Dopamiini diferentsiaalne vabastamise dünaamika tuumas Accumbens Core ja Shell paljastavad täiendavaid signaale vea ennustamiseks ja stiimulite motivatsiooniks (2015)

  1. Regina M. Carelli 2

+Näita sidusrühmi

Autorite panused: MPS ja FC kavandasid uuringuid; MPS ja FC tegid uuringuid; MPS ja FC analüüsisid andmeid; MPS, RMW ja RMC kirjutasid paberi.

Abstraktne

Mesolimbiline dopamiin (DA) vabaneb isahäirete ajal faasiliselt, kuigi nende DA-signaalide spetsiifilisel eesmärgil on sisulisi lahkarvamusi. Näiteks näitavad prognoosivea (PE) mudelid õppimise rolli, samas kui stiimulite (IS) mudelid väidavad, et DA-signaal hõlmab väärtuslikke stiimuleid ja seeläbi stimuleerib motiveeritud käitumist. Kuid tuuma accumbens'i (NAc) piires võivad DA vabanemise mustrid alampiirkondade vahel märkimisväärselt erineda ja seetõttu on võimalik, et need mustrid aitavad PE-i ja IS-i aspekte erinevalt kaasa. Selle hindamiseks mõõdeti DA-de vabanemist NAc alampiirkondades käitumisülesande käigus, mis eraldas järjestikku sihikule suunatud stiimulid. Elektrookeemilisi meetodeid kasutati NAc dopamiini vabanemise mõõtmiseks südamikus ja kestas hästi õppinud instrumentaalahela ajakava raames, milles rottidele õpetati vajutama üht hooba (otsib; SL), et saada juurdepääs teisele kangile (võttes; TL), mis on ühendatud toidu kohaletoimetamine ja taas väljasuremise ajal. Südamikus oli faasiline DA vabanemine suurim pärast esialgset SL-esitlust, kuid minimaalne järgnevatel TL- ja tasuüritustel. Seevastu faasiline koor DA näitas kõigis ülesannete sündmustes tugevat vabastamist. Signaliseerimine vähenes kestuse alguse ja lõpu vahel, kuid mitte südamiku. Ekstinktsiooni ajal näitas tipp-DA vabanemine südamikus SL-i astmelist vähenemist ja peatus vabanemisel ootamatute oodatud hüvede ajal, samas kui koore DA vabanemine vähenes valdavalt TL ajal. Need vabastamise dünaamika viitavad paralleelsetele DA-signaalidele, mis on võimelised toetama iseseisvaid käitumise teooriaid.

MÄRKUS Dopamiini signaalimine ajus on oluline mitmesuguste kognitiivsete funktsioonide, näiteks õppe ja motivatsiooni jaoks. Tavaliselt eeldatakse, et üksik dopamiini signaal on piisav nende kognitiivsete funktsioonide toetamiseks, kuigi konkureerivad teooriad ei nõustu sellega, kuidas dopamiin aitab kaasa tasupõhisele käitumisele. Siin oleme leidnud, et reaalajaline dopamiini vabanemine tuuma accumbensis (keskmise aju dopamiini neuronite esmane sihtmärk) varieerub südamest ja koorest allpiirkondades. Südamikus on dopamiini dünaamika kooskõlas õpipõhiste teooriatega (näiteks tasu ennustusviga), samas kui kesta puhul on dopamiin kooskõlas motivatsioonil põhinevate teooriatega (nt stiimulit). Need tulemused näitavad, et dopamiin mängib erinevaid ja täiendavaid rolle, mis põhinevad diskreetsetel ahelatel, mis aitavad loomadel optimeerida rahuldavat käitumist.

Sissejuhatus

Dopamiini (DA) signaalimise rolli mõistmine õppimise, käitumise ja sõltuvuse osas on käitumusliku neuroteaduse keskne küsimus. Kaasaegsed teooriad on kooskõlas mesolimbilise DA süsteemi anatoomilise korraldusega, kus suhteliselt väike populatsioon DAERG neuronitest ventral tegmental piirkonnas (VTA) saadab kogu aju tagatised, et moduleerida laialdaselt õppimise ja toimimise ahelaid. Hiljutised tõendid näitavad siiski, et DA-signalisatsioon võib olla varem heterogeensem. Näiteks tasu-ennustavate märkide järgne faasiline DA vabastamine koos eeldatava subjektiivse tasu väärtusega tuuma accumbens (NAc) südamikus, kuid mitte kest (Day et al., 2010; Sugam et al., 2012). Seevastu on narkootikumide prognoositavate maitseainete hedoonilisel töötlemisel motiveerivad nihked lokaliseeritud faasi muutuste suhtes NA vabanemisele, kuid mitte südamikule (Wheeler et al., 2011). Veelgi enam, me ja teised oleme näidanud, et DA vabastamine õppetööde ajal kodeeris stiimuleid südamiku ja kesta vahel erinevalt (Aragona et al., 2009; Owesson-White jt, 2009; Badrinarayan et al., 2012; Cacciapaglia jt, 2012). Ülemaailmse DA signaali asemel viitavad need leiud sellele, et DA võib olla erinevalt ja diskreetselt häälestatud konkreetsetele sihtpiirkondadele, et toetada plastiilsust määratletud piirides, mis on seotud õppimise, motivatsiooni ja tegevusega.

Kuid nende heterogeensete DA-signaalide täpsed funktsioonid ei ole hästi teada. Üks mõjukas mudel on näidanud, et DA annab õpetussignaali tulevaste tulemuste assotsiatiivsete ootuste loomiseks ja kas need ennustused on täpsed [ennustusviga (PE)]. DA neuronid näitavad seda tüüpi kodeerimist (Schultz et al., 1997; Schultz ja Dickinson, 2000; Waelti jt, 2001; Tobler jt, 2003), kuigi viimased tulemused kinnitavad, et kõik optogeneetiliselt identifitseeritud DA neuronid VTA-s näitavad PE-tüüpi signaaliülekannet (Cohen et al., 2012). Seevastu motiveerivad stiimulite (IS) mudelid annavad alust arvata, et DA annab stiimuleid väärtustatud tugevdajatele, luues motiveerivat jõudu nende tulemuste jaoks (Berridge ja Robinson, 1998; Robinson ja Berridge, 2008; Zhang et al., 2009; Berridge, 2012). Kuigi sarnased, PE- ja IS-mudelid annavad DA-funktsioonile tugevad erinevused seoses õppimise, motivatsiooni ja narkomaania vajalikkusega (Redish, 2004; Tindell et al., 2009; Bromberg-Martin jt, 2010; Berridge, 2012).

Lihtsates konditsioneerimisülesannetes on raske teada, milline on faasiline DA-i vabastamine (st kas see ennustab tasu või kiipi)? Samas, kui ennustame ennustavaid ja silmatorkavaid stiimuleid sama ülesande piires, on võimalik analüüsida õppimise spetsiifilisi omadusi ja toiminguid komponentide isoleerimiseks, näiteks esialgne ennustus, tarbivad käitumised, motivatsioon ja isegi väljasuremine. Selle probleemi lahendamiseks kasutasime instrumentaalset ahela ajakava ülesannet, kus vajutati ühe hoova abil [otsib hooba (SL)], millele anti juurdepääs teise võtmehoova (TL) pressidele, ning TL vajutamine toob kaasa toidu kohaletoimetamise. Lisaks sellele kasutasime kiiresti skaneeritud tsüklilise voltammeetria (FSCV) abil reaalaja DA vabanemismustrite mõõtmiseks kas hästi koolitatud rottidel kas NAc südamikus või kestas, me diferentseerisime, kuidas DA-kodeerimise ülesannete selektiivsed omadused NAc alampiirkondades erinevad. Lõpuks uurisime, kuidas need signaalid dünaamiliselt nihkusid, kui muutusid motivatsiooni aspektid (nälja tase) ja ennustus (väljasuremine). Me täheldasime DA-i vabastamise südamikus ja kestas diferentsiaalseid mustreid, mis olid vastavalt kooskõlas PE ja IS mudelitega, ning üldiselt toetame mitmete mesolimbiliste DA signaalide ideed, mis võivad toetada sihipärase käitumise täiendavaid, kuid selgeid aspekte.

Materjalid ja meetodid

Loomad.

Subjektidena kasutati kaksteist isaseid Sprague-Dawley rotte, kes kaalusid 280-330 g. Rotid hoiti individuaalselt 12 h valguse / pimeduse tsükliga ja kergelt toiduga, mis ei olnud väiksem kui 90% vaba sööda mass (10 – 15 g Purina laboratooriumi iga päev, lisaks essions2.7 g sahharoosile, mida tarbiti päevaseansi ajal ). Toidupiirangud kehtisid käitumiskatsete ajaks, välja arvatud posturgiaperioodi taastumisperioodil, kui toidule anti ad libitum. Kõik protseduurid viidi läbi vastavalt Põhja-Carolina ülikoolile Chapel Hilli institutsionaalses loomade hooldamise ja kasutamise komitees.

Käitumisalane koolitus: ahela ajakava.

Katsekambrid sisaldasid kahte sissetõmmatavat hooba, millel oli kummagi kangi ja valguskiirega varustatud valgusti, ning toidu mahuti paigutati samade vahemaade vahele, nagu eelnevalt kirjeldatud (Cacciapaglia jt, 2012). Iga objekti jaoks määrati üks hoob (nt vasakule) TL-ks ja teine ​​hoob (nt paremal) SL-ks kõikide katseperioodide kestel. TL-i ja SL-i pool oli tasakaalustatud teemadel.

