Nucleus accumbens dopamiini / glutamaadi koostoime lülitab režiimi, et luua soov versus hirm: D1 üksi söögiisu jaoks, kuid D1 ja D2 koos hirmuks (2011)

J Neurosci. Autori käsikiri; saadaval PMC Mar 7, 2012.

Avaldatud lõplikus redigeeritavas vormis:

PMCID: PMC3174486

NIHMSID: NIHMS323168

Selle artikli väljaandja lõplik redigeeritud versioon on saadaval tasuta aadressil J Neurosci

Vaata teisi PMC artikleid tsitaat avaldatud artiklis.

Mine:

Abstraktne

Nukleum accumbens'i (NAc) mediaalne kest ja selle mesolimbilised dopamiini sisendid vahendavad nii hirmutavat kui ka ergutavat motivatsiooni. Näiteks genereeritakse kas isuäratav ja / või aktiivne hirmutav käitumine klaviatuuril lokaliseeritud glutamaadihäiretega NAc-s (AMPA retseptori antagonisti DNQX mikroinjektsiooni kaudu) erinevatel anatoomilistel kohtadel piki rostrokauda gradienti rottide keskmises kestas. Rostraalsed glutamaadihäired põhjustavad söömises intensiivset suurenemist, kuid rohkem caudaalselt asetatud häireid tekitavad järjest hirmuäratavamad käitumised: stressihääletused ja põgenemisproovid inimeste puudutamiseks ning spontaanne ja suunatud antipredraatori vastus, mida nimetatakse kaitslikuks protektoriks / matmiseks. AMPA häirete tekitamiseks on vaja kohalikku endogeenset dopamiini. Siin teatame, et ülemäärase söömise rostraalseks genereerimiseks on vaja ainult D1i dopamiini retseptorite endogeenset kohalikku signaaliülekannet, mis võib kaasa tuua otsese väljundraja panuse. Vastupidi, hirmu tekitamiseks kaudsetel saitidel on vaja samaaegselt nii D1i kui ka D2i signaaliülekannet, mis võib kaasata kaudse väljunditeede panuse. Lõpuks, kui AMPA häirete tekitatud vahepealsetel motivatsiooniväärtustel peegeldati keskkonnamõjuga manipuleerides, alates enamasti isuäratavast mugavas kodus keskkonnas ja enamasti kardetavaks stressirohkes keskkonnas, siis kohaliku D1i ja D2i signaalide roll dopamiini / glutamaadi interaktsioonis mikroinjektsiooni korral saidid muutusid ka dünaamiliselt, et need vastaksid hetkel tekkinud motivatsiooni valentsile. Seega mängivad NAc D1 ja D2 retseptorid ja nendega seotud neuronaalsed ahelad erinevat ja dünaamilist rolli, võimaldades soovi ja hirmu tekitamist lokaliseeritud NAc glutamaadi häiretega mediaalse koorega.

Sissejuhatus

Intensiivne ebanormaalne motivatsioon on psühhopatoloogiliste häirete oluline tunnus, mis ulatub intensiivsest sõltuvusest motivatsioonist ja liigsest söömisest kuni šokofreenia ja ärevushäirete hirmuäratavama paranoiani (Barch, 2005; Kalivas ja Volkow, 2005; Howes ja Kapur, 2009; Woodward jt, 2011). Nii söögiisu kui ka hirmu põhjustavate motivatsioonide puhul on dopamiini ja glutamaadi vahelised koosmõjud kattuvad mesokortikolimbilistes ahelates, mis lähevad kokku tuuma accumbens'iga (NAc).Kelley et al., 2005; Faure et al., 2008; Meredith et al., 2008; Carlezon ja Thomas, 2009; Kalivas et al., 2009; Humphries ja Prescott, 2010).

NAc ja dopamiiniga seotud ahelad on kõige paremini tuntud isuärasest motivatsioonist (Schultz, 2007; Tark, 2008), kuid on seotud ka teatud hirmu, stressi, vastikuse ja valuga seotud motivatsiooni vormidega (Levita et al., 2002; Salamone et al., 2005; Ventura et al., 2007; Matsumoto ja Hikosaka, 2009; Zubieta ja Stohler, 2009; Cabib ja Puglisi-Allegra, 2011). NAc meditsiinilises kestas on neuroanatoomilisel kodeerimisel oluline roll glutamaadi häirete põhjustatud intensiivsete motivatsioonide ägedate ja hirmuäratavate valentside määramisel.

Kohalik AMPA blokaad (nt DNQX mikroinjektsioon) tekitab anatoomilise klaviatuurimudeli intensiivset söömist ja / või hirmuäratavaid reaktsioone mööda rostrokaudset gradienti.Reynolds ja Berridge, 2001, 2003; Faure et al., 2008; Reynolds ja Berridge, 2008). Mediaalse koorega rostraalsetes kohtades on puhtalt positiivne / isuäratav käitumine, näiteks intensiivne söömine, põhjustatud kohalikest glutamaadihäiretest (Maldonado-Irizarry jt, 1995; Kelley ja Swanson, 1997). Seevastu, kuna asukohad liiguvad caudally, tekitavad häired järk-järgult rohkem hirmuäratavat käitumist, sealhulgas reageerivad hädasõnad ja põgenemise kriipsud vastuseks ja spontaansed aktiivsed hirmutavad käitumised, nagu kiskjate vastane vastus kaitsevale protektorile / matmisele, kus närilised kasutavad kiiret ettevaatlikud liigutused liiva või allapanu kallutamiseks ähvardava stiimuliga (nt. rattlesnake) (Coss ja Owings, 1978; Treit et al., 1981; Reynolds ja Berridge, 2001, 2003; Faure et al., 2008; Reynolds ja Berridge, 2008). NAc kesta vahepealsetel saitidel tekitavad glutamaadi katkestused mõlema käitumise segu ning domineerivat valentsit saab paindlikult ümber lükata positiivse ja negatiivse vahel, muutes tuttav ja stressirohke keskkonda (Reynolds ja Berridge, 2008).

Me teatasime eelnevalt, et endogeenne dopamiini aktiivsus oli kohapeal nõutav, et glütsamaadi katkemised NAc kestas tekitaksid söömist või hirmu (Faure et al., 2008). Teadmata jäävad D1-sarnased versus D2-sarnased dopamiiniretseptorid ja nendega seotud otsesed ja kaudsed väljundahelad DNQX-i poolt loodud motivatsioonides. Siinkohal käsitlesime neid rolle ja leidsime, et glutamaatergiliste häirete jaoks oli vaja ainult D1i retseptori stimuleerimist, mis võib hõlmata otsest teed ventral tegmentumile, et tekitada rostraalsetes kohtades söögiisu. Vastupidiselt sellele tuli DNQX-i jaoks, et tekitada kohutavaid käitumisi kaudaalsetes kohtades, vaja endogeenset aktiivsust nii D1i kui ka D2 retseptorite puhul, mis potentsiaalselt värbavad kaudse palaviku ja külgsuunalise hüpotalamuse vahelise kaudse tee tugevamat rolli. Lisaks leidsime, et motiveeriv valents trottis rostrokaudset asukohta paindlikes vahepealsetes kohtades