Suurenenud impulsiivsus aeglustab kokaiini otsivate dorsolateraalsete striaalsete dopamiini kontrollide üleminekut (2014)

Biological Psychiatry Köide 76, väljaanne 1, Lk 15–22, 1. juuli 2014

Vastu võetud: mai 21, 2013; Saadud muudetud kujul: september 18, 2013; Vastu võetud: september 18, 2013; Avaldatud võrgus: oktoober 23, 2013
 
 

Taust

Ebastabiilsete ravimite otsimise harjumuste tekkimine toimub koos ventraalse-dorsaalse striatsiumi muutusega dopamiinergilise kontrolli all käitumise suhtes. Kuigi need harjumused arenevad kiiresti, kui narkootikumide tarvitamine jätkub, ennustab kõrge impulsiivsus kontrolli kaotamist narkootikumide otsimise ja võtmise vastu. Siiski, kas impulsiivsus hõlbustab üleminekut dorsolateraalsele striatum (DLS) dopamiinist sõltuvatele kokaiini otsivatele harjumustele või kas impulsiivsus ja kokaiinist põhjustatud intrastriaalsed nihked on aditiivsed protsessid, ei ole teada.

Meetodid

Kõrge ja madala impulssiga rottidel, mis olid identifitseeritud viie valikulise reaktsiooniaegse ülesandega, koolitati ise kokaiini (.25 mg / infusiooni) manustamiseks infusioonidega, mis toimusid löögivalgustusega stimuleeriva stiimuli juuresolekul. Dopamiini transmissioon blokeeriti DLS-is pärast kolme koolituse etappi: varajane, üleminek ja hilinenud staadium, mille käigus manustati 0-i kokaiini otsimise ajal α-flupentiksooli (5, 10, 15 või 15 μg / külg) kahepoolseid intrakraniaalseid infusioone. testiseansid, kus iga reaktsiooni tugevdas kokaiiniga seotud konditsioneeritud stiimulite esitlus.

Tulemused

Varases staadiumis läbiviidud testides ei mõjutanud kumbagi rühma DLS dopamiini retseptori blokaad. Üleminekuperioodi testides näitasid madala impulsiivsusega rottidel märkimisväärset doosist sõltuvat kokaiinitarbimise vähenemist, samas kui a-flupentiksooli infusioonid ei mõjutanud endiselt kõrge impulssiga rotte. Lõpliku, hilise faasi otsimise testis näitasid mõlemad rühmad annusest sõltuvat tundlikkust dopamiini retseptori blokaadi suhtes.

Järeldused

Tulemused näitavad, et kõrge impulsiivsus on seotud hilinenud üleminekuga DLS-dopamiinist sõltuvale kontrollile kokaiini otsimise üle. See viitab sellele, et kui impulsiivsus annab suurenenud kalduvuse sõltuvusele, siis ei ole see lihtsalt harjumuste kiirema arengu kaudu, vaid kortikostriaalse ja striato-striatiivse protsessi interaktsioonide kaudu, mis lõpptulemusena põhjustavad narkootikumide otsimise harjumusi.

Üha rohkem tõendeid viitab sellele, et sõltuvus tuleneb erinevate neurobioloogiliste kohanduste ühtlustumisest haavatavate isikute puhul, mille tulemusena kaotatakse kontrolli maladaptive narkootikumide otsimise üle (1, 2, 3). Sõltuvus sõltuvust tekitavatest ravimitest, näiteks kokaiinist, mitte ainult ei vähenda täidesaatvaid protsesse, vaid põhjustab impulsi kontrolli puudujääke ja käitumuslikku paindumatust (4), kuid see hõlbustab ka narkootikumide otsimise harjumuste \ t3, 5, 6), mis muudab instrumentaalsed tegevused, mis on nende otseste tagajärgede ja motiveeriva tähtsusega (6, 7). Sõltuvust põhjustavad ravimid käivitavad kohandused kortikosteetriliste skeemide, sealhulgas metaboolse aktiivsuse ja D2i dopamiini retseptorite vähenemise suhtes, mis on algselt piiratud striatumi ja prefrontaalse koore ventraalsete limbiliste piirkondadega, kuid hõlmavad lõpuks nende struktuuride dorsolateraalset, assotsiatiivset ja kognitiivset territooriumi (8, 9, 10). See järkjärguline üleminek limbilistelt kognitiivsetesse kortikostriaalsetesse võrkudesse, mis tekivad sõltuvuse käigus (11) toimub koos üleminekuga tuuma accumbensist dorsolateraalsele striatumile (DLS) narkootikumide otsimise ja võtmise kontrolli all (12) ja sellega seotud tasakaalustamatus funktsionaalse sideme strontaktilise ja striato-striaalses sidestuses (13), mida näitavad endised ja praegused sõltlased.

Loomkatsed on näidanud veel, et see ventraalne kuni DLS-i muutus kontrollib ravimite otsimist (14, 15) ei ole seotud mitte ainult tavapärase ravivastuse arenguga, mida hinnatakse devalveerimisprotseduuridega (3, 6), kuid peegeldab ka kompulsiivse kokaiinitootmise tekkimist (\ t16). Viimane on sõltuvuse tunnusjoon (17) on ennustanud kõrge impulsiivsusega käitumuslik tunnus (18), mis on seotud vähese D2 / 3 dopamiini retseptori kättesaadavusega ventraalses striatumis (19). See on toonud kaasa hüpoteesid, mis viitavad sellele, et impulsiivsus ja harjumused koos nende striaalsete dopamiinergiliste substraatidega mõjutavad kokaiinisõltuvuse tekke ajal, kuid selle koostoime neurobioloogiline alus ei ole teada. Neurokompositsioonilise õppimise teooriapõhised, näitleja-kriitilised mudelid basaalganglioni funktsioonist (20) viitavad sellele, et kõrge impulsiivsus ja sellega seotud madal D2i dopamiini retseptori kättesaadavus ventraalses striatumis hõlbustavad üleminekut DLS-i kontrollile ravimite eneseanalüüsi üle. Kuid me ja teised oleme öelnud, et sõltuvuses esinev kompulsiivne narkootikumide otsimine võib olla tingitud nõrgast pärssivast kontrollist üsna sõltumatult tuvastatud, narkootikumide poolt mõjutatud, ebastabiilses stiimulites (4, 21).

Seetõttu uurisime otseselt, kas pikaajaline kokaiini iseseisvuse perioodil mõjutab kõrge impulsiivsus dopamiinist sõltuva DLS-i kontrolli kokaiini otsimise suhtes. Selleks uurisime dopamiini retseptori antagonisti α-flupentiksooli kahepoolsete infusioonide toimeid rottide DLS-ile, mis olid identifitseeritud kõrge (HI) ja madala impulsiivsusega (LI) 5-valiku seerianäitajaga (5-CSRTT) ) kokaiini otsimise käitumise kohta varakult, üleminekuperioodil ja hilisel koolitusetapil kokaiini tugevdamise teise järjestuse alusel.22). Nendel tingimustel oleme eelnevalt näidanud, et kokaiini otsimine sõltub DL-i dopamiini ülekandest (14, 18, 23) ja selle dopamiinergilise mehhanismi funktsionaalne värbamine on ravimite otsimise harjumuste neurobioloogiline marker (3, 6).

