Curr Opin Pharmacol. 2009 Feb; 9 (1): 53-8. Epub 2009 Jan 8.
De Mei C, Ramos M, Iitaka C, Borrelli E.
allikas
California ülikool Irvine, Mikrobioloogia ja molekulaarse geneetika osakond, 3113 Gillespie NRF, Irvine, CA 92617 USA.
Abstraktne
Dopamiini (DA) signalisatsioon kontrollib paljusid füsioloogilisi funktsioone, alates liikumisest hormooni sekretsioonini ja mängib sõltuvuses kriitilist rolli. DA tõus, näiteks vastusena kuritarvitavatele ravimitele, aktiveerib samaaegselt neuroneid, mis ekspresseerivad erinevaid DA retseptoreid; kuidas erinevate neuronite / retseptorite reageeringuid käitumuslike ja rakuliste tulemuste genereerimisel ei ole veel täielikult määratletud. Selle keerukuse illustreerimiseks on hea näide D2-i retseptoritest (D2R). D2R-idel on presünaptiline ja postsünaptiline lokaliseerimine ja funktsioonid, mida jagavad kaks in vivo isovormi. Hiljutised knockout-hiirte tulemused selgitavad saidi ja D2i isovorm-spetsiifiliste efektide rolli, suurendades seeläbi arusaamist sellest, kuidas DA moduleerib neuronaalset füsioloogiat.
Sissejuhatus
Vastused looduslikele hüvedele (nt toidule) ja sõltuvust tekitavatele ravimitele jagavad hedoonilisi omadusi ja tõstavad dopamiini (DA) taset mesolimbilise süsteemiga sellistes valdkondades nagu NAcc, mis on osutunud soodsaks anatoomiliseks substraadiks tasu eest [1 – 3] . Kuritarvitamise ravimid kasutavad dopamiinergilist süsteemi, et tekitada nende käitumuslikud ja rakulised mõjud ning DA vastuste parandamine hõlbustab süsteemi uurimist.
DA-efektid tekivad interaktsiooni kaudu membraaniretseptoritega, mis kuuluvad G-valguga seotud retseptorite perekonda [4]. Seega aktiveeritakse ravimi tarbimise korral DA signaalimine, mida juhib ükskõik milline viiest DA retseptorist, mis põhjustab D1-tüüpi (D1 ja D5) ja D2-tüüpi retseptorite perekonna (D2, D3 ja D4) poolt reguleeritud radade stimuleerimist või inhibeerimist. ), mis tähendab konkreetsete neuronite ja ahelate aktiveerimist / inhibeerimist. Selles artiklis keskendume pre- ja postsünaptilisele DA D2 retseptorile (D2R) vahendatud signaalile ja funktsioonidele in vivo.
Ajus laialdaselt ekspresseeritud D2R-id paiknevad nii presünaptilistel dopamiinergilistel neuronitel kui ka dopamiinergiliste afferentside poolt suunatud neuronitel (joonis 1). Lisaks kahekordsele lokaliseerimisele on D2 retseptorid heterogeenne populatsioon, mis on moodustatud kahe molekulaarselt eristuva isovormi, nimega D2S (S = lühike) ja D2L (L = pikk), genereeritud sama geeni alternatiivse splaissimise teel [4]. Geneetiliselt muundatud hiired, kes on D5R-i ekspressioonis [9-2] välja jäetud või muutunud, on D2R-vahendatud funktsioonide tuvastamisel in vivo [10]. Me räägime pre-versus post-synaptic D2R-vahendatud mehhanismide suhtelisest panusest kuritarvitatavate ravimite või DA agonistide poolt reageerimisel DA tõusule, võrreldes metsikut tüüpi (WT) ja knock-out hiirte tulemusi.
Joonis 1
D2Li ja D2Si vahendatud pre- ja postsünaptiline signaalimine
D2Li ja D2Si signaaliülekanne mõjutab erinevalt postsünaptilisi vastuseid
DA kõige paremini iseloomustatud intratsellulaarne toime on cAMP raja aktiveerimine [4]. See rada aktiveeritakse D1-sarnaste retseptorite kaudu ja inhibeeritakse D2-tüüpi retseptoritega. Striattaalsetes kesknäärmetes neuronites (MSN) põhjustab cAMP taseme tõus proteiinkinaasi A (PKA) [11] aktiveerimist ja seega suure rakuliste sihtmärkide fosforüülimist ja olulisel määral DA- ja cAMP-reguleeritud fosfoproteiini. 32 kDa (DARPP-32), [12] (Joonis 1). D2R blokaad stimuleerib DARPP-32i PKA-sõltuvat fosforüülimist. See toime on tõenäoliselt vahendatud D2R poolt adenülüültsüklaasile avalduva inhibeerimise pärssimise kaudu. PKA poolt katalüseeritud fosforüülimine Thr34-is konverteerib DARPP-32i potentsiaalseks PP-1 inhibiitoriks, võimendades seeläbi cAMP / PKA rada aktiveerides tekkinud vastuseid. Oluline on see, et D2R-vahendatud signaalimise blokeerimine põhjustab mootori depressiivse efekti, mis nõrgeneb DARPP-32 null-hiirtel [13]. D1Ride aktiveerimine suurendab Thr34 fosforüülimist Golf-vahendatud stimulatsiooni kaudu [14]. Vastupidi, D2R-de aktiveerimine vähendab DARPP-32 fosforüülimist Thr34-i kaudu cAMP-i produktsiooni Gi-vahendatud inhibeerimise kaudu [11]. Lisaks stimuleerivad D2R-i agonistid valgu fosfataasi-2B aktiivsust, suurendades seeläbi DARPP-32i defosforüülimist Thr34is [11].
