja tulemuse assotsiatsioonid). Seega on motivatsioonifunktsioonid põimunud motoorsete, kognitiivsete, emotsionaalsete ja muude funktsioonidega (Mogenson et al., 1980). Kuigi käesolev ülevaade on keskendunud mesolimbilise DA kaasamisele looduslike tugevdajate motivatsioonis, on kasulik pidada ka põgus arutelu mesolimbilise DA oletatava osalemise kohta instrumentaalses õppes.
Võiks arvata, et oleks üsna lihtne näidata, et tuumad accumbens DA vahendab tugevdamise õppimist või on kriitiliselt seotud sünaptiliste plastilisusprotsessidega, mis on aluseks operandi vastuse seostamisele tugevdaja (st tegevuse tulemuste ühenduste) kohaletoimetamisega. Kuid see teadusvaldkond on nii keeruline ja keeruline tõlgendada kui ülalkirjeldatud motivatsiooniuuring. Näiteks näitasid Smith-Roe ja Kelley, 2000, et samaaegselt blokeeriti DA D1 ja NMDA retseptorid tuuma accumbens südamikus pidurdasid instrumentaalse kangi vajutamist. Lisaks mõjutasid mälu konsolideerumist mõjutavad postessionaalsed manipulatsioonid ka instrumentaalse kangi vajutamise omandamist (Hernandez et al., 2002). Sellegipoolest jõudsid Yin jt, 2008, tuumaakumbrite ja instrumentaalõppe kohta käiva kirjanduse ülevaatamisel, et "akumendid pole instrumentaalseks õppimiseks vajalikud ega piisavad". Samamoodi märkisid Belin et al., 2009, et nucleus accumbensi südamiku kahjustused ja ravimitega manipuleerimine võivad mõjutada looduslike stiimulitega tugevdatud instrumentaalse käitumise omandamist, kuid tõdesid, et accumbenide ja teiste aju struktuuride "täpne psühholoogiline panus" jääb ebaselgeks. Kuigi on palju uuringuid, mis näitavad, et rakukeha kahjustused, DA antagonistid või DA ammendumine võivad mõjutada õppimisega seotud tulemusi sellistes protseduurides nagu koha eelistamine, hoova vajutamise omandamine või muud protseduurid, ei tõenda see iseenesest, et tuum koguneb neuroneid või mesolimbiline DA ülekanne on instrumentaalset õppimist toetavate konkreetsete ühenduste jaoks hädavajalik (Yin et al., 2008). Instrumentaalsete õpingutega seotud spetsiifilisi toimeid saab tõestada hinnangute abil, mis puudutavad reinforceri devalveerimise või situatsiooni halvenemise mõjusid, mida sageli ei teostata farmakoloogia või kahjustuste uuringutes. Seda silmas pidades on oluline märkida, et rakukehakahjustused akumbeenide südamikus või kestas ei muutnud tundlikkust kontingentside lagunemise suhtes (Corbit et al., 2001). Lex ja Hauber, 2010 leidsid, et tuuma accumbens'i DA depletsiooniga rottidel oli ikka veel tundlik ümberkujundamise devalveerimine, ning soovitas, et accumbens'i tuum DA ei pruugi olla tulemuste ühenduste kodeerimisel otsustav. Ehkki on ebaselge, kas accumbens DA on vastuse ja tugevdaja vaheliste seoste jaoks kriitiline, näitavad märkimisväärsed tõendid, et nucleus accumbens DA on oluline Pavlovi lähenemisviisi jaoks ja Pavlovian instrumentaalse ülekande jaoks (Parkinson et al., 2002; Wyvell ja Berridge, 2000; Dalley jt, 2005; Lex ja Hauber, 2008, Lex ja Hauber, 2010; Yin jt, 2008). Sellised mõjud võiksid pakkuda mehhanisme, mille abil konditsioneeritud stiimulid võivad avaldada instrumentaalsele reageerimisele aktiveerivat toimet (Robbins ja Everitt, 2007; Salamone et al., 2007), nagu eespool arutletud. Konditsioneeritud stiimulite aktiveerivad või ärritavad mõjud võivad olla teguriks juba omandatud instrumentaalse vastuse võimendamisel, kuid samuti võivad nad kaasa aidata omandamise suurendamisele, suurendades reageeringu väljundit ja käitumise varieeruvust, luues sellega võimaluse rohkem reageeringuid paari tugevdamiseks.