Materjalid ja meetodid

Õppeained

Nelikümmend isast Lister kapuutsiga rotti (Charles River Laboratories, Kent, Ühendkuningriik), kes kaalusid umbes 300 g, saabusid saabumisel vastavalt eespool kirjeldatule (23). Katsed viidi läbi vastavalt Ühendkuningriigi 1986 loomade (Scientific Procedures) seadusele.

5-CSRTT

Seadmed ja protseduurid. 5-CSRTT-aparaati on üksikasjalikult kirjeldatud mujal (24, 25) (1i lisamine). Koolitusprotseduur oli identne eelnevalt kirjeldatud18). Iga treening algas operatsioonikambri valgustamisega majavalgustusega ja toidupelleti kohaletoimetamisega ajakirjas. Ajakirja paneeli avamine ja selle pelleti kogumine algatas esimese katse. Pärast fikseeritud intertrialintervalli (ITI) põles lühidalt ühe vastusava taga olev valgus. Vastuseid selles avas piiratud aja jooksul (5 sec) tugevdati toidupelleti kohaletoimetamisega ajakirjas (õiged vastused). Mittetäieliku avaga saadud vastused registreeriti valede vastustena ja neid karistati 5-sek-väljalülitusajaga. Piiratud ajavahemiku jooksul vastamata jätmine loetakse tegevusetuseks ja samuti karistati. Täiendavad vastused igas avaarvus enne toidu kogumist (püsivad vastused) registreeriti, kuid neid ei karistatud. Igas avauses enne siht-stiimuli algust tehtud vastuseid või enneaegseid vastuseid karistati 5-sec-väljalülitusperioodiga. Koolitustel tõsteti ITI järk-järgult ja stimuleerimiskestust vähendati järk-järgult (25). Katsealuseid loeti ülesande omandanuks, kui täpsus oli> 75% ja väljajätmisi vähem kui 20%, samas kui stiimuli kestus oli 5-sekundilise ITI korral 5 sekundit.

Pärast 2i nädalat stabiilset reageerimist toimus rottidel kolm 60-min väljakutset 7-sec ITI (pikk intertrialintervall [LITI]) sessioonid, eraldatuna 5-sec ITI seansidega (18, 26). LITI-d suurendavad märkimisväärselt enneaegset reageerimist, hõlbustades seeläbi impulsiivsuse individuaalsete erinevuste tuvastamist. LITI sessioonide ajal enneaegsete vastuste arv annab impulsside kontrolli indeksi (18, 19, 24, 25, 26), mida kasutatakse HI või LI rottide identifitseerimiseks. Objektid olid järjestatud vastavalt kahel viimasel LITI seansil enneaegsete vastuste keskmisele arvule (10, 18). Need, kellel oli enneaegne vastus <20 või> 50, valiti vastavalt LI ja HI rottideks (n = 8 / rühm) (Joonis S1 in 1i lisamine).

Lisaks sellele arvutati keskmised käitumisnäitajad LI-s, et võrrelda enneaegseid vastuseid, ajakirjapaneeli vajutamist, korrektseid ja ebaõigeid vastuseid, välja jäetud uuringuid ja kogumise latentsust (milliliitkonnad toidu pelleti kogumiseks). ja HI rotid

Kirurgia

Seejärel läbisid rotid standardse intravenoosse ja intrastriaalse operatsiooni üldanesteesia all (1i lisamine). Kaneele implanteeriti kahepoolselt 2 mm dorsolateraalse striatumi kohal (eesmine / tagumine + 1.2, mediaalne / lateraalne ± 3, selja / ventral-3 [15]; AP ja ML koordinaadid, mõõdetuna bregmast, DV koordinaadid kolju pinnalt, sisselõike riba −3.3 mm [27]).

Narkootikumide

Kokaiinvesinikkloriid (Macfarlan-Smith, Edinburgh, Ühendkuningriik) lahustati steriilses 9% soolalahuses. a-Flupentiksool (Sigma Aldrich, Poole, Ühendkuningriik) lahustati topelt-destilleeritud vees. Ravimi annused on esitatud soola vormis.

Kokaiini omavalitsus

Seadmed. Kaksteist standardset operatiivkonditsioneerimiskambrit, mida kirjeldatakse üksikasjalikult mujal (15) kasutati 1i lisamine).

Menetlus. Enesehalduse protseduuride ajakava on näidatud Joonis 1. Lühidalt öeldes algasid kokaiini enesetäiendamise treeningud 7i päeva pärast operatsiooni. Kokaiin (.25 mg / infusioon; .1 mL / 5 sec) oli saadaval fikseeritud vahekorras 1 (FR1) (pideva tugevdusega) tugevdamise ajakava alusel, mille puhul üks aktiivse hoova vajutamine põhjustas infusiooni ja algatas 20-sek-timeouti . Selle 20 sekundi jooksul oli valgusvihk (konditsioneeritud stiimul [CS]) aktiivhoova kohal valgustatud, majavalgus kustutati ja mõlemad hoovad tõmmati tagasi. Mitteaktiivse hoova vajutamine registreeriti, et saada üldise aktiivsuse indeks, kuid sellel ei olnud programmeeritud tagajärgi. Selles etapis oli saadaval maksimaalne 30i kokaiini infusioon. Aktiivne ja mitteaktiivne hoova jaotamine tasakaalustati.

Joonis 1 pisipilt. Avab suure pildi

Joonis 1

Enesehalduse eksperimenteerimise ajakava. Isikud läbisid intravenoosse kateetri ja kanüüli kesksed operatsioonid nädalas enne käitumiskoolituse algust. Seal oli viis fikseeritud suhe 1 (FR1) koolitust, millele järgnes varajase omandamise testimine. Päevade 13 ja 17i vahel suurendati vastusnõudeid seansside vältel FR10i (FR4: S) keskastme koolituse ajakavale. Rotid jäid sellele ajakavale viie seansi ajaks enne vahepealse testimise alustamist. Vastusnõue suurendati taas päeval 30 ja 31 lõpliku teise järjekordse koolituse ajakavale FI15 (FR10: S). Rotid testiti uuesti pärast 15i treeningut päevadel 32-lt 46-ile lõpliku tugevdamise ajakavast. Hilisfaasi testimine algas päeval 37. d, päev; FI, fikseeritud intervall.

Pärast viit treeningut FR1i tugevdamise ajakava alusel testiti striatsiumi dopamiini retseptori blokaadi annusest sõltuvaid mõjusid kokaiini otsimise algstaadiumis. DLS-sse viidi läbi a-flupentiksooli kahepoolsed infusioonid. Need 15-min testiseansid [FI15 (FR10: S)] panid aluse muutustele, et iga aktiivse hoova vajutamine andis tulemuseks 1-sec valguse CS esitluse ja kokaiin tarniti ainult esimesel kangil vajutamisel pärast 15-min intervall (23). Niisiis viidi varakult läbi testid varem ja neid ei mõjutanud iseenesest manustatud kokaiin nendel istungitel, sest neid hinnati otseselt kokaiini otsimiseks kindlaksmääratud ajavahemiku, mitte fikseeritud suhtega. Igale testiseanssile järgnes koheselt FR1i kokaiini eneseanalüüsi treening (30-i tugevdajad 2-tundide jooksul) ja rottidele anti treeningpäevadevaheline treening, et kinnitada ja säilitada stabiilne kokaiini võtmise algtase.