Huvitav on, et D81297R agonist SKF1 tekitab DARPP-32 fosforüülimise seisundi kümnekordse suurenemise Thr34, WT hiirtel, D2R - / - ja D2L - / - hiirtel [15]. D2-spetsiifiline agonist Quinpirole pärsib DARPP-32-i fosforüülimise suurenemist Thr34-i poolt, mida toodab dopamiin D1 agonist, kuid mitte D2R - / - või D2L - / - kudedes [15]. See viitab sellele, et D2L isovorm vastutab D2-tüüpi retseptorite poolt vahendatud DARPP-32 fosforüülimise reguleerimise eest MSN-ides, näidates seeläbi selle retseptori isovormi spetsiifilist osalust postünaptilises D2R-vahendatud signaalimises.
Vastupidi, substia nigra (SN) ja ventraalse tegmentaala (VTA) dopamiinergilistes neuronites on D40R - / - hiirtel kadunud dopamiini D2-i spetsiifiliste agonistide poolt põhjustatud türosiinhüdroksülaasi (TH) fosforüülimise vähenemine Ser2-il. D2L - / - nagu WT kudedes [15]. Suure D2S-spetsiifilise presünaptilise toime tähistamine.
Isovormi poolt vahendatud presünaptiliste ja postsünaptiliste funktsioonide spetsiifilisus tuleneb kõige tõenäolisemalt D2L ja D2S võimest suhelda erinevate G-valkude ja signaaliradadega [16,17] või isovormi-spetsiifiliste ja veel valgu-valgu interaktsioonide lahtiühendamiseks.
Hiljuti on teatatud seriini / treoniini kinaasi AKT mõju DA-d vahendatud D2-tüüpi retseptorite signaalimisest [18]. Selle raja aktiveerimine on cAMP-sõltumatu ja vahendatud makromolekulaarse kompleksi moodustamisega, mis sisaldab vähemalt kolme valku, tellingvalgu β-arrestiini 2, AKT ja fosfataasi PP-2A [18]. Huvitav on see, et psühhostimulantide aktiivsus striatumis kutsub esile AKT fosforüülimise ja aktiivsuse kiire reguleerimise D2-tüüpi retseptori aktiivsuse kaudu [18]. Oluline on, et AKT fosforüülimist ei reguleerita pärast psühhostimulantide ravi D2R - / - ja D2L - / - striata [19] all, illustreerides spetsiifilist D2R-vahendatud toimet, mis tõenäoliselt sõltub D2L aktiveerimisest.
Tulevased analüüsid peaksid hindama, kas D2R-vahendatud signaalimise mõju AKT ja PKA radadele on paralleelne ja kas need aktiveeritakse samades neuronites.
D2R-vahendatud preinkaptilised funktsioonid postsünaptilistes neuronites
Nigrostriaalsed ja mesolimbilised afferentsid vastavalt SN-st ja VTA-st, värava sensoorne, motoorne ja premeeriv informatsioon striatumile. Vastuseks olulisematele sündmustele jõuavad glutamaadi tasu andmise signaalid orbitofrontaalsest ajukoorest ja basolateraalsest amygdalist jõuõõnde, kus DA on nende sisendite väravavaht. Samamoodi moduleerib DA glutamaadi sisendeid sensoorse ja motoorse kortikaalse piirkonna [1] dorsaalsele striatumile, kus see filtreerib D2R-vahendatud mehhanismi [20] kaudu esiletõstvaid stiimuleid mõjutavat müra.
Lisaks MSN-dele ekspresseerivad D2Rid ka striaalsed interneuronid [21], millel on olulised füsioloogilised tagajärjed [22,23]. Need rakud esindavad ainult 5% striataalsetest neuronitest, kuid nende roll on oluline kortikaalsetest, talaamilistest ja mesencephalilistest afferentsidest edastatava informatsiooni füsioloogilisel töötlemisel. Kolinergiliste interneuronide osalemine MSN-i aktiivsuse moduleerimisel D2R-sõltuva signaalimise kaudu on selgelt näidatud [22,23]. Presünaptilisi D2R-vahendatud mehhanisme on kaasatud ka GABA ja glutamaadi [20,24,25] vabanemisse striaalsetest ja kortikaalsetest neuronitest. Seega moduleerivad dopaminergiliste neuronite DA vabanemise moduleerivat funktsiooni heteroretseptoritena toimivad D2R-id neurotransmitterite vabanemist postsünaptilistest neuronitest. Seeläbi mõjutab D2Ride presünaptilist vabanemist moduleeriv roll mitte ainult dopamiinergiliste neuronite vastust, vaid ka oluliselt mõjutab sihtrakkude toimet.