Huvitav on see, et isegi kui DA D on välja löödud1 retseptorid nüristasid Pavlovi lähenemisviisi käitumise omandamist, NMDA retseptorite väljalangemine, mille tulemuseks oli toiduga seotud vihjete esitamise tõttu kiire faasilise DA vabanemise kolmekordne vähenemine, ei pidurdanud Pavlovi lähenemisviisi omandamist (Parker et al. ., 3). See näitab, et kiire faasilise DA vabastamise ja õppimise suhe on endiselt ebakindel. Tulevased uuringud peaksid uurima kiiret faasilist DA signaalimist mõjutavate manipulatsioonide mõjusid, kasutades protseduure, mis hindavad vahetult õppimist (st kinnitavad devalveerimist ja võimalike olukordade degradeerumist). Pealegi tuleks geneetilisi ja farmakoloogilisi meetodeid, mis viivad DA faasilise kiire aktiivsuse pärssimiseni, edasi hinnata nende käitumusliku aktiveerimise ja motivatsiooni pingutustega seotud aspektide osas.
Mesolimbic DA kaasamine aversiivsesse motivatsiooni ja õppimisse: DA-süsteemide dünaamiline aktiivsus
Mõnede DA-kirjanduse artiklite pealiskaudne ülevaade võib jätta mulje, et mesolimbiline DA on selektiivselt seotud hedooniliste protsesside, söögiisu motiveerimise ja tugevdamisega seotud õppimisega, välja arvatud õppimise ja motivatsiooni vastumeelsed aspektid. Kuid selline vaade oleks kirjandusega vastuolus. Nagu eespool kirjeldatud, näitavad märkimisväärsed tõendid, et accumbens DA ülekanne ei vahenda otseselt hedoonilisi reaktsioone stiimulitele. Pealegi on olemas väga suur kirjandus, mis näitab, et mesolimbiline DA on seotud vastumeelsete motivatsioonidega ja võib mõjutada käitumist vastumeelsetes õppeprotseduurides. Mitmed erinevad vastumeelsed seisundid (nt šokk, saba pigistamine, piirav stress, vastumeelsed konditsioneeritud stiimulid, vastumeelsed ravimid, sotsiaalne lüüasaamine) võivad mikrodialüüsi meetoditega mõõdetuna suurendada DA vabanemist (McCullough et al., 1993; Salamone et al., 1994 ; Tidey ja Miczek, 1996; Young, 2004). Paljude aastate jooksul arvati, et vatsakese tegmentaalse DA neuroni aktiivsust ei suurenda vastumeelsed stiimulid; hiljutised uuringud on siiski näidanud, et oletatavate või tuvastatud DA neuronite elektrofüsioloogilist aktiivsust suurendavad vastumeelsed või stressitingimused (Anstrom ja Woodward, 2005; Brischoux jt, 2009; Matsumoto ja Hikosaka, 2009; Bromberg-Martin jt, 2010; Schultz, 2010; Lammel jt, 2011). Ehkki Roitman et al., 2008 teatasid, et aversiivne maitse stiimul (kiniin) vähendas DA transiente tuumas accumbensis, täheldasid Anstrom et al., 2009, et sotsiaalse kaotuse stressiga kaasnes kiire faasilise DA aktiivsuse tõus, mõõdetuna nii elektrofüsioloogia kui ka voltammetria abil . Jääb ebakindlus selle kohta, kas on olemas eraldi DA neuroneid, mis reageerivad söögiisu ja vastumeelsetele stiimulitele erinevalt ning kui suur osa neuronitest reageerib mõlemale, kuid tundub olevat vähe kahtlust, et mesolimbilist DA aktiivsust saab suurendada vähemalt mõnede vastumeelsete tingimustega ja seetõttu ei ole spetsiaalselt seotud hedoonia ega positiivse tugevdusega.
