Kofeiin suurendab striatoorse dopamiini D2 / D3 retseptori kättesaadavust inimese ajus (2015)

Viide: Translatiivsed psühhiaatria (2015) 5, e549; doi: 10.1038 / tp.2015.46

Avaldatud veebis 14. aprillil 2015

ND Volkow1, GJ Wang1, J Logan2, D Alexoff2, JS Fowler2, PK Thanos2, C Wong1, V Casado3, S Ferre4 ja D Tomasi1

  1. 1Intramuraalne uurimisprogramm, Riiklik Alkoholi kuritarvitamise ja alkoholismi instituut, Bethesda, MD, USA
  2. 2Brookhaven National Laboratory, Upton, NY, USA
  3. 3Biokeemia ja molekulaarbioloogia osakond, Barcelona ülikool, Barcelona, ​​Hispaania
  4. 4Intramuraalne uurimisprogramm, Narkootikumide kuritarvitamise riiklik instituut, Baltimore, MD, USA

Kirjavahetus: dr ND Volkow, Intramural Research Program, Narkootikumide kuritarvitamise riiklik instituut, 6001 Executive Boulevard, tuba 5274, Bethesda, MD 20892, USA. E-post: [meiliga kaitstud]

Sai 29. detsembril 2014; Vastu võetud 10. veebruaril 2015

Lehe algus

Abstraktne

Maailma enim tarbitud psühhoaktiivse aine kofeiini kasutatakse ärkveloleku edendamiseks ja erksuse suurendamiseks. Nagu ka teised äratust soodustavad ravimid (stimulandid ja modafiniil), suurendab kofeiin dopamiini (DA) signaaliülekannet ajus, mida ta teeb peamiselt adenosiini A antagoniseerimise teel.2A retseptorid (A)2AR). Siiski on ebaselge, kas kofeiin suurendab inimeste poolt tarbitud doosides DA vabanemist või kas see moduleerib postünaptiliste DA retseptorite funktsioone nende interaktsiooni kaudu adenosiini retseptoritega, mis neid moduleerivad. Me kasutasime positronemissiooni tomograafiat ja [11C] raclopriid (DA D2/D3 endogeensele DA-le tundlik retseptori radioligand), et hinnata, kas kofeiini sisaldus suureneb striatumis DA-tervete kontrollide korral. Kofeiin (20 mg po) suurendas oluliselt D-i kättesaadavust2/D3 retseptorid putameni ja ventraalse striatumiga, kuid mitte platseeboga. Lisaks on kofeiini poolt põhjustatud D suurenemine2/D3 retseptori kättesaadavus ventraalses striatumis oli seotud kofeiini poolt indutseeritud teravuse suurenemisega. Meie tulemused näitavad, et inimese ajus suurendab tavaliselt kofeiini DA D kättesaadavust2/D3 retseptorid, mis näitab, et kofeiin ei suurenda DA striatumis, kuna see oleks vähenenud D2/D3 retseptori kättesaadavus. Selle asemel tõlgendame oma järeldusi, et kajastada D suurenemist2/D3 retseptori tasemed striatumis kofeiiniga (või muutused afiinsuses). Seos D suurenemise vahel2/D3 retseptorite kättesaadavus vatsakese striatumis ja tähelepanelikkuses viitab sellele, et kofeiin võib osaliselt suurendada D \ t2/D3 retseptoritega.

Lehe algus

Sissejuhatus

Kofeiin on kõige enam tarbitav psühhoaktiivne aine.1 Selle käitumuslikud farmakoloogilised toimed on sarnased stimulantide (amfetamiini ja metüülfenidaadi) ja modafiniili omadega, mis on ravimid, mis suurendavad dopamiini (DA) signaaliülekannet, blokeerides DA transportijaid ja / või suurendades DA vabanemist terminalidest.2, 3, 4 Nende ravimite DA-t suurendav toime on nende äratamise aluseks5, 6 ja tugevdavad mõjud.7, 8, 9, 10 Seevastu prekliinilised uuringud näitavad, et kofeiini farmakoloogilisi toimeid vahendab selle antagonism adenosiini retseptoritele (A1 Ja A2A alatüübid).11 Eelkõige selle antagonism A suhtes2A retseptorid (A)2AR) striatumis on seotud selle dopamiinergiliste toimetega.12 Samamoodi on kofeiini poolt põhjustatud liikumisaktiivsuse suurenemine13 ja erutus14 näib olevat vahendajaks A2AR, kuna need A-s puuduvad2AR knockout hiired ja vaigistamine A2AR on lühikese juuksenõelaga RNA tuumaklundis häirib kofeiini toimet ärkvelolekule.15

Striatum väljendab kõrget A-taset2AR, kus neid ekspresseeritakse koos postsünaptilise D-ga2 retseptorid (D2R) moodustades A2ARD2R heteromeerid.16, 17, 18 Allosteeriliste ja teise messenger-interaktsioonide kaudu pärsib adenosiin D-d2R signaalimine. Seega, striatu neuronites, A2AR agonistid D vähenevad2R agonisti sidumine.19 Kofeiin, blokeerides A2AR võib suurendada DA signaaliülekannet läbi katkematu D2R.20 Kuigi algselt väideti, et adenosiini A kofeiini antagonism1 retseptorite tulemusena suurenes DA accumbens'i \ t21 see leid saadi alles pärast väga suurte kofeiini annuste manustamist ja seda ei kinnitanud teised.22, 23 Lisaks on aju kujutamise uuring koos [11C] raclopride, mis on radioligand, mis konkureerib endogeense DA-ga D-ga seondumiseks2 ja D3 retseptorid (D2/D3R), näitas, et suukaudne kofeiin (200 mg) suurendas selle sidumist striatumis, \ t24 mis on vastuolus DA suurenemisega. Siiski on uuringust saadud väike valimi suurus (n= 8) välistab selle üldistatavuse. Seega jääb selgusetuks, kas kofeiin suurendab striatal-DA ja kofeiini häiret mõjutavate toimete mehhanismi (d) inimese ajus.

Et hinnata, kas kofeiin suurendab DA-d inimese ajus, kasutasime positronemissiooni tomograafiat (PET) ja [11C] raclopriid25 ja testis 20i tervet kontrolli üks kord platseeboga ja üks kord suukaudse kofeiiniga. 300-mg kofeiini annus valiti nii, et see peegeldaks kofeiini keskmist kogust 2-3i tassi kohvides. Me oletasime, et kofeiin ei suurenda striatumis DA-d, vaid suurendaks DIA-signalisatsiooni, suurendades D-d.2R.

Lehe algus

materjalid ja meetodid

Õppeained

Selles uuringus osalesid 20i terved isased kontrollerid (38 ± 8 aastat, kehamassiindeks 26 ± 3; hariduse 14 ± 2 aastat) kohalike ajalehtede reklaamide kaudu. Välistamiskriteeriumid hõlmasid rohkem kui kahe kofeiinijooki tarbimist päevas, praegust või varasemat psühhiaatrilist haigust vastavalt DSM IV-le, kaasa arvatud mis tahes ainete kasutamise häired (suitsetajad jäeti välja); neuroloogiline, kardiovaskulaarne või endokrinoloogiline haigus; pea trauma anamneesis, kui teadvuse kaotus on suurem kui 30 min; ja praegune meditsiiniline haigus. Seitseteist osalejat teatasid, et nad ei joo kohvi (või kofeiinijooke), üks neist teatas ühe tassi päevas ja kaks teatasid kaks tassi päevas. Kirjalik informeeritud nõusolek saadi kõigilt teemadelt ning uuringud vaadati läbi ja kiideti heaks Stony Brooki Ülikooli meditsiinikeskuse institutsionaalse kontrollnõukogu poolt.

Enesearuanded ja kaalud ning kardiovaskulaarsed meetmed

Kofeiini käitumuslike mõjude uurimiseks hindasime endi aruannet subjektiivse ettekujutuse kohta „tähelepanelikkuse”, „väsimuse“, „unisuse” ja „meeleolu” kohta, kasutades analoogkaalusid (1-st 10-i), mis saadi enne ja 30 ja 120 min pärast platseebot või kofeiini manustamist, nagu eelnevalt kirjeldatud.26 On näidatud, et analoogkaalude kasutamine ravimi toimete enesearuannete hindamiseks on reprodutseeritavad ja ennustavad ravivastuseid.27 Korrelatsioonianalüüsi jaoks kasutasime saadud tulemusi 120 min pärast kofeiini manustamist.11C] raclopride skaneerimine), mis on kofeiini maksimaalse toime ajaks (60 – 120 min).28

Südame löögisagedus ja vererõhk registreeriti kolm korda viie minuti järel enne platseebo või kofeiini manustamist ja seejärel perioodiliselt, kuni 120 min pärast platseebot või kofeiini. Enne platseebot või kofeiini võetud meetmeid mõõdeti keskmiselt (ravimieelsed meetmed) ja 60 – 120 min-i manustamist pärast ravimi manustamist keskmiselt kui ravimi järgseid meetmeid. Ravimi toimeid hinnati paarikaupa t- uuringu järgsed ja ravijärgsed meetmed.

Kofeiini sisaldus plasmas

Veeniline veri võeti enne ja pärast 30i, 60i ja 120i manustamist pärast kofeiini manustamist. Kofeiin plasmas määrati kõrgefektiivse vedelikkromatograafia abil.29

PET-i skaneerimine

Me kasutasime HR + tomograafiat (eraldusvõime 4.5 × 4.5 × 4.5 mm täislaiusega pool maksimaalselt, 63 viilud) koos [11C] raclopride 4 – 8 mCi (spetsiifiline aktiivsus 0.5 – 1.5 Ci μM-1 pommitamise lõpus). Kujutamise protseduurid olid eelnevalt kirjeldatud.30 Lühidalt, 20i dünaamilise emissiooni skaneeringud saadi kohe pärast süstimist kokku 54 min. Osalejad skaneeriti [11C] raclopride kaks korda, üks kord platseeboga ja üks kord kofeiiniga; platseeboga skaneeriti 2 h enne kofeiini skaneerimist. Kofeiini (300 mg) ja platseebot (suhkru tablett) manustati suukaudselt 60 min enne [11C] raclopride süstimine. Valisime 60 min, kuna suukaudse kofeiini maksimaalsed toimed esinevad ~ 60 min, kui seda manustatakse tabletina.28 Kofeiini poolväärtusaeg plasmas on ~ 3 – 5 h,31 nii et see ajapunkt tagas PET-mõõtmiste ajal kõrgeid kofeiini tasemeid (60 – 120 min pärast kofeiini).

PET kujutise analüüs

Analüüsime mittesobiva sidumispotentsiaali (BP)ND) pildid, kasutades statistilist parameetrilist kaardistamist (SPM8; Neuroimagingi Wellcome Trust Center, London, UK), mis võimaldas meil teha võrdlusi pikslite kaupa.32 Täpsemalt hindasime iga voksli kohta jaotusmahu suhte, mis vastab võrdluspiirkonnana kasutatava raadiosagedusliku koe kontsentratsiooni striatumil ja väikeajus sisalduva tasakaalu mõõtmisele.33 Need pildid normaliseeriti seejärel Montreali neuroloogilise instituudi stereotaktilise ruumiga, kasutades 12-parameetri afiinmuundumist ja 2-mm isotroopseid voksleid. Kohandatud Montreali Neuroloogilise Instituudi mall, mis oli varem välja töötatud kasutades 34i tervete subjektide pilte, mis on saadud [11C] raclopride ja sama PET-skaneerimisjärjestus,34 kasutati jaotusmahu suhte kujutiste ruumiliseks normaliseerimiseks. Jaotusmahu suhtarvude voksid vastavad BP-leND + 1.

Sõltumatu regiooni (ROI) analüüs viidi läbi, kasutades eelnevalt valitud ROI-d caudate, putamen ja ventral striatum (VS), nagu eelnevalt kirjeldatud25 kinnitama SPMi järeldusi. ROI-meetodeid kasutati korrelatsioonianalüüsi tegemiseks kofeiini oluliselt mõjutanud käitumismeetmetega ja korrelatsioonide hindamiseks kofeiini sisaldusega plasmas.

Statistilised analüüsid

Aju kaardid (BPND) tasandati SPM8-is ruumiliselt 8-mm isotroopse Gaussi tuuma abil, et minimeerida aju anatoomia varieeruvusega seotud toimeid subjektide vahel. MRIcro tarkvaraga kaasas olevate digitaalsete anatoomiliste aju atlaste abil loodi striatum mask (dorsal striatum ja VS).www.cabiatl.com/mricro/). Täpsemalt määrati strreatiumile (caudate, putamen ja VS) vastavad vokslid Montreali neuroloogilise instituudi stereotaktilises ruumis, kasutades automatiseeritud anatoomilise märgistamise atlasit.35 Ravimi toime hindamiseks (platseebo vs kofeiin) kasutati BP ühekordset (in vitro) variatsioonianalüüsiND SPM8iga. Statistiline olulisus määrati rangete künniste järgi PFWE<0.05, korrigeeritud mitme võrdlusega voksli tasandil (striataalse maski piires), kasutades juhusliku välja teooriat koos perekonnapõhise veaparandusega. Visualiseerimise eesmärgil seoses platseebo ja kofeiini vahel oluliselt erinenud piirkondade MRI asukohaga kasutasime korrigeerimata künnist P

Sõltumatu ROI analüüsi jaoks määrati statistiline olulisus väärtusele P<0.05, kui see kinnitas SPM tulemusi.

Käitumis- ja kardiovaskulaarsete meetmete puhul võrdlesime iga ajapunkti platseebo ja kofeiini skooride vahel, kasutades korduvat dispersioonanalüüsi. Kofeiini muutunud piirkondade vahelise seose hindamiseks tehti korrelatsioonianalüüsidND ja kofeiini oluliselt mõjutanud käitumuslikud meetmed. Olulisus määrati P

Lehe algus

Tulemused

Kofeiini mõju enesearuannetele ja kardiovaskulaarsetele meetmetele

Kofeiini ja platseebo võrdlus vastavatel ajahetkedel näitas, et nii 30i "tähelepanelikkuse" iseenesest teatati märkimisväärselt. "P= 0.05) ja 120is (P= 0.01) ja madalamad skoorid "unisus" 120is "(P= 0.04) kui platseebo. Kofeiini ja platseebo vahelised erinevused meeleolu ja väsimuse hindamisel saavutasid ainult trendi mõju (P> 0.06 <0.09; Joonis 1).

Joonis 1.

Joonis 1 - Kahjuks ei saa me selle jaoks saada kättesaadavat alternatiivset teksti. Kui vajate selle pildi saamiseks abi, võtke palun ühendust aadressil help@nature.com või autoriga

Platseebo ja kofeiini käitumuslikud toimed enne ja 30 ja 120 min pärast manustamist. Olulisus vastab platseebo (hallid sümbolid) ja kofeiini (mustad sümbolid) võrdlemisele ning väärtused vastavad vahenditele ja standardvigadele.

Täielik joonis ja legend (54K)

 

Kofeiin (pre-post) ei mõjutanud oluliselt südame-veresoonkonna keskmisi meetmeid. Täpsemalt, südame löögisageduse, enne platseebot (70 ± 10 vs 64 ± 9) või enne kofeiini (66 ± 9 vs 65 ± 11); süstoolse rõhu jaoks, enne platseebot (124 ± 6 vs 122 ± 7) või enne kofeiini (128 ± 11 vs 129 ± 9); või diastoolse rõhu korral enne platseebot (67 ± 10 vs 65 ± 9) või enne kofeiini (71 ± 12 vs 69 ± 11); ükski neist ei erine üksteisest oluliselt.

Kofeiini sisaldus plasmas

Enne kofeiini manustamist võetud plasmaproovides ei olnud tuvastatavaid kofeiini tasemeid. Kofeiini kontsentratsiooni mõõdud plasmas olid 4.7 ± 2 μg ml-1 30 min, 5.2 ± 1 μg ml-1 60 min ja 4.8 ± 0.6 μg ml juures-1 kell 120 min. See kinnitas, et meil oli kofeiini maksimaalne tase plasmas [...]11C] raclopride süstimine (60 min pärast kofeiini) ja kõrge tase käitumuslike meetmete ajal (30 ja 120 min pärast kofeiini).

Kofeiini mõju D-le2/D3R kättesaadavus

SPM näitas, et kofeiin suurenes D2/D3R kättesaadavus (täheldatud BP suurenemisena)ND) parempoolses ja vasakpoolses striatumis (kaasa arvatud selja putamen ja VS), nagu on näidatud nii keskmiste statistiliste kaartide kui ka oluliste klastrite keskelt eraldatud individuaalsete väärtuste põhjal (Joonis 2, Tabel 1).

Joonis 2.

Joonis 2 - Kahjuks ei saa me selle jaoks saada kättesaadavat alternatiivset teksti. Kui vajate selle pildi saamiseks abi, võtke palun ühendust aadressil help@nature.com või autoriga

(a) Statistilise parameetrilise kaardistamisega (SPM) saadud aju kaardid, mis näitavad olulisi erinevusi D-s2/D3R kättesaadavus, mida kvantifitseeriti mittesobiva sidumispotentsiaalina (BPND), platseebo ja kofeiini vahel kontrastkofeiini> platseebo korral. Olulisuse künnis vastab väärtusele Pu<0.01, klastrid> 100 vokslit. (b) BP individuaalsed väärtusedND pärast platseebot ja kofeiini pärast dorsaalses putamenis ja ventral striatumis ekstraheeritud meetmetest.

Täielik joonis ja legend (133K)

 

Tabel 1 - BP muutuste statistiline olulisusND kontrastse kofeiini puhul platseebost suurem.

Tabel 1 - statistiline olulisus platseebost suuremate kontrastaine kofeiini BPND muutuste suhtes - Kahjuks ei ole meil võimalik sellele ligipääsetavat alternatiivset teksti pakkuda. Kui vajate selle pildi saamiseks abi, võtke palun ühendust aadressil help@nature.com või autorigaTäielik tabel

 

Sõltumatud ROI analüüsid kinnitasid, et kofeiin võrreldes platseeboga põhjustas väikese, kuid märkimisväärse BP suurenemiseND, putamenis (platseebo: 2.84 ± 0.37 vs kofeiin: 2.97 ± 0.35; P= 0.05) ja VS (platseebo: 2.69 ± 0.31 vs kofeiin: 2.84 ± 0.39, \ t P= 0.05), kuid mitte caudates.

Kofeiini indutseeritud muutused D-s2/D3R kättesaadavus ja käitumine ning plasmatasemed

Korrelatsioonianalüüs striani ROI ja käitumuslike meetmetega näitas olulist positiivset korrelatsiooni VS ja erksuse vahel (r= 0.56 P= 0.01), mis suureneb D-s2/D3R-kättesaadavus kofeiiniga oli seotud erksuse suurenemisega.

Kofeiini poolt põhjustatud muutuste korrelatsioonianalüüs D2/D3R kättesaadavus striatumis ja kofeiini sisaldus plasmas ei olnud märkimisväärne.

Lehe algus

Arutelu

Siin näitame, et kofeiin suurendab D2/D3R kättesaadavus striatumis (seda tõendab BP suurenemine)ND dorsaalses putamenis ja VS-s) tervete kontrollide rühmas, kus kofeiini tarbimine oli madal. Need leiud on kooskõlas eelmise PET-i tulemustega [11C] röntgenkiirte uuring, mis viidi läbi väikeses rühmas (kaheksa tavalist kohvijoogi), mis teatasid ka D suurenemisest2/D3R kättesaadavus striatumis kofeiiniga (200 mg).24 Nende kahe uuringu tulemused näitavad seega, et kofeiin, mida tavaliselt tarbivad inimesed, võib suurendada DA signaaliülekannet, suurendades D2/D3R tasemed või nende afiinsus, mitte DA vabanemise suurendamine striatumis.

Siin tõlgendame meie BP suurenemise tulemusiND (BP-sND kättesaadavus) koos kofeiiniga, mis näitab, et need peegeldavad D \ t2/D3R tasemed, mitte peegeldavad endogeense DA vähenemist, mis on see, mis tavaliselt suureneb BP-sND tõlgendatakse (vähenenud konkurents DA-ga seondumiseks D-ga2/D3R). Selle tõlgendamise põhjused on järgmised. Esiteks tunnistatakse, et hoiatavad ravimid (amfetamiin, metüülfenidaat ja modafiniil) suurendavad DA vabanemist striatumis.3, 25, 36 Teiseks, kliinilised uuringud on näidanud, et stimulantravimite poolt põhjustatud striatumi suurenemine DA-ga on seotud erksuse suurenemisega.5 Lõpuks on prekliinilised uuringud näidanud, et stimulaatorite ja modafiniili poolt põhjustatud striataalse DA suurenemine on vajalik nende äratust soodustavate meetmete jaoks.6 Seega, kui kofeiin oleks vähenenud DA-s striatumis, oleks see toonud kaasa väsimuse ja unisuse suurenemise, mitte kofeiini manustamise järgse tähelepanelikkuse suurenemise asemel. Meie tõlgendus, et striatali D suurenemine2/D3R-i kättesaadavus VS-s koos kofeiiniga kajastab D suurenemist2/D3R-tasemed on samuti kooskõlas meie järeldustega, et D2 / D3R-i vähenemine VS-s pärast unehäiret on seotud vähenenud tähelepanelikkusega.5

Striato-pallidaalsed neuronid kohandavad oma ergastatavust D muutmise teel2R tasemed membraanis.37 Seega, D2R väheneb DA stimulatsiooniga38 ja vähendatakse DA vähendatud signalisatsiooni.39, 40 D stimuleerimine D-ga2R käivitab nende sisestamise,38 mida saab seejärel taaskasutada või lagundada.38, 41 D2Ri sisestamist reguleerib A2AR,42 agonistid hõlbustavad selle internaliseerumist β-arrestiini 2 seondumise kaudu A-ga2ARD2R retseptori heteromeerid43 A2AR antagonistid segavad D2R internaliseerumine striatu neuronites.44 Seega võib kofeiin häirida toonik A2AD-st sõltuv R-sõltumine2Endogeense adenosiini poolt vahendatud R, mis võib kaasa aidata selle psühhostimuleerivale toimele.14, 19, 45, 46 Tõepoolest, meie tulemused koos nendega, mis varem teatasid, et kofeiin suurenes D2R kättesaadavus striatumis,24 toetada seda tõlgendust. Kuna kofeiin moduleerib DA signaalimist osaliselt selle antagonismi A poolt2AR,47 kofeiini indutseeritud D2Striatumi R suurenemine oleks kooskõlas kofeiini antagonismiga A suhtes2Avahendatud D2R internaliseerimine. Tõepoolest, A2A retseptori knockout hiirtel on suurenenud D2R tasemed striatumis;48 kuigi me ei pruugi tingimata võrdsustada krahhi kroonilist seisundit ägeda kofeiini ekspositsiooni mõjuga.

Vaatamata mehhanismile, mis vastutab striatu D suurenemise eest2/D3R-kättesaadavus, meie tulemused näitavad, et inimestel ei suurenda kofeiin tüüpiliselt tarbitud doosides DA-d striatumis. See on kooskõlas näriliste mikrodialüüsi uuringute tulemustega, mis näitavad, et kofeiin (0.25 – 5 mg kg-1 intravenoosselt või 1.5-i kuni 30 mg kg-1 intraperitoneaalselt), ei suurendanud DA-d \ t22, 23 kuigi teatatud uuring suureneb suure (10 mg kg-1 intraperitoneaalselt), kuid mitte madalam kofeiini annus (3 mg kg-1 intraperitoneaalselt).21 Seega, praeguste ja eelnevate järelduste põhjal24 ja prekliinilised tulemused ei näita, et kofeiin annustes, mis on olulised inimtoiduks, ei suurenda DA-d tuumakinnisesse. Kuna narkootikumide kuritarvitamise võime suurendada DA-d on vajalik nende rahuldava toime ja sõltuvust fenotüübiga seotud neuroadaptatsioonide jaoks,49 see võib selgitada, miks kofeiin ei tekita sõltuvust iseloomustavat kompulsiivset manustamist ja kontrolli kaotamist.50

Kofeiini poolt põhjustatud suurenemine D-s2/D3R-i VS-ga seostati erksuse suurenemisega. See seos erksuse ja D vahel2/D3R kordab meie varasemaid tulemusi unepuudusega, kuid vastupidises suunas, kus näitasime, et D vähenemine2/D3R-i kättesaadavus VS-s unehäirete korral oli seotud erksuse vähenemisega.5 Eelnevas PET-uuringus suurendas kofeiini striatali D2/D3R-saadavus oli seotud väsimuse vähenemisega.24 Seega annab see tõendeid selle kohta, et D-signaali edastamine paraneb2/D3R renaalsetes piirkondades võib suurendada tähelepanelikkust või vähendada väsimust, samas kui vähendatud signalisatsioon võib vähendada tähelepanelikkust või suurendada väsimust.

Uuringu piirangud

Traditsiooniliselt suureneb D2/D3R kättesaadavus koos [11C] raclopride, nagu siin on täheldatud, on tõlgendatud nii, et see peegeldab DA vabanemise vähenemist. Selle asemel, meie mudel viib meid tõlgendama neid D suurenemisena2/D3R tasemed ja / või afiinsuse suurenemine. Kuid meie mudel ei saa välistada võimalust segada, et rohkem kui üks tegur võib mõjutada [11C] raclopriid. Sellega seoses tuleks teha prekliinilisi katseid, mis kasutavad selektiivsemaid ühendeid, et uurida, kas kofeiini mõju on [11C] raclopride sidumine peegeldab D ekspressiooni või afiinsuse muutusi2/D3R ja kas need mõjud peegeldavad kofeiini antagonismi A juures2AR. Ka sellepärast, et [11C] raclopride seondub mõlema D-ga2R ja D3R,51 me ei saa eristada, kas kofeiini poolt esilekutsutud striatsiumi BP suurenemineND peegeldab ainult D suurenemist2R või ka D3R. Kuid putamenis, kus suhteline tihedus D3R on palju madalam kui D2R,52 kofeiini mõju peegeldab tõenäoliselt D2R. Teine meie uuringu potentsiaalne segadus on, et kofeiin vähendab oluliselt aju verevoolu,53 mis võivad BP-d häiridaND meetmed, kuna aju verevarustuse mõjud on väikeaju ja striatumi vahel erinevad.54 Kuid kuna kofeiin vähendab aju verevoolu striatumis suuremal määral kui väikeajus,54 see tooks kaasa striatali BP vähenemiseND, samas kui me näitasime vastupidist; see on striatumi BP korralND kofeiiniga, mis näitab, et meie tulemused ei ole tingitud kofeiini poolt põhjustatud muutustest aju verevoolus. Kuigi raclopridi PET-meetod ei suuda eristada presünaptilist ja postsünaptilist D2 / D3R-i, on asjaolu, et kofeiin on A2A retseptorite antagonist, mis ekspresseeritakse D2R-i ekspresseerivates keskmistes närvirakkudes, kuid mitte DA-neuronites, eeldavad, et toime on postünaptiline. Teine meie uuringute segadus on tellimuse efekt, sest platseebot anti alati 2 h enne kofeiini. Kuid uuringud, mis on hinnanud test-retest reprodutseeritavust raslopridi sidumiseks (kaasa arvatud meie)55, 56 teatanud olulistest erinevustest meetmete vahel isegi siis, kui korduvad meetmed tehti samal päeval57 vastavalt praegusele uuringule, mis näitab, et tellimuse mõju ei ole tõenäoliselt meie tulemuste arvessevõtmine. Me ei suuda hinnata, kas osalejad suutsid kindlaks teha, kas nad said kofeiini või platseebot, kuna me ei uurinud neid uuringu lõpus. Lõpuks me ei kogunud vereproove epinefriini ja norepinefriini kohta, mida kofeiin suurendab.58 Seega ei saa me välistada kofeiini mõju autonoomses süsteemis kofeiini käitumuslikele mõjudele. Sellegipoolest näitab märkimisväärne seos D2R-i kättesaadavuse suurenemise VS-i ja erksuse vahel, et kofeiini mõju D2R-i signaaliülekandele aitab kaasa selle hoiatavale mõjule.

Lehe algus

Järeldus

Näitasime D-d märkimisväärselt2/D3R kättesaadavus striatumis kofeiini manustamisega, mis näitab, et kofeiin on inimeste poolt tarbitud doosides, ei suurenda striatumis DA. Selle asemel tõlgendame oma järeldusi, et näidata, et kofeiini DA-d suurendavad mõjud inimese ajus on kaudsed ja vahendatud D-i suurenemise tõttu.2/D3R tasemed ja / või muutused D-s2/D3R afiinsus.

Lehe algus

Huvide konflikt

Autorid ei kuulu huvide konflikti.

Lehe algus

viited

  1. Mitchell DC, Knight CA, Hockenberry J, Teplansky R, Hartman TJ. Joogikofeiini tarbimine USA Food Chem Toxicol 2014-s; 63: 136–142. | Artikkel | PubMed | ISI |
  2. Cardenas L, Houle S, Kapur S, Busto UE. Suukaudne D-amfetamiin põhjustab [11C] raclopriidi pikaajalise nihkumise, mõõdetuna PET-ga. Synapse 2004; 51: 27–31. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  3. Volkow ND, Fowler JS, Logan J, Alexoff D, Zhu W, Telang F et al. Modafiniili mõju inimese meeste aju dopamiinile ja dopamiini transporteritele: kliinilised tagajärjed. JAMA 2009; 301: 1148–1154. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  4. Volkow ND, Wang G, Fowler JS, Logan J, Gerasimov M, Maynard L et al. Suukaudse metüülfenidaadi terapeutilised annused suurendavad märkimisväärselt rakuvälist dopamiini inimese ajus. J Neurosci 2001; 21: RC121. | PubMed | CAS |
  5. Volkow ND, Tomasi D, Wang GJ, Telang F, Fowler JS, Logan J et al. Tõendid selle kohta, et unepuudus reguleerib inimese aju ventraalses kihus dopamiini D2R. J Neurosci 2012; 32: 6711–6717. | Artikkel | PubMed | ISI |
  6. Wisor JP, Nishino S, Sora I, Uhl GH, Mignot E, Edgar DM. Dopaminergiline roll stimulantide põhjustatud ärkvelolekus. J Neurosci 2001; 21: 1787–1794. | PubMed | ISI | CAS |
  7. Abi-Dargham A, Kegeles LS, Martinez D, Innis RB, Laruelle M. Amfetamiini positiivsete tugevdavate mõjude dopamiini vahendamine tervetel stimuleerivatel naiivsetel vabatahtlikel: tuleneb suurest kohordist. Eur Neuropsychopharmacol 2003; 13: 459–468. | Artikkel | PubMed | ISI |
  8. Nguyen TL, Tian YH, sina IJ, Lee SY, Jang CG. Modafiniili poolt indutseeritud konditsioneeritud koha eelistamine hiirtel dopaminergilise süsteemi kaudu. Sünaps 2011; 65: 733–741. | Artikkel | PubMed | ISI |
  9. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Gatley SJ, Wong C et al. Psühhostimulantide tugevdavat toimet inimestel seostatakse aju dopamiini suurenemisega ja D (2) retseptorite hõivatusega. J Pharmacol Exp Ther 1999; 291: 409–415. | PubMed | ISI | CAS |
  10. Wuo-Silva R, Fukushiro DF, Borcoi AR, Fernandes HA, Procopio-Souza R, Hollais AW et al. Modafiniili sõltuvuspotentsiaal ja rist-sensibiliseerimine kokaiiniga: prekliiniline uuring. Addict Biol 2011; 16: 565–579. | Artikkel | PubMed | ISI |
  11. Banerjee D, Vitiello MV, Grunstein RR. Farmakoteraapia liigse päevase unisuse korral. Sleep Med Rev 2004; 8: 339–354. | Artikkel | PubMed | ISI |
  12. Chen JF, Xu K, Petzer JP, Staal R, Xu YH, Beilstein M et al. Neuroprotektsioon kofeiini ja A (2 A) adenosiini retseptori inaktiveerimise teel Parkinsoni tõve mudelis. J Neurosci 2001; 21: RC143. | PubMed | CAS |
  13. El Yacoubi M, Ledent C, Menard JF, Parmentier M, Costentin J, Vaugeois JM. Kofeiini stimuleerivat toimet hiirte liikumisharjumustele vahendab adenosiin A (2A) retseptorite blokeerimine. Br J Pharmacol 2000; 129: 1465–1473. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  14. Huang ZL, Qu WM, Eguchi N, Chen JF, Schwarzschild MA, Fredholm BB et al. Adenosiini A2A, kuid mitte A1 retseptorid vahendavad kofeiini ergastavat toimet. Nat Neurosci 2005; 8: 858–859. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  15. Lazarus M, Shen HY, Cherasse Y, Qu WM, Huang ZL, Bass CE et al. Kofeiini ärritav toime sõltub adenosiini A2A retseptoritest accumbens-tuuma kestas. J Neurosci 2011; 31: 10067–10075. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  16. Ferre S, Ciruela F, Woods AS, Lluis C, Franco R. Neurotransmitterite retseptori heteromeeride funktsionaalne tähtsus kesknärvisüsteemis. Trends Neurosci 2007; 30: 440–446. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  17. Azdad K, Gall D, Woods AS, Ledent C, Ferre S, Schiffmann SN. Dopamiini D2 ja adenosiini A2A retseptorid reguleerivad NMDA poolt vahendatud ergastust akumbenside neuronites läbi A2A-D2 retseptori heteromerisatsiooni. Neuropsühhofarmakoloogia 2009; 34: 972–986. | Artikkel | PubMed | ISI |
  18. Trifilieff P, Rives ML, Urizar E, Piskorowski RA, Vishwasrao HD, Castrillon J et al. Antigeeni interaktsioonide tuvastamine ex vivo läheduse ligeerimise testi abil: endogeensed dopamiini D2-adenosiini A2A retseptori kompleksid striatumis. Biotehnika 2011; 51: 111–118. | PubMed | ISI |
  19. Ferre S. Kesksete ülenevate neurotransmitterite süsteemide roll kofeiini psühhostimuleerivates mõjudes. J Alzheimeri tõbi 2010; 20 (varustus 1): S35 – S49. | PubMed | ISI |
  20. Fredholm BB, Battig K, Holmen J, Nehlig A, Zvartau EE. Kofeiini toimed ajus, pöörates erilist tähelepanu teguritele, mis soodustavad selle laialdast kasutamist. Pharmacol Rev 1999; 51: 83–133. | PubMed | ISI | CAS |
  21. Solinas M, Ferre S, You ZB, Karcz-Kubicha M, Popoli P, Goldberg SR. Kofeiin indutseerib dopamiini ja glutamaadi vabanemist accumbensi tuumas. J Neurosci 2002; 22: 6321–6324. | PubMed | ISI |
  22. Acquas E, Tanda G, Di Chiara G. Kofeiini erinev mõju dopamiini ja atsetüülkoliini ülekandele uimastite naiivsete ja kofeiiniga eeltöödeldud rottide aju piirkondades. Neuropsühhofarmakoloogia 2002; 27: 182–193. | Artikkel | PubMed | ISI |
  23. De Luca MA, Bassareo V, Bauer A, Di Chiara G. Kofeiin ja akumeenid kestadopamiin. J Neurochem 2007; 103: 157–163. | PubMed | ISI |
  24. Kaasinen V, Aalto S, Nagren K, Rinne JO. Kofeiini dopamiinergiline toime inimese striatumis ja taalamus. Neuroreport 2004; 15: 281–285. | Artikkel | PubMed | ISI |
  25. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Logan J, Schlyer D, Hitzemann R et al. Kujutades endogeenset dopamiini konkurentsi [11C] raclopriidiga inimese ajus. Synapse 1994; 16: 255–262. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  26. Wang GJ, Volkow ND, Hitzemann RJ, Wong C, Angrist B, Burr G et al. Intravenoosse metüülfenidaadi käitumuslikud ja kardiovaskulaarsed mõjud normaalsetel isikutel ja kokaiini kuritarvitajad. Eur Addict Res 1997; 3: 49–54. | Artikkel |
  27. Fischman MW, Foltin RW. Subjektiivsete mõjude mõõtmise kasulikkus inimeste narkootikumide kuritarvitamise vastutuse hindamisel Br J Addict 1991; 86: 1563–1570. | Artikkel | PubMed |
  28. Liguori A, Hughes JR, Grass JA. Kofeiini imendumine ja subjektiivne toime kohvist, koolast ja kapslitest. Pharmacol Biochem Behav 1997; 58: 721–726. | Artikkel | PubMed | ISI |
  29. Tanaka E. Kofeiini ja selle primaarsete demetüleeritud metaboliitide samaaegne määramine inimese plasmas kõrgefektiivse vedelikkromatograafia abil. J Chromatogr 1992; 575: 311–314. | Artikkel | PubMed |
  30. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Hitzemann R, Logan J, Schlyer DJ et al. Dopamiini D2 retseptorite vähenenud kättesaadavus on seotud kokaiini kuritarvitajate vähenenud frontaalse metabolismiga. Synapse 1993; 14: 169–177. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  31. Lelo A, Birketti DJ, Robson RA, kaevurite JO. Kofeiini ja selle peamiste demetüleeritud metaboliitide paraksantiini, teobromiini ja teofülliini võrdlev farmakokineetika inimesel. Br J Clin Pharmacol 1986; 22: 177–182. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  32. Friston KJ, Holmes AP, Poline JB, Grasby PJ, Williams SC, Frackowiak RS et al. FMRI aegridade analüüs vaadati uuesti läbi. Neuroimage 1995; 2: 45–53. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  33. Logan J, Fowler JS, Volkow ND, Wang GJ, Ding YS, Alexoff DL. Jaotusmahu suhted ilma vereproovideta PET-i andmete graafilise analüüsi põhjal. J Cerebi verevool Metab 1996; 16: 834–840. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  34. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D, Telang F. Sõltuvus: väljaspool dopamiini tasu skeeme. Proc Natl Acad Sci USA 2011; 108: 15037–15042. | Artikkel | PubMed |
  35. Tzourio-Mazoyer N, Landeau B, Papathanassiou D, Crivello F, Etard O, Delcroix N et al. Automaatne anatoomiline aktiveerimine SPM-is, kasutades MNI MRI ühe subjekti aju makroskoopilist anatoomilist parcellatsiooni. Neuroimage 2002; 15: 273–289. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  36. Martinez D, Slifstein M, Broft A, Mawlawi O, Hwang DR, Huang Y et al. Inimese mesolimbilise dopamiini leviku pildistamine positronemissioontomograafia abil. II osa: amfetamiini põhjustatud dopamiini vabanemine striatumi funktsionaalsetes alarajoonides. J Cerebi verevool Metab 2003; 23: 285–300. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  37. Iizuka Y, Sei Y, Weinberger DR, Straub RE. Tõendid selle kohta, et BLOC-1 valgu düsbindiin moduleerib dopamiini D2 retseptori sisestamist ja signaalimist, kuid mitte D1 sisestamist. J Neurosci 2007; 27: 12390–12395. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  38. Bartlett SE, Enquist J, Hopf FW, Lee JH, Gladher F, Kharazia V et al. Dopamiini reageerimisvõimet reguleerib D2-retseptorite sihipärane sorteerimine. Proc Natl Acad Sci USA 2005; 102: 11521–11526. | Artikkel | PubMed | CAS |
  39. Ginovart N, Wilson AA, Hussey D, Houle S, Kapur S. D2-retseptori ülesreguleerimine sõltub D2-hõivatuse ajalisest kulust: kasside [11C] -kloropriidi PET-uuring kassidel. Neuropsühhofarmakoloogia 2009; 34: 662–671. | Artikkel | PubMed | ISI |
  40. Xu ZC, Ling G, Sahr RN, Neal-Beliveau BS. Dopamiini retseptorite asümmeetrilised muutused striatumis pärast ühepoolset dopamiini ammendumist. Brain Res 2005; 1038: 163–170. | Artikkel | PubMed | ISI |
  41. Li Y, Roy BD, Wang W, Zhang L, Zhang L, Sampson SB et al. Dopamiin D (2) retseptori kahe funktsionaalselt erineva endosomaalse ringlussevõtu raja tuvastamine. J Neurosci 2012; 32: 7178–7190. | Artikkel | PubMed | ISI |
  42. Hillion J, Canals M, Torvinen M, Casado V, Scott R, Terasmaa A et al. Adenosiini A2A retseptorite ja dopamiin D2 retseptorite koaggregatsioon, kointernalisatsioon ja kooditundlikkus. J Biol Chem 2002; 277: 18091–18097. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  43. Borroto-Escuela DO, Romero-Fernandez W, Tarakanov AO, Ciruela F, Agnati LF, Fuxe K. Võimaliku A2A-D2-beeta-Arrestin2 kompleksi olemasolu kohta: D2 agonisti poolt indutseeritud beeta-arrestin2 värbamise A2A agonistmodulatsioon. J Mol Biol 2011; 406: 687–699. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  44. Huang L, Wu DD, Zhang L, Feng LY. A (2) retseptori antagonisti moduleerimine D (2) retseptori internaliseerimisel ja ERK fosforüülimisel. Acta Pharmacol Sin 2013; 34: 1292–1300. | Artikkel | PubMed | ISI |
  45. Biaggioni I, Paul S, Puckett A, Arzubiaga C. Kofeiin ja teofülliin kui adenosiini retseptori antagonistid inimestel. J Pharmacol Exp Ther 1991; 258: 588–593. | PubMed | ISI | CAS |
  46. Schwierin B, Borbely AA, Tobler I. N6-tsüklopentüüladenosiini ja kofeiini mõju roti une reguleerimisele. Eur J Pharmacol 1996; 300: 163–171. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  47. Ferre S, Ciruela F, Borycz J, Solinas M, Quarta D, Antoniou K et al. Adenosiini A1-A2A retseptori heteromeerid: aju uued kofeiini sihtmärgid. Biosci esikülg 2008; 13: 2391–2399. | Artikkel | PubMed | ISI |
  48. Dassesse D, Massie A, Ferrari R, Ledent C, Parmentier M, Arckens L et al. Funktsionaalne striataalne hüpodopaminergiline aktiivsus hiirtel, kellel puuduvad adenosiin A (2A) retseptorid. J Neurochem 2001; 78: 183–198. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  49. Volkow ND, Wang GJ, Fowler JS, Tomasi D. Sõltuvusahelad inimese ajus. Annu Rev Pharmacol Toxicol 2012; 52: 321–336. | Artikkel | PubMed | ISI |
  50. Dews PB, O'Brien CP, Bergman J. Kofeiin: võõrutamise ja sellega seotud probleemide käitumuslikud mõjud. Food Chem Toxicol 2002; 40: 1257–1261. | Artikkel | PubMed | ISI |
  51. Levant B, Grigoriadis DE, De Souza EB. Dopaminergiliste ravimite suhteline afiinsus dopamiini D2 ja D3 retseptorite juures. Eur J Pharmacol 1995; 278: 243–247. | Artikkel | PubMed | ISI |
  52. Searle G, Beaver JD, Comley RA, Bani M, Tziortzi A, Slifstein M et al. Dopamiini D3 retseptorite kujutamine inimese ajus positronemissioontomograafia, [11C] PHNO ja selektiivse D3 retseptori antagonistiga. Bioli psühhiaatria 2010; 68: 392–399. | Artikkel | PubMed | ISI |
  53. Cameron OG, Modell JG, Hariharan M. Kofeiin ja inimese aju verevool: positronemissioontomograafia uuring. Life Sci 1990; 47: 1141–1146. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |
  54. Vidyasagar R, Greyling A, Draijer R, Corfield DR, Parkes LM. Musta tee ja kofeiini mõju piirkondlikule aju verevoolule, mõõdetuna arteriaalse spinni märgistusega. J Aju verevool Metab 2013; 33: 963–968. | Artikkel | PubMed | ISI |
  55. Kodaka F, Ito H, Kimura Y, Fujie S, Takano H, Fujiwara H et al. Inimese ajus dopamiini D2 / 3 retseptori seondumise katse-uuesti testitavus, mõõdetuna PET-ga [11C] MNPA ja [11C] raclopriidiga. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2013; 40: 574–579. | Artikkel | PubMed | ISI |
  56. Volkow ND, Fowler JS, Wang GJ, Dewey SL, Schlyer D, MacGregor R et al. Süsinik-11-raclopriidi seondumise korduvate mõõtmiste reprodutseeritavus inimese ajus. J Nucl Med 1993; 34: 609–613. | PubMed | ISI | CAS |
  57. Alakurtti K, Aalto S, Johansson JJ, Nagren K, Tuokkola T, Oikonen V et al. Striataalse ja taalamuse dopamiin D2 retseptori seondumise reprodutseeritavus, kasutades [11C] raclopriidi koos kõrge eraldusvõimega positronemissioontomograafiaga. J Cerebi verevool Metab 2011; 31: 155–165. | Artikkel | PubMed | ISI |
  58. Riksen NP, Rongen GA, Smits P. Kohvi ägedad ja pikaajalised kardiovaskulaarsed mõjud: tagajärjed südame isheemiatõvele. Pharmacol Ther 2009; 121: 185–191. | Artikkel | PubMed | ISI | CAS |

Lehe algus

Tänusõnad

Täname Colleen Shea'd, Pauline Carterit, Karen Apelskogit ja Ruben Balerit nende panuse eest. Seda uuringut toetas NIH Intramural Research Program (NIAAA).