Presünaptiline D2R-vahendatud funktsioon dopamiinergilistel neuronitel
Uuringud D2R - / - hiirtega on kindlaks teinud, et D2 retseptorid on "bona fide" autoretseptorid, mis reguleerivad DA sünteesi ja vabastavad [26-29]. Huvitav on see, et kuigi DA algväärtuste kontsentratsioon striaalt dialüüsides on sarnane WT ja D2R - / - õdede-vendade puhul, on kokaiini süstimisega tekitatud DA vabanemine D2R - / - mutantide puhul oluliselt kõrgem kui WT loomadel ja tunduvalt kõrgemal kui vahemikus WT loomadel tavaliselt täheldatud DA suurenemine [27]. Sarnased tulemused saadi vastuseks morfiinile [27].
Tähelepanu, et D2R-vahendatud auto-inhibitsioon mängib olulist rolli DA vabanemise kontrollimisel kõrge ekstratsellulaarse DA taseme tingimustes, võib selgitada D2Ri suurt mõju kuritarvituste uimastite põhjustatud muutustele ja eriti kokaiini poolt DA transporteri blokeerimisega ( DAT). Seega on normaalsetes tingimustes D2R autoretseptorid, mis inhibeerivad põletamist ja DA vabanemist, ainuke ülejäänud tegur, mis suudab kokaiiniefekti neutraliseerida.
Oluline on see, et D2L-/ - hiirtel, kes veel ekspresseerivad D2S-retseptoreid, selektiivne D2L-isovormi ablatsioon ei kahjusta D2R-vahendatud autoretseptori funktsioone, toetades D2S isovormi spetsiifilist presünaptilist rolli in vivo [8].
Seetõttu võib D2R-i poolt vahendatud D2R-i autoretseptori funktsiooni dereguleerimine mängida olulist rolli nii narkootikumide kuritarvitamise patofüsioloogias kui ka ravimite haavatavuse vahendamisel. Seda hüpoteesi toetavad kaudselt narkootikumide kuritarvitamise suhtes iseenesest haavatavad loomad. Neile loomadele on iseloomulik DA suurenenud vabanemine vastusena sõltuvust tekitavatele ravimitele [30], samuti madalam D2R seondumiskohtade arv [31] ja madalam DA-de tühjenemise inhibeerimine, mis tuleneb somatodendriitide automaatse tundlikkuse vähenemisest [32].
Samuti on teatatud, et D2R-de aktiveerimine reguleerib DAT-i inimkaubandust plasmamembraani, aktiveerides MAPK-rada [33] ja et D2R-id suhtlevad füüsiliselt oma aktiivsust moduleeriva DAT-iga [34]. Seega osalevad D2Rid ja väga tõenäoliselt D2S isovorm lisaks DA sünteesi reguleerimisele tugevalt selle vabanemise kontrollimisel erinevate mehhanismide abil, mille vahel on koostoime DAT-iga kindlasti väga oluline.
D2Si puudumine kahjustab kokaiini motiveerivat toimet
Inimese poolt kuritarvitades tekitab kokaiin oma psühhomotoorset ja rakulist toimet, blokeerides DAT-i aktiivsust dopamiinergilistele neuronitele [35]. Glutamaat ja dopamiinergilised antagonistid kaotavad kokaiini indutseeritud vahetute varajaste geenide (IEG) transkriptsioonilise aktivatsiooni [36,37]. Sellega seoses on D1R-i aktiveerimine absoluutne nõue, et indutseerida kokaiini raku- ja käitumuslik reaktsioon, nagu on näidatud D1R - / - hiirtel läbi viidud uuringutes [38]. Hiljutised uuringud, mis kasutavad transgeenset hiirt, kus D1R ja D2R sisaldavaid rakke visualiseeritakse fluorestseeruvate valkude ekspressiooniga, on täiendavalt täiustanud ja toetanud neid järeldusi, näidates, et äge raku vastus kokaiinile mõjutab peamiselt D1R-, kuid mitte D2R-i ekspresseerivaid neuroneid [ 39].
Selles stsenaariumis eeldatakse, et D2Ride geneetiline ablatsioon peaks, kui üldse, amplifitseerima kokaiini mõju in vivo, teatatud D2R-sõltuva inhibeeriva rolli tõttu DA-signalisatsioonile. See ei ole siiski seda täheldatud.