Mitu aastakümmet tagasi ulatuvad olulised tõendid (Salamone et al., 1994) ja jätkuvad hiljutise kirjandusega (Faure et al., 2008; Zweifel et al., 2011) näitavad, et DA ülekandesse sekkumine võib kahjustada omandamist või jõudlust vastumeelselt motiveeritud käitumisest. Tegelikult läbisid DA antagonistid aastaid antipsühhootilise toime prekliinilise skriinimise, mis põhines osaliselt nende võimetel vältida käitumist (Salamone et al., 1994). Accumbensi DA ammendumine kahjustab šoki vältimise kangi vajutamist (McCullough et al., 1993). DA antagonistide süsteemsed või intra-accumbens süstid häirivad ka kohkelduse ja maitsetunde omandamist (Acquas ja Di Chiara, 1994; Fenu et al., 2001), samuti hirmu konditsioneerimist (Inoue et al., 2000; Pezze ja Feldon, 2004). Zweifel et al., 2011 teatasid, et NMDA retseptorite väljalülitamine, mis vähendab DA faasilist kiiret vabanemist, kahjustas löögist sõltuva hirmu konditsioneerimise omandamist.
Inimeseuuringud on näidanud ka kõhuõõne rolli aversiivse motivatsiooni ja õppimise aspektides. Traumajärgse stressihäirega sõjaveteranid näitasid vastupidi vastumeelsete stiimulite (st võitlushelid; Liberzon et al., 1999) esitusele suurenenud verevoolu kõhuõõnes / ajukoores. Inimese pildistamise uuringud näitavad, et fMRI abil mõõdetud ventraalse striataalse BOLD-i reaktsioonid suurenevad vastusena ennustusvigadele, olenemata sellest, kas stiimul ennustas rahuldust andvaid või aversiivseid sündmusi (Jensen et al., 2007) ja et averssiivsed ennustusvead blokeeriti. DA antagonist haloperidool (Menon et al., 2007). Baliki et al., 2010 teatasid, et normaalsete katsealuste puhul ilmnesid faasilised BOLD-reaktsioonid nii valuliku termilise stiimuli tekkele kui ka selle kompenseerimisele. Delgado et al., 2011 näitasid, et vatsakese striataalse BOLD-i reaktsioonid kasvasid nii primaarsele aversiivsele stiimulile (šokk) kui ka rahalisele kahjule vastumeelse konditsioneerimise ajal. PET-uuring, milles saadi in vivo ratslopriidi nihkumise mõõtmised DA vabanemise hindamiseks inimestel, teatas, et kokkupuude psühhosotsiaalse stressiga suurendas ekstratsellulaarse DA markereid ventraalses striatumis viisil, mis oli korrelatsioonis kortisooli suurenenud vabanemisega (Pruessner et al., 2004) . Seega näitavad inimese pildistamisuuringud ka seda, et kõhuõõne striatum ja selle mesolimbiline DA innervatsioon reageerivad nii aversiivsetele kui ka isuärritustele.