Rotid koolitati esmakordselt sahharoosipelletite (45 mg, Purina) saamiseks toidukausi anumast. Ühe eeltreeningu ajal tarniti 50i graanulid juhuslikult umbes üks kord iga 30 s. Seejärel koolitati rotid sahharoosipelletite iseseisvaks manustamiseks ühe päevase istungi ajal. Instrumentaalse reageerimise kujundamiseks koolitati loomi esmalt TL-i. Iga katse vormimise ajal algas valguskiirega, mis oli otseselt üle TL-i, mis oli ühendatud TL laiendamisega katsekambrisse [hoob välja (TL)O)]. Iga võtmehoob vajutab [TLP; fikseeritud suhe 1 (FR1)] 15-i pikendamise tulemusel andis üksiku sahharoosipelleti (45 mg) mahutisse, TL-i tagasitõmbamise ja lõpu valguse lõpetamise. Kui loomad ei suutnud TL-i vajutada 15 s-s, tõmmati kang tagasi, kii tuli kustus ja uuring loeti tegematajätmiseks. Uuringud eraldati vahelduva intervalliga intervalliga, mille keskmine oli 15 s (vahemik: 5 – 25 s; päevade kujundamine 1 ja 2), seejärel suurenes 45-i keskmisele kujule 3 – 4 (vahemik: 30 – 60) s).

Pärast stabiilse reageerimise loomist TL-le (st mitte rohkem kui 2i väljajätmisvead istungil) võeti kasutusele ahela ajakava (Joon. 1 A), kohandatud Olmstead et al. (2000). Ketiplaani istungite ajal alanud uuringud algasid SL-i laiendamisega ja kiirklahvi samaaegse valgustamisega otse selle kohal (SLO). Iga SLP (FR1) põhjustas SL-i tagasitõmbumise ja kihi kustutamise, millele järgnes TL-i esitamineO (kangilaiend, värvi valgus). Nagu eespool öeldud, põhjustas TL-pressimine TL-i tagasitõmbumise, kiirkvalgustuse kustutamise ja sahharoosipelleti kohaletoimetamise toidupudelile. Uuringud eraldati muutuva 45i intertrialintervalliga (vahemik: 30 – 60 s) ja iga seanss koosnes 30i katsetest. Keti ajakava 1 puhul polnud mingit viivitust SL-i tagasivõtmise ja TL-i pikendamise vahel. Järgnevatel päevadel võeti SL-ajakirjanduse tagasitõmbamise ja TL laiendamise vahele 3 – 5 s muutuv intervall (VI). Lisaks võeti TL-i pressimise ja sahharoosi tugevdamise vahele VI 1 – 3 s. Koolituse ajal kasutati varieeruvaid viivitusi (st kõik istungid enne FSCV salvestusi), et kõrvaldada rottide võime sündmuste edastamist enneaegselt ennustada. Rotid koolitati 5 d-ga sellel ahela ajakava alusel või kuni nad näitasid kahe järjestikuse istungi stabiilset toimimist ilma jätta tegemata kas SL-l või TL-l, pärast mida nad olid kirurgiliselt ettevalmistatud voltametriliseks salvestamiseks.

Käitumisõpe: väljasuremine.

Pärast viimast salvestusperioodi lõppes väljasuremine loomade alamhulk (peamised salvestused: n = 3; helisalvestised: n = 7). Väljasuremise ajal, SLO ettekanded näitasid uue kohtuprotsessi algust. Uuringud olid identsed testiseansi katsetega, kus SL-i pressid viisid TL-i esitlusteniO Hiljem 4i, kuid TL-de vajutamist ei tugevdatud. Jätkumisperioodid jätkusid, kuni rotid ei vastanud SL-le 10i järjestikuste katsete jaoks (Joon. 1 B).

Varasemad uuringud (Schoenbaum jt, 2003; Saddoris et al., 2005) on näidanud, et limbilise aktiivsuse neuraalsed korrelatsioonid on väga tundlikud õppe- ja motiveeriva oleku muutuste suhtes ning seega kasutasime iga teema jaoks plokkide määramiseks vastuse latentsusmärgiseid.Joon. 1 B). Esimene plokk oli varajane väljasuremine, kus SL-i vastuse latentsusP vastus oli sarnane premeeritud istungile. Järgmine esimene SLP Viivituse väljasuremise alguseks oli vastuse latentsus, mis oli vähemalt 2 SD pikem kui eelnevalt tasustatud ahelaseansi ajal. Lõpuks olid kõik katsed, mis järgisid esimest väljajäetud vastust, hilisemas väljasuremisplokis ja rühmitati, kas rott jättis SL-i välja.P vastus (hilja press) või jätkati vastamist (hilja press). Kogu ekstinktsioonikäitumist võrreldi vahetult eelneva tugevdatud ahela graafikuga.

Kirurgilised protseduurid.

Pärast käitumiskoolitust valmistati loomad kirurgiliselt voltametriliste salvestuste jaoks, nagu eelnevalt kirjeldatud (Cacciapaglia jt, 2012). Lühidalt öeldes anesteseeriti rotid ketamiinvesinikkloriidi (100 mg / kg, im) ja ksülasiinvesinikkloriidi (20 mg / kg) intramuskulaarse süstimisega. Juhtkanüül (Bioanalüütilised süsteemid) implanteeriti kas NAc kesta (+ 1.7 mm AP, + 0.8 mm ML) või südamiku (+ 1.3 mm AP, + 1.3 mm ML) ja bipolaarse stimuleeriva elektroodi (Plastics One) peale. VTA (−5.2 mm AP, + 1.0 mm ML ja -7.8 DV). Teine juhtkanüül referents-Ag / AgCl elektroodi jaoks paigutati vastassuunalisele poolkerale. Komponendid kinnitati kolju külge kruvide ja kranioplastilise tsemendiga.

Voltammeetriline salvestamine.

Siin kasutatud FSCV salvestusmeetodid olid nagu varem kirjeldatud (Cacciapaglia jt, 2012; Sugam et al., 2012). Lühidalt, pärast operatsiooni lasti rottidel taastuda oma eelsoodumusesse (vähemalt 5 d taastumise korral). Katse päeval, pärast süsinik-kiudude mikroelektroodi langetamist NAc kesta või südamikku, kasutades Ag / AgCl võrdluselektroodi sisestamist kohaliku konstruktsiooniga mikrodriveerimisega (Chemistry Department Electronic Facility, University of North Carolina, Chapel Hill, NC). vastaspoole poolkeral. Süsinikkiu mikroelektrood hoiti -0.4 V ja Ag / AgCl võrdluselektroodi vahel. Perioodiliselt saadi tsükliline voltammogramm (100 ms intervallid), rakendades kolmnurkse lainekuju, mis tõi potentsiaali 1.3 V-le ja tagasi -0.4 V. Enne iga salvestusseansi algust saime elektriliselt tekitatud DA vabastamise sündmused, juhtides bipolaarset stimuleerivat elektroodi VTA-s ja registreeriti tulemuseks saadud DA vabanemine NAc-s. Kui stimuleerimine ei õnnestunud DA vabanemist esile kutsuda, langetati elektrood uutesse asukohtadesse ja protsess korrati. Kui elektriline stimulatsioon on edukalt tekitanud DA vabanemise NAc-s, loodi väljatõstetud DA vabanemise väljaõppekomplekt, kasutades bipolaarse VTA elektroodi stimuleerivate sageduste (10 ja 60 Hz vahel) ja kahefaasiliste impulsside (4 kuni 25) arvu kombinatsiooni. Salvestuste alamhulga alusel loodi pärast käitumisseansi lõppu täiendav väljaõppekomplekt, et tagada elektroodi stabiilsus istungil. Rottide alamhulga (n = 9), pärast 30 katse täieliku seansi registreerimist langetati elektroodi veel ~ 300 μm, kuni leiti teine ​​vabastamiskoht, kusjuures tehti teine ​​salvestus teise 30 katsega seansi jaoks. FSCV andmete analüüsimisel (HDCV analüüs) kasutati DA-st tingitud voolu muutuste ekstraheerimiseks kemomeetrilist põhikomponenti, kasutades iga katsealuse elektriliselt stimuleeritud treeningkomplekti enne testimist kogutud seotud salvestusseansist, nagu eelnevalt kirjeldatud (Heien et al., 2005; Keithley et al., 2010). Iga piirkonna (südamik ja kest) puhul viidi keskmine DA kontsentratsioonijälg igale käitumuslikule sündmusele ja võrreldi keskmise DA kontsentratsiooniga 5i baasjoone juures vahetult enne SL-iO algust kasutades kahesuunalist segamudelit ANOVA (tegurid: sündmus, piirkond) teemade keskmistel väärtustel.

Sest väljasuremise istungid, DA jäljed olid samuti joondatud käitumuslikud sündmused. Kuid kuna paljud SLO esitlustele ei järgnenud ekstinktsiooniga presse, kasutati kahte erinevat analüüsi. Esimeses osas olid DA jäljed joondatud SL-gaO ja rühmitatakse väljasuremise faasi järgi (vt. \ t Joon. 6) ja analüüsiti kahesuunaliste korduvate mõõtmistega, kasutades tegureid ekstinktsioonifaasi ja stiimulite sündmusena. Teise analüüsi jaoks olid ainult katsed, milles rott TL-i vajutasP kasutati ja maksimaalsed DA kontsentratsioonid (st maksimaalne DA vabanemine 300 ms pärast sündmust) saadi mõlema TL puhulP ja tasu ning analüsitakse ka kahesuunalise korduva mõõtmisega ANOVA abil, kasutades tegureid ekstinktsioonifaasi ja ülesande stiimulina. Kõik post hoc paariliselt võrreldi Tukey HSD-d kasutades, korrigeeritud ebavõrdsuse suhtes N vajaduse korral. Kõik statistilised analüüsid viidi läbi kasutades Prism 4.0 for Windows (GraphPad Software) või Statistica for Windows (StatSoft).

Histoloogia.

Pärast iga katse tuimastati rotid sügavalt ketamiini (100 mg / kg) / ksülasiini (20 mg / kg) seguga (im). Eksperimendi ajal kasutatavas samas mikromanipulaatoris paiknev volframelektrood alandati eksperimentaalsesse registreerimiskohta ja tehti väike elektrolüütiline kahjustus (50-500 μA, 5 s) elektroodi otsa tähistamiseks. Mitmed kahjustused, kui need on tehtud mitme salvestuse tegemisel. Iga aju eemaldati, fikseeriti 4% formaldehüüdis ja seejärel külmutati -80C-sse, enne kui lõigati krüostaadiga 40 μm koronaalosadesse. Sektsioonid paigaldati slaididele, vaadatuna heleda väljaga mikroskoopiaga ja digitaalselt kujutati (Joon. 1 C).