Kokaiini mõju D2R - / - hiirtele on nüüd hinnatud pärast ägedaid ja kroonilisi ravimeetodeid ning ka iseseisvalt läbiviidud uuringutes, mille tulemused näitavad, et D2R - / - hiirtel on ravimi suhtes reageeringute kahjustus. Oluline on see, et see ei tulene defektsest D1R-vahendatud signaalimisest, kuna D2R - / - hiirte rakulised ja käitumuslikud vastused D1Ride otsesele stimuleerimisele on olemas [40,41]. Kooskõlas D1R-/ - hiirtel toimumata D2R-vahendatud signaaliülekannetega, põhjustas DGNXXR-spetsiifiliste agonistide IEG c-fos aktiveerimine D1R ligandide kontsentratsioonides, mis on ebaefektiivsed geeni indutseerimiseks WT hiirtel, selle geeni aktivatsiooni. D1R - / - hiirte striatumis [2].
Sellegipoolest nõrgendab D2R - / - hiirtel motoorse aktiivsuse stimuleerimist WT kontrollide suhtes ja see ei suurene annusest sõltuval viisil [40,42]. Üllataval kombel ei põhjustanud kokaiini manustamine D2R - / - hiirtel c-fos (joonis 2). Selle tulemuseks on hüpotees, et D2Ride puudumisel avaneb D2R poolt tavaliselt kontrollitav inhibeeriv ahel, mille tulemuseks on c-fos indutseerimise vähenemine MSN-des. GABA ja atsetüülkoliin esindavad selles kontekstis häid kandidaate, kus D2R-vahendatud kontrolli vabastamine nende vabanemisest võib põhjustada ühe või mõlema neurotransmitteri [25] ülevoolu CN-i induktsiooni blokeerivate MSN-ide korral (joonis 2). Alternatiivselt kahjustab D2R-i kadu makromolekulaarsete komplekside moodustumist D2Ri ja teiste valkude vahel, mis tavaliselt reguleerivad raku ja käitumise reaktsiooni kokaiini suhtes [43].
Joonis 2
Kokaiini rakulised toimed striatu neuronitele.
D2Ride puudumisel sõltuvust tekitavate ravimite hüved ja tugevdavad omadused
Kokaiini rahuldavad omadused D2R - / - hiirtel, hinnates konditsioneeritud kohtade eelistusi (CPP), on nõrgendatud [40]. Siiski näitasid iseseisvate uuringute tulemused, et D2R - / - hiired manustasid rohkem kokaiini kui WT hiired [44]. Teiste neuromodulaatorite (nt noradrenaliini, serotoniini) [45] osakaalu CPP ekspressioonis ja iseenesest manustamist kokaiinile D2R-s - / - ei saa välistada ja ootab täiendavaid analüüse. See punkt on eriti oluline arvukate andmete valguses, mis näitavad, et D2R - / - hiirtel ei ole paljude teiste kuritarvitatavate ravimite rahuldavat mõju. Täpsemalt ei reageeri D2R - / - mutandid morfiini [46-48] ja alkoholi [49,50] rahuldavatele ja tugevdavatele omadustele. Seega näitab see, et enamiku ravimite rahuldava ja tugevdava toime tekitamiseks on vaja tervet D2R-vahendatud signaaliülekannet.
Oluline on, et D2L - / - hiirtel, kes veel ekspresseerivad D2S-i ja säilitavad D2R-vahendatud autoretseptori funktsioone [8,9,27], on liikuv ja rahuldav vastus kokaiinile, mis on sarnane WT loomade omale [40]. Seega kaasneb D2S-i levinud roll käitumis- ja rakulises vastuses ravimite kuritarvitamisele.
See viitab sellele, et presünaptilised D2R-vahendatud toimed, mis toimivad mitte ainult DA vabanemisel, vaid ka GABA [25,51,52], glutamaadil [20] ja atsetüülkoliinil [22], võivad mängida rolli kuritarvitamise ravimite ravis.
Lõpuks jätab D2Si ja D2Li spetsiifiline kaasamine pre- ja postsünaptilistesse tegevustesse lahtiseks küsimuse teise isovormi rolli kohta kummaski kohas, kuna mõlemad isovormid ekspresseeruvad D2R ekspresseerivates neuronites. Üheks väljakutsuvaks hüpoteesiks on, et mõlema isovormiga kaubitsemine membraaniga ei pruugi olla võrdselt reguleeritud [53]. Selle punkti selgitamiseks peaks aitama kaasa hiirtehnoloogia arendamisele ja uute loomade mudelite ja vahendite loomisele.