Kokkuvõte ja järeldused
Kokkuvõtteks võib öelda, et traditsioonilised ideed DA-st kui „hedonia“ vahendajast ja kalduvus samastada DA-ülekannet „preemiaga“ (ja „preemia“ „hedoniaga“) annab koha dopamiinergilise osaluse rõhutamisele motivatsiooni spetsiifilistes aspektides ja õppimisega seotud protsessid (joonis 2), sealhulgas käitumuslik aktiveerimine, jõupingutuste pingutamine, vihje algatatud lähenemine, sündmuste ennustamine ja Pavlovi protsessid. DA ülekandumine nucleus accumbensis ei avalda võimas mõju hedoonilisele reaktsioonivõimele maitsele ega näi vahendavat esmast toidumotivatsiooni ega söögiisu (Berridge ja Robinson, 1998; Salamone ja Correa, 2002; Kelley et al., 2005; Barbano et al., 2009). Pealegi, ehkki dopaminergilised manipulatsioonid võivad mõjutada õppeülesanneteks treenitud loomade käitumistulemusi, pole kindlaid tõendeid selle kohta, et accumbens DA on instrumentaalse õppimise konkreetse aspekti jaoks kriitilise tähtsusega, mis hõlmab seost instrumentaalse tegevuse ja tugevdava tulemuse vahel (Yin et al. , 2008). Sellest hoolimata on accumbens DA selgelt oluline nii söögiisu kui ka vastumeelsuse motiveerimise aspektide jaoks (Salamone et al., 2007; Cabib ja Puglisi-Allegra, 2012) ning osaleb õppeprotsessides, vähemalt osaliselt protsesside kaudu, mis hõlmavad Pavlovi lähenemist ja Pavlovianit instrumentaalsele ülekandmisele (Yin et al., 2008; Belin et al., 2009). Sekkumine accumbens DA ülekandesse nüristab Pavlovi lähenemisviisi reaktsioonide omandamise, mis on ajendatud toidu kohaletoimetamist ennustavatest vihjetest ja halvendab vastumeelsete stiimulite ennustamiseks vajalikke vihjeid. Accumbensi DA ammendumine või antagonism vähendab konditsioneeritud stiimulite aktiveerivat toimet ja muudab loomad väga tundlikuks tööga seotud instrumentaalsete reageerimiskulude suhtes (nt suurte suhtenõuetega suhtegraafikute väljund, barjäärironimine; Salamone et al., 2007, Salamone et al. , 2012; Barbano jt, 2009). Seega on nucleus accumbens DA selgelt seotud motivatsiooni aspektidega ja eesmärgipäraste tegevuste reguleerimisega, kuid üsna spetsiifilisel ja keerulisel viisil, mida ei edasta lihtne sõna "tasu". Mõned instrumentaalsed ülesanded hõlmavad mesolimbilise DA alluvaid funktsioone (nt motivatsiooni aktiveerivad aspektid, pingutus) ja seeläbi mõjutab mesolimbilise DA kahjustus nende ülesannete täitmist, reageerides samal ajal teistele positiivselt tugevdatud ülesannetele või esmatoidu meetmetele motivatsioon, jäävad puutumata.
Viimastel aastatel on ilmnenud pilt, et neostriatumil (st dorsaalsel striatumil) ja selle DA innervatsioonil on instrumentaalsete assotsiatsioonide töötlemisega selgem seos kui nucleus accumbensil (Yin et al., 2008). Dorsomediaalse neostriatumi kahjustused muutsid loomad tundetuks nii tugevdava devalveerimise kui ka võimaliku degradatsiooni suhtes (Yin et al., 2005). On näidatud, et nii rakukeha kahjustused kui ka DA ammendumine dorsolateraalses striatumis kahjustavad harjumuse teket (Yin et al., 2004; Faure et al., 2005). Neostriatumi kaasamine harjumuste kujunemisse võib olla seotud hüpoteesitud basaalganglionide rolliga toimimisjärjestuste arengu soodustamisel või instrumentaalse käitumise komponentide “tükeldamisel” (Graybiel, 1998; Matsumoto et al., 1999). Ideed, et instrumentaalse reageerimise ventraalsest striataalsest reguleerimisest toimub üleminek harjumuste teket reguleerivatele neostriataalsetele mehhanismidele, on laialdaselt kasutatud narkomaania mitme tunnuse selgitamiseks (vt ülevaadet Belin et al., 2009), samuti on