Stimuleeritud ja sündmustest tingitud DA vabanemise võrdlus südamikus ja kestas.

Võimalik, et tuumade ja koorega DA vabanemise vahelised erinevused käitumishäirete puhul ei tulene erinevustest vabanemise dünaamikas, vaid pigem DA-kliirensi kineetika erinevustest piirkondade vahel. Näiteks on striatali DA vabanemis- ja omastamise dünaamika kestas aeglasem kui südamik, kuna dopamiini transporteri tihedus kestas on väiksem (Jones et al., 1996; Budygin jt, 2002). Sellisena erinevused tuumade ja kestade vahel hilisematel sündmustel (nt TLO, tasu) võib seletada jäägi DA püsimisega kestas sünaptilises piirkonnas.

Selle probleemi lahendamiseks võrdlesime käitumise sündmuste poolt esile kutsutud DA vabanemis- ja omastamismustreid (stO) ahela ajakava ülesandel DA-le, mille põhjustas VTA aferentide elektrostimulatsiooni lühike purske. Algselt viidi VTA kiudude elektrostimulatsioon (2 ms kahefaasilised impulsid) läbi laia stimuleerimissageduste (10–60 Hz) ja impulsside arvu (4–25 impulsi) valikut, et saada täielik vabanemisdünaamika spekter. kemomeetriline treeningkomplekt. Sellisena oli suur hulk elektrilisi stimulatsioone oluliselt suuremad (nt 2000 nm) kui looduslikult esinevate transientide korral (tavaliselt 40–150 nm). Äärmiselt suurel DA vabanemisega kontsentratsioonil on võimalik, et DA transporter võib küllastuda, mis viib kliirensi kineetika aeglasemani, kui oleks normaalses vahemikus näha. Selle otseseks lahendamiseks valisime ainult elektrilise stimulatsiooni "katsed", kus DA maksimaalne vabanemine oli <200 nm. Samamoodi valisime ainult käitumiskatsed, kus DA maksimaalne vabanemine oli joondatud SL-gaO oli vähemalt 100 nm. Iga teema puhul arvutati kõik abikõlblikud uuringud analüüsiks. Selle meetermõõdustiku abil saime südamikus 23i elektrilised stimulatsioonid ja 15-kiidud ning 14-i elektrilised stimulatsioonid ja 11-kihi tekitatud seansid.

Cue-versus elektriliselt tekitatud DA-versiooni võrdlused tehti mitme meetri abil. Esiteks tuletati tipp-DA SL-i käitumuslikest sündmustestO (st suurim DA kontsentratsioon 1.5 s SL-sO algus), TLO (suurim DA kontsentratsioon 4i ja 5.5i järgneva SL vahelO algus) ja tasu (suurim DA kontsentratsioon 6.5 – 8i järgneva SL vahelO alguses) ja vastavatel ajahetkedel elektriliselt stimuleeritud sündmuste jaoks (st samad ajapunktid, kuid pärast stimulatsiooni algust, mitte SL-i).O alguses). Seejärel uuriti kliirensi dünaamikat eelnevalt avaldatud näitajate abil (Yorgason et al., 2011). Täpsemalt vaatlesime tippväärtuse järgselt latentsust poolväärtusaegani (piigi kontsentratsiooni pool). T 20 (20% lagunemise aeg piigist) ja T 80 (80% lagunemise aeg piigist). Neid väärtusi võrreldi kombineeritud mudeli ANOVA abil, kasutades piirkonda (südamik, kest), stimulatsiooni tüüpi (SLO joondatud, elektriliselt stimuleeritud) kui subjektide vahelised tegurid ja kas DA kontsentratsioon iga sündmuse tüübi puhul (baasjoon, SLO, TLOja tasu) või lagunemismõõt (latentsus tippu, T 20poolväärtusaeg ja T 80vastavalt korduvateks meetmeteks. Post hoc Võrdlused tehti Tukey HSD abil ebavõrdseks N.

Tulemused

Tugevdatud keti ajakava käitumine

Rats õppis kiiresti ahela ajakava ülesannet. Lõpliku eeltöötluse ajal lõpetasid rottid keskmiselt 99.8% uuringutest täpselt. Nendel istungitel võtsid rotid SL-i järgimiseks keskmiselt 783 ± 253 msOja 588 ± 298 ms, et vajutada pärast TLO, erinevus, mis oli peaaegu märkimisväärne, t (17) = 1.77, p = 0.085 Kuid posturgilistel salvestuspäevadel tegid rotid jällegi peaaegu mingeid puudusi (99.5%), kuid näitasid TL-le tunduvalt kiiremat reageeringu latentsust.P (999 ± 64 ms) kui SLP (444 ± 39 ms), t (29) = 7.48, p <0.0001. Tähtis on see, et registreerimise päevadel ei olnud koores registreeritud loomade reageerimise latentsuses erinevusi südamikus, t (29) = 0.78, p = 0.48. Seega olid mõlema rühma rotid (südamik ja kest) võrdselt pädevad ahela ajakava täitmiseks, kui ülesanne oli tugevdatud.

Diferentsiaalne DA vabanemine NAc südamikus ja kestas tugevdatud keti ajakava ajal

Seejärel kasutasime FSCV-d, et saada reaalajas DA salvestusi kas NAc tuumast (n = 13) või kest (n = 12) edukalt läbitud ahela ajakava täitmise ajal (Joon. 1 C). Rottidel, kus tehti mitu salvestust, alandati elektrode otsa vähemalt 300 μm seansside vahel, et tagada 100 μm süsinikkiust elektroodi ots igas salvestuses täielikult värskes koes. Kooskõlas mõlemaga PE ja IS leidsime tugeva faasilise DA-väljalaske, mis algas SL- ja cue-valgustusega (SL.)O) nii südamikus kui ka kestas. Selle signaali edastamise näited tüüpilistest salvestusseanssidest (keskmistatud 30i katsete keskmisena) on näidatud südamiku jaoks (Joon. 2 A) ja kest (Joon. 2 B), värviliste kruntidega üksikult loomalt. DA-signaalide edastamine erines piirkondade vahel märkimisväärselt. Kõigis rottides südamikus (Joon. 2 C – Emustad jäljed), saavutas DA kõige prognoositavama kihi alguse (SL)O alguses) ja seejärel langes TL-le kiiresti algtasemeniP. Seevastu kestas (Joon. 2 C – Ehallid jäljed), DA kontsentratsiooni kiire suurenemine langes kokku SL-gaO esitusviis ja jäi kõrgeks teiste motiveerivalt stimuleerivate stiimulite puhul, millel olid TL-i diskreetsed piigidO ja tasu kohaletoimetamine, enne kui naaseb uuringu lõpus baastasemele.

Joonis 1. 

A , Ülesande kujunduse skeem. Keti graafiku ajal laiendati üks hoob (SL) katsekambrisse samal ajal, kui hoova valgus oli valgustatud (SLO). SLP kustub valgus ja tõmbas hoova. Pärast viivitusaega pikendati kambris olevat teist hooba (TL) ja sellega seotud valgustus (TLO). Pärast TL-i pressimist (TLP) rotid said pärast hilinemist (R) toidu tugevdamist. B , Väljasuremiskäitumine loomadel, kelle südamikus või kestas on FSCV salvestused. Käitumine ja väljasuremise analüüs rühmitati roti käitumise põhjal blokkide kaupa. Kustutamisel toimunud sündmuste võrdlemiseks kasutati vahetult eelnenud ahela ülesande katseid. Varajane väljasuremine oli kõik katsed kuni esimese märkimisväärse viivitusreaktsioonina SL-le, samas kui viivitatud väljasuremine oli kõik katsed esimese viivitatud SL-i vahelP ja SL-i järgne esimene väljajäetud pressO esitlus. Hilisemas väljasuremisplokis tehti vahet, kas subjekt tegi pressiteate või jäi vastamata. C , Südamiku sees olevate elektroodide paigutuse histoloogia (mustad ringid) ja mediaalne kest (hallid ringid).

Joonis 2. 

Aheldatud ajakava täitmine andis NAc-s erineva DA-dünaamika. Dopamiini vabanemise dünaamika südamikus ( A ) ja kest ( B ), mis oli vastavuses SL pikendamise ajaga kambrisse (SL)O). Värvilised krundid näitavad keskmist keskmist vastavalt südamiku ja kesta esindajast. TL laienduse keskmine aeg (▴) (TLO) ja tasu (R) ja vahemik (± 2 SD) SL suhtesO on näidatud allosas. C - E , Kogu objekti keskmine vabastamine kõigist südamiku (must) ja koorega (hall) salvestistest ( C ) SLO( D ) SLPning TL laiendamineO 4 s hiljem ja ( E ) TLPja tasu (R) toidupellet tarnis 2.5 s pärast pressimist. Katkendjoon näitab iga piirkonna SEM-i. Alumine rida ( F - H ) näitab iga käitumusliku sündmuse puhul keskmist maksimaalset DA vabanemist. *p <0.05 versus algväärtus; †p <0.05 südamik versus kest.

Me kvantifitseerime need tähelepanekud keskmistades kõik südamikus või kestas tehtud salvestused, mis olid vastavuses iga käitumishäirega ahela graafikus (Joon. 2 C – H). FSCV salvestusistungitel on aeg SL vahelP ja TLO oli fikseeritud (4 s) nagu ka TL vahelP ja tasu kohaletoimetamine (2.5 s), et võimaldada paremini analüüsida ülesannete stiimuleid DA analüüsi jaoks. Seega, joondades SLO, SLP/ TLOja TLP/ tasu võimaldas kõigi käitumuslike markerite joondamist ja lubatud maksimaalse DA vabanemise analüüsi nende sündmuste suhtes.