Järeldused
D2R mutantide analüüsi tulemused on andnud tõendeid D2Li ja D2Si erinevast kaasamisest kuritarvitamise ja otseste agonistide poolt põhjustatud D2R-vahendatud signaalimisse. D2L-i vahendatud signalisatsiooni puudumine kahjustab PKA ja AKT-teede reguleerimist D2R-i poolt, kuid see ei mõjuta mootorit ega tasu reaktsiooni kokaiinile. Seevastu näib D2S-vahendatud signaalimine olevat absoluutne nõue kokaiini ja väga tõenäoliselt teiste ravimite mootorsõidukite ja rahuldavate mõjude jaoks. Edasised analüüsid ja mudelid on vajalikud edasiseks dissektsiooniks, milline presünaptiline komponent on seotud nende vastustega, olenemata sellest, kas see esineb dopaminergilisel või postsünaptilistel neuronitel.
Tänusõnad
Selle ülevaatega seotud tööd E Borrelli laboris toetasid NIDA (DA024689) ja Euroopa Ühenduse (EC LSHM-CT-2004-005166) vahendid.
viited
1. Tark RA. Tasu ja motivatsiooni eesmise substraadid. J Comp Neurol. 2005: 493: 115 – 121. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
2. Di Chiara G, Bassareo V. Preemiasüsteem ja sõltuvus: mida dopamiin teeb ja mida ei tee. Curr Opin Pharmacol. 2007; 7: 69–76. [PubMed]
3. Koob GF. Sõltuvuse neurobioloogia: diagnoosimiseks vajalik neuroadaptsiooniline vaade. Sõltuvus. 2006; 101 Suppl 1: 23 – 30. [PubMed]
4. Tan S, Hermann B, Borrelli E. Dopaminergilised hiire mutandid: erinevate dopamiini retseptori alatüüpide ja dopamiini transporteri rollide uurimine. Int Rev Neurobiol. 2003: 54: 145 – 197. [PubMed]
5. Baik JH, Picetti R, Saiardi A, Thiriet G, Dierich A, Depaulis A, Le Meur M, Borrelli E. Parkinsoonia-sarnane lokomotoorne kahjustus hiirtel, kellel puuduvad dopamiini D2 retseptorid. Loodus. 1995: 377: 424 – 428. [PubMed]
6. Kelly MA, RM, Asa SL, Zhang G, Saez C, Bunzow JR, Allen RG, Hnasko R, Ben-Jonathan N, Grandy DK, Low MJ. Hüpofüüsi laktotroofi hüperplaasia ja krooniline hüperprolaktineemia dopamiini D2 retseptori puudulikkusega hiirtel. Neuron. 1997: 19: 103 – 113. [PubMed]
7. Jung MY, Skryabin BV, Arai M, Abbondanzo S, Fu D, Brosius J, Robakis NK, Polites HG, Pintar JE, Schmauss C. D2i mutantmootori fenotüübi võimendamine hiirtel, kellel puuduvad dopamiini D2 ja D3 retseptorid. Neuroteadus. 1999: 91: 911 – 924. [PubMed]
8. Usiello A, Baik JH, Rouge-Pont F, Picetti R, Dierich A, LeMeur M, Piazza PV, Borrelli E. Dopamiini D2-retseptorite kahe isovormi erinevad funktsioonid. Loodus. 2000: 408: 199 – 203. [PubMed]
9. Wang Y, Xu R, Sasaoka T, Tonegawa S, Kung MP, Sankoorikal EB. Dopamiini D2i pikad retseptor-puudulikud hiired näitavad muutusi striatum-sõltuvatel funktsioonidel. J Neurosci. 2000: 20: 8305 – 8314. [PubMed]
10. Bozzi Y, Borrelli E. Dopamiin neurotoksilisuses ja neuroprotektsioonis: mida D2 retseptorid peavad tegema? Trends Neurosci. 2006: 29: 167 – 174. [PubMed]
11. Nishi A, Snyder GL, Greengard P. DARPP-32 fosforüülimise kahesuunaline reguleerimine dopamiiniga. J Neurosci. 1997: 17: 8147 – 8155. [PubMed]
12. Bateup HS, Svenningsson P, Kuroiwa M, Gong S, Nishi A, Heintz N, Greengard P. DARPP-32 fosforüülimise raku-spetsiifiline regulatsioon psühhostimulantide ja antipsühhootiliste ravimite poolt. Nat Neurosci. 2008: 11: 932 – 939. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
13. Fienberg AA, Hiroi N, Mermelstein PG, Song W, Snyder GL, Nishi A, Cheramy A, O'Callaghan JP, Miller DB, Cole DG jt. DARPP-32: dopaminergilise neurotransmissiooni efektiivsuse regulaator. Teadus. 1998; 281: 838–842. [PubMed]
14. Herve D, Le Moine C, Corvol JC, Belluscio L, Ledent C, Fienberg AA, Jaber M, Studler JM, Girault JA. Galpha (olf) tasemeid reguleeritakse retseptori kasutamisega ning kontrollitakse dopamiini ja adenosiini toimet striatumis. J Neurosci. 2001: 21: 4390 – 4399. [PubMed]