oluline looduslike tugevdajate mõjude mõistmiseks (Segovia et al., 2012). Kuid selles kontekstis on kasulik rõhutada, et nucleus accumbens DA kaasamine instrumentaalse õppimise või sooritamise aspektidesse või neostriatal DA kaasamine tegevuse-tulemuse seoste kodeerimise või harjumuste kujunemise reguleerimisse ei tähenda, et need Mõju vahendab esmane motivatsioon või isu looduslike tugevdajate, näiteks toidu järele. Näiteks Smith-Roe ja Kelley, 2000 näitasid, et D kombineeritud süstimine1 antagonist ja NMDA antagonist annustes, mis halvendasid toiduga tugevdatud kangi vajutamise omandamist, ei mõjutanud toidu tarbimist ja tõlgendasid seda tulemust selle manipuleerimise üldise motiveeriva efekti puudumisena. Pealegi näitas, et dorsolateraalse neostriatumi häirimine DA ülekandega kahjustab harjumuse teket, kuid jätab eesmärgipärase (st motiveeritult juhitava) reageerimise puutumatuks (Faure et al., 2005). Seega ei anna neostriataalse DA kaasamine harjumuste kujundamisse tõendeid esmase toidumotivatsiooni või söögiisu dopaminergilise vahendamise kohta. Tegelikult mõjutavad toidu tarbimist kõige enam DA ammendumine ventrolateraalses neostriatumis ja need kahjustused on seotud motoorsete düsfunktsioonidega, mis mõjutavad söötmise kiirust ja esikäpa kasutamist söötmise ajal, ning esinevad paralleelselt Parkinsoni puhkeaega iseloomustava suulise treemori esilekutsumisega. treemor (Jicha ja Salamone, 1991; Salamone jt, 1993; Collins-Praino jt, 2011).
Ehkki see ei ole lihtne hedoonia ega esmase toidumotivatsiooni ja söögiisu marker, näib, et DA tuumas (accucens) reguleerib mitut seda tuuma läbivat teabekanalit ja osaleb seega mitmesugustes käitumisprotsessides, mis on seotud motivatsiooni aspektidega. Aastakümnete jooksul on teadlased soovitanud, et basaalganglionide struktuurid toimivad sensomotoorsete funktsioonide regulaatoritena, mis ei tähenda, et basaalganglionidesse sekkumine tekitaks lihtsa paralüüsi või motoorse töövõimetuse, vaid viitab hoopis ideele, et need struktuurid, kaasa arvatud accumbens, osalevad sensoorse sisendi mõju käitumuslikule väljundile (st läviväärtus). Samamoodi pakkusid Mogenson et al., 1980 ja tema kolleegid aastaid tagasi, et tuum accumbens toimib „limbilise-motoorse“ liidesena, pakkudes seose emotsioonides ja tunnetuses osalevate limbiliste alade ning käitumuslikku väljundit reguleerivate närviringlate vahel. Mitmetest allikatest pärinevad märkimisväärsed tõendid näitavad, et nucleus accumbens toimib värava, filtri või võimendina teabele, mis liigub erinevatest kortikaalsetest või limbilistest piirkondadest teel erinevatesse aju motoorsetesse piirkondadesse (nt Roesch et al., 2009 ). Elektrofüsioloogilised ja voltammeetria uuringud näitavad, et tuum accumbens on organiseeritud ülesandepõhiste neuronite ansambliteks ja mikrolülitusteks, mida moduleerib DA (O'Donnell, 2003; Carelli ja Wondolowski, 2003; Cacciapaglia jt, 2011). Roesch et al., 2009 teatasid, et tuum accumbens neuronid integreerivad teavet oodatava tasu väärtuse kohta motoorse väljundi omadustega (st reageerimiskiirus või valik), mis ilmnevad otsuste tegemisel. DA vabastamine võib seada väärtuslike kulutuste künnise ja võib teatud tingimustel pakkuda oportunistlikku tõuke ressursside ekspluateerimiseks (Fields et al., 2007; Gan et al., 2010; Beeler et al., 2012). See ettepanek on kooskõlas accumbens DA kavandatud osalemisega instrumentaalse käitumise käitumuslikus ökonoomikas, eriti seoses kulude ja tulude otsuste langetamisega (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2009).