Kahesuunaline ANOVA, mis võrdleb piigi (maksimaalne DA kontsentratsioon 300 ms pärast järgmist sündmust) DA kontsentratsioonid regioonis (tuum, kest) ja sündmus (baasjoone, SLO, SLP, TLO, TLP, tasu) näitas, et kest vabastas rohkem DA-d kui tuum, F (1,24) = 13.63, p <0.002. Oluline on see, et piirkond × sündmus, F (5,120) = 9.88, p <0.0001 näitas, et DA signaalimine südamikus ja kest reageeris käitumuslikele sündmustele erinevalt (Joon. 2 F – H). Täpsemalt suurenes tuum DA vabanemine oluliselt SL juuresOvõrreldes algtasemega (p <0.0001) ja püsis SL ajal algtasemest kõrgemalP (p <0.0001), ehkki oluliselt madalam kui SL-isO (p <0.05). Mõlemas TL-sündmuses (TLO vs baasjoon, p = 0.59; TLP vs baasjoon, p = 1.0) ja tasu kättesaamise ajal ei erine baasjoonest (p =

Seevastu suurim DA kontsentratsioon kestas näitas märkimisväärset DA vabanemist kõigi sündmuste puhul. Kõik sündmused olid seotud suurema DA vabanemisega kui algtasem (kõik võrdlused \ t p <0.0002), samas kui ükski sündmustest ei erinenud üksteisest oluliselt (kõik paarikaupa SLO, SLP, TLO, TLPja tasu võrdlusi, p > 0.96).

Südamiku ja kesta otsene võrdlemine leidis olulisi erinevusi piirkondade vahelises DA signaalimises. Kuigi ükskõik millise baasjoone puhul ei esinenud DA vabanemise erinevusi (p = 1.0) või SL sündmused (SLO, p = 1.0; SLP, p = 0.22), kesta DA oli oluliselt kõrgem, võrreldes mõlema TL sündmuse tuumaga (TLO, p <0.01; TLP, p <0.001) ja preemia (p <0.0005; Joon. 3 D – F).

Joonis 3. 

DA signaalimise muutused seansi alguses (varakult, ahela ajakava esimesed 5 uuringud) versus seansi lõpp (hilja; viimased 5 uuringud). A , DA DA keskmised DA kontsentratsioonid iga subjekti esimese viie uuringu (helesinine) ja viimase viie uuringu (lilla) keskmistest. B , Südamikus oli subjektide tipp-DA signaalimine seansi alguse ja lõpu vahel muutumatu. C , DA DA keskmised kontsentratsioonid NAc-kestas iga patsiendi esimese viie uuringu (punane) ja viimase viie uuringu (oranž) keskmistest. D , Shell DA näitas mõlemas SL-is märkimisväärset subjektisisest vähenemistP ja TLP vihjeid ja tasu (**p <0.01), samas kui SL-i vähenemineO kiip oli peaaegu märkimisväärne (#p = 0.073). Veabaarid näitavad SE erinevust (varajane vs hilja).

Piirkonnaspetsiifilised muutused DA vabanemisel sessiooni alguse ja lõpu vahel

Järgmisena võrdlesime südamiku ja kesta DA vabanemist seansi alguses tugevdatud ahela ajakava ülesande ajal (esimesed 5 uuringud) versus seansi lõpp (viimased 5 uuringud; Joon. 3). See oli oluline, et kontrollida, kas elektrood oli kogu seansi vältel stabiilne (st et elektrood ei kaotanud aja jooksul tundlikkust), ning samuti hinnata, kas DA jälgib mingeid motivatsiooni olekus esinevaid peeneid muutusi (näiteks mis tahes mõjude tõttu). pärast toidu tarbimist vähenenud nälg) pärast erinevate stiimulite esitamist.

Südamikus (Joon. 3 A) näitas kahesuunaline ANOVA sündmuse olulist peamist mõju (BL, SLO, SLP, TLO, TLP, Rew; F (5,65) = 35.03, p <0.0001), kuid seansifaasil puudub mõju (varane või hiline; F (1,13) = 3.55, p = 0.08) või sündmuse × seansi faasi (F (5,65) = 0.82, p = Post hoc varasemate ja hilisemate plokkide vahelised võrdlused näitasid, et maksimaalne DA vabanemine südamiku käitumuslike sündmuste suhtes jäi seansi alguse ja lõpu vahel samaks (Tukey: kõik varasemad vs hilinenud paarilised võrdlused BL, SL kohta)O, SLP, TLO, TLPja tasu, p > 0.50; Joon. 3 B).

Siiski vähenes faasiline DA vabastamine ülesande stiimulitele kestuse kestel üldiselt.Joon. 3 C,D), millel on sündmuse olulised peamisedF (5,55) = 13.52, p <0.0001), seansifaas (F (1,11) = 6.95, p = 0.02) ja sündmuste ja seansi faasi (F (5,55) = 3.74, p = 0.006). Nagu südamikus, post hoc testid ei näidanud erinevust BL-is, kuid suurim DA-i vabanemine SL-leP, TLPja tasu (Tukey: kõik p <0.0005), trend olulisuse suunas SL-isO kiip (p = 0.060), kuid TL-l ei ole erinevustO kiip (p = 0.36). Seega piirdusid muutused kestas (kuid mitte tuumas) peamiselt motiveeritud tegevustega ja tasustatud tarbimisega, millel olid erinevad (ehkki tagasihoidlikud) mõjud. Need DA-vabastamise seansside vahelised nihked ei olnud tingitud elektroodide tundlikkuse üldistest muutustest, vaid viitavad sellele, et DA vabastamise mustrite stimuleerimis- ja kestaspetsiifilised muutused näitavad teavet korduvate katsete ajal ülesande stiimulite muutunud olulisuse kohta. Arvestades, et loomad olid iga registreerimisseansi lõpuks tarbinud keskmiselt vähemalt 25 graanulit (st 1144 mg ehk 7.6% rottide igapäevase toidupiiranguga raviskeemi kaalust), viitavad need leiud toidu suurenenud tarbimisele vähendas edukalt looma motiveeritud näljaseisundit, mis ilmnes sessiooni jooksul kestas, kuid mitte tuumas toimunud muutustes.

Cue-äratatud versus elektriliselt stimuleeritud DA-dünaamika südamikus ja kestas

Nende leidude üks hoiatus võib olla see, et südamikul ja kestal on erinev DA kliirensi dünaamika, mis on tingitud DA-transporteri madalamast tihedusest südamikus võrreldes südamikuga (Jones et al., 1996; Budygin jt, 2002). Seega on võimalik, et TL-i ja tasuürituste puhul on koorega DA täheldatud DA jäägi jäägi tõttu SL ajalO, kuid ei ole võimalik sünaptilisest ülevoolust eemaldada nii tõhusalt kui südamikus. Selle probleemi lahendamiseks võrdlesime elektriliselt stimuleeritud DA vabanemist samas elektroodi asukohas kui ahela ajakava salvestuste ajal, et näha, kas elektriliselt stimuleeritud dünaamika ühines südamiku ja kestaga dünaamikaga.Joon. 4 A). Me ennustasime, et kui aeglasema kliirensi kineetika kestas vastutab järgneva sündmuse signaalimise erinevuste eest (nt TLO) südamiku ja kesta vahel, siis peaks nende alampiirkondades elektriliselt stimuleeritud ja cue-äratatud vabanemine järgima peaaegu identset vabanemise ja kliirensi mustrit. Seevastu tähendavad märkimisväärsed kõrvalekalded elektrilistest stimulatsioonidest, et DA vabanemine selles piirkonnas jälgib ülesannetega seotud sündmusi viisil, mida ei saa seletada ainult sünaptilise kliirensi dünaamikaga.

Joonis 4. 

Elektriliselt stimuleeritud ja vihje poolt põhjustatud DA signaalide võrdlemine NAc südamikus ja kestas. A , Keskmine DA kontsentratsioon on kas SL-gaO VTA kiudude algus või elektriline stimulatsioon. TL alguse ajastusO hindamis- ja tasuarvestus määrati SL-i järgsete tulemuste reale vastamiseksO (kolmnurga poolt näidatud keskmine reaktsiooniaeg; laius näitab ± 95% usaldusvahemikku). B , Keskmine baasjoone (BL) DA kontsentratsioonide võrdlemine maksimaalse DA kontsentratsiooniga SL 1 s-sO või elektriline stimulatsioon (Stim / SLO) ja 95% usaldusintervalli vahemikus TL-le vastavatel aegadelO või tasu epohhid. C , Latentsus tippkontsentratsioonini pärast SLO või elektriline stimulatsioon (Peak Lat) ja sellele järgnev lagunemine (kliirens) pärast südamikus ja kestas vabanemist. T20 ja T80 on ajad, millal signaal on 20% ja 80% langenud vastavalt tippu, samal ajal kui poolväärtusaeg on latentsus pärast tippu jõudmist poole tipp-kontsentratsiooni. *p <0.0001, elektriline stimulatsioon / SLO võrreldes algtasemega; †p <0.0001, kest: kii suurem [DA] kui kõik teised stimulatsioonitüübid; ‡ p <0.0001, kest: tähistab kõrgemat lagunemise piiki kui kõik teised stimulatsioonitüübid. Vearibad näitavad erinevuse SE-d (vihje vs elektriline).

Kokkuvõttes leidsime, et südamik ja kest erinesid suures osas suhetes cue-äratatud ja elektriliselt tekitatud DA vabanemisega (Joon. 4 B). Vaadates tippkoormusi ülesande sündmuste ajal, esinesid DA kontsentratsioonid olulised erinevused piirkonna (südamiku / kest) × stimulatsiooni tüübi (elektriline versus kii) × sündmuse (BL, SL) vahel.O, TLO, Rew; F (3,174) = 12.31, p <0.0001). Südamikus olid signaali poolt esile kutsutud ja elektriliselt stimuleeritud jälgede DA tippkontsentratsioonid peaaegu identsed; algul ei olnud nende stimulatsioonitüüpide vahel statistilisi erinevusiO, TLOvõi tasu epohhid (Tukey: kõik p > 0.80). Seevastu kest näitas erinevat dünaamika mustrit elektriliselt ja kii põhjustatud DA vabastamise mustrite vahel. Kuigi algtasemel või SL-is kontsentratsiooni erinevust ei olnudO (Tukey: mõlemad p > 0.98), DA oli TL korral oluliselt suuremO ja premeeri ajastatud katseid ajastatud uuringutes võrreldes elektriliste stimulatsioonidega (mõlemad p <0.0001).