15. Lindgren N, Usiello A, Goiny M, Haycock J, Erbs E, Greengard P, Hokfelt T, Borrelli E, Fisone G. Dopamiini D2L ja D2S retseptori isovormide erinevad rollid proteiinide fosforüülimise reguleerimisel presünaptilistes ja postsünaptilistes kohtades. Proc Natl Acad Sci US A. 2003, 100: 4305 – 4309. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
16. Senogles SE. D2i dopamiini retseptori isovormid annavad signaali adenülüültsüklaasi inhibeerimiseks läbi erinevate Gi-alfa valkude. Uuring kohapeal suunatud mutantsete Gi-alfa valkudega. J Biol Chem. 1994: 269: 23120 – 23127. [PubMed]
17. Guiramand J, Montmayeur JP, Ceraline J, Bhatia M, Borrelli E. Dopamiini D2 retseptori alternatiivne splaissimine suunab G-valkudega seondumise spetsiifilisuse. J Biol Chem. 1995: 270: 7354 – 7358. [PubMed]
18. Beaulieu JM, Sotnikova TD, Marion S, Lefkowitz RJ, Gainetdinov RR, Caron MG Akt / beeta-arrestiini 2 / PP2A signaalimiskompleks vahendab dopamiinergilist neurotransmissiooni ja käitumist. Cell. 2005; 122: 261 – 273. [PubMed] Selles artiklis määratletakse uus G-valgu sõltumatu dopamiini transduktsiooni rada, mis reguleerib AKT aktiivsust ja vahendab D2-tüüpi retseptoreid. AKT rajale signaali andmist indutseerib makromolekulaarne kompleks, mis sisaldab AKT, β-arrestin2 ja valgu fosfataasi PP2A. See on esimene uuring, mis näitab seost dopamiini ja AKT vahendatud signaalimise vahel.
19. Beaulieu JM, Tirotta E, Sotnikova TD, Masri B, Salahpour A, Gainetdinov RR, Borrelli E, Caron MG D2i ja D3 dopamiini retseptorite aktiveerimise regulatsioon in vivo. J Neurosci. 2007; 27: 881 – 885. [PubMed] Dopamiini retseptori mutantide abil identifitseerivad need autorid D2R-e peamisteks tegijateks AKT raja reguleerimisel.
20. Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D Heterosünaptiline dopamiini neurotransmissioon valib kortikostriaalsete terminalide komplektid. Neuron. 2004; 42: 653 – 663. [PubMed] Kasutades optilisi, elektrokeemilisi ja elektrofüsioloogilisi lähenemisviise, näitavad need autorid, et dopamiin presynaptilise D2R-vahendatud mehhanismi kaudu reguleerib glutamaadi vabanemist kortikostermaalsetest terminalidest. See mehhanism on kavandatud toimima filtrina vähem aktiivsete terminalide põhjustatud müra vähendamiseks.
21. Delle Donne KT, Sesack SR, Pickel VM. Dopamiini D2-i retseptori ultrstrukturaalne immunotsütokeemiline lokaliseerimine roti striatumi GABAergilistes neuronites. Brain Res. 1997: 746: 239 – 255. [PubMed]
22. Wang Z, Kai L, päev M, Ronesi J, Yin HH, Ding J, Tkatch T, Lovinger DM, Surmeier DJ. Kortikostriaalse pikaajalise sünaptilise depressiooni dopaminergilist kontrolli keskmistes närvirakkudes vahendavad kolinergilised interneuroonid. Neuron. 2006: 50: 443 – 452. [PubMed]
23. Surmeier DJ, Ding J, päev M, Wang Z, Shen W. D1 ja D2 dopamiiniretseptori struktuursete glutamatergiliste signaalide moduleerimine striaalsetes keskmistes närvirakkudes. Trends Neurosci. 2007: 30: 228 – 235. [PubMed]
24. Centonze D, Gubellini P, Usiello A, Rossi S, Tscherter A, Bracci E, Erbs E, Tognazzi N, Bernardi G, Pisani A, et al. Dopamiini D2S ja D2L retseptorite diferentsiaalne panus glutamaadi ja GABA ülekande moduleerimisel striatumis. Neuroteadus. 2004: 129: 157 – 166. [PubMed]
25. Centonze D, Picconi B, Baunez C, Borrelli E, Pisani A, Bernardi G, Calabresi P. Kokaiin ja amfetamiin suruvad striatraalset GABAergilist sünaptilist transmissiooni D2i dopamiini retseptorite kaudu. Neuropsühharmakoloogia. 2002: 26: 164 – 175. [PubMed]