Pärast kokaiinitootmise varajaset toimimist hindavaid teste suurendati vastamisnõudeid igapäevaste treeningute jooksul järgmiste tugevdamise ajakavade abil: FR1; FR3; FR5 (FR2: S); FR10 (FR2: S); seejärel FR10 (FR4: S). Iga vahepealse teise järjekordse ajakava kohaselt andis üksuse ajakava lõpuleviimine (suletud sulgudes) tulemuseks 1-sec CS valguse esitluse; kokaiini infusioonid ja 20-sec aegumine anti ainult pärast üldise ajakava lõppu. Seetõttu oli üleminekuetappide hindamiseks rottidel koolitatud tingimustes, mis soodustavad seost instrumentaalsete reageerivate ja konditsioneeritud tugevdajate vahel: kokaiiniga seotud CS-i kontingentsed esitusviisid toimusid pärast 4-i vastuseid (FR4: S); ja kokaiin tarniti 10th-i nelja kangi pressikomplekti lõppedes. Rotid jäid sellele ajakavale viie treeningu ajaks, enne kui alustati kokaiinist pärinevate katsete läbiviimist. Iga 15-min katse ajal, mis toimus DLS-i α-flupentiksooli infusioonidega, andis iga nelja aktiivse hoova vajutamise tulemuseks 1-sec kerge CS-esitusviis ja kokaiin tarniti alles neljandal hoobil pärast 15-min-intervalli [ st FI15 (FR4: S)]. Seega viidi läbi üleminekuetapi tulemuslikkuse testid varem ja neid ei mõjutanud igapäevaselt manustatud kokaiin. Iga testiseansi järgnes koheselt FR10i (FR4: S) kokaiini eneseanalüüsi treening (30-i tugevdajad 2-tundide jooksul) ja rottidele anti treeningpäevade vaheline treening, et kinnitada ja säilitada stabiilne kokaiini võtmise algtase .

Pärast kokaiini hindamist üleminekuetapil, suurendati reageerimisnõudeid uuesti igapäevaste treeningutega järgmiste tugevdamise ajakavade kaudu: FR10 (FR6: S); FR10 (FR10: S); ning lõpuks FI15i (FR10: S) üldise fikseeritud intervalliga (fikseeritud suhe), mida kasutati eelmistes uuringutes (23, 28). Lõpliku FI15 (FR10: S) skeemi ajal hoiti reageerimist kokaiiniga seotud CS-i tingimusliku esitamisega pärast 10-i vastuseid (FR10: S); pärast iga 10-min fikseeritud intervalliga lõppemist tarniti kokaiin esimese 15-i hoova vajutamisel. Selles viimases etapis oli viie kättesaadava kokaiini infusiooni piir. Rotid koolitati selle FI15i (FR10: S) tugevdamise ajakava alusel 15i seansside jaoks enne väljakujunenud või hilinenud katseid, kus hinnati uuesti α-flupentiksooli infusioonide mõju DLS-ile. Teise järjekorra graafiku esimene intervall (FI15) annab ajavahemiku, mille jooksul ei ole manustatud kokaiini, kuid rotid otsivad aktiivselt ravimit. Kaks roti eemaldati enne lõplikke katseid vigaste kateetrite tõttu. Rottidele anti vähemalt üks seanss FI15i (FR10: S) tingimustes iga α-flupentiksooli infusioonikatse vahel, et tagada algtaseme stabiilsed vastuse tasemed.

Intrastriaalne infusioon

Kõigi kolme testimisetapi jooksul valmistati α-flupentiksooli (5, 0, 5 ja 10 μg / infusioon tasakaalustatud, ladina-ruudukujulise ravikuuriga) intrastriaalne infusioon (15 μL / külg) 28-i mõõtmetega teraspeaga. injektorid (Plastics One, Roanoke, Virginia) langetati süstekohtadesse 2 mm juhtkanüülide lõpuni (st DV-5 mm). Kahepoolsed infusioonid viidi läbi 90 sekundis süstla pumba abil (Harvard Apparatus, Holliston, Massachusetts) ja sellele järgnes 60-sec difusiooniperiood enne süstijate eemaldamist ja obturaatorid asendati. Testiseansid algasid hiljem 5iga.

Histoloogia

Katse lõpus viidi läbi histoloogia, nagu eelnevalt kirjeldatud (23) (1i lisamine).

Statistiline analüüs

5-CSRTT enneaegseid vastuseid analüüsiti 2-tee variatsioonianalüüsidega (ANOVA-d), kus seanss toimus subjektina, ja rühm (HI või LI) kui subjektide vaheline faktor. Enneaegsed vastused korreleeriti seejärel 5-CSRTT valitud väljaõppemeetmetega ja olulised korrelatsioonid kinnitati subjekti vahel t testid.

DLS-i dopamiinergilise sekkumise värbamine kokaiini otsimisel kinnitati kolmeastmelise ANOVA-ga, mille etapp oli staadium (varane, üleminek ja hästi väljakujunenud), annus (0, 5, 10 ja 15 μg) ja hoob (aktiivne ja mitteaktiivne) kui teemade vahel. DLS-i dopamiinergilise osaluse diferentseeritud värbamist HI-i ja LI-rottide vahelises kokaiinis uuriti kolmekäigulise ANOVAga koos kavandatud kontrastidega (29) Sessiooniga (istungi 2-i massid seansi 1-ga) ja annusega (10-i ja 15-i annuste kaalud võrreldes kandjaga) kui subjektisisesed faktorid ja rühma (HI või LI) subjektide vahelise tegurina. Seejärel uuriti erinevusi HI-i ja LI-rottide vahel igas etapis ANOVA-ga koos doosi ja hoobaga kui subjekti-faktoreid. Olulisi koostoimeid analüüsiti edasi Tukey ausalt oluliste erinevuste (HSD) testidega. Tähendus oli α = .05.

Tulemused

5-CSRTT

Rottid, mis on valitud HI-ks (n = 8) 5-CSRTT-s oli suurem tundlikkus suurenenud ITI kestuse suhtes kui LI (n = 8) rottidel, mida toetasid kolme LITI uuringu enneaegsete vastuste suurenemine HI-ga võrreldes, võrreldes LI-rottidega (Joonis 2) (Grupi peamised mõjud: F1,14 = 65.20, p <.001, seanss: F14,196 = 59.34, p <.001 ja grupi × seansi suhtlus: F14,196 = 25.44, p <.001). Post hoc analüüs näitas, et rühmade erinevused ilmnesid ITI pikendamise tulemusena (HSD = 14.477).

Joonis 2 pisipilt. Avab suure pildi 

Joonis 2

Suure impulsiivsusega rottidele on iseloomulik suur arv enneaegseid vastuseid, mis on tehtud enne sihtmärgi stimuleerimist pikkade uuringute intervallide (LITI) ajal, kuid mitte algtaseme (BL) seansside ajal. *Sama LITI ajal täheldati olulist erinevust madala impulssiga rottidest.