Samamoodi näitas sarnane muster sünapsi vabastamise määr ja sellele järgnev kliirens (Joon. 4 C). Vaadeldes kliirensi kiirust kui lagunemise funktsiooni piigist sõltuvalt, esines märkimisväärne interaktsioon piirkonna × stimulatsioonitüübi × lagunemisparameetri (piigi aeg, T20, poolestusaeg, T80; F (3,174) = 80.23, p <0.00001). Nagu ülalpool, ei erinenud südamiku kliirens ja lagunemise dünaamika signaali ja elektriga tekitatud stimulatsiooni tüüpide vahel. Latentsus tippu, T 20poolväärtusaeg ja T 80 olid kõik statistiliselt sarnased, olenemata stimuleerimise tüübist (elektrilised vs cue; kõik p > 0.95). Seevastu DA tasemed kestas näitasid SL-i järgselt oluliselt hilinenud lagunemist lähtejooneniO esitlused võrreldes elektriliselt stimuleeritud katsetega. Kuigi latentsus tippu ja T 20 olid sarnased cue-herulated ja elektriliselt põhjustatud stimulatsioonide vahel (p > 0.98), latentsus poolväärtusajani (p <0.0001) ja T 80 (p <0.0001) viivitati uuringutes, mis olid seotud elektrilise stimulatsiooniga. Need leiud näitavad üheskoos, et kliirensi kineetika sisemised erinevused kestas ja südamikus on ebapiisavad, et selgitada DA signaalimise erinevusi käitumise käigus.

Väljasuremise käitumine

Rotid näitasid seansside ajal väljasuremiskäitumist, kui toidupreemia jäeti välja, suurendades kustutamisseansi jooksul erinevate kangide vajutamise latentsust järk-järgult. Nendel latentsusemuutustel põhinevate käitumuslikult määratletud faasid genereerisime vahetult eelnenud tugevdatud ahelseansi ajal SL ja TL vajutamise latentsuse suhtes. Varajane faas määratleti kui katseid, kus latentsused olid samad mis tugevdatud seansi ajal. Kui rotid vajutasid hooba tavapärasest oluliselt aeglasemalt (st> 2 SD), nimetati seda viivitusfaasiks, mis kestis esimesest viivitatud vastusest kuni katsealuse vastuseta. Kõiki katseid pärast seda esimest väljajätmist nimetati hiliseks faasiks, lähtudes sellest, kas rott vajutas (hiline vajutus) või jättis vastuse (hiline vajutuseta).

Esiteks, me hindasime uuringute arvu enne, kui rottidel esines latentsuse nihkumine varajast kuni hilinemisfaasi, samuti uuringute arv esimesele välja jäetud uuringule (st nihutamisele hilinenud faasini) vastavalt vastavalt SL ja TL puhul.Joon. 5 A). Rotid aeglustasid TL-le reageerimist märkimisväärselt enne, kui nad SL-i jaoks seda tegid t test: t (7) = 2.49, p = 0.04, mis viitab sellele, et TL (võib-olla tänu oma otsesele seosele tasuga) oli tundlikumad tasu tegematajätmise suhtes kui SL. Seevastu enne esimest väljajätmist tehtud katsete arv oli nii SL- kui ka TL-kangide puhul peaaegu identne (p > 0.9), mis võib-olla näitab, et välja jäetud vastused saadeti alles siis, kui preemia prognoos oli uuringu alguses täpselt nulli värskenenud. Sellega kooskõlas leidsime harva katseid, kus loomad tegid SL-iP kuid jäeti hilisem TLP vastus (ainult 4 / 140i hilinenud faasi katsed; 2.9%), mis viitab sellele, et rotid tegid peaaegu kogu ahela järjestust või üldse mitte. Sellisena on tõenäoliselt rohkem puudusi puudutanud SL-il saadaval olev teave kui TL.

Joonis 5. 

Südamiku või kestaga FSCV salvestustega loomade ekstinktsioonikäitumine. A Uuringute arv enne rottide esmakordset ilmnemist näitas vastuse latentsuse märkimisväärset suurenemist, et minna SL-i (helehall) ja TL-i (tumehall) varajase viivitusfaasi (vasak) ja vastuse puudumise (parem) vahele. Rotid näitasid TL-le latentsuse nihet oluliselt väiksemates uuringutes kui SL-is, kuigi katsete arv enne uuringut jäeti samaks vastuste otsimise ja võtmise vahel. *p <0.05 SL versus TL. B , Vastuse latentsus, et vastata SL-le (vasakule) ja TL-le (paremal) väljasuremise faaside vahel. Vastus latentsus suurenes plokkide kaupa ja oli SL-i presside viivitus- ja hilisemate väljasuremisplokkide puhul oluliselt pikem. TL-de pressid olid usaldusväärselt kiiremad kui SL-i plokid igas plokis. *p <0.05, **p <0.01 vs varajane ekst.

Seejärel uurisime SL-i keskmisi latentsusiP ja TLP igal etapil ülaltoodud kriteeriumide alusel. Kahesuunaline korduvmõõtmine ANOVA, mis võrdles vastuste latentsust erinevatel hoovustel (SL, TL) ülesande erinevatel etappidel (ahel, varajane väljasuremine, viivitus väljasuremine, hiljapress), näitas kangi olulist peamist mõju.F (1,4) = 45.7, p = 0.003), mis oli tingitud oluliselt kiirematest vastustest TL-l kui SL-il (Joon. 5 B), mis on kooskõlas tüüpiliste tugevdatud istungjärkude toimimisega ja väljasuremisfaasi olulise mõjuga (F (3,12) = 14.5, p <0.001). SL, SL jaoksP vastused varase väljasuremise ajal olid sarnased tugevdatud ahelaseansi ajal (Tukey: p = 1.0), kuid aeglustub märkimisväärselt (p = 0.02 vs varajane) ja hiljapress (p = 0.003 vs varajased faasid. SL-i ajakirjanduse latentsus oli siiski hilinenud ja hilise faasi vahel sarnane (p = 0.89). TL-presside puhul olid vastuse latentsuse nihked peenemad, kusjuures hilinenud faas oli tunduvalt aeglasem kui varases faasis (p = 0.04). Kuid lineaarne kontrast moodustas suurima dispersiooni osakaalu TL latentsuse vahetuses (F (1,4) = 11.08, p = 0.03; 86% peamise toime variatsioonist), samas kui SL-i puhul moodustas suurima osa mõju variatsioonist kontrast, mis võrdles ahelat ja varajast versus viivitusega ja hilinenud faasidega.F (1,4) = 15.42, p = 0.02; 97% peamise toime variatsioonist).

Väljasuremine: välja jäetud tulemus suurendab diferentseeritult südamiku ja koorega DA signaalimist

Sündmusega seotud DA signaaliülekanne NAc-s nihkus, kui rott käis läbi käitumises määratletud väljasuremise faaside. Moodul, kuidas DA-kodeeringut ekstinktsioon mõjutas, varieerus südamiku ja kesta vahel (Joon. 6).

Joonis 6. 

DA vabanemine südamikus ( A - C ) ja kest ( D - F ) väljasuremise ajal. A , Joondamine SL-igaO südamikus paljastati pidev DA vabanemise vähenemine kihis üle iteratiivsete väljasuremisproovide (sinised jooned) võrreldes tasustatud ahelaseansidega (must joon). BvCore DA vabastamine operantide vastustele ja tasule tugevdatud keti ajakava (must) ja varajase väljasuremise (sinine) ajal, mis on kohandatud TL-gaP sündmus. Hall riba näitab DA maksimaalsete ja minimaalsete kontsentratsioonide vahemikku baasperioodi jooksul. C , Peak DA võrreldes SL-gaP, TLPja tasu tugevdatud ajakava ja varajase väljasuremisega. D , Joondamine SL-igaO kestas (punased jooned) paljastati rohkem diskreetset vähenemist faasilise DA vabanemisega kiitusele iteratiivsete väljasuremisproovide suhtes võrreldes premeeritud ahelaseansidega (must joon). E , DA signaaliülekanne on vastavuses TL-gaP korpuses varases väljasuremises (punane) ja tugevdatud keti ajakavaga (must). F , Peak DA kesta sees ei muutunud SL-isP, kuid näitas olulist langust TL juuresP ja tasu. *p <0.05, **p <0.01, ahel versus varane väljasuremine; †p <0.05, väljajätmine vähem kui algväärtus.

Kõigepealt uurisime väljasignalisatsiooni südamikusse väljasuremise ajal. Võrreldes SL-igaO, DA vähenes märkimisväärselt ja lineaarselt erinevates väljasuremisfaasides tasustatud ahelaseansi suhtes (vastasmõju: faas × cue; SLO vs baasjoon; F (4,157) = 33.19, p <0.0001; Joon. 6 A. Post hoc paaripärased võrdlused näitasid, et tippu DA on SLO kiiresti vähenenud ahela ja varajase väljasuremise faaside vahel (Tukey: p <0.0001) ning jällegi varajase ja hilise kustumise vahel (p <0.0001). Kuid DA ei erinenud viivitatud väljasuremise ajal hilisemas ajakirjanduses (p = 0.64) ja maksimaalne DA ei erinenud hilises faasis, sõltuvalt sellest, kas rott tegi vastuse või mitte (hilinenud ajakirjandus vs hilja press, p = 0.99). Edasi, DA vabastamine SL ajalO oli ahelas oluliselt suurem kui algtasemel (p <0.0001), varajane väljasuremine (p <0.0001) ja viivitada väljasuremisega (p <0.001) faasid, kuid mitte hilises ajakirjanduses või hilises pressimata faasis (mõlemad p > 0.5). Need paarilised leiud toetasid olulist negatiivset lineaarset suundumust (F (1,157) = 94.77, p <0.0001), mis moodustas suurema osa (71%) efekti dispersioonist.

