J Neurosci. 2011 juuni 8, 31 (23): 8625-33.
St Onge JR, Abhari H, Floresco SB.
allikas
Psühholoogia ja ajuuuringute keskuse osakond, Briti Columbia ülikool, Vancouver, Briti Columbia V6T 1Z4, Kanada
Abstraktne
On tehtud ettepanek valida erinevate ja ebakindlate hüvede vahel, mis on erineva suurusega, vahendatud nii eesmise kui ka mesokortikolimbilise dopamiini (DA) süsteemi vahel. Rottidel häirivad DA-aktiivsuse süsteemset manipuleerimist või mediaalse prefrontaalse koore (PFC) inaktiveerimist riskide ja hüvedega seotud otsuste tegemine. Siiski on ebaselge, kuidas PFC DA edastamine nendele protsessidele kaasa aitab. Me käsitlesime seda küsimust, uurides D1i ja D2i retseptorite farmakoloogiliste manipulatsioonide mõju mediaalse (prelimbilise) PFC-le, valides väikeste, teatud ja suurte, kuid tõenäoliste hüvede vahel. Rotte õpetati tõenäosusliku diskonteerimise ülesannetega, kus üks kang andis ühe pelleti 100% tõenäosusega ja teine andis neli pelletti, kuid tasu saamise tõenäosus vähenes uuringute plokkide vahel (100, 50, 25, 12.5%). D1i blokeerimine (SCH23390) vähendas meditsiini PFC-s suurt / ohtlikku valikut. Seevastu D2i blokaad (etiklopriid) vähendas tõenäosust diskonteerides ja suurendas riskantset valikut. D1i agonist SKF81297 põhjustas väikese, mitteolulise suurenemise suurele / riskantsele hoobale. D2i retseptori stimuleerimine (kvinpirool) põhjustas otsuste langetamisel tõelise kahjustuse, lammutades diskonteerimiskõvera ja kallutades valiku riskantsele valikule või selle poole, kui see oli enam-vähem soodne. Need tulemused viitavad sellele, et PFC D1 ja D2 retseptorid muudavad lahutamatu, kuid üksteist täiendava panuse riski- / tasuvusotsustesse. D1 / D2 retseptori aktiivsuse peene tasakaalu saavutamisel võib DA aidata neid kohtuotsuseid täpsustada, soodustades kas praeguste soodsate tingimuste kasutamist või kasumlike uurimist, kui tingimused muutuvad.
Sissejuhatus
Mesokortikolimbilise dopamiini (DA) aberratsioonid on seotud teatud psühhiaatriliste haigustega seotud otsuste langetamise sügava puudujäägiga. Nende hulka kuuluvad isikud, kellel on skisofreenia (Hutton et al., 2002), Parkinsoni tõbi (Pagonabarraga et al., 2007) ja stimulantide sõltuvus (Rogers et al., 1999). Loomkatsete otsuste tegemise mudelid on näidanud, et DA ülekandega manipuleerimine võib sügavalt muuta valikuid väikeste, hõlpsasti saadavate preemiate ja suurte, kuid siiski kallimate hüvede vahel. D1- või D2-retseptorite süsteemne blokeerimine vähendab eelistust oodata kauem või töötada suurema vaeva saamiseks rohkem, samas kui DA ülekande suurenemine avaldab erinevust jõupingutustel või viivitustel põhinevate otsuste tegemisel, suurendades või vähendades eeliseid suuremate hüvede puhul, mis kaasnevad suurem kulu (Cousins jt, 1994; Cardinal jt, 2000; Denk jt, 2005; van Gaalen jt, 2006; Floresco jt, 2008a; Bardgett jt, 2009). Samamoodi, kui rotid valivad väikeste, teatud ja suurte, kuid riskantsete hüvede vahel tõenäosuspõhise diskonteerimise ülesande puhul, vähendab D1i või D2i antagonistide süsteemne manustamine eelistusi suurte, riskantsete valikute suhtes. (St. Onge ja Floresco, 2009). Vastupidi, D1 või D2 agonistid valivad valiku suurte, riskantsete valikute poole. Arvestades siiski, et arvukad aju piirkonnad on seotud riskide / tulu hindamistega (nt eesmised lobid, ventral striatum, amygdala) (Floresco et al., 2008b), ei ole terminali piirkonnad, kus DA võib neid protsesse mõjutada, ebaselged .
DA moduleerib mitut kognitiivset funktsiooni, mis on vahendatud prefrontaalse koore (PFC) erinevate piirkondade poolt, nagu käitumuslik paindlikkus, töömälu ja tähelepanu protsessid (Williams ja Goldman-Rakic, 1995; Granon jt, 2000; Chudasama ja Robbins, 2004; Floresco et al., 2006), sageli "inverteeritud U" kujuga kõveras, kus liiga vähe või liiga palju DA aktiivsust kahjustab teatud täitevfunktsioone. Siiski on olnud suhteliselt vähe uuringuid, milles uuriti PFC DA edastamise mõju erinevate kulude ja tulude otsuste tegemise vormidele. DA aktiivsuse vähendamine eesmises cinguleerimises muudab pingutustel põhinevaid otsuseid (Schweimer et al., 2005; Schweimer ja Hauber, 2006), samas kui PFC D1 retseptorite blokeerimine või stimuleerimine vähendab eelistusi suuremate, hilinenud hüvede suhtes (Loos et al., 2010 ). Eriti ei ole uuritud erinevate PFC DA retseptorite panust riskipõhisesse otsustamisse.
Hiljutine töö on tuvastanud prelimbilise mediaalse PFC kui tõenäolise diskonteerimise vahendamisel kriitilise piirkonna, samas kui teistes alampiirkondades (anterior cingulate, orbitofrontal, insular) toimimine ei näi sellist käitumist kaasa (St. Onge ja Floresco, 2010). Mediaalse PFC inaktiveerimine suurendas eelistust suuremate, tõenäosuslike hüvede vastu, kui nende saamise tõenäosus vähenes istungi jooksul, kuid vähenenud valik, kui tasu tõenäosused suurenesid istungi jooksul. Selle uuringu tulemuste põhjal jõuti järeldusele, et mediaalne PFC aitab integreerida informatsiooni muutuvate tasu tõenäosuste kohta, et ajakohastada väärtuste esitlusi, mis hõlbustavad tõhusamat otsustamist. Arvestades mesocortical DA kriitilist rolli teistes kognitsiooni vormides (Floresco ja Magyar, 2006), uuriti käesolevas uuringus prefrontaalse D1 / D2 retseptori aktiivsuse mõju riskipõhisele otsustusprotsessile, kasutades tõenäosuspõhist diskonteerimist.
Materjalid ja meetodid
Loomad.
Katse jaoks kasutati isaseid Long – Evansi rotte (Charles River Laboratories), kes kaalusid käitumisõpetuse alguses 275–300 g. Saabumisel anti rottidele 1 nädal aega kolooniaga kohanemiseks ja enne käitumisharjutusi oli toit veel ühe nädala jooksul piiratud 85–90% nende vabasöötmise kaalust. Rotidele anti katse ajaks ad libitum juurdepääs veele. Söötmine toimus katsepäeva lõpus rottide kodupuurides ja keha kaalu jälgiti iga päev, et tagada pidev kaalulangus toidupiirangu ja ülejäänud katse säilitamise ajal. Kõik testid olid kooskõlas Kanada loomade hooldamise nõukogu ja Briti Columbia ülikooli loomade hooldamise komiteega.
Seadmed.
Käitumiskatsed viidi läbi 12-i operantkambrites (30.5 × 24 × 21 cm; Med Associates), mis olid ümbritsetud heli summutavatesse karpidesse, millest igaüks oli varustatud ventilaatoriga, et tagada ventilatsioon ja välistada müra. Iga kamber oli varustatud kahe sissetõmmatava hoovaga, millest üks paiknes kesksest toidumahutist mõlemal küljel, kus toiduaine tugevdamine (45 mg; Bio-Serv) tarniti pelletijaoturi kaudu. Kamerad valgustasid üks 100 mA majavalgusti, mis paiknes hoobade vastas asuva seina ülaosas. Iga kambri külgedele paigaldati neli infrapunakiirgust. Lokomotoorne aktiivsus indekseeriti sessiooni ajal toimunud fotomeetri katkestuste arvu järgi. Kõik eksperimentaalsed andmed salvestati IBMi personaalarvutiga, mis oli ühendatud kambritega liidese kaudu.