Kõrgem impulsiivsus (mõõdetuna viimase kahe LITI seansi enneaegsete vastuste tasemena) oli seotud suurema hulga eesmärgi jälgimisega (mõõdetuna paneeli surudes ajakirjale) ja latentsus kogutud pelletite kogumiseks, nagu näitas positiivne seos enneaegsete vastuste ja paneeli vajutamine treeningu ajal (τ = .481, p = .010) (Joonis 3A); seda kinnitas ka järelkontroll t test, mis võrdleb paneeli surunute arvu HI- ja LI-rottidel (t14 = 2.36, p = .033). Impulsiivsus ei olnud siiski seotud tugevdamise motivatsiooniga, mida näitas nii seose puudumine enneaegsete vastuste arvu ja pelletite kogumise latentsuse vahel pärast õiget katset (τ = −.211, p = .259) (Joonis 3B) ja selle viimase meetodi vahelise erinevuse puudumine HI ja LI rottide vahel (t14 = 1.14, p = .273). LITI 2i ja 3i vahetult eelnenud treeningute käigus registreeritud algtaseme käitumismõõtmised on näidatud Tabel S1 in 1i lisamine.

Joonis 3 pisipilt. Avab suure pildi 

Joonis 3

Kestvate katsete intervallide (LITI) sessioonide ajal olid enneaegsed vastused korrelatsioonis ajakirjapaneeli vajutamisega (eesmärgi jälgimine) (A) ja latentsus tugevdajate kogumiseks (motivatsioon) (B) treeningute ajal. Kõrge impulssiga rotid näitasid ajakirjaga suuremat koostoimet, kuid mitte rohkem motiveeritud tasu saamiseks kui madala impulssiga rottidel.

Histoloogilised hinnangud

Kõigil rottidel oli kanüülid DLSi sees kahepoolselt.Joonis 4) (27).

Joonis 4 pisipilt. Avab suure pildi 

Joonis 4

Süstemaatilised kujutised süstekoha lokaliseerimisest kõrge impulssiga (A) ja madala impulsiivsusega (B) rotid, kellel on kanüülid, mis on paigutatud eesmise dorsolateraalse striatumi. Kordustrükk Paxinos ja Watsonist (27) Elsevieri loal, autoriõigusega 1998.

DLS-i dopamiini kontrolli värbamine kokaiiniotsingu üle

Dopamiinisõltuvate DLS-protsesside järkjärgulist värbamist kontrollitud, tavapärase, kontrollitud kokaiini otsiva käitumise kontrollis täheldati varases või hilisemas staadiumis läbiviidud testides, mida näitab kahepoolse DLS-a-flupentiksooli toime järkjärguline suurenemine infusioonid aktiivse hoova vajutamisel 15-minuti pikkuse ravimivaba kokaiini otsimise intervalli ajal (etapp × doos × hoova koostoime: F6,78 = 3.50, p = .004), kinnitades meie varasemaid tulemusi (15, 23). Seega, kuigi dopamiini retseptori blokaad DLSis oli kokaiinitootmise varajases staadiumis ebaefektiivne (Joonis 5A) (annuse toime: F3,45 = 1.03, p = .389 ja hoob × Annuse koostoime: F3,45 = 1.06, p = .375), vähendas see annusest sõltuvalt kokaiini otsimist üleminekuetapis (Joonis 5B) (annuse peamine mõju, F3,45 = 3.41, p = .025; ja hoob × annuse koostoime, F3,45 = 3.45, p = .024). Post hoc analüüsid näitasid, et see toime oli seotud α-flupentiksooli (HSD = 10) 15- ja 26.59-μg / külgannustega. Kui kontrollitud kokaiini otsimine oli väljakujunenud, viisid kahepoolsed DLS a-flupentiksooli infusioonid veelgi suurema kokaiini otsivate reaktsioonide vähenemiseni, mida mõõdeti 15-minuti pikkuse ravimivaba intervalliga (Joonis 5C) (Annuse peamine mõju: F3,39 = 9.69, p <.001 ja hoob × annuse koostoime: F3,39 = 9.01, p <.001). Selles etapis vähendasid kõik α-flupentiksooli annused oluliselt kokaiini otsimist vehiikli suhtes (HSD = 40.30).

Joonis 5 pisipilt. Avab suure pildi 

Joonis 5

Dopamiinist sõltuva dorsolateraalse striatumi kontrolli järkjärguline värbamine kontrollitud kokaiini otsimise suhtes. Aktiivsed ja mitteaktiivsed kangipressid (± 1 SEM) α-flupentiksooli süstidega ravimite (kokaiinivabade) testide ajal kõrge ja madala impulssiga rottide dorsolateraalsesse striatumi koos alguses (A), üleminek (B)ja hästi väljakujunenud (C) koolitusetapid. *Märkimisväärne erinevus aktiivhoobas, mis vastab 0 μg testile. +Märkimisväärne erinevus aktiivse ja mitteaktiivse kangi vastuste vahel iga testitud annuse puhul. FI, fikseeritud intervall; FR, fikseeritud suhe.

Impulsiivsus on seotud hilinenud üleminekuga DLS-i dopamiini kontrollile kokaiiniotsingute üle

DLS-i dopamiini kontrolli järkjärguline värbamine kogu populatsioonis täheldatud kokaiini üle moduleeriti impulsiivsuse olekuga. Seega näitasid HI- ja LI-rottide tundlikkus DLS-i dopamiiniretseptori blokaadi suhtes erinevatel aegadel üleminekul varajastelt väljakujunenud, tavapärasele, kontrollitud kokaiini otsimisele (seanss × doos × rühma kontrastid: F1,12 = 8.07, p <.05). Seega, kui DLS α-flupentiksooli infusioonidel ei olnud HI-s aktiivse hoova vajutamisel märkimisväärset mõju (Joonis 6A) ja LI rotid (Joonis 6B) varajase katse ajal (annuse või annuse peamised mõjud × hoova koostoime: Fs ≤ 2.83, p ≥ .063), vähendasid nad annusest sõltuvalt LI-rottidel kokaiini otsimist (Joonis 6C) (Annuse peamine mõju: F3,21 = 3.89, p = .023 ja annuse × hoova koostoime: F3,21 = 3.86, p = .024), kuid mitte HI-rottidel (Joonis 6D) (Fs <1) ülemineku otsimise testide ajal. Post-hoc analüüsid näitasid, et kokaiini otsimine LI rottide käitumises vähenes pärast α-flupentiksooli 10- ja 15-μg / annuse infusioone vehiikli ja passiivse kangi vajutuse suhtes (HSD = 40.62).