Järgmisena on üks aju PE signaalide tunnusmärk negatiivsete ennustusvigade olemasolu eeldatava tasu väljajätmise ajal (Schultz et al., 1997). Eeldasime, et need signaalid oleksid väljasuremise alguses kõige tugevamad, kui subjektil oli täielik lootus, et tasu antakse. Südamikus (Joon. 6 B) näitas kahesuunaline ANOVA sündmuse × faasi olulist koostoimet (ahel ja varajane väljasuremine; F (3,57) = 3.24, p = 0.029). Täpsemalt, kuigi maksimaalne DA vabanemine võrreldes eelneva SL-gaP oluliselt vähenenud varajase väljasuremisega võrreldes tugevdatud ahela istungiga, (Tukey: p = 0.019), DA avaldamine TL-leP see ei mõjutanud (p = 0.41). Kriitiliselt näitas DA tuum väljasuremise ajal negatiivse ennustusvea olemasolu (Joon. 6 B) nii, et DA vabanemine eeldatava, kuid välja jäetud tasu ajal oli oluliselt väiksem kui tugevdatud istungil (p = 0.003). Tõepoolest, kuigi tipptasemel vabastamine tasule ei erinenud tugevdatud ahelaseansi algtasemest (p = 0.99);p = 0.03). Seega näitasid südamiku ajal esinenud DA-signaalid nii dünaamilisi nihkeid vabanemises ennustavate SL-stiimulite ja -toiminguteni, ei muutusi võrreldes TL-ga ja negatiivset ennustusviga, et tasuda tegematajätmist.

Kesta näitas erinevalt DA vabanemise mustrit SL suhtesO kiip (Joon. 6 D). Siin on objektile keskmistatud kiipi põhjustatud DA SL-leO dünaamiliselt muutunud faasides (interaktsioon: faas × kii; F (2,24) = 7.95, p <0.0005), kuid erinevalt südamikust, kest DA ei muutunud ahela faasi ja varajase väljasuremise vahel (p = 0.74), kuid DA signaalimine SL-leO viivitusekatkestusfaasis vähenes oluliselt nii tugevdatud ahela faasiga (p = 0.041) ja varajase väljasuremise faas (p = 0.02), mis langeb kokku rottide käitumise motivatsioonimuutusega (Joon. 5). DA-signalisatsioon vähenes märkimisväärselt viivitusfaasi ja hilise faasi vahel (hiljapress, p = 0.03; ajakirjandus hilinenud, p = 0.004), kuid hilisemate faaside vahel ei esinenud DA taseme erinevusi (vajuta \ t p = 0.43). Nagu südamiku puhul, vabastatakse DA SL-i ajalO oli ahela, varajase väljasuremise ja väljasuremise faaside ajal oluliselt kõrgem kui baasjoon (Tukey: kõik p <0.001), kuid kumbki hiline faas ei erinenud oluliselt algtasemest. Seega jälgis DA tuum vabanedes kiiresti ja pidevalt prognoosimuutusi kõige prognoositavama märguande jaoks, samas kui DA-i vabastamise mustrid kestas sama signaali jaoks jälgisid selle asemel motivatsiooni seisundi muutusi väljasuremisfaaside vahel.

Vaadates pressimise ja tasustamise signaale, erines koore DA vabanemine südamikust (Joon. 6 E,F). Kahesuunaline ANOVA, mis uurib DA-d individuaalsete katsete puhul stiimulitüübi järgi (BL, SLP, TLP, tasu) ja väljasuremisfaas (ahel, varajane väljasuremine) leidis olulise koostoime stimuleerimise × väljasuremise vahel (F (3,108) = 11.5, p <0.0001; Joon. 6 D). Erinevalt südamikust ei esinenud suurimat koorega DA vabastamist SL-leP väljasuremine varakultp = 0.44). Selle asemel põhjustas väljasuremine DA vabanemise olulise vähenemise nii TL-leP (p = 0.01) ja tasu saamata jäänud tulu saamise ajal (p <0.0001) võrreldes tugevdatud keti ajakava sobitatud ajaga. Auhinnatud keti seansi ajal oli DA oluliselt kõrgem kui algväärtus (p <0.0001), kuid preemia väljajätmise ajal oli DA arvuliselt suurem kui, kuid ei erinenud statistiliselt algtasemest (p = 0.07). Seega, erinevalt tuumast, leidsime piiratud tõendeid varajase väljasuremise prognoosimisvigade kohta ja selle asemel DA-i vabanemise vähenemist võrreldes TL (kuid mitte SL) ajakirjandusega, samuti DA vabastamise kõrvaldamist tugevdatud graafiku ajal saadud tasu eest.

Arutelu

Faasilised DA vabanemismustrid jälgisid stiimuleid, mis erinesid NAc alampiirkondades viisil, mis on kooskõlas DA funktsiooni kontrastsete teooriatega. Hästi läbimõeldud ahela ajakava ülesande puhul saavutas DA riiklikus tuumikus valikuliselt kõrgeima prognoositava kihi ja jälgis lineaarselt ennustusväärtuse muutusi ja väljasuremise ajal tekkinud vigu. Seevastu faasiline DA vabanemine NAc kesta jälgis kõiki olulisi stiimuleid, kui ülesanne oli premeeritud, ja nii seansi kui väljasuremise ajal ilmusid muutused signaalimises, mis olid kooskõlas motivatsiooni muutustega. Seetõttu soovitame, et need DA-signaalid oleksid loomadele käitumise ajal üheaegselt kättesaadavad, võimaldades nii ennustavat kui ka motiveerivat teavet õppimise ja tegevuse suunamiseks.

Core DA vabastamise lood ennustavad vea

Põhiosas suurenes DA faasi esitamise ajal faasiliselt ja täielikult prognoositud hilisemate sündmuste (nt TL, tasu) puhul langes algtasemeni, mis on sarnane varasemate tulemustega (Roitman et al., 2004; Cacciapaglia jt, 2012). See tegevusmudel on kooskõlas veaprognoosimudelitega, mis näitavad, et maksimaalselt prognoositavad märgid peaksid tekitama kõrgeima DA vabanemise (st prognoosimise), samas kui järgnevad täpselt prognoositud sündmused peaksid tekitama minimaalse DA vabanemise (st ennustusvea). Seega, kuna TL prognoosib täpselt TL-i ja tasu, tekitasid nad nende tarnimisel vähe vigu ja tekitasid vähe vigadega seotud DA-väljalaske (Schultz et al., 1997; Schultz ja Dickinson, 2000).

Meie laboratoorium ja teised on näidanud, et südamikus olevad DA-signaalid on tundlikud prognoositava väärtuse erinevuste suhtes ning neid moduleerivad subjektiivsed tegurid, nagu riskieelistused ja tugevdused (Day et al., 2010; Gan et al., 2010; Sugam et al., 2012; Saddoris et al., 2013, 2015). Näiteks rottidel, kes tegid riskantse otsustusülesande, skaleeriti põhituum DA vihjetega, mis ennustasid roti eelistatud varianti, ja langesid eeldatavatest hüvedest väljajätmise korral kiiresti alla baasjoone, mis viitab negatiivsele ennustusveale (Sugam et al., 2012). Ka siin jälgis tuum DA nii prognoositud tulemuste väärtust kui ka dünaamiliselt nihkumist, mis põhines väljalangemise ajal uuendatud prognoositud kii väärtusel. Tõepoolest, DA vabastamine SL-leO ei erinenud algtasemest ajani, mil rott hakkas väljasuremise ajal vastuseid välja jätma, olenemata sellest, kas vastus oli tehtud või mitte, mis viitab sellele, et DA teatas oodatavast reageerimisväärtusest, mitte motivatsioonist vajutada. Edasi, paljastamata jätmine varakult väljasuremisest kutsus esile DA vabanemise tugevad pausi, mis on kooskõlas negatiivse prognoosimise vea signalisatsiooniga.

Shell DA jälgib motiveerivalt olulisi stiimuleid

DA vabastamine koorest jälgis diskreetselt kõiki olulisi stiimuleid (SLO, TLO, R). Neid mustreid ei saanud seletada aeglasema taaskasutamise kineetikaga ja tundub, et see peegeldab tingimuslike sündmuste reaalajas kodeerimist (Pan jt, 2005) ja omandatud stiimulit (Berridge ja Robinson, 1998; Berridge, 2012; Wassum jt, 2012). Seega kodeerisid DA vabastamise sündmused nii prognoositavaid vihjeid kui ka hüvesid, kuid ainult südamiku ennustavaid vihjeid (Cacciapaglia jt, 2012).

Me leidsime tõendeid selle kohta, et sellist motoorse komponendi DA signaali edastamine on. Kõigepealt vähenes seansi alguse ja lõpu vahelisel ajal DA-signaalide edastamine stiimulitele, mida südamikus ei täheldatud. Üks seletus on see, et istungi lõpus olevad rottid olid lihtsalt suuremad (määratluse järgi olid nad söödud rohkem toitu kui seansi alguses) ja sellisena peegeldavad toiduaineid ennustavad loomade motivatsiooni halvenenud seisundit. . Seevastu näitasid vihjed endiselt täpselt sahharoosipelleti kohaletoimetamist, nii et see motiveeriv nihe mõjutas suhteliselt vähem südamiku PE-tüüpi kodeeringut.

Teiseks, väljalangemise ajal, DA vabastamine kestas SL-leO püsis stabiilsena, samal ajal kui rott täitis ülesannet samal motivatsioonitasemel (millele viitas reageerimise latentsus ja täpsus), kuid vähenes märkimisväärselt pärast seda, kui rottide motivatsioon langes väljasuremise käigus (st reageerimise latentsus). Seevastu nägime DA faasilise vabanemise kiiret vähenemist TL-stiimulite ajal. IS-i mudelid ennustavad, et ebakindlust vähendavad vihjed peaksid looma suurema motivatsiooni ja stiimuli (Zhang et al., 2009; Smith jt, 2011), mis siinkohal on kallutatud suunas TL, sest see on maksimaalselt prognoositav vahetu tasu andmine. Tõepoolest, amfetamiini intra-NAc-i kesta infusioonid potentseerivad selektiivselt palgakujunduse kõige lähemal olevate märkide kodeerimist aheldatud pavloviaülesandes, kuid neil on vähem mõju esimesele järjestusele (Smith jt, 2011). Seega oli TL-i DA-kodeerimine eriti tundlik tasu saamise prognoositud kadumisele väljasuremises. Üllatuslikult ei toonud tasu puudujäägid DA vabastamist algtasemest allapoole, mis viitab sellele, et koorega DA oli vähem tõenäoline, et kodeerib negatiivset ennustusviga kui südamik. Kollektiivselt erineb see NAc-kesta signaalimise muster oluliselt südamikust ja viitab IS-tüüpi kodeerimisele.