26. Dickinson SD, Sabeti J, Larson GA, Giardina K, Rubinstein M, Kelly MA, Grandy DK, Madal MJ, Gerhardt GA, Zahniser NR. Dopamiini D2 retseptori puudulikkusega hiirtel on vähenenud dopamiini transporteri funktsioon, kuid dopamiini vabanemine dorsaalses striatumis ei muutu. J Neurochem. 1999: 72: 148 – 156. [PubMed]
27. Rouge-Pont F, Usiello A, Benoit-Marand M, Gonon F, Piazza PV, Borrelli E. Morfiini ja kokaiini poolt esile kutsutud ekstratsellulaarse dopamiini muutused: D2-retseptorite oluline kontroll. J Neurosci. 2002: 22: 3293 – 3301. [PubMed]
28. Benoit-Marand M, Borrelli E, Gonon F. Dopamiini vabanemise inhibeerimine presünaptiliste D2-retseptorite kaudu: ajakava ja funktsionaalsed omadused in vivo. J Neurosci. 2001: 21: 9134 – 9141. [PubMed]
29. Schmitz Y, Schmauss C, Sulzer D. Muutunud dopamiini vabanemise ja omastamise kineetika hiirtel, kellel puuduvad D2 retseptorid. J Neurosci. 2002: 22: 8002 – 8009. [PubMed]
30. Rouge-Pont F, Piazza PV, Kharouby M, Le Moal M, Simon H. Suurem ja pikem stressist tingitud dopamiini kontsentratsioonide suurenemine loomade tuumas, mis on eelsoodumuseks amfetamiini eneseanalüüsile. Mikrodialüüsi uuring. Brain Res. 1993: 602: 169 – 174. [PubMed]
31. Hooks MS, Jones GH, Juncos JL, Neill DB, Justice JB. Individuaalsed erinevused ajastatud ja tingitud käitumises. Behav Brain Res. 1994: 60: 199 – 209. [PubMed]
32. Marinelli M, valge FJ. Suurenenud haavatavus kokaiini eneseanalüüsiga on seotud keskmise aju dopamiini neuronite suurenenud impulsi aktiivsusega. J. Neurosci. 2000: 20: 8876 – 8885. [PubMed]
33. Bolan EA, Kivell B, Jaligam V, Oz M, Jayanthi LD, Han Y, Sen N, Urizar E, Gomes I, Devi LA jt. D2 retseptorid reguleerivad dopamiini transporteri funktsiooni ekstratsellulaarsete signaaliga reguleeritavate kinaaside 1 ja 2-sõltuvate ja fosfoinositiidide 3-kinaasist sõltumatute mehhanismide kaudu. Mol Pharmacol. 2007: 71: 1222 – 1232. [PubMed]
34. Lee FJ, Pei L, Moszczynska A, Vukusic B, Fletcher PJ, Liu F Dopamiini transporterrakkude pinna lokaliseerimine, mida hõlbustab otsene interaktsioon dopamiini D2 retseptoriga. Embo J. 2007; 26: 2127 – 2136. [PubMed] See artikkel kirjeldab esimest korda seost D2Ride ja DAT vahel, mis moduleerib DAT aktiivsust ja dopamiini kontsentratsiooni sünapsis.
35. Gainetdinov RR, Caron MG. Monoamiini transportijad: geenidest käitumiseni. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2003: 43: 261 – 284. [PubMed]
36. Konradi C. Dopamiini ja glutamaadi koostoimete molekulaarne alus striatumis. Adv Pharmacol. 1998: 42: 729 – 733. [PubMed]
37. Valjent E, Pascoli V, Svenningsson P, Paul S, Enslen H, Corvol JC, Stipanovich A, Caboche J, Lombroso PJ, Nairn AC, et al. Valgu fosfataasi kaskaadi reguleerimine võimaldab konvergentse dopamiini ja glutamaadi signaale aktiveerida ERK striatumis. Proc Natl Acad Sci US A. 2005, 102: 491 – 496. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
38. Xu M, Hu XT, Cooper DC, Moratalla R, Graybiel AM, White FJ, Tonegawa S. Kokaiiniga indutseeritud hüperaktiivsuse ja dopamiini vahendatud neurofüsioloogiliste toimete kõrvaldamine dopamiini D1 retseptori mutanthiirtel. Cell. 1994: 79: 945 – 955. [PubMed]
39. Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA Dopamiini D1 ja D2 retseptorite ekspresseerivate striatu neuronite signaalimise aktivatsiooni vastandlikud mustrid vastuseks kokaiinile ja haloperidoolile. J Neurosci. 2008: 28: 5671-5685 [PubMed] Kasutades äsja genereeritud hiirt, kes ekspresseerivad fluorestsentsvalke dopamiini D1R või D2R promootorite kontrolli all, teostavad need autorid elegantset analüüsi kokaiini ja haloperidooli in vivo molekulaarse vastuse kohta. Tulemused näitavad, et äge kokaiin aktiveerib peamiselt D1R-i, mis ekspresseerib MSN-e, säästes D2R ekspresseerivaid rakke.