Joonis 6 pisipilt. Avab suure pildi 

Joonis 6

Viivitusega üleminek dorsolateraalsele striatumile kontrollis kokaiini otsivat käitumist kõrge impulssiga rottidel. Aktiivsed ja mitteaktiivsed kangipressid (± 1 SEM) α-flupentiksooli süstidega ravimite (kokaiinivabade) testide ajal väikese ja kõrge impulsiivsusega rottide dorsolateraalsesse striatumi varakult (A, Bvastavalt), üleminek (C, D(vastavalt) ja väljakujunenud (E, Fvastavalt koolituse etappidele. *Märkimisväärne erinevus aktiivhoobas, mis vastab 0 μg testile. +Märkimisväärne erinevus aktiivse ja mitteaktiivse kangi vastuste vahel iga testitud annuse puhul. FI, fikseeritud intervall; FR, fikseeritud suhe.

Hästi väljakujunenud katsetes, pärast rottide koolitamist otsida kokaiini ravimisega seotud CS-de kontingentsete esitusviiside kontrolli all, oli teise astme skeemi FI15 (FR10: S) etapil ravivastus vähenenud annusest sõltuvalt a-flupentiksooli kahepoolsete infusioonidega DLS-s nii HI- kui ka LI-rottidel. LI rottidel ilmnesid DLS-ile α-flupentiksooli infusioonide annusest sõltuvad mõjud.Joonis 6E), kuid see tundlikkus DLS-i dopamiini retseptori blokaadi suhtes ilmnes nüüd HI-rottidel (Joonis 6F) (Annuse peamine mõju: F3,15 = 5.23, p = .011 ja F3,21 = 4.11, p = .019, annus × Kangi koostoime: F3,15 = 5.20, p = .012 ja F3,21 = 3.59, p = .031). Seega vähendasid a-flupentiksooli 10 ja 15 μg / külgdoosid aktiivse hoova pressimisvahendeid võrreldes kandjaga nii, et aktiivse ja mitteaktiivse hoova vajutamise vahel ei täheldatud enam olulisi erinevusi (HSD = 69.58 ja HSD = 55.62 LI ja HI rottidele) ).

Kuigi HI- ja LI-rottide vahel täheldati dopamiinist sõltuva DLS-i kontrolli värbamise aja muutumist cue-kontrollitud kokaiini otsimise vahel, ei erinenud need kaks rühma viie FR1-i omandamise seansi kokaiini eneseanalüüsi suhtes. (Sessioni peamine mõju: F4,56 = 3.124, p = .022, kuid grupi mõju puudub: F1,14 = 1.606, p = .226 või grupi × seansi suhtlus: F <1) ega nende suurenenud käitumisvajaduste suhtes, mis on seotud uimastite tugevdamise teise järgu ajakava loomise iga etapiga. Vahepealsele hindamisele eelnenud viie FR10 (FR4: S) seansi ajal ei täheldatud HI- ja LI-rottide kokaiini otsimise vastustes erinevusi (kõik Fs <1) või hilisele hindamisele eelnenud FI15 (FR10: S) seansside ajal (grupi peamine mõju: F1,12 = 1.367, p = .265 ja grupi × seansi suhtlus: F14,168 = 1.167, p = .305), vaatamata aktiivse hoova üldisele suurenemisele istungite ajal, mis viitab tingimuslike esitluste mõju järkjärgulisele suurenemisele CS-i vahendusel ajakirjanduslike kokaiini otsivate vastuste suhtes (sessiooni peamine mõju): F14,168 = 1.872, p = .033).

Arutelu

Kokaiini poolt põhjustatud intrastriatraalsed protsessid, mille tulemuseks on DLS-i dopamiinist sõltuvad narkootikumide otsimise harjumused (3, 14, 15, 23, 30, 31) peetakse üha enam sõltuvuse arendamise keskseks mehhanismiks (16). Kuigi impulsiivsust iseloomustab madal ventraalne striaalne D2 / 3 dopamiini retseptori kättesaadavus (19) on identifitseeritud kui üks peamisi märke individuaalsest kalduvusest üle minna kontrollitud ja \ t18) ei ole teada, kuidas impulsiivsus ja selle aluseks olevad närvisubstraadid koostoimeid ravimi poolt põhjustatud intrastriaalsete kohandustega. Meie varasemate spekulatsioonide kohaselt (28) ja arvutusliku sõltuvuse struktuuri mudel, mis põhineb striatali funktsioonil (\ t20) kõrge impulsiivsuse ja sellega seotud madala dopamiini D2 / 3 ventraalse striataalse dopamiini retseptori tunnus (19) on soovitatud hõlbustada ravimi poolt põhjustatud DLS-sõltuva hariliku kontrolli värbamist kokaiini otsiva käitumise üle. Seevastu viitavad integratiivsed hüpoteesid sellele, et sõltuvus areneb, kui impulsiivsuse keskmes olevad juhtiva, kortikostriaalse sõltuva, pärssiva kontrolli inhibeerivad neurobioloogilised alused lisavad ja lähenevad nendega, mis on seotud ravimi poolt põhjustatud intrastriaalsete nihetega. kontrollitud ravim-harjumuste otsimine (6, 7, 21, 32, 33).

Käesoleva uuringu tulemused toetavad viimast seisukohta, pakkudes tõendeid selle kohta, et suurenenud impulsiivsus ei hõlbusta ega kiirenda dopamiinist sõltuva DLS-i kontrolli järkjärgulist värbamist käitumises, mis on näidanud, et see on aluseks nii ravimit otsivatele harjumustele kui ka kompulsiivsele kokaiinitootmisele (3, 6, 15, 16, 23). Selle asemel oli kõrge impulsiivsus seotud striato-striaalsete neuroadaptatsioonide hilinemisega, mis viis kontrolli järkjärgulisele üleviimisele kokaiini poole, et saada DLS-i dopamiinist sõltuvaid protsesse. See näitab seega, et impulsiivsuse ja kokaiinist tingitud dopamiinist sõltuva dorsolateraalse striaadi kontrollimise vastastikune mõju käitumisele, mis tuleneb võimalikust üleminekust kompulsiivsele narkootikumide otsimisele (16) võib sõltuda interaktiivsetest, samaaegselt esinevatest kortikostriaalsetest ja striato-striaalsetest protsessidest. Seetõttu võib oletada, et kompulsiivne narkootikumide otsimine tuleneb kvalitatiivselt ebanormaalsete, jäikade, halvasti kohanevate harjumuste kujunemisest haavatavatel isikutel, keda iseloomustavad agressiivsed muutused kortikostriaalsest sõltuvatest inhibeerivatest kontrollprotsessidest.

Seega muutus HI-rottidel dopamiini retseptori antagonisti a-flupentiksooli kahepoolsete intra-DLS-infusioonide toimete ajaline muutus, et vähendada aktiivse hoova pressimist 15-min ravimite otsimise katsete ajal. Kuigi DLS-i dopamiiniretseptori blokaadil ei olnud varajase talitluse katseetapis mingit mõju kihis kontrollitud kokaiini otsivatele reaktsioonidele, vähenes see oluliselt aktiivse kangiga pressides hilisemal, tavapärasel katseetapil, kahel katseperioodil, kui ei olnud olulisi erinevusi HI ja LI rotid. Need andmed on kooskõlas meie eelmise tööga (23), näidates seeläbi, et sõltumata impulsside kontrolli erinevustest arenevad kõik subjektid DLS-i dopamiinist sõltuvatest kokaiini otsivatest harjumustest pärast pikaajalist uimastitootmist (3, 8, 15, 23). Koolituse vahepealsel etapil vähenesid kokaiini otsivad reaktsioonid DLS-i dopamiini retseptori blokaadiga spetsiifiliselt LI-s, kuid mitte HI-rottidel.