Nagu eespool öeldud, eraldavad organismid esmastest motivatsioonistimulitest või eesmärkidest tavaliselt takistused või piirangud. Teine võimalus seda öelda on see, et motiveeritud käitumisprotsess nõuab, et organismid ületaksid “psühholoogilise distantsi” enda ja motivatsiooniga seotud stiimulite vahel. Psühholoogilise distantsi mõiste on psühholoogias vana mõte (nt Lewin, 1935; Shepard, 1957; Liberman ja Forster, 2008) ning see on võtnud psühholoogia erinevates valdkondades (nt eksperimentaalne, sotsiaalne, isiksus, jne.). Praeguses kontekstis kasutatakse seda lihtsalt üldise viitena ideele, et esemeid või sündmusi ei esine sageli otseselt ega kogeta ning seetõttu on organismid eraldatud mitmest dimensioonist (nt füüsiline kaugus, aeg, tõenäosus, instrumentaalsed nõuded) need objektid või sündmused. Mesolimbiline DA toimib mitmel viisil sillana, mis võimaldab loomadel läbida psühholoogilist kaugust, mis eraldab neid eesmärgi objektidest või sündmustest. Mitu uurijat on seda mitmel viisil sõnastanud või rõhutanud protsessi erinevaid aspekte (Everitt ja Robbins, 2005; Kelley jt, 2005; Salamone jt, 2005, Salamone jt, 2007, Salamone jt, 2009; Phillips jt, 2007; Nicola, 2010; Lex ja Hauber, 2010; Panksepp, 2011; Beeler jt, 2012; vt joonis 2), kuid paljud funktsioonid, millesse on kaasatud accumbens DA, sealhulgas käitumise aktiveerimine, pingutuse pingutamine instrumentaalse käitumise ajal, Pavlovi keel instrumentaalsele ülekandele, reageerimine tingitavatele stiimulitele, sündmuste ennustamine, paindliku lähenemisviisiga käitumine, otsimine ning energiakulud ja reguleerimine on kõik olulised loomade võime ületamiseks takistustest ja teatud mõttes ületama psühholoogilist kaugust. Üldiselt on tuum accumbens DA oluline aktiivsete instrumentaalsete reaktsioonide sooritamiseks, mis on põhjustatud või mida säilitavad konditsioneeritud stiimulid (Salamone, 1992), et säilitada pingutus instrumentaalse reageerimise suhtes aja jooksul primaarse tugevduse puudumisel (Salamone et al., 2001; Salamone ja Correa, 2002) ja käitumisressursside jaotamise reguleerimiseks, seades piirangud instrumentaalsetele vastustele, mis on valitud tasuvuse hankimiseks kulude ja tulude analüüsi põhjal (Salamone et al., 2007, Salamone et al., 2012; Hernandez et al. ., 2010).
Tõlgendav ja kliiniline mõju
Paralleelselt ülalkirjeldatud loomauuringutega on inimestega läbi viidud eksperimentaalsed ja kliinilised uuringud hakanud selgitama ka mõningaid ventraalse ja dorsaalse striaadi DA motivatsioonifunktsioone ning osutama nende potentsiaalsele kliinilisele tähtsusele. Selline inimeste uurimine, kasutades nii pildistamist kui ka farmakoloogilisi meetodeid, on andnud tulemusi, mis on kooskõlas ideega, et striatsioonisüsteemid üldiselt ja eriti DA on seotud instrumentaalse käitumise, tugevdamise ennetamise, käitumusliku aktiveerimise ja pingutusega. seotud protsessidega. Knutson et al., 2001 teatasid, et hasartmänguülesandeid täitvatel inimestel ilmnes accumbens fMRI aktiveerimine, kuid suurenenud aktiivsus oli seotud pigem preemia prognoosimise või ennetamisega kui rahalise preemia tegeliku esitamisega. O'Doherty et al., 2002 täheldasid, et glükoosi kohaletoimetamise ennustamine oli seotud suurenenud fMRI aktivatsiooniga keskaju ja striataalse DA piirkondades, kuid need piirkonnad ei reageerinud glükoosi kohaletoimetamisele. Hiljutised pildistamisuuringud on kaasanud ventraalse striatumi kulude ja tulude