40. Welter M, Vallone D, Samad TA, Meziane H, Usiello A, Borrelli E Dopamiini puudumine D2-retseptorid paljastavad kokaiini poolt aktiveeritud aju ahelate pärssiva kontrolli. 2007: 104-6840. [PubMed] Kasutades D6845R - / - ja D2L - / - hiiri, näitavad need autorid, et mõlema isovormi puudumisel on mootori ja raku vastused kokaiinile tõsiselt halvenenud. D2R. Sellised ootamatud tulemused viitavad sellele, et D2R-vahendatud signaalimine avaldab pärssivat mõju aju ahelate määramisele. Oluline on see, et ainult D2S-i olemasolu, nagu D2L-/ - hiirtel, on võimeline taastatud presünaptiliste funktsioonide kaudu väga tõenäoliselt taastama normaalse reaktsiooni.
41. Kelly MA, Rubinstein M, Phillips TJ, Lessov CN, Burkhart-Kasch S, Zhang G, Bunzow JR, Fang Y, Gerhardt GA, Grandy DK jt. D2i dopamiiniretseptori puudulikkusega hiirte lokomotoorne aktiivsus määratakse geeniannuse, geneetilise tausta ja arenguliste kohanduste põhjal. J Neurosci. 1998: 18: 3470 – 3479. [PubMed]
42. Chausmer AL, Elmer GI, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Katz JL. Kokaiini põhjustatud liikumisaktiivsus ja kokaiini diskrimineerimine dopamiini D2 retseptori mutanthiirtel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2002; 163: 54 – 61. [PubMed]
43. Liu XY, Chu XP, Mao LM, Wang M, Lan HX, Li MH, Zhang GC, Parelkar NK, Fibuch EE, Haines M, et al. D2R-NR2B interaktsioonide moduleerimine kokaiinile reageerimisel. Neuron. 2006: 52: 897 – 909. [PubMed]
44. Caine SB, Negus SS, Mello NK, Patel S, Bristow L, Kulagowski J, Vallone D, Saiardi A, Borrelli E. Dopamiini D2-i sarnaste retseptorite roll kokaiini eneses manustamisel: uuringud D2 retseptori mutantsete hiirtega ja uudsed D2 retseptorid antagonistid. J Neurosci. 2002: 22: 2977 – 2988. [PubMed]
45. Rocha BA, Fumagalli F, Gainetdinov RR, Jones SR, Ator R, Giros B, Miller GW, Caron MG. Kokaiini manustamine dopamiini transporteri hiirtel. Nat Neurosci. 1998: 1: 132 – 137. [PubMed]
46. Maldonado R, Saiardi A, Valverde O, Samad TA, Roques BP, Borrelli E. Opiaatide tasustava toime puudumine hiirtel, kellel puuduvad dopamiini D2 retseptorid. Loodus. 1997: 388: 586 – 589. [PubMed]
47. Elmer GI, Pieper JO, Rubinstein M, Madal MJ, Grandy DK, Wise RA. Intravenoosse morfiini puudumine efektiivse instrumentaalse tugevdajana dopamiini D2 retseptori knock-out hiirtel. J Neurosci. 2002: 22: RC224. [PubMed]
48. Elmer GI, Pieper JO, Levy J, Rubinstein M, Low MJ, Grandy DK, Wise RA. Aju stimuleerimine ja morfiini tasu puudulikkus dopamiini D2 retseptori puudulikkusega hiirtel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2005; 182: 33 – 44. [PubMed]
49. Phillips TJ, Brown KJ, Burkhart-Kasch S, Wenger CD, Kelly MA, Rubinstein M, Grandy DK, Madal MJ. Alkoholi eelistused ja tundlikkus vähenevad märkimisväärselt hiirtel, kellel puuduvad dopamiini D2 retseptorid. Nat Neurosci. 1998: 1: 610 – 615. [PubMed]
50. Risinger FO, Freeman PA, Rubinstein M, Madal MJ, Grandy DK. Dopamiini D2-i retseptori knockout-hiirtel puudus operatiivse etanooli iseseisev manustamine. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2000; 152: 343 – 350. [PubMed]
51. Cepeda C, Hurst RS, Altemus KL, Flores-Hernandez J, Calvert CR, Jokel ES, Grandy DK, Low MJ, Rubinstein M, Ariano MA jt. Lihtsustatud glutamatergiline ülekanne D2i dopamiini retseptori puudulikkusega hiirtel. J Neurophysiol. 2001: 85: 659 – 670. [PubMed]
52. Chesselet MF, Plotkin JL, Wu N, Levine MS. Kiirelt kiirenevate GABAergiliste interneuronide areng. Prog Brain Res. 2007: 160: 261 – 272. [PubMed]
53. Tirotta E, Fontaine V, Picetti R, Lombardi M, Samad TA, Oulad-Abdelghani M, Edwards R, Borrelli E. Dopamiini signaalimine reguleerib D2i retseptorite inimkaubandust membraanil. Rakutsükkel. 2008: 7: 2241 – 2248. [PubMed]
;