DLS-i hilinenud värbamine kokaiini otsimise kontrollimisel viitab sellele, et ventraalse striatum dopamiini D2-retseptorite madal kättesaadavus võib mõjutada ravimi poolt indutseeritud kohandusi, mis tulenevad progresseeruvast ventraalsest dorsaalsest striataalsest nihkumisest, mis esineb inimestel sõltuvuses (12, 34) ja pikema ajavahemiku jooksul, kui kokaiin ise on manustatud primaatides (\ t8, 9, 11, 35) ja rotid (10). Meie ja teised oleme soovitanud, et see ventraalne kuni dorsaalne striatsiini nihkumine sõltub dopamiinist sõltuvast kasvavast spiraalsest ahelast (36, 37) funktsionaalselt sidudes ventraali dorsolateraalse striatumiga (13, 15, 31, 38), kuigi mehhanismid, mille abil see skeem võetakse tööle, on endiselt kindlaks määratud. Hiljuti tõestatud, et progresseeruv kokaiinist tingitud ventraalne dopamiini D2 retseptorite ja messenger RNA (mRNA) taseme dorsaalse striatumi vähenemine on näidatud primaatides (39, 40, 41) ja rotid (10) hilineb ka HI-ga võrreldes LI-rottidega (10) vaatamata D2 mRNA madalamale algtasemele tuuma accumbens kestas ja dopamiinergilistes neuronites (10), näitavad praegused tulemused, et madal D2-retseptori kättesaadavus ventralisel striatumil aeglustab strinaalset kokaiini põhjustatud plastilisuse protsesse. See on kooskõlas tõestusega, et individuaalne haavatavus tekitada kokaiini sõltuvusele sarnast käitumist, mida oleme tõestanud suure impulsiivsusega (18), on seotud kokaiinist tingitud plastilisuse vähenemisega ventral striatumis (42).

Kuigi pikaajaline kokkupuude kokaiiniga vähendab striatali D2 dopamiini retseptori ja mRNA tasemeid, soovitatakse sõltuvust arengule kaasa aidata (39, 43, 44, 45), põhjustab kokaiini iseenesest manustamine HI-rottidel, kellel on spontaansed madalad D2-i mRNA ja retseptori tasemed vatsakese striatumis, D2-retseptori tasemete normaliseerumist (46) mis võrdub impulsiivsuse vähenemisega. See tähelepanek viitab seega sellele, et HI-rottidel täheldatud kokaiiniga kokkupuute järgse dorsaalse striatri värbamise võimalik viivitus võib olla tingitud madalate D2 dopamiini retseptorite kokaiinist põhjustatud paranemisest ventral striatumis ja sellega seotud impulsiivsusest, mis esineb varakult pärast kokaiini enese manustamist. Tõepoolest, seda hüpoteesi toetab hiljutine mikro-positroni emissiooni topograafia uuring LI ja HI rottidel (46). Sellel on oluline mõju psühholoogilisele tasemele, kuna see viitab sellele, et HI-rottide puhul võivad kokaiini instrumentaalsed toimed jääda eesmärgipäraseks pikemaks ajaks kui LI-rottidel, mis on osaliselt tingitud dopamiini puudulikkuse staatusest ventral striatumis. See on kooskõlas tähelepanekuga, et HI-rotid on rohkem keskendunud toidueesmärgile kui LI-rottidele, kes kulutavad 5-CSRTT-ga koolitamisel rohkem aega toidutarnedele. Pealegi olid Pavlovia konditsioneeritud lähenemise ülesande eesmärgid, mis olid toiduga motiveeritud, impulsiivsemad viivise diskonteerimise ülesannetes kui märkide jälgijad (47) impulsiivsuse mõõde, mida ekspresseerivad ka 5-CSRTT-s valitud HI-rotid (48). Need tähelepanekud näitavad, et impulsiivsus on seotud eesmärgipärase käitumise domineerimisega instrumentaal- ja Pavloviaülesannete varajastel kogemustel.

Praegused tulemused näitavad, et psühholoogilised mehhanismid, mille abil impulsiivsus ja harjumused aitavad kaasa sõltuvusele, ei sõltu viimase arendamise hõlbustamisest. Siiski on väga oluline eristada harjumuste tekkimise kalduvust, mis iseenesest ei ole ebanormaalne protsess, võimetusest taastada kontroll ebastabiilsete muutunud harjumuste üle, näiteks need, mida nähakse sõltuvuses olevatel isikutel, kes sunnivad otsima ja võtma ravimid. See viitab ka sellele, et haavatavus sõltuvusele ei tulene üksikisiku kalduvusest arendada harjumusi, vaid ravimit otsivate harjumuste jäik olemus ja üksikisiku võimetus tagasi saada kontrolli nende ebastabiilsete harjumuste üle. See narkootikumide otsimise harjumuste paindlikkus võib tuleneda kas koore- \ t49) või nõrga pärssiva kontrolli all olevate striatsioonikomponentide puhul või hälbivate neurobioloogiliste kohanduste püsimisel, mis on kogunenud dorsolateraalse striaadi kontrolli üle käitumise üle, et ületada ilmselgelt renaalse neuroplastsuse puudumine, mis iseloomustab HI-rotte (10).

Seda tööd toetasid meditsiiniuuringute nõukogu (MRC) toetused BJE-le ja JWD-le (G1002231, G0701500) ning MRC ja Wellcome Trusti (MRC) ühisavaldusega G1000183; WT 093875 / Z / 10 / Z) Cambridge'i ülikooli käitumusliku ja kliinilise neuroteaduse instituudi toetuseks.

Me tunnustame rahalist toetust MRC Imperial College-Cambridge'i ülikooli ja Manchesteri ülikooli (ICCAM) strateegilise sõltuvuse klastri (G1000018) raames. DB on liige Groupe de Recheche (GDR) 3557 ja seda toetab INSERM AVENIR toetus, ANR “heraddictstress”, IREB ja Poitiers'i ülikool. Täname Emily Jordani, David Theobaldi ja Alan Lyoni tehnilise abi eest.

Autorid ei teatanud biomeditsiinilistest finantshuvidest ega võimalikest huvide konfliktidest.