Toetades on NAc kesta kaasatud mitmesugustesse motiveerivalt käituvatesse käitumistesse. Näiteks võib soola söögiisu korral, kus soolane lahus on tavaliselt vastumeelne, olla kasulik, kui loom on soola võtmata. Mõlemal juhul on prognoositav tulemus (sool) sama, kuid selle tulemuse saavutamise motivatsioon erineb tavapäraste ja soola puudutavate loomade vahel (Tindell et al., 2009). Soolase lahuse NAc-närvi kodeeringut modifitseeritakse kestas soola motivatsiooni astme alusel, samal ajal kui tuum neuronid ei suutnud näidata olekupõhiseid erinevusi (Loriaux et al., 2011). Samamoodi võimendavad amfetamiini sisekontrolliga mikro-infusioonid tugevalt hoova vajutamist kroonide juuresolekul pavlovia-instrumentaalsel ülekandel (PIT), nagu ka kroonilise eeltöötluse kogemus kokaiiniga (Wyvell ja Berridge, 2000; Saddoris et al., 2011; LeBlanc et al., 2013). Tõepoolest, PIT käitumist võimendava iseenesest manustatava kokaiini kasutamise kogemus suurendab eelistatavalt ka tuumaga seotud NAc koore neuraalset kodeerimist (Saddoris et al., 2011).

See IS-i ja PE-i mustrid kestas ja südamikus näivad nii söögiisu kui ka aversiivseid tingimusi. Pavloviuse hirmutamise korral suurendab DA-kesta faasilist DA-d tähtsamate aversiivsete märkide puhul, samal ajal kui DA-tuum nägi vähenemist ja pauside vabastamist, mis viitab PE-tüüpi prognoosile negatiivse tulemuse kohta (Badrinarayan et al., 2012). Seega võib isegi negatiivseid (kuid tähtsamaid) sündmusi arvestada IS-tüüpi mudeliga kesta sees, samal ajal kui tuum DA vabanemine on tugevalt seotud tulemuse väärtuse prognoosidega.

PE ja IS signalisatsiooni keerukus konditsioneerimisel

Üks hoiatus on see, et pavlovia konditsioneerimisel näitavad loomad, kes eelistavad ennustavaid vihjeid („märkide jälgijad”), paremat DA-i vabanemist NAc südamikus võrreldes nendega, mis kohe toidupudelile lähevad („eesmärgi jälgijad”); Flagel et al., 2011). Seda suurenenud märkide jälgimist kirjeldatakse kui toetavat ISi, kuna kii on muutunud oluliseks stiimuliks, mis on võimeline toimima motiveeriva “magnetina” ja sarnaneb südamiku sarnaste leidudega.Aragona et al., 2009; Peciña ja Berridge, 2013; Wassum jt, 2013; Ostlund et al., 2014). See tundub olevat vastuolus meie PE südamele ja IS-i kaldega koormatud PE-ga.

Oluline on märkida, et DA-signaali vastavat rolli südamikus ja kestas on tõenäoliselt keeruline. Näiteks vähesed ülaltoodud uuringud on sõltumatult uurinud kesta ja südamiku rolli nendes ülesannetes, nii et suurenenud DA südamikus märkide jälgimise loomadel võib lihtsalt peegeldada stimuleerivate DA signaalide üldist suurenemist mezolimbilisel rajal. Lisaks ei poolda me absoluutset jagunemist; leidsime TL-le DA-iO südamikus, kuigi DA on SLO kestas kestus, hoolimata muutustest motivatsioonis väljasuremise ajal, mis viitab sellele, et IS tunnused võivad olla südamikus ja PE südamikus (kuigi madalamal tasemel ja / või vähem reageerivad ülesannete dünaamikale). Pigem soovitame, et südamik ja kest esindaksid kriitilist kallutamist PE- ja IS-tüüpi kodeerimismustrite suhtes, mis on kooskõlas striatali anatoomia järjestikama koostisega (Haber, 2014).

Mõju sõltuvusele

Mudelil põhinevad erinevused tuum- ja koorega DA signaalides on olulised tagajärjed peale loomuliku tasuõppe. Näiteks, kuigi kuritarvitatavad ravimid on esialgu rahuldust pakkuvad, võivad aja jooksul ravimiga seotud stiimulid tekitada tugeva aversiivse iha tundeid, kehtestades negatiivse afektiivse seisundi, mis juhib narkootikumide otsimist (Koob ja Le Moal, 1997). Pikaajaline narkootikumide abstinensus suurendab ravimiga seotud stiimulite mõju, mida nimetatakse iha inkubatsiooniks.Grimm et al., 2001; Hollander ja Carelli, 2005; Pickens et al., 2011). Prognoositud tulemus (ravim) ei muutu nii vahetu kui ka abstinentse seisundi korral, kuid motivatsioon narkootikumide tarvitamise jätkamiseks on abstinentide puhul tugev. See viitab märkimisväärsele muutusele nende stiimulite stiimulites ja ennustab, et karskuses tuleks eelistatult näha karskusega seotud muutusi. Seoses sellega, kui ravimit ise manustavatele rottidele esitatakse kokaiini ennustavaid vihjeid, mis kutsuvad esile vastumeelset motivatsiooni, jälgivad DA signaalimuutused looma, kuid mitte südamiku vastumeelset seisundit (Wheeler et al., 2011). Need tulemused toetavad kollektiivselt seda, et DA ja põhiline panus õppimisse ja motivatsioonini on kooskõlas nii looduslike kui ka narkootikumide hüvedega.

Allmärkused

  • Saadud juuni 18, 2015.
  • Läbivaatamine sai juuli 8, 2015.
  • Aktsepteeritud juuli 15, 2015.

  • Seda tööd toetasid narkootikumide kuritarvitamise riiklikud asutused DA028156 ja DA035322 MPS-ile ja DA017318-ile ning DA034021-ile RMC-le ja DA010900-i RMW-le. Täname dr Elizabeth Westi selle töö varasema eelnõu kohta tehtud märkuste eest.

  • Autorid ei deklareeri konkureerivaid finantshuve.

  • Kirjavahetus tuleks saata Dr Michael Saddorisele, Colorado Boulderi ülikooli psühholoogia ja neuroteaduse osakonnale, Muenzingerile, UCB 345ile, Boulderile, CO 80309-0345ile. [meiliga kaitstud]

viited

  1. ↵
    1. Aragona BJ
    2. Päev JJ,
    3. Roitman MF,
    4. Cleaveland NA,
    5. Wightman RM
    6. Carelli RM

    (2009) Piirkondlik spetsiifilisus faasiliste dopamiini ülekandemustrite reaalajas arengus rottidel katse-kokaiini assotsiatsiooni omandamisel. Eur J Neurosci 30: 1889 – 1899.

  2. ↵
    1. Badrinarayan A,
    2. Wescott SA,
    3. Vander Weele CM,
    4. Saunders BT,
    5. Couturier BE,
    6. Maren S,
    7. Aragona BJ

    (2012) Aversiivsed stiimulid moduleerivad diferentseeritult reaalajas toimuvat dopamiini ülekande dünaamikat tuuma accumbens südamikus ja kestas. J Neurosci 32: 15779 – 15790.

  3. ↵
    1. Berridge KC

    (2012) Ennustusvigast kuni stimuleeriva tähtsuseni: tasu motivatsiooni mesolimbiline arvutus. Eur J Neurosci 35: 1124 – 1143.

  4. ↵
    1. Berridge KC,
    2. Robinson TE

    (1998) Milline on dopamiini roll tasu eest: hedooniline mõju, tasu õppimine või stiimulid? Brain Res Rev 28: 309 – 369.

  5. ↵
    1. Bromberg-Martin ES,
    2. Matsumoto M,
    3. Hikosaka O

    (2010) Dopamiin motivatsioonikontrollis: tasuv, aversiivne ja hoiatav. Neuron 68: 815 – 834.

  6. ↵
    1. Budygin EA,
    2. John CE,
    3. Mateo Y,
    4. Jones SR

    (2002) Kokaiini puudumine dopamiini kliirensi dopamiini transporteri tuumade akumuleerumise tuumade südamikus ja kestas. J Neurosci 22: RC222.

  7. ↵
    1. Cacciapaglia F,
    2. Saddoris MP,
    3. Wightman RM
    4. Carelli RM

    (2012) Dopamiini diferentsiaalne vabanemise dünaamika tuuma accumbens'i südamikus ja kest jälgivad sahharoosi eesmärgipärase käitumise erinevaid aspekte. Neurofarmakoloogia 62: 2050 – 2056.

  8. ↵
    1. Cohen JY,
    2. Haesler S,
    3. Vong L,
    4. Lowell BB,
    5. Uchida N

    (2012) Neuron-tüüpi spetsiifilised signaalid tasu ja karistuse jaoks ventral tegmental piirkonnas. loodus 482: 85 – 88.

  9. ↵
    1. Päev JJ,
    2. Jones JL,
    3. Wightman RM
    4. Carelli RM

    (2010) Phasic nucleus accumbens dopamiini vabanemine kodeerib pingutus- ja viivitusega seotud kulusid. Biol Psychiatry 68: 306 – 309.

  10. ↵
    1. Flagel SB,
    2. Clark JJ,
    3. Robinson TE,
    4. Mayo L,
    5. Czuj A,
    6. Willuhn I,
    7. Akers CA
    8. Clinton SM
    9. Phillips PE,
    10. Akil H

    (2011) Dopamiini selektiivne roll stimuleeriva tasu omandamisel. loodus 469: 53 – 57.

  11. ↵
    1. Gan JO,
    2. Walton ME,
    3. Phillips PE

    (2010) Mesolimbilise dopamiini tulevaste hüvede eraldatav kulu ja kasu. Nat Neurosci 13: 25 – 27.

  12. ↵
    1. Grimm JW,
    2. Loodan, et BT
    3. Tark RA,
    4. Shaham Y

    (2001) Neuroadaptatsioon: kokaiini iha inkubeerimine pärast eemaldamist. loodus 412: 141 – 142.