otsuste langetamisse (Croxson et al., 2009; Botvinick et al., 2009; Kurniawan et al., 2011). Treadway jt, 2012 leidsid, et individuaalsed erinevused inimeste pingutamisel olid seotud striataalse DA ülekande pildimarkeriga. Lisaks näitasid Wardle jt, 2011, et amfetamiin suurendas inimeste valmisolekut preemia saamiseks pingutada, eriti kui preemia tõenäosus oli madal, kuid ei muutnud tasu suuruse mõju valmisolekule pingutada. Hiljutine pildistamispaber näitas, et L-DOPA annused, mis suurendasid apetitiivselt motiveeritud toimingute striataalset esindatust, ei mõjutanud tugevdusväärtuse närvilisust (Guitart-Masip et al., 2012). Veel üks hiljutine aruanne kirjeldas katehhoolamiiniga manipuleerimise võimet dissotsieeruda inimeste motivatsiooni ja emotsioonide eri aspektide vahel (Venugopalan et al., 2011). Selles uuringus kasutati sigarettide suitsetamisele juurdepääsu tugevdajana ja uurijad manipuleerisid DA ülekandega, inhibeerides ajutiselt katehhoolamiini sünteesi fenüülalaniini / türosiini kadumisega. Katehhoolamiini sünteesi pärssimine ei närinud enesest teatatud iha sigarettide või suitsetamisest tingitud hedooniliste reaktsioonide vastu. Sellegipoolest vähendas see sigaretitugevuse järk-järgulist murdepunkti, mis näitab, et vähendatud DA sünteesiga inimesed näitasid väiksemat valmisolekut töötada sigarettide eest. Pealegi on pildiuuringud näidanud, et inimese tuum accumbens / ventral striatum ei reageeri mitte ainult isuärritustele, vaid reageerib ka stressile, vastumeelsusele ja üliharuldusele / ärrituvusele (Liberzon et al., 1999; Pavic et al., 2003; Phan jt, 2004; Pruessner jt, 2004; Levita jt, 2009; Delgado jt, 2011).
Kuna DA-ga seotud mõisted arenevad jätkuvalt, on DA käitumisfunktsioonide uurimisel sügavad tagajärjed depressiooni, skisofreenia, ainete kuritarvitamise ja muude häiretega inimeste motivatsioonihäirete kliinilistele uuringutele. Inimestel on käitumise aktiveerimisprotsesside patoloogilistel aspektidel märkimisväärne kliiniline tähtsus. Väsimus, apaatia, anergia (st enese teatatud energiapuudus) ja psühhomotoorne alaareng on depressiooni sagedased sümptomid (Marin et al., 1993; Stahl, 2002; Demyttenaere et al., 2005; Salamone et al., 2006) ja sarnased motivatsioonisümptomid võivad esineda ka muude psühhiaatriliste või neuroloogiliste häirete korral, nagu skisofreenia (st “avolition”), stimulantide ärajätmine (Volkow et al., 2001), Parkinsonism (Friedman et al., 2007; Shore et al. , 2011), hulgiskleroos (Lapierre ja Hum, 2007) ning nakkuslik või põletikuline haigus (Dantzer et al., 2008; Miller, 2009). Nii loomade kui ka inimeste uuringute põhjal saadud märkimisväärsed tõendid näitavad, et motivatsiooni nendes patoloogilistes aspektides osaleb mesolimbiline ja striataalne DA (Schmidt et al., 2001; Volkow et al., 2001; Salamone et al., 2006, Salamone et al., 2007 , Salamone jt, 2012; Miller, 2009; Treadway ja Zald, 2011). Vaimse tervise uuringute hiljutine suundumus on vähendada rõhku traditsioonilistele diagnostilistele kategooriatele ja keskenduda selle asemel konkreetsetele patoloogilistele sümptomitele vahendavatele närviskeemidele (st uurimisvaldkonna kriteeriumide lähenemisviisile; Morris ja Cuthbert, 2012). Võimalik, et DA motivatsioonifunktsioonide jätkuv uurimine valgustab närviringlusi, mis on psühhopatoloogia mõnede motivatsioonisümptomite aluseks, ja soodustab nende sümptomite uudse ravi väljatöötamist, mis on kasulik mitme haiguse korral.
;