Lisa A. Toetav teave

viited

  1. Chen, BT, Yau, HJ, Hatch, C., Kusumoto-Yoshida, I., Cho, SL, Hopf, FW ja Bonci, A. Kokaiinist põhjustatud prefrontaalse koore hüpoaktiivsuse vältimine takistab kompulsiivset kokaiini otsimist. Loodus. 2013; 496: 359 – 362
  2. Pelloux, Y., Dilleen, R., Economidou, D., Theobald, D. ja Everitt, BJ Vähenenud eesnäärme serotoniini ülekandumine on põhjuslikult kaasatud kompulsiivse kokaiini otsimise tekkesse rottidel. Neuropsühharmakoloogia. 2012; 37: 2505 – 2514
  3. Vaata artiklis
  4. Vaata artiklis
  5. Vaata artiklis
  6. Vaata artiklis
  7. Vaata artiklis
  8. Vaata artiklis
  9. Vaata artiklis
  10. Vaata artiklis
  11. Vaata artiklis
  12. Vaata artiklis
  13. Vaata artiklis
  14. Vaata artiklis
  15. Vaata artiklis
  16. Vaata artiklis
  17. Vaata artiklis
  18. Vaata artiklis
  19. Vaata artiklis
  20. Vaata artiklis
  21. Vaata artiklis
  22. Vaata artiklis
  23. Vaata artiklis
  24. Vaata artiklis
  25. Vaata artiklis
  26. Vaata artiklis
  27. Vaata artiklis
  28. Vaata artiklis
  29. Vaata artiklis
  30. Vaata artiklis
  31. Vaata artiklis
  32. Vaata artiklis
  33. Vaata artiklis
  34. Vaata artiklis
  35. Vaata artiklis
  36. Vaata artiklis
  37. Vaata artiklis
  38. Vaata artiklis
  39. Vaata artiklis
  40. Vaata artiklis
  41. Vaata artiklis
  42. Vaata artiklis
  43. Vaata artiklis
  44. Vaata artiklis
  45. Vaata artiklis
  46. Vaata artiklis
  47. Vaata artiklis
  48. Vaata artiklis
  49. Vaata artiklis
  50. Vaata artiklis
  51. Zapata, A., Minney, VL ja Shippenberg, TS Pärast pikaajalist kogemust rottidel vahetage sihitult suunatud tavapärast kokaiiniotsingut. J Neurosci. 2010; 30: 15457 – 15463
  52. Jentsch, JD ja Taylor, JR Impulsiivsus, mis tuleneb ravimite kuritarvitamisest tingitud frontostriaalse düsfunktsiooni tagajärgedest: tagajärjed tasustamisega seotud stiimulite käitumise kontrollile. Psühhofarmakoloogia. 1999; 146: 373 – 390
  53. Dickinson, A., Wood, N. ja Smith, J. Alkoholi otsimine rottide poolt: tegevus või harjumus? QJ Exp Psychol B. 2002; 55: 331 – 348
  54. Corbit, LH, Nie, H. ja Janak, PH Alaline alkoholi otsimine: aeg ja dorsaalse striatumi alampiirkondade panus. Biol Psychiatry. 2012; 72: 389 – 395
  55. Everitt, B. ja Robbins, T. Narkomaania tugevdamise närvisüsteemid: tegevustest harjumustele kuni sundini. Nat Neurosci. 2005; 8: 1481 – 1489
  56. Porrino, LJ, Daunais, JB, Smith, HR ja Nader, MA Kokaiini laienevad mõjud: Uuringud kokaiini enesehaldamise mitteinimese primaadi mudelis. Neurosci Biobehav Rev. 2004; 27: 813 – 820
  57. Porrino, L. Kokaiini iseseisev manustamine toob kaasa limbilise, assotsiatsiooni- ja sensorimotori striatsiini domeenide progressiivse kaasamise. J Neurosci. 2004; 24: 3554 – 3562
  58. Besson, M., Pelloux, Y., Dilleen, R., Theobald, D., Belin-Rauscent, A., Robbins, TW et al. Zif268i, D2i ja 5-HT2c retseptorite fronto-striaalse ekspressiooni kokaiinimodulatsioon kõrge ja madala impulssiga rottidel. Neuropschopharmacology. 2013; 38: 1963 – 1973
  59. Porrino, L., Smith, HR, Nader, MA ja Beveridge, TJ Kokaiini mõjud: muutuv sihtmärk sõltuvuse ajal. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007; 31: 1593 – 1600
  60. Vollstadt-Klein, S., Wichert, S., Rabinstein, J., Buhler, M., Klein, O., Ende, G. et al. Algset, tavalist ja kompulsiivset alkoholi tarvitamist iseloomustab kihi töötlemise nihkumine ventraalsest dorsaalsest striatumist. Sõltuvus. 2010; 105: 1741 – 1749
  61. Xie, C., Shao, Y., Ma, L., Zhai, T., Ye, E., Fu, L. et al. Ebavõrdne funktsionaalne seos hindamisvõrkude vahel ebaolulistel heroiinisõltuvatel teemadel [avaldatud enne printimist detsember 4]. Mol Psühhiaatria. 2012;
  62. Vanderschuren, LJ, Di Ciano, P. ja Everitt, BJ Dorsaalse striatumi kaasamine kihis kontrollitud kokaiini otsimisse. J Neurosci. 2005; 25: 8665 – 8670
  63. Belin, D. ja Everitt, BJ Kokaiini otsivad harjumused sõltuvad dopamiinist sõltuvast seeriaühendusest, mis seob ventraali dorsaalse striatumiga. Neuron. 2008; 57: 432 – 441
  64. Jonkman, S., Pelloux, Y. ja Everitt, BJ Dorsolateraalse ja midlateraalse striatumi diferentsiaalsed rollid karistatud kokaiini otsimisel. J Neurosci. 2012; 32: 4645 – 4650
  65. Ameerika Psühhiaatriline Assotsiatsioon. Vaimse häire diagnostiline ja statistiline käsiraamat, 4th ed. American Psychiatric Press, Washington, DC; 1994
  66. Belin, D., Mar, A., Dalley, J., Robbins, T. ja Everitt, B. Kõrge impulsiivsus ennustab üleminekut kompulsiivsele kokaiini võtmisele. Teadus. 2008; 320: 1352 – 1355
  67. Dalley, JW, Fryer, T., Brichard, L., Robinson, E., Theobald, D., Laane, K. et al. Nucleus accumbens D2 / 3 retseptorid ennustavad omaduste impulsiivsust ja kokaiini tugevdamist. Teadus. 2007; 315: 1267 – 1270
  68. Piray, P., Keramati, MM, Dezfouli, A., Lucas, C. ja Mokri, A. Dopamiini retseptorite individuaalsed erinevused ennustavad sõltuvusele sarnase käitumise arengut: arvutuslik lähenemine. Neural Comput. 2010; 22: 2334 – 2368
  69. Belin, D., Belin-Rauscent, A., Murray, JE ja Everitt, BJ Sõltuvus: ebaõnnestunud stiimulite kontrollimise puudumine. Curr Opin Neurobiol. 2013; 23: 564 – 572
  70. Everitt, B. ja Robbins, T. Rottidel ja ahvidel ravimi tugevdamise teine ​​järjekord: tõhususe ja ravimite otsimise käitumise mõõtmine. Psühhofarmakoloogia. 2000; 153: 17 – 30
  71. Murray, JE, Belin, D. ja Everitt, BJ Dorsomediaalse ja dorsolateraalse striaadi kontrolli kahekordne dissotsiatsioon kokaiini otsimise omandamise ja toimimise üle. Neuropsühharmakoloogia. 2012; 37: 2456 – 2466