  13. ↵
    1. Haber SN

    (2014) dopamiini koht koorik-basaalse ganglioni ahelas. Neuroscience 282C: 248 – 257.

  14. ↵
    1. Heien ML,
    2. Khan AS,
    3. Ariansen JL,
    4. JER JER,
    5. Phillips PE,
    6. Wassum KM,
    7. Wightman RM

    (2005) Dopamiini kõikumiste reaalajas mõõtmine pärast kokaiini käitumist rottide käitumise ajus. Proc Natl Acad Sci USA 102: 10023 – 10028.

  15. ↵
    1. Hollander JA,
    2. Carelli RM

    (2005) Kokaiini enda manustamisest hoidumine suurendab sihtmärgiga suunatud käitumiste neuronaalset kodeerimist. Neuropsychopharmacology 30: 1464 – 1474.

  16. ↵
  • ↵
    1. Keithley RB,
    2. Carelli RM,
    3. Wightman RM

    (2010) auaste hindamine ja mitmemõõtmeline analüüs in vivo kiiresti skaneerivad tsüklilised voltameetrilised andmed. Anal Chem 82: 5541 – 5551.

  • ↵
    1. Koob GF,
    2. Le Moal M

    (1997) Narkootikumide kuritarvitamine: hedooniline homeostaatiline düsregulatsioon. teadus 278: 52 – 58.

  • ↵
    1. LeBlanc KH,
    2. Maidment NT,
    3. Ostlund SB

    (2013) Korduv kokkupuude kokaiiniga soodustab motiveeriva motivatsiooni avaldumist ja indutseerib harilikku kontrolli rottidel. PloS One 8: e61355.

  • ↵
    1. Loriaux AL,
    2. Roitman JD,
    3. Roitman MF

    (2011) Nucleus accumbens shell, kuid mitte südamik, jälgib soola motivatsiooni väärtust. J Neurofüsiol 106: 1537 – 1544.

  • ↵
    1. Olmstead MC,
    2. Parkinson JA,
    3. Miles FJ,
    4. Everitt BJ,
    5. Dickinson A

    (2000) Kokaiini otsimine rottide poolt: reguleerimine, tugevdamine ja aktiveerimine. Psühhofarmakoloogia 152: 123 – 131.

  • ↵
    1. Ostlund SB,
    2. LeBlanc KH,
    3. Kosheleff AR,
    4. Wassum KM,
    5. Maidment NT

    (2014) Fasiline mesolimbiline dopamiini signalisatsioon kodeerib korduva kokaiiniga kokkupuutest tingitud stimuleeriva motivatsiooni hõlbustamist. Neuropsychopharmacology 39: 2441 – 2449.

  • ↵
    1. Owesson-White CA,
    2. Ariansen J,
    3. Stuber GD,
    4. Cleaveland NA,
    5. JER JER,
    6. Wightman RM
    7. Carelli RM

    (2009) Kokaiini otsiva käitumise neuroloogiline kodeerimine langeb kokku faasilise dopamiini vabanemisega accumbens'i südamikus ja kestas. Eur J Neurosci 30: 1117 – 1127.

  • ↵
    1. Pan WX,
    2. Schmidt R,
    3. Wickens JR,
    4. Hyland BI

    (2005) Dopamiinirakud reageerivad klassikalise konditsioneerimise ajal prognoositud sündmustele: tõendid abikõlblikkuse jälgimisvõrgus. J Neurosci 25: 6235 – 6242.

  • ↵
    1. Peciña S,
    2. Berridge KC

    (2013) Dopamiin või tuumaklumbaatide opioidide stimuleerimine sarnaselt võimendab kii-vallandatavat "soovi" tasu saamiseks: kogu südamik ja mediaalne kesta, mis on kaardistatud substraatidena PIT suurendamiseks. Eur J Neurosci 37: 1529 – 1540.

  • ↵
    1. Pickens CL,
    2. Airavaara M,
    3. Theberge F,
    4. Fanous S,
    5. Loodan, et BT
    6. Shaham Y

    (2011) Uimastamise iha inkubatsiooni neurobioloogia. Trendid Neurosci 34: 411 – 420.

  • ↵
    1. Redish AD

    (2004) Sõltuvus kui arvutusprotsess on läinud viltu. teadus 306: 1944 – 1947.

  • ↵
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2008) Läbivaatamine: sõltuvuse stimuleeriv teooria: mõned praegused probleemid. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci 363: 3137 – 3146.

  • ↵
    1. Roitman MF,
    2. Stuber GD,
    3. Phillips PE,
    4. Wightman RM
    5. Carelli RM

    (2004) Dopamiin toimib toidu otsimise allsõlme modulaatorina. J Neurosci 24: 1265 – 1271.

  • ↵
    1. Saddoris MP,
    2. Gallagher M,
    3. Schoenbaum G

    (2005) Kiire assotsiatiivne kodeerimine basolateraalses amygdalas sõltub ühendustest orbitofrontaalse ajukoorega. Neuron 46: 321 – 331.

  • ↵
    1. Saddoris MP,
    2. Stamatakis A,
    3. Carelli RM

    (2011) Pavloviaani-instrumentaalse ülekande neuronaalsed korrelatsioonid tuuma accumbens'i kestas on valikuliselt potentseeritud pärast kokaiini enese manustamist. Eur J Neurosci 33: 2274 – 2287.

  • ↵
    1. Saddoris MP,
    2. Sugam JA,
    3. Cacciapaglia F,
    4. Carelli RM

    (2013) Kiire dopamiini dünaamika akumulaatori südamikus ja kestas: õppimine ja tegevus. Front Biosci (Elite Ed) 5: 273 – 288.

  • ↵
    1. Saddoris MP,
    2. Sugam JA,
    3. Stuber GD,
    4. Witten IB,
    5. Deisseroth K,
    6. Carelli RM

    (2015) Mesolimbiline dopamiin jälgib dünaamiliselt ja on põhjuslikult seotud väärtuspõhise otsuste tegemise diskreetsete aspektidega. Biol Psychiatry 77: 903 – 911.

  • ↵
    1. Schoenbaum G,
    2. Setlow B,
    3. Saddoris MP,
    4. Gallagher M

    (2003) Prognoositava tulemuse kodeerimine ja omandatud väärtus orbitofrontaalses ajukoores kihi proovide võtmise ajal sõltub basolateraalse amygdala sisendist. Neuron 39: 855 – 867.

  • ↵
    1. Schultz W
    2. Dickinson A

    (2000) Ennustusvigade neuronaalne kodeerimine. Annu Rev Neurosci 23: 473 – 500.

  • ↵
    1. Schultz W
    2. Dayan P,
    3. Montague PR

    (1997) Ennustuse ja tasu närvisubstraat. teadus 275: 1593 – 1599.

  • ↵
    1. Smith KS,
    2. Berridge KC,
    3. Aldridge JW

    (2011) Lõbustuspõhimõtete ja õppimissignaalide eristamine meelerahu ahelas. Proc Natl Acad Sci USA 108: E255 – E264.

  • ↵
    1. Sugam JA,
    2. Päev JJ,
    3. Wightman RM
    4. Carelli RM

    (2012) Phasic nucleus accumbens dopamiin kodeerib riskipõhist otsustuspraktikat. Biol Psychiatry 71: 199 – 205.

  • ↵
    1. Tindell AJ,
    2. Smith KS,
    3. Berridge KC,
    4. Aldridge JW

    (2009) Dünaamiline arvutus stimuleerivast positsioonist: „tahab”, mida kunagi „ei meeldinud”. J Neurosci 29: 12220 – 12228.

  • ↵
    1. Tobler PN,
    2. Dickinson A,
    3. Schultz W

    (2003) Dopamiini neuronite prognoositava tasu tegematajätmise kodeerimine konditsioneeritud inhibeerimise paradigmas. J Neurosci 23: 10402 – 10410.

  • ↵
    1. Waelti P,
    2. Dickinson A,
    3. Schultz W

    (2001) Dopamiini vastused vastavad formaalse õppe teooria peamistele eeldustele. loodus 412: 43 – 48.

  • ↵
    1. Wassum KM,
    2. Ostlund SB,
    3. Maidment NT

    (2012) Fasiline mesolimbiline dopamiini signaalimine eelneb ennustamisele ja ennustab ennast käivitava toimingute järjestuse ülesande täitmist. Biol Psychiatry 71: 846 – 854.

  • ↵
    1. Wassum KM,
    2. Ostlund SB,
    3. Loewinger GC,
    4. Maidment NT

    (2013) Fasiline mesolimbiline dopamiini vabanemine jälgib tasu otsimist pavlovia-instrumentaalse ülekande avaldamise ajal. Biol Psychiatry 73: 747 – 755.

  • ↵
    1. Wheeler RA
    2. Aragona BJ
    3. Fuhrmann KA,
    4. Jones JL,
    5. Päev JJ,
    6. Cacciapaglia F,
    7. Wightman RM
    8. Carelli RM

    (2011) Kokaiini vihjed juhivad vastandlikke kontekstist sõltuvaid muutusi tasu töötlemisel ja emotsionaalses olekus. Biol Psychiatry 69: 1067 – 1074.

  • ↵
    1. Wyvell CL,
    2. Berridge KC

    (2000) Ambetamiinisiseste amfetamiini kasutamine soodustab sahharoosi tasu konditsioneeritud stimuleerivat tähtsust: tasu suurendamine, mida soovitakse ilma täiustatud “meeldivuse” või vastuse tugevdamiseta. J Neurosci 20: 8122 – 8130.

  • ↵
    1. Yorgason JT,
    2. España RA,
    3. Jones SR

    (2011) Demoni voltameetria ja analüüsi tarkvara: kokaiiniga indutseeritud muutuste analüüs dopamiini signalisatsioonis, kasutades mitmeid kineetilisi meetmeid. J Neurosci meetodid 202: 158 – 164.

  • ↵
    1. Zhang J,
    2. Berridge KC,
    3. Tindell AJ,
    4. Smith KS,
    5. Aldridge JW

    (2009) stimuleeriva tähtsuse närviline arvutusmudel. PLoS Comput Biol 5: e1000437.

    •