Lever-pressimine koolitus.
Meie algkoolitusprotokollid olid identsed St. Onge'i ja Floresco (2009) omadega, nagu on kohandatud Cardinal et al. (2000). Päeval enne nende esimest kokkupuudet kambritega anti rottidele home25 suhkru tasu graanuleid oma kodus puuris. Koolituse esimesel päeval tarniti 2-3 pelletid toidukorvi ja purustatud pelletid pandi hoobile enne, kui loom oli kambrisse asetatud. Rotid koolitati 1i ajakava järgi 60-i ajakavas 30 min, kõigepealt ühe hoova jaoks, ja seejärel korrati teise hoova (tasakaalustati vasakule / paremale) vahel. Seejärel koolitati rotid täisülesande lihtsustatud versiooniga. Need 90i prooviseansid algasid tõmmatud hoovastega ja operandi kambriga pimeduses. Iga 40 s algas katse maja valguse valgustamisega ja ühe kahe hoova sisestamisega kambrisse. Kui rott ei reageerinud 10 s-s olevale kangile, tõmmati hoob sisse, kamber pimedas ja katse määrati tegevusetuseks. Kui rott reageeris 10 s-s, tõmmati kang tagasi ja üksik pellet tarniti 50% tõenäosusega. Seda protseduuri kasutati, et tutvustada rottidele täistööde tõenäosuslikku olemust. Igas katsepaaris esitati üks kord vasak- või parempoolne hoob ning järjekord katsete paari sees oli juhuslik. Rotid koolitati N5 – 6 d jaoks 80i või edukamate katsete (st ≤10 väljajätmise) kriteeriumiks.
Tõenäolise diskonteerimise ülesanne.
Neis uuringutes kasutatud esmane ülesanne on eelnevalt kirjeldatud (Floresco ja Whelan, 2009; Ghods-Sharifi jt, 2009; St. Onge ja Floresco, 2009, 2010; St. Onge et al., 2010), ja seda muudeti algselt Cardinal ja Howes (2005) poolt kirjeldatust. 1). Lühidalt, rottidele manustati 72i uuringutest koosnevaid päevaseid seansse, mis olid jagatud 4i uuringute 18-plokkideks. Kogu seanss võttis 48 min lõpule ja loomad koolitati 6 – 7 d nädalas. Seanss algas pimeduses, mõlemad hoovad tõmmati tagasi (intertriaalne olek). Katse algas iga 40 s koos majavalgustuse valgustusega ja 3 s hiljem, ühe või mõlema hoova sisestamisega kambrisse (ühe katse formaat on näidatud joonisel fig. 1). Üks hoob määrati suureks / riskantseks hoobaks, teine väike / teatud hoob, mis jäi kogu treeningu ajal ühtlaseks (tasakaalustati vasakule / paremale). Kui rott ei reageerinud hoova esitamise ajal hoova vajutamisel, tõsteti kamber tagasi intertriaalse olekuni kuni järgmise uuringu (väljajätmiseni). Valides hoova, tõmbasid mõlemad hoovad tagasi. Väikese / kindla kangi valik andis alati ühe pelleti 100% tõenäosusega; suure / riskantse hoova valimine andis 4i graanuleid, kuid eriti tõenäoliselt. Toidu üleandmisel jäi maja valgus teise vastuseni pärast vastuse tegemist, misjärel kamber pöördus tagasi intertriaalse olekuni. Mitmed pelletid tarniti 0.5i vahele. 4-i plokid koosnesid 8-i sunniviisilistest uuringutest, milles esitati ainult üks hoob (iga kangi 4-uuringud, paarikaupa randomiseeritud), mis võimaldas loomadel saada teada suurema või väiksema tasu saamise suhtelisest tõenäosusest igas plokis. Sellele järgnesid 10i vaba valiku uuringud, milles esitati mõlemad hoovad ja loom valis kas väikese / kindla või suure / riskantse hoova. 4 pelletite saamise tõenäosus pärast suure / riskantse hoova vajutamist varieerus plokkide kaupa: see oli algselt 100%, seejärel 50%, 25% ja 12.5% vastavalt iga järjestikuse ploki kohta. Tõenäosus suurte tasude saamise kohta iga katse puhul saadi kindlaksmääratud tõenäosusjaotusest. Kasutades neid tõenäosusi, oleks suure / riskantse hoova valik eelistatav kahes esimeses plokis ja ebasoodne viimases plokis, samas kui rottidel oli pärast 25% blokeerimise ajal mõlemal kangil vastamist võimalik saada samaväärne arv toidupelleteid. Seetõttu on selle ülesande viimasel kolmel katseplokil suurema tasuvõimaluse valik kaasa toonud "riski", et antud kohtuprotsessis ei saada mingit tasu. Samuti registreeriti latentsus valiku algatamiseks ja üldine liikumisaktiivsus (fotomeetri katkestused). Rotid said selle ülesande kohta väljaõppe, kuni nad (1) valisid esimese katseploki ajal (100% tõenäosus) vähemalt 80% edukate uuringute puhul suure / riskantse hoova ja 2 näitas stabiilseid algtasemeid valik, mida hinnati Winstanley et al. (2005) ja St. Onge ja Floresco (2009). Lühidalt, kolme järjestikuse istungi andmeid analüüsiti korduvate mõõtmistega ANOVA-ga, mis sisaldas kahte subjektisisest tegurit (päev ja prooviplokk).
Joonis 1.
Ülesande kujundamine. Kulude / tulude eeldused, mis on seotud kas vea (A) ja ühe vaba valiku (B) vormi reageerimisega tõenäosusliku diskonteerimise ülesande täitmisel.
Tasu suuruse diskrimineerimise ülesanne.
Nagu oleme varem teinud (Ghods-Sharifi et al., 2009; Stopper ja Floresco, 2011), otsustasime a priori, et kui konkreetne ravi vähendab konkreetselt suure / riskantse hoova eelistamist tõenäosusliku diskonteerimise ülesande, eraldi loomade rühmade jaoks koolitatakse ja testitakse tasu suuruse diskrimineerimisülesandega, et teha kindlaks, kas see mõju oli tingitud kahest hoovast tuleneva tasu suuruse diskrimineerimisel. Nendes katsetes treeniti rotte sissetõmmatavate hoovade vajutamiseks nagu tõenäosuse diskonteerimise ülesanne, mille järel nad koolitati diskrimineerimisülesandega. Siin valisid rotid ühe kangi, mis andis ühe pelleti, ja teise, mis andis neli pelletti. Nii väikesed kui suured hüved saadeti kohe pärast ühekordset vastust 100% tõenäosusega. Seanss koosnes neljast katseplokist, kusjuures iga plokk koosnes 2i sundvalikust, millele järgnesid 10i vaba valiku uuringud.
Kirurgia.
Rottidele tehti operatsioon, kui rühmas ilmnesid stabiilsed valitud mustrid 3 järjestikuste päevade jooksul. Pärast stabiilsuskriteeriumi saavutamist anti rottidele toitu ad libitum ja 2 d hiljem tehti stereotaksiline operatsioon. Rotid tuimastati 100 mg / kg ketamiinvesinikkloriidi ja 7 mg / kg ksülasiiniga ning seejärel implanteeriti need kahepoolse 23 gabariidiga roostevabast terasest juhikanüülidega mediaalse PFC prebbi piirkonda (lame kolju; anteroposterior, + 3.4 mm; mediaalne-lateraalne, ±). 0.7 mm alates bregmast ja dorsoventraalne, –2.8 mm alates dura). Kolmkümmend gabariidiga obdudaatorit, mis olid juhikanüüli otsaga loputatud, jäid oma kohale kuni infusioonide tegemiseni. Rottidele anti enne testimist operatsioonist taastumiseks vähemalt 7 d. Selle taastumisperioodi jooksul käitleti loomi vähemalt 5 min iga päev ja toitu piirati 85% nende vaba söötmise massist. Kehakaalu jälgiti pidevalt iga päev, et tagada püsiv kehakaalu langus sel taastumisperioodil.
Mikroinfusiooni protokoll.
Pärast operatsioonist taastumist õpetati rotte ümber kas tõenäolise diskonteerimise või preemia suurusjärgu alusel diskrimineerimisega vähemalt 5 d ja kuni rühmana ilmnes stabiilne valikukäitumise tase. 3 d jaoks eemaldati enne esimest mikroinfusiooni testpäeva obdudaatorid ja manustati infusiooniprotseduuri. Roostevabast terasest injektorid pandi juhikanüülidesse 2 min jaoks, kuid infusiooni ei toimunud. Selle protseduuriga kohandati rotid infusioonirežiimi, et vähendada stressi järgmistel proovipäevadel. Päev pärast stabiilse hinnaalanduse kuvamist sai rühm oma esimese mikroinfusiooni testi päeva.
Kõigi katsete jaoks kasutati katseisikute sisest kujundust. Kasutati järgmisi ravimeid: D1 antagonist R - (+) - SCH23390 vesinikkloriid (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), D2 antagonist etiklopriidvesinikkloriid (1.0 μg, 0.1 μg; Sigma-Aldrich), Sigma-Aldrich). SKF1 (81297 μg, 0.4 μg; Tocris Bioscience) ja D0.1 agonisti kinpirool (2 μg, 10 μg; Sigma-Aldrich). Kõik ravimid lahustati füsioloogilises 1% soolalahuses, töödeldi ultraheliga kuni lahustumiseni ja kaitsti valguse eest. Valitud annused on nii meie grupi kui ka teiste poolt hästi dokumenteeritud, et nad oleksid intratserebraalselt manustamisel käitumuslikult aktiivsed (Seamans jt, 0.9; Ragozzino, 1998; Chudasama ja Robbins, 2002; Floresco ja Magyar, 2004; Floresco jt). 2006; Haluk ja Floresco, 2006; Loos jt, 2009).
D1 ja D2 antagonistide, agonistide ja soolalahuse infusioonid manustati kahepoolselt mediaalsesse PFC-sse mikrosüstalpumba abil, mis oli ühendatud PE-toruga ja 30-i gabariidikanüülidega, mis olid väljaulatuvad 0.8 mm juhendi lõpus, kiirusega 0.5 μl / 75. s. Süstekanüülid jäeti difusiooni võimaldamiseks täiendavalt 1 min ajaks paika. Iga rott viibis enne käitumisteste veel ühe kodu puuris 10 minuti jooksul.
Kõigi nelja ühendi (D1 antagonist, D2 antagonist, D1 agonist, D2 agonist) mõju testimiseks kasutati nelja eraldi rottide rühma. Ravi järjekord (soolalahus, väike annus, suur annus) tasakaalustati rottide vahel konkreetses ravirühmas. Pärast esimest infusiooni testipäeva said rotid algtaseme koolituspäeva (ilma infusioonita). Kui mõne konkreetse roti puhul erines sel päeval suure / riskantse kangi valik> 15% oma infusiooni-eelsest tasemest, sai rott enne teist infusioonikatset täiendava koolituspäeva. Järgmisel päeval said rotid teise tasakaalustatud infusiooni, millele järgnes teine baaspäev ja lõpuks viimane infusioon.
Histoloogia.
Pärast kõigi käitumistestide tegemist tapeti rotid süsinikdioksiidi kambris. Ajud eemaldati ja fikseeriti 4% formaliini lahuses. Ajud külmutati ja viilutati 50 μm lõikudeks, enne kui need paigaldati ja värviti kresüülvioletiga. Paigutusi kontrolliti Paxinose ja Watsoni neuroanatoomilise atlase (1998) põhjal. Vastuvõetavate infusioonide asukohad mediaalses PFC-s on toodud joonise 2 parempoolsetel paneelidel.
Joonis 2.
Histoloogia. Roti aju koronaalsete sektsioonide skeem, mis näitab infusioonide vastuvõetavate asukohtade vahemikku kõigi P rottide mediaalse PFC rostraal-kaudaalses ulatuses.
Andmete analüüs.
Esmane sõltuv huvi mõõt oli protsent valikutest, mis olid suunatud suure valikuga / riskantsele hoovale vabalt valitud katsete iga ploki korral, arvestades proovide väljajätmist. Iga ploki puhul arvutati see, jagades suure / riskantse kangi valikute arvu edukate katsete koguarvuga. Iga ravimirühma valikuandmeid analüüsiti, kasutades subjekti siseseid kahepoolseid ANOVA-sid, subjektisiseste teguritena ravi (soolalahus, väike annus, suur annus) ja uuringu blokeeringut (100, 50, 25, 12.5%). Valikuandmete blokeerimise peamine mõju oli kõigis allahindluskatsetes märkimisväärne (p <0.05), mis näitas, et rotid diskonteerisid suure / riskantse kangi valikut, kuna suure tasu tõenäosus muutus neljas plokis. Seda efekti enam ei mainita. Reaktsioonide latentsusi, liikumisaktiivsust (fotokiire purunemisi) ja katsepuuduste arvu analüüsiti ühesuunaliste ANOVA-de abil.
Eelmine lõik Järgmine osa
Tulemused
Esialgu koolitati nelja loomarühma eraldi katsetes ja jaotati ühte neljast ravimirühmast. Kaks esimest 16 rühma, mis olid määratud D1 ja D2 antagonisti katseteks, vajasid keskmiselt 28 d väljaõpet enne stabiilse valiku saavutamist ja vastukaalustatud mikroinfusioonitestide vastuvõtmist. Kaks 14 ja 14 rottide rühma D1 ja D2 agonistide jaoks nõudsid keskmiselt 34 d väljaõpet enne stabiilse valiku saavutamist. Kõigi nelja rühma testpäevadel saadud reageerimise latentsuse, lokomotoobi ja uuringu tegematajätmise andmed on esitatud tabelis 1.
Tabel 1.
Meditsiinilise PFC infusioonilahuse või ravimite infusiooni järel saadud andmed liikumise, uuringu tegematajätmise ja reageerimise latentsuse kohta
D1 ja D2 retseptori antagonism ja tõenäosuslik diskonteerimine
D1i blokaad
Esialgu koolitati selle katse jaoks 16 rotti. Üks loom suri operatsiooni ajal ja kolme teise andmed kõrvaldati ebatäpsete paigutuste tõttu, mille tulemuseks oli lõplik n = 12. Valikuandmete analüüsimisel selgus, et D1 antagonisti SCH23390 PFC-sisesed infusioonid põhjustasid ravi olulist peamist mõju. (F (2,22) = 3.26, p = 0.05), kuid puudub ravi × blokeeriv interaktsioon (F (6,66) = 0.92, ns). SCH23390 suur annus (1 μg) vähendas märkimisväärselt suure / riskantse kangi eelistamist kolmes viimases plokis (p <0.05; joonis 3A), samas kui madal annus (0.1 μg) ei põhjustanud usaldusväärset muutust valikukäitumises. D1 blokaadil ei olnud mõju reageerimise latentsusele (F (2,22) = 0.18, ns), katse väljajätmistele (F (2,22) = 0.54, ns) ega liikumisarvule (F (2,22) = 1.66, ns ).
Joonis 3.
DA retseptori manipulatsioonide mõju mediaalses PFC-s tõenäosuslikule allahindlusele. Andmed on esitatud suure / riskantse kangi protsentuaalse valiku alusel vabalt valitud katsete ajal tõenäosusploki (x-telje) kaupa. Sümbolid tähistavad keskmist + SEM. Hallid tähed tähistavad olulist peamist mõju (soolalahus vs suur annus, p <0.05). Mustad tähed tähistavad olulist erinevust (p <0.05) ravitingimuste vahel konkreetse tõenäosuse blokeerimise peamise efekti ajal. A, D1.0 antagonisti SCH1 23390 μg annuse infusioonid kiirendasid tõenäosuslikku diskonteerimist, vähendades riskantset valikut. B. Seevastu D1.0 antagonisti etiklopriidi 2 μg annuse infusioonid pidurdasid allahindlust ja suurendasid riskantset valikut. C, D1 agonist SKF81297 kutsus esile riskantse valiku vähese tähtsusetu kasvu. D, D10 agonisti kinpirooli 2 μg annuse infusioonid kaotasid diskonteerimise, vähendades riskantset valikut esialgse blokaadi ajal ja suurendades valikut viimase blokeerimise ajal.
D2i blokaad
Esialgu koolitati selle katse jaoks 16 rotti. Üks loom suri operatsiooni ajal ja kolme teise andmed kõrvaldati ebatäpsete paigutuste tõttu, mille tulemuseks oli lõplik n = 12. Valikuandmete analüüs näitas ka ravi olulist peamist mõju (F (2,22) = 3.76, p <0.05), kuid puudub ravi × blokeeriv interaktsioon (F (6,66) = 0.84, ns). Kuid erinevalt D1-retseptori blokaadi mõjust suurendas etiklopriidi suur annus (1 μg) märkimisväärselt suure / riskantse kangi eelistamist kõikides plokkides (p <0.05; joonis 3B), madala annusega (0.1 μg) ), mis põhjustab valiku vähest, kuid ebaolulist kasvu. Etiklopriidil ei olnud mõju reageerimise latentsusele (F (2,22) = 0.63, ns), uuringu väljajätmistele (F (2,22) = 1.45, ns) ega liikumisarvule (F (2,22) = 0.99, ns) . Seega avaldas D1- või D2-retseptorite blokeerimine mediaalses PFC-s tõenäosuslikku diskonteerimist kvalitatiivselt vastupidiselt. D1-retseptori aktiivsuse vähendamine suurendas suuremate, ebakindlate hüvede allahindlust, samas kui D2-retseptorite antagonism vähendas allahindlust, mis kajastub vastavalt riskantse valiku näiva vähenemisena ja suurenemisena.
D1 ja D2 retseptori stimuleerimine ja tõenäosuslik diskonteerimine
D1 stimulatsioon
Algselt koolitati selle katse jaoks 14 rotte. Üks loom suri operatsiooni ajal ja ühe roti andmed jäeti välja, kuna tema lähteandmete valimise andmed olid 2 SD-d allpool ülejäänud rühma keskmist, mille tulemuseks oli lõplik n = 12. Pärast D1 agonisti SKF81297 manustamist mediaalsesse PFC-sse kippusid rotid avaldama D1 antagonisti poolt esile kutsutud efektile vastupidist toimet, näidates suure / riskantse hoova eelistamist mõõdukalt, kusjuures see mõju oli pärast ravi ravimiga väiksem, 0.1 μg annus. Hoolimata sellest tendentsist ei tuvastanud valikuandmete analüüs ravi (F (2,22) = 2.05, ns) ega ravi x blokeerimise interaktsiooni (F (6,66) = 0.10, ns; joonis 3C) olulist mõju, ehkki otsest madala annuse ja soolalahusega ravitingimuste võrdlus näitas statistilise olulisuse suundumust (p = 0.086). D1 agonist ei mõjutanud ka reageerimise latentsusi (F (2,22) = 0.67, ns), uuringu tegematajätmisi (F (2,22) = 0.06, ns) ega lokomotoorsete arvude arvu (F (2,22) = 0.36, ns).
D2 stimulatsioon
Jällegi koolitati selle katse jaoks 14 rotti. Ühe roti andmed jäeti välja, kuna tema baasvaliku andmed ei näidanud pärast 34 d treeningut silmapaistvat allahindlust, samas kui teise rotiga seotud andmed kõrvaldati ebatäpse paigutuse tõttu, mille tulemuseks oli lõplik n = 12 selles rühmas. Ravi D2 agonisti kinpirooliga kutsus esile valiku mõju, mis oli ainulaadne võrreldes DA retseptori antagonisti või D1 agonisti indutseeritud efektiga. Valikuandmete analüüs ei näidanud ravi olulist peamist mõju (F (2,22) = 0.05, ns), kuid oli märkimisväärne ravi × blokeeriv interaktsioon (F (6,66) = 2.33, p <0.05, Dunnetti p <0.05). Lihtsad peamiste mõjude analüüsid näitasid veel, et kui kininooli väike annus (1 μg) ei mõjutanud valikut, siis suur annus (10 μg) põhjustas diskonteerimiskõvera väljendunud „lamenemist”. Täpsemalt, see annus vähendas märkimisväärselt (p <0.05) suure / riskantse kangi valikut esialgses 100% blokeeringus, kuid oluliselt suurendas riskantset valikut viimase ploki ajal (12.5%) võrreldes soolalahuse infusioonidega (joonis 3D). Veelgi enam, pärast soolalahuse või kininooli 1.0 μg annuse infusiooni näitasid rotid suure / riskantse variandi olulist allahindlust, kuna suurema tasu saamise tõenäosus seansi jooksul vähenes (p <0.005). Seevastu selle valiku osakaal ei muutunud pärast nelja mikroplokiga töötlemist 10 μg kininooliga oluliselt (p> 0.25). Kinpiroolil ei olnud mingit mõju uuringu väljajätmistele (F (2,22) = 0.84, ns) ega liikumisarvule (F (2,22) = 1.72, ns), kuigi suur annus suurendas nelja ploki vahel valimisviipe oluliselt (F ( 2,22) = 3.54, p <0.05 ja Dunnetti, p <0.05; tabel 1).
Win-stay / kaota nihke analüüs
Mõlemad selektiivsete D1 või D2 retseptori agonistide või antagonistide infusioonid mediaalsesse PFC-sse põhjustasid otsustusprotsessile eraldi mõju. Et saada lisateavet selle kohta, kuidas need ravimeetodid mõjutasid valikumudeleid ja sellest tulenevaid muudatusi allahindluses, viisime läbi valikuandmete täiendava analüüsi. Täpsemalt viisime läbi valikuvõimaluste analüüsi, et teha kindlaks, kas käitumise muutused tulenesid riskantse kangi valimise tõenäosuse muutustest pärast suurema tasu saamist (win-stay performance) või negatiivse tagasiside tundlikkuse muutustest (loss-shift performance) (Bari jt, 2009; Stopper ja Floresco, 2011). Loomade valikuid ülesande ajal analüüsiti vastavalt iga eelneva vabalt valitud katse (tasu või mittetasustamine) tulemustele ja väljendati suhtena. Võiduajamise katsete osakaal arvutati selle põhjal, mitu korda rott valis suure / riskantse kangi pärast eelmisel katsel riskantse valiku valimist ja suure preemia (võit) saamist, jagatuna vaba valiku koguarvuga. katsed, kus rott sai suurema tasu. Ja vastupidi, kaotuse vahetuse tulemus arvutati nende kordade arvuga, kui rotid pärast eelmise uuringu riskantse valiku valimist väikese / kindla hoova suunas valisid ja neid ei premeeritud (kaotus), jagatuna vabalt valitud katsete koguarvuga mille tulemuseks on kaotus.
Ülesande tõenäosusliku iseloomu tõttu oli nelja katse jooksul vähemalt 4 – 5 juhtumeid, kus üksik loom kas ei valinud suurt / riskantset hooba (ja seetõttu ei saanud pärast võitu “jääda” ega “nihkuda”) või kaotus) või ei saanud teatud tõenäosusploki ajal eriti suurt tasu (eriti kahte viimast). Seega oleks mõlemal juhul nende suhete arvutamiseks kasutatavas võrrandis nimetaja vähemalt ühe ploki korral null, mis välistas meile võimaluse teostada nende andmete grupipõhist analüüsi. Selle ületamiseks viidi läbi kõigi nelja ploki kõigi uuringute analüüs, nagu oleme varem teinud (Stopper ja Floresco, 2011). Muudatusi kasusaamise tulemuslikkuses kasutati üldise indeksina mõjust, mida suure riskantse tasu saamine avaldas järgnevale valikukäitumisele, samal ajal kui muutused kaotusevahetuses toimisid negatiivse tagasiside tundlikkuse indeksina kogu katse kestel. seanss.
Arvestades, et kõik neli ühendit põhjustasid erinevat mõju valikukäitumisele, olime eriti huvitatud iga ühendi mõju vahetust soolalahusega võrreldes. Selle analüüsi jaoks kasutasime andmeid, mis saadi pärast ravi iga ravimi kõige tõhusamate annustega ja vastavate vehiiklisüstidega (SKF81297 puhul kasutasime andmeid, mis saadi pärast ravi madalama, 0.1 μg annusega). Võit-viibimise ja kaotuse vahetuse uuringute analüüs näitas uuringutüübi (võit-viibimine vs kaotamine-nihe) × ravi (soolalahus vs ravim) × retseptori (D1 vs D2) × ravimitüübi (antagonist vs agonist) olulist neljasuunalist koostoimet ) (F (1,44) = 11.92, p <0.05; joonis 4, tabel 2). Nagu täheldati üldise valikukäitumise analüüsimisel, ajendas seda neljasuunalist koostoimet asjaolu, et iga ravim põhjustas selget mõju võidu-püsimise / kaotuse vahetamise suundumustele. Mis puutub võidus püsimise tulemuslikkusse, siis kontrollitingimustel ilmnesid rottidel tugev kalduvus (80–90%) valida riskantne hoob pärast selle kangi valimist eelmisel katsel ja tasu saamist, nagu oleme varem täheldanud (Stopper ja Floresco , 2011). Seevastu loomad kippusid pärast „kaotust“ pärast väikest / kindlat hooba valima, olles kontrolltingimustes ~ 25–30% nendest katsetest suure / riskantse hoova valinud.
Joonis 4.
PFC DA retseptori manipulatsioonide mõju võidule jäämisele (hallid ribad) ja kaotuse nihutamisele (valged ribad) kalduvustele. Selguse ja võrdluse huvides on siin esitatud andmed ravimi ja füsioloogilise lahuse töötlemisel saadud suhete erinevuse skaalal (positiivsed väärtused näitavad suurenenud suhet, negatiivsed väärtused vähenemist pärast uimastiravi võrreldes kontroll-infusioonidega). Üldises analüüsis kasutatud lähteandmed, millest need väärtused saadi, on esitatud tabelis 2. Win-stay suhted indekseerivad uuringute osakaalu, mille jaoks rotid valisid suure / riskantse kangi pärast eelmisel katsel suurema preemia saamist. Kaotuse ja nihke suhtarv indekseerib uuringute osakaalu, mille puhul rotid otsustasid suure / riskantse kangi põhjendamata valiku korral valida väikese / kindla kangi. Tärnid tähistavad olulist erinevust soolalahusega 0.05 tasemel. ns, pole oluline.
Tabel 2.
Tõusu ja kaotuse nihke suhtarvud rottidel, kes täidavad tõenäolist diskonteerimisülesannet pärast soolalahuse infusiooni ning D1 ja D2 antagonisti või agonistide suurimat või tõhusaimat annust
Neljasuunalise interaktsiooni lihtsa peamise mõjuanalüüs näitas, et D1 antagonist SCH23390 ei mõjutanud võita-püsida -omadust, kuid suurendas märkimisväärselt kaotuse-nihkumise kalduvust (Dunnett's, p <0.05), mis viitab sellele, et nende ravidega põhjustatud riskantsete valikute vähenemine võib tuleneda osaliselt suurenenud tundlikkusest negatiivse tagasiside suhtes (st preemia väljajätmine). Seevastu D2 blokaad etiklopriidiga (1 μg) suurendas märkimisväärselt tõenäosust valida riskantne variant pärast „võitu“ (p <0.05), põhjustades samas kaotuse vahetuse tendentside ebaolulist vähenemist. Seega näib D2 blokaadi põhjustatud riskantsete valikute suurenemine tulenevat peamiselt suurema tasu saamise suuremast mõjust järgnevatele valikutele.
D1 agonist SKF81297 (0.1 μg) suurendas oluliselt soolalahusega võitmist (p <0.05), kuid avaldas ka SCH23390 vastupidist efekti, vähendades kalduvust nihkuda pärast kaotust suurelt / riskantselt hoovalt (p <0.05) . Seevastu kininoolil (10 μg) oli D1 agonisti vastupidine mõju võidu püsimise tendentsidele, vähendades märkimisväärselt suure / riskantse kangi valimise tõenäosust pärast “võitu” (p <0.05), mis viitab vähendatud tundlikkusele laekumise suhtes suurematest, kuid ebakindlatest hüvedest. Sellel ravil ei olnud märkimisväärset mõju kaotuse ja viibimise suhetele. Need leiud näitavad, et D1 vs D2 retseptori modulatsioon kutsub esile erinevaid muutusi valiku toimimises, mida näib iseloomustavat suurem muutuste saavutamine kas negatiivse tagasiside tundlikkuse või negatiivse tagasiside tundlikkuses.
Premeerige ulatuslikku diskrimineerimist
D1-i retseptorite blokeerimine või D2-i retseptorite stimuleerimine vähendas eelistamist suuremale, ebakindlale tasule diskonteerimisülesande teatud prooviplokkide ajal. Hindamaks, kas need mõjud on tingitud üldisest häirest erineva suurusega hüvede eristamisel, viisime läbi teise eksperimendi, kus kahte eraldi rotirühma koolitati lihtsama ülesande täitmiseks. Rotid valisid kahe hoova vahel, mis andsid kas ühe või neli graanulit, mõlemad 100% tõenäosusega. Enne SCH11 (23390 μg) või kinpirooli (1 μg) ja füsioloogilise lahuse suure annuse tasakaalustatud mikroinfusiooni saamist koolitati seda ülesannet viisteist rotti 10 d jaoks. Andmed ühe looma kohta eemaldati ebatäpse paigutuse tõttu, jättes 6 lõpliku n rühma SCH23390 ja kinolooli rühma 8.
D1i blokaad
Pärast soolalahuse infusiooni ilmnesid rotid väga suure eelarvamuse poole, valides selle võimaluse peaaegu 100% uuringutest (joonis 5A). Pärast SCH23390 (1 μg) infusiooni ei muutunud eelistus nelja pelleti variandi suhtes (F (1,5) = 1.72, ns). Erinevalt valikust nägime D1 blokaadi järgselt vastuse latentsuse kerget suurenemist (soolalahus = 0.81 ± 0.1 s, SCH23390 = 0.98 ± 0.1 s; F (1,5) = 7.18, p <0.05). SCH1,5 ei mõjutanud liikumisaktiivsust (F (4.86) = 1,5, ns) ja katse väljajätmisi (F (1.0) = 23390, ns). Seega, isegi kui selle annuse SCH23390 infusioonid vähendasid tõenäolisema allahindluse ülesande ajal suurema preemia valiku võimalust, ei näi see mõju olevat seotud suuremate hüvede subjektiivse väärtuse üldise vähenemisega.
Joonis 5.
DA-retseptori modulatsiooni mõju mediaalses PFC-s premeerimise suurusjärgu eristamisele. Rotid koolitati valima kahe hoova vahel, mis andsid kas nelja või ühe graanuli hüvitise kohe pärast ühekordset vajutamist 100% tõenäosusega. A, D1 blokaad (SCH23390, 1 μg) ei seganud soolalahusega töötlemise vabal valikul tehtud uuringutes märkimisväärselt nelja graanuli preemia eelistamist. B, D2 retseptori stimuleerimine (kinpirool, 10 μg) ei muutnud ka suure preemia eelistamist.
D2 retseptori stimuleerimine
Sarnast valikprofiili täheldati rottidel, kes said kinolooli suurt annust (10 μg) mediaalsesse PFC-sse. Jällegi valisid rotid pärast soolalahuse infusiooni peaaegu kõigis vabalt valitud uuringutes nelja pelleti variandi. Seda eelistust ei muudetud D2 retseptorite stimuleerimisega (F (1,6) = 0.53, ns; joonis 5B). Kinpiroolil ei olnud olulist mõju ka latentsusele, liikumisele ega väljajätmisele (kõik F väärtused <1.76, ns). Pange tähele, et sarnased ravimeetodid vähendasid tõenäosusliku diskonteerimise ülesande suurema tasu valimist esimese 100% tõenäosuse ploki ajal (joonis 3B). Selle erinevuse võimalik seletus on see, et erinevalt preemia suuruse diskrimineerimisega koolitatud rottidest olid allahindlusega tegelenud inimesed õppinud, et suure / riskantse variandi suhteline kasulikkus väheneb seansi jooksul. Seega eeldatakse, et nende suure preemiavariandi suhtelise väärtuse esindatus on labiilsem kui lihtsama ülesande täitmiseks väljaõppinud rottidel ja on seetõttu häiretele vastuvõtlikum. Kokkuvõttes näitavad selle eksperimendi tulemused, et kuigi D1-retseptorite blokeerimine ja D2-retseptorite stimuleerimine muudab oluliselt valikuid väikese, kindla ja suure tõenäosusliku hüve vahel, ei paista need mõjud olevat seotud põhimõttelisemate diskrimineerimisvõime kahjustustega suuremate ja väiksemate hüvede vahel.
Arutelu
Siinkohal teatame, et mediaalses PFC-s olevad D1 ja D2 retseptorid avaldavad kriitilist mõju valikutele tõenäosusliku või teatud hüve vahel. Lisaks tekitas nende retseptorite aktiivsuse vähenemine või suurenemine erinevaid ja mõnikord ka vastupidiseid valiku muutusi, mis viitab sellele, et neil kõigil on nende otsustusprotsesside üle eristatav, kuid täiendav modulatiivne kontroll.
D1 / D2 retseptori blokaadi mõjud
Meile teadaolevalt on see esimene tõestus, et D1 või D2 retseptori blokeerimine mediaalses PFC-s põhjustab vastandlikku mõju käitumisele. Varasemad sedalaadi uuringud on näidanud, et D1, kuid mitte D2, häirib antagonismi nagu tähelepanu või töömälu (Williams ja Goldman-Rakic, 1995; Seamans jt, 1998; Granon jt, 2000), või et mõlemad retseptorid toimivad ühiselt, et hõlbustada käiguvahetust või kallutatust käitumisest konditsioneeritud karistajate eest (Ragozzino, 2002; Floresco ja Magyar, 2006). Meie avastused, mille kohaselt SCH23390 ja etiklopriid põhjustasid valikuga vastupidist mõju, viitavad sellele, et normaalne otsustamine sõltub eesmise lobe D1 ja D2 retseptori aktiivsuse kriitilisest tasakaalust ning et selle tasakaalu muutmine põhjustab teatud / ebakindlate hüvede valimisel lahutatavaid muutusi.
PFC D1 blokaad vähendas annusest sõltuval viisil suure / riskantse võimaluse eelistamist, kõige silmatorkavamalt viimase kolme tõenäosusploki jooksul. SCH23390 suurendas tõenäosuslikku diskonteerimist, meenutades selle ühendi toimeid süsteemse manustamise korral (St. Onge ja Floresco, 2009). Huvitav on see, et DA ülekande vähendamine inimestel türosiini ammendumise kaudu viib ka Cambridge'i hasartmängude ülesande konservatiivsema ja halvema kvaliteediga otsuste tegemiseni (McLean jt, 2004). Meie tulemused viitavad sellele, et neid mõjusid võib osaliselt vahendada vähese prefrontaalse D1i aktiveerimine. Valikuvõimaluse analüüs näitas täiendavalt, et riskantse valiku vähene eelistamine oli seotud suurenenud kalduvusega valida väiksemat / kindlat varianti pärast premeerimata riskantset valikut, viidates sellele, et mõju otsuste tegemisele võib olla suurenenud tagajärg tundlikkus negatiivse tagasiside suhtes. Sarnaselt vähendab eelse või eesmise tsingulaadi D1 retseptorite blokeerimine suuremate hüvede eelistamist, kui need kas hilinevad (Loos jt, 2010) või on seotud suurema pingutuskuluga (Schweimer ja Hauber, 2006). Need kokkuvõtlikult viitavad sellele, et PFC D1 signaalimine avaldab sügavat mõju kulude ja tulude hindamisele, hõlbustades pikaajalise kasu maksimeerimise võimalusel ületada kulusid, mis võivad olla seotud suurema hüvitisega.
Vastupidiselt suurendas PFC D2 retseptori blokaad suure / riskantse variandi eelistamist, aeglustades valiku kallutatuse muutust, kuna tasude tõenäosused seansi jooksul vähenesid. See efekt sarnaneb märkimisväärselt PFC inaktiveerimisega sarnastes ülesannetingimustes esile kutsutud efektidele (St. Onge ja Floresco, 2010). Kuid me ei usu, et see peegeldab iseenesest riskantse käitumise üldist suurenemist. Pigem viisid meie varasemad leiud meid järeldusele, et mediaalne PFC mängib kriitilist rolli tasude tõenäosuse muutuste jälgimisel, et käitumist vastavalt kohandada. Praegused tulemused laiendavad seda, tuues välja, et D2-retseptorid annavad olulise panuse PFC regulatsiooni selles otsustamise aspektis. Selle riskantse valiku näilise suurenemise ajendas silmnähtavalt suurenenud kalduvus valida riskantne variant pärast seda, kui ta oli eelnenud uuringu eest suure preemia saanud. Seega põhjustas D2-i blokaad selle asemel, et integreerida mitme uuringu jooksul suurema tasu saamise tõenäosuse kohta teave selle kohta, et suurem preemia sai suurema valiku ja mõjutab vahetumalt järgneva valiku suunda. See on kooskõlas hiljutise uuringuga inimestega, kus D2 antagonism suurendas nii kõrgema tõenäosusega kaasnevate võimaluste valikut kui ka vastavaid muutusi ventromediaalse PFC aktiivsuses (Jocham jt, 2011). Need kokkuvõtlikult näitavad need leiud, et PFC D1 ja D2 retseptorid moodustavad selge, kuid täiendava panuse otsuste tegemisse. D1-i retseptori aktiivsus soodustab suuremate, kuid ebakindlate või kulukamate hüvede valimist, samas kui D2-i retseptorid leevendavad otsest mõju, mida suuremad tõenäosuslikud hüved avaldavad valiku kallutatusele, hõlbustades pikaajalise käitumise kohandamise võimalust, kui nende hüvede saamise tõenäosus on suurem. muutused.
D1 / D2 retseptori stimulatsiooni mõjud
D1-i retseptori agonisti SKF81297-i intra-PFC-infusioonid annustevahemikes, mille puhul on näidatud, et neil on erinev tunnetusvorm (tähelepanu, töömälu), ei muutnud märkimisväärselt riskantset valikut, ehkki need ravimeetodid suurendasid pisut eelistust suurte / riskantne kang, kõige silmatorkavam väikese annuse korral. Selle nullmõju tõlgendamisel tuleks suhtuda ettevaatusega, kuna need mittemonotoonsed annuse / ravivastuse mõjud viitavad sellele, et SKF81297i efektiivne annusevahemik võib olla kitsam, kui see võib olla muude kognitiivsete funktsioonide jaoks. Veelgi enam, 0.1 μg annus muutis märkimisväärselt valikumudeleid, suurendades tulemuste saavutamise võitu ja vähendades suundumusi kaotada nihkumist, kus rotid valisid suurema tõenäosusega suure / riskantse kangi pärast nii kasu kui ka kasu puudumist. Sellegipoolest näitab asjaolu, et SKF81297i annuste suurendamine valikut oluliselt ei muutnud, et PFC D1 retseptorite supranormaalne stimuleerimine ei häiri oluliselt riskide ja hüvede üle otsustamist. Vastupidiselt vähendavad sarnased ravimeetodid suurema, viivitusega kasu saamist (Loos jt, 2010), pakkudes täiendavat toetust sellele, et eri tüüpi kulude ja tulude otsuste langetamist saab farmakoloogiliselt lahutada.
D2 agonist kinpirool kutsus esile otsuste tegeliku „kahjustuse”, tasandades märkimisväärselt diskonteerimiskõvera, rottidel polnud premeerimise tõenäosuse muutumisel märgatavat diskonteerimist. Nelja graanuli variandi valikut vähendati 100% plokis (kui see oli kõige soodsam), kuid 12.5% plokis suurenes (kui see on kõige vähem eelistatud). Pärast D2 stimulatsiooni ei muutunud suurte / riskantsete valikute üldine osakaal soolalahusega võrreldes (∼73%), kuid loomad olid nende tõenäosuste muutuste suhtes täiesti tundlikud. Seega segas D2-retseptori liigne aktiveerimine tõsiselt võimet valikut kohandada, põhjustades ilmselt, et rotid kasutasid plokkide vahel lihtsamat vaheldumisstrateegiat, säilitades samal ajal suure / riskantse kangi suhtes kallutatuse. See leid koos etiklopridi toimega soovitab, et D2 (mitte D1) retseptori tooni suhteline tase mediaalses PFC-s mõjutab otsustamisprotsessi seda aspekti ja selle aktiivsuse suurendamine või vähendamine võib toimimist häirida.
Kinopooli toodetud ebasoodne valikumudel sarnaneb silmatorkavalt selle omaga, mille on põhjustanud pikaajalise tasuta toitmise kaudu toidumotivatsiooni vähendamine (St. Onge ja Floresco, 2009). Need täiendavad leiud muudavad ahvatlevaks spekuleerida, et need võivad olla seotud nähtused. Tõepoolest, on tehtud ettepanek muuta mediaalse PFC DA väljavoolu muutusi, et kajastada üldist toidutasu või ergutavat motivatsioonisignaali (Ahn ja Phillips, 1999; Winstanley jt, 2006). Nii saab PFC-le aja jooksul saadud tasu suuruse muutustest märku anda vastavate mesokortikaalsete DA tasemete kõikumistega, mida saab D2-i retseptoritele avalduvate toimingute kaudu kasutada aja jooksul saadava tasu suuruse muutuste tuvastamiseks ja muutuste hõlbustamiseks valiku kallutatus. Sellest järeldub, et D2-i retseptorite üleujutamine võib selle dünaamilise signaali häirida, mis võib lõppkokkuvõttes tekitada rohkem staatilisi valikuid.
PFC D1i ja D2i retseptorite lahutamatu panus riskipõhisesse otsustamisse
Jääb küsimus, miks D1i või D2i retseptorite blokaad peaks avaldama vastandlikku mõju riskantsele valikule, arvestades, et endogeenne DA aktiveerib mõlemad retseptorid. Kaasaegne teooria selle kohta, kuidas need retseptorid PFC neuraalse võrgu aktiivsust erinevalt mõjutavad, võivad anda ülevaate sellest probleemist (Durstewitz et al., 2000; Seamans ja Yang, 2004). D1-retseptoreid on pakutud nõrkade sisendite mõju vähendamiseks, stabiliseerides võrgu aktiivsust nii, et PFC-väljundis domineerib üks esindus. Vastupidi, D2 aktiivsus nõrgendab pärssivaid mõjusid, võimaldades PFC neuraalsel ansambelil töödelda mitmesuguseid stiimuleid / kujutisi, asetades need võrgud labiilsesse olekusse, mis võib lubada muutusi esindustes..
Siin kasutatava tõenäosuspõhise diskonteerimise ülesande erinevate etappide jooksul peavad loomad mõnes punktis säilitama (tõenäosusbloki piires) või muutma (plokkide vahel) suurte / riskantsete võimaluste suhtelise väärtuse. Seega võivad siin kirjeldatud D1 / D2 antagonismi vastandlikud mõjud kajastada nende retseptorite diferentseeritud panust ülesande eri etappides. D1-i aktiivsus võib stabiliseerida riskantse variandi suhtelise pikaajalise väärtuse esindatust konkreetses plokis, säilitades valikuvõimaluse isegi siis, kui riskantne valik toob kaasa tasu tegematajätmise („auhinna hoidmise”). Nende retseptorite blokeerimine muudaks loomad tundlikumaks tasu väljajätmise (st suureneva kaotuse muutumise suundumuste) suhtes ja vähendaks riskantset valikut. Seevastu, kuna suur / riskantne valik annab vähem plokkide eest tasu, võivad D2-retseptorid (võib-olla erineval neuronaalsel populatsioonil) soodustada väärtuste esinduste muutmist. Sellisena häiriks nende tegevuse vähendamine nende esituste ajakohastamist ja vastavaid muutusi valikuvõimaluses. See mudel võib osaliselt arvesse võtta ka D1i ja D2 retseptori aktiivsuse suurenemise mõju, mis eeldatavasti tooks kaasa suurema / riskantsema valiku püsivama valiku või indutseerib vastavalt „hüperjälje“ seisundi. Seega näitavad meie tulemused, et PFC DA toon annab kriitilise ja keeruka panuse riskide / tulude hindamisse. D1 / D2 retseptori aktiivsuse peene tasakaalu saavutamisel võib mesokortikaline DA aidata täpsustada kulude ja tulude otsuseid erinevate suuruste ja ebakindluse vahel, edendades kas praeguste soodsate tingimuste kasutamist või uurides kasumlikumaid tingimusi muutudes.
Allmärkused
Seda tööd toetas Kanada Tervishoiuuuringute Instituudi (MOP 89861) toetus SBFSBFile, mis on Michael Smithi terviseuuringute sihtasutus. Smithi Terviseuuringute Fond.
Kirjavahetus peaks olema adresseeritud dr Stan B. Floresco'le, Briti Columbia ülikooli psühholoogia ja ajuuuringute keskuse osakonnale, 2136 West Mall, Vancouver, BC V6T 1Z4, [meiliga kaitstud]
Copyright © 2011 autorid 0270-6474 / 11 / 318625-09 $ 15.00 / 0
viited
1. ↵
1. Ahn S,
2. Phillips AG
(1999) Sensoorse spetsiifilise küllastuse dopamiinergilised korrelatsioonid roti keskmises prefrontaalses ajukoores ja tuumasõlmedes. J Neurosci 19: RC29, (1 – 6).
Abstraktne / TASUTA tekst
2. ↵
1. Bardgett ME,
2. Depenbrock M,
3. Downs N,
4. Punktid M,
5. Roheline L
(2009) Dopamiin moduleerib püügipõhiseid otsuseid rottidel. Behav Neurosci 123: 242 – 251.
CrossRefMedline
3. ↵
1. Bari A,
2. Eagle DM,
3. Mar AC,
4. Robinson ES,
5. Robbins TW
(2009) Noradrenaliini, dopamiini ja serotoniini omastamise blokaadi dissotsieeruvad toimed peatusülesannete täitmisel rottidel. Psühhofarmakoloogia 205: 273 – 283.
CrossRefMedline
4. ↵
1. Kardinal RN,
2. Howes NJ
(2005) Tuumakahjustuste mõju südamele valitakse väikeste teatud hüvede ja suurte ebakindlate hüvede vahel rottidel. BMC Neurosci 6: 37.
CrossRefMedline
5. ↵
1. Kardinal RN,
2. Robbins TW,
3. Everitt BJ
(2000) D-amfetamiini, kloordiasepoksiidi, alfa-flupentiksooli ja käitumuslike manipulatsioonide mõju rottidel täheldatud ja allkirjastamata hilisema tugevdamise valikule. Psühhofarmakoloogia 152: 362 – 375.
CrossRefMedline
6. ↵
1. Chudasama Y,
2. Robbins TW
(2004) Visuaalse tähelepanu ja töömälu dopaminergiline moduleerimine näriliste prefrontaalses ajukoores. Neuropsühharmakoloogia 29: 1628 – 1636.
CrossRefMedline
7. ↵
1. Cousins MS,
2. Wei W,
3. Salamone JD
(1994) Toimivuse farmakoloogiline iseloomustus samaaegse kangi vajutamise / söötmise valiku protseduuril: dopamiini antagonisti, kolinomimeetikumide, rahustite ja stimulantide toime. Psühhofarmakoloogia 116: 529 – 537.
CrossRefMedline
8. ↵
1. Denk F,
2. Walton ME,
3. Jennings KA,
4. Sharp T,
5. Rushworth MF
6. Bannerman DM
(2005) Serotoniini ja dopamiini süsteemide diferentseeritud kaasamine kulude ja tulude otsustesse, mis käsitlevad viivitusi või jõupingutusi. Psühhofarmakoloogia 179: 587 – 596.
CrossRefMedline
9. ↵
1. Durstewitz D,
2. Seamans JK,
3. Sejnowski TJ
(2000) Töömälu neurokompositsioonilised mudelid. Nat Neurosci 3 (Suppl): 1184 – 1191.
CrossRefMedline
10. ↵
1. Floresco SB
2. Magyar O
(2006) Rakendusfunktsioonide mesokortikaalne dopamiini modulatsioon: väljaspool töömälu. Psühhofarmakoloogia 188: 567 – 585.
CrossRefMedline
11. ↵
1. Floresco SB
2. Whelan JM
(2009) Korduva amfetamiiniga kokkupuutest põhjustatud kulude ja tulude otsuste tegemise eri vormid. Psühhofarmakoloogia 205: 189 – 201.
CrossRefMedline
12. ↵
1. Floresco SB
2. Magyar O,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Vexelman C,
5. Tse MT
(2006) Rottide keskmises prefrontaalses ajukoores reguleerivad mitmed dopamiiniretseptori alatüübid seti nihet. Neuropsühharmakoloogia 31: 297 – 309.
CrossRefMedline
13. ↵
1. Floresco SB
2. Tse MT,
3. Ghods-Sharifi S
(2008a) Dopamiinergiline ja glutamaatergiline reguleerimine pingutustel ja viivitusel põhinev otsuste tegemine. Neuropsühharmakoloogia 33: 1966 – 1979.
CrossRefMedline
14. ↵
1. Floresco SB
2. St Onge JR,
3. Ghods-Sharifi S,
4. Winstanley CA
(2008b) Cortico-limbic-striatuse ahelad, mis kannavad erinevaid kulutasuvusotsuste vorme. Cogn mõjutab Behav Neurosci 8: 375 – 389.
CrossRefMedline
15. ↵
1. Ghods-Sharifi S,
2. St Onge JR,
3. Floresco SB
(2009) Basolateraalse amygdala põhiline panus erinevatesse otsustamisvormidesse. J Neurosci 29: 5251 – 5259.
Abstraktne / TASUTA tekst
16. ↵
1. Granon S,
2. Passetti F,
3. Thomas KL,
4. Dalley JW,
5. Everitt BJ,
6. Robbins TW
(2000) Suurenenud ja häiritud tähelepanuvõime tulemus pärast D1i dopamiinergiliste retseptorite infusiooni roti prefrontaalsesse ajukooresse. J Neurosci 20: 1208 – 1215.
Abstraktne / TASUTA tekst
17. ↵
1. Haluk DM,
2. Floresco SB
(2009) Ventral striatali dopamiini moduleerimine erinevatel käitumisviiside vormidel. Neuropsühharmakoloogia 34: 2041 – 2052.
CrossRefMedline
18. ↵
1. Hutton SB,
2. Murphy FC,
3. Joyce EM,
4. Rogers RD
5. Cuthbert I,
6. Barnes TR,
7. McKenna PJ,
8. Sahaki BJ,
9. Robbins TW
(2002) Otsuse langetamine esimese episoodi ja kroonilise skisofreeniaga patsientidel. Schizophr Res 55: 249 – 257.
CrossRefMedline
19. ↵
1. Jocham G,
2. Klein TA,
3. Ullsperger M
(2011) Dopamiini vahendatud tugevdusõppesignaalid striatumi ja ventromediaalse prefrontaalses ajukoores on väärtuspõhiste valikute aluseks. J Neurosci 31: 1606 – 1613.
Abstraktne / TASUTA tekst
20. ↵
1. Loos M,
2. Pattij T,
3. Janssen MC,
4. Counotte DS,
5. Schoffelmeer AN,
6. Smit AB,
7. Spijker S,
8. van Gaalen MM
(2010) Dopamiiniretseptori D1 / D5 geeni ekspressioon mediaalse prefrontaalses ajukoores ennustab impulsiivset valikut rottidel. Cereb Cortex 20: 1064 – 1070.
Abstraktne / TASUTA tekst
21. ↵
1. McLean A,
2. Rubinsztein JS,
3. Robbins TW,
4. Sahaki BJ
(2004) Türosiini kadumise mõju normaalsetele tervetele vabatahtlikele: mõju unipolaarsele depressioonile. Psühhofarmakoloogia 171: 286 – 297.
CrossRefMedline
22. ↵
1. Pagonabarraga J,
2. García-Sánchez C,
3. Llebaria G,
4. Pascual-Sedano B,
5. Gironell A,
6. Kulisevsky J
(2007) Parkinsoni tõve otsuste ja kognitiivsete häirete kontrollitud uuring. Mov Disord 22: 1430–1435.
CrossRefMedline
23. ↵
1. Paxinos G,
2. Watson C
(1998) Roti aju stereotaksilistes koordinaatides (Academic, San Diego), Ed 4.
24. ↵
1. Ragozzino ME
(2002) Dopamiini D (1) retseptori blokaadi mõju prelimbilistele-infralimbilistele piirkondadele käitumusliku paindlikkusega. Õpi Mem 9: 18 – 28.
Abstraktne / TASUTA tekst
25. ↵
1. Rogers RD
2. Everitt BJ,
3. Baldacchino A,
4. Blackshaw AJ,
5. Swainson R
6. Wynne K,
7. Baker NB
8. Jahimees J,
9. Carthy T,
10. Broneerija E,
11. London M,
12. Deakin JF,
13. Sahaki BJ,
14. Robbins TW
(1999) Krooniliste amfetamiini kurjategijate, opiaatide kuritarvitajate, prefrontaalsele koorehaigusele fokaalse kahjustusega patsientide ja trüptofaanist pärinevate normaalsete vabatahtlike otsustusprotsessis jagunevad puudused: tõendid monoaminergiliste mehhanismide kohta. Neuropsühharmakoloogia 20: 322 – 339.
CrossRefMedline
26. ↵
1. Schweimer J,
2. Hauber W
(2006) Dopamiini D1 retseptorid reguleerivad eesnäärme ajukoores pingutustel põhinevat otsuste tegemist. Õpi Mem 13: 777 – 782.
Abstraktne / TASUTA tekst
27. ↵
1. Schweimer J,
2. Saft S
3. Hauber W
(2005) Katehhoolamiini neurotransmissiooni kaasamine roti anterior cinguleerimisse pingutusega seotud otsuste tegemisel. Behav Neurosci 119: 1687 – 1692.
CrossRefMedline
28. ↵
1. Seamans JK,
2. Yang CR
(2004) Dopamiini modulatsiooni peamised omadused ja mehhanismid prefrontaalses ajukoores. Prog Neurobiol 74: 1 – 58.
CrossRefMedline
29. ↵
1. Seamans JK,
2. Floresco SB
3. Phillips AG
(1998) D1 retseptori modulatsioon hipokampuse-prefrontaalsete kortikaalsete ahelate jaoks, mis integreerivad ruumilise mälu täidesaatva funktsiooniga rottides. J Neurosci 18: 1613 – 1621.
Abstraktne / TASUTA tekst
30. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2009) Dopaminergiline riskipõhiste otsuste tegemine. Neuropsühharmakoloogia 34: 681 – 697.
CrossRefMedline
31. ↵
1. St Onge JR,
2. Chiu YC
3. Floresco SB
(2010) Dopamiinergiliste manipulatsioonide erinev mõju riskantsele valikule. Psühhofarmakoloogia 211: 209 – 221.
CrossRefMedline
32. ↵
1. St Onge JR,
2. Floresco SB
(2010) Eelpoolne kortikaalne panus riskipõhisesse otsustamisse. Cereb Cortex 20: 1816 – 1828.
Abstraktne / TASUTA tekst
33. ↵
1. Sulgur CM,
2. Floresco SB
(2011) Tuumade ja selle alampiirkondade panused riskipõhise otsuste tegemise erinevatesse aspektidesse. Cogn mõjutab Behav Neurosci 11: 97 – 112.
CrossRefMedline
34. ↵
1. van Gaalen MM,
2. van Koten R,
3. Schoffelmeer AN,
4. Vanderschuren LJ
(2006) Dopamiinergilise neurotransmissiooni kriitiline kaasamine impulsiivsesse otsustamisse. Biol Psychiatry 60: 66 – 73.
CrossRefMedline
35. ↵
1. Williams GV,
2. Goldman-Rakic PS
(1995) Mälu väljade moduleerimine dopamiini D1 retseptoritega prefrontaalses ajukoores. Loodus 376: 572 – 575.
CrossRefMedline
36. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Robbins TW
(2005) Serotoniini ja dopamiini vahelised koostoimed impulsiivse valiku kontrollis rottidel: impulss-kontrollhäirete ravitoime. Neuropsühharmakoloogia 30: 669 – 682.
Medline'le
37. ↵
1. Winstanley CA,
2. Theobald DE,
3. Dalley JW,
4. Kardinal RN,
5. Robbins TW
(2006) Impulsiivse valiku mediaalse prefrontaalse ja orbitofrontaalse koore serotonergilise ja dopamiinergilise moduleerimise topelt dissotsiatsioon. Cereb Cortex 16: 106 – 114.
Abstraktne / TASUTA tekst
;