  72. Robbins, T. 5-i valiku seerumisreaktsiooni ajaülesanne: käitumuslik farmakoloogia ja funktsionaalne neurokeemia. Psühhofarmakoloogia. 2002; 163: 362 – 380
  73. Bari, A., Dalley, J. ja Robbins, T. 5-i valikuga seerumisreaktsiooni ajaülesande rakendamine visuaalse tähelepanu protsesside ja impulsi kontrolli hindamiseks rottidel. Looduse protokoll. 2008; 3: 759 – 767
  74. McNamara, R., Dalley, JD, Robbins, TW, Everitt, BJ ja Belin, D. Punktisarnane impulsiivsus ei ennusta heroiini eneseanalüüsi suurenemist rottidel. Psühhofarmakoloogia. 2010; 212: 453 – 464
  75. Paxinos, G. ja Watson, C. Roti aju stereotaksilistes koordinaatides, 4th ed. Academic Press, San Diego; 1998
  76. Everitt, BJ, Belin, D., Economidou, D., Pelloux, Y., Dalley, J. ja Robbins, TW Neurumismehhanismid, mis on aluseks haavatavusele, et arendada välja narkootikumide otsimise harjumusi ja sõltuvust. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci. 2008; 363: 3125 – 3135
  77. Hekid, LV Fikseeritud efekti mudelid. in: H. Cooper, LV Hedges (toimetajad) Teadusuuringute sünteesi käsiraamat. Russell Sage'i fond, New York; 1994: 301 – 321
  78. Ito, R., Dalley, J., Robbins, T. ja Everitt, BJ Dopamiini vabanemine dorsaalses striatumis kokaiini otsiva käitumise ajal ravimiga seotud kihi kontrolli all. J Neurosci. 2002; 22: 6247 – 6253
  79. Willuhn, I., Burgeno, LM, Everitt, BJ ja Phillips, PE Faasilise dopamiini signalisatsiooni hierarhiline värbamine striatumis kokaiini kasutamise progresseerumise ajal. Proc Natl Acad Sci US A. 2012; 109: 20703 – 20708
  80. Belin-Rauscent, A., Everitt, BJ ja Belin, D. Intrastriaalsed nihked vahendavad üleminekut narkootikumide otsimise meetmetest harjumustele. Biol Psychiatry. 2012; 72: 343 – 345
  81. Everitt, BJ ja Robbins, TW Ventraalsest kuni seljajooneni: vaateid narkootikumide sõltuvuses nende rollide kohta [avaldatud enne printimist veebruaril 21]. 2013; Neurosci Biobehav Rev. 2013;
  82. Volkow, N., Wang, GJ, Telang, F., Fowler, JS, Logan, J., Childress, AR jt. Kokaiinitähised ja dopamiin dorsaalses striatumis: kokaiini sõltuvuse mehhanism. J Neurosci. 2006; 26: 6583 – 6588
  83. Letchworth, SR, Nader, MA, Smith, HR, Friedman, DP ja Porrino, L. Dopamiini transporteri seondumiskohtade tiheduse muutumine kokaiini enese manustamise tulemusena reesusahvidel. J Neurosci. 2001; 21: 2799 – 2807
  84. Haber, S., Fudge, JL ja McFarland, NR Striatonigrostriatraalsed teed primaatides moodustavad kesta ja dorsolateraalse striatumi tõusu. J Neurosci. 2000; 20: 2369 – 2382
  85. Ikemoto, S. Dopamiini tasulised skeemid: Kaks projitseerimissüsteemi ventralisest keskjoonest tuuma accumbens – lõhna tuberkulli kompleksini. Brain Res Rev. 2007; 56: 27 – 78
  86. Keramati, M. ja Gutkin, B. Tasakaalustamata otsuste hierarhia narkomaanidel, kes tekivad narkootikumide kaaperdatud dopamiini spiraalse ahelaga. PLoS One. 2013; 8: e61489
  87. Volkow, N., Fowler, J., Wang, G. ja Hitzemann, R. Dopamiini D2 retseptori kättesaadavuse vähenemine on seotud kokaiini kuritarvitajate eesmise metabolismi vähenemisega. Synapse. 1993; 14: 169 – 177
  88. Moore, RJ, Vinsant, SL, Nader, MA, Porrino, L. ja Friedman, DP Kokaiini enda manustamise mõju dopamiini D2 retseptoritele reesusahvidel. Synapse. 1998; 30: 88 – 96
  89. Nader, M., Morgan, D., Gage, H., Nader, S., Calhoun, T., Buchheimer, N. et al. Dopamiini D2-retseptorite PET-kuvamine ahvidel kroonilise kokaiini enese manustamise ajal. Nat Neurosci. 2006; 9: 1050 – 1056
  90. Kasanetz, F., Deroche-Gamonet, V., Berson, N., Balado, E., Lafourcade, M., Manzoni, O. ja Piazza, PV Üleminek sõltuvusele on seotud sünaptilise plastilisuse püsiva kahjustusega. Teadus. 2010; 328: 1709 – 1712
  91. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ ja Goldstein, RZ Dopamiini, eesmise ajukoorme ja mälupiiride roll uimastisõltuvuses: ülevaade uuringutest. Neurobiol Learn Mem. 2002; 78: 610 – 624
  92. Volkow, ND, Fowler, JS, Wang, GJ, Baler, R. ja Telang, F. Dopamiini roll uimastite kuritarvitamisel ja sõltuvuses. Neurofarmakoloogia. 2009; 56: 3 – 8
  93. Asensio, S., Romero, MJ, Romero, FJ, Wong, C., Alia-Klein, N., Tomasi, D. et al. Striatoorse dopamiini D2 retseptori kättesaadavus ennustab talaami ja mediaalse prefrontaalse vastuse tasu eest kokaiini kuritarvitamisel kolm aastat hiljem. Synapse. 2010; 64: 397 – 402
  94. Caprioli, D., Hong, YT, Sawiak, SJ, Ferrari, V., Williamson, DJ, Jupp, B. et al. Kokaiini eelnevalt kokkupuute mõju impulsiivsusele ja D2 / 3 retseptori kättesaadavusele roti striatumis: Võimalik tähtsus tähelepanupuudulikkuse hüperaktiivsuse sündroomi suhtes. Neuropsühharmakoloogia. 2013; 38: 1460 – 1471
  95. Flagel, SB, Robinson, TE, Clark, JJ, Clinton, SM, Watson, SJ, Seeman, P. et al. Geneetilise haavatavuse loomade mudel käitumishäirete ja tasuvust puudutavate märkide suhtes: sõltuvus sõltuvusest. Neuropsühharmakoloogia. 2010; 35: 388 – 400
  96. Robinson, ES, Eagle, DM, Economidou, D., Theobald, DE, Mar, AC, Murphy, ER jt. Kõrge impulsiivsuse käitumuslik iseloomustus 5-i valiku seerumisreaktsiooni ajaülesandel: spetsiifilised puudused ootuses ja peatamises. Behav Brain Res. 2009; 196: 310 – 316
  97. Jupp, B., Caprioli, D., Saigal, N., Reverte, I., Shrestha, S., Cumming, P. et al. Dopamiinergilised ja GABA-ergilised markerid impulsiivsuse suhtes rottidel: tõendid anatoomilise lokaliseerumise kohta kõhukeha ja prefrontaalses ajukoores. Eur J Neurosci. 2013; 37: 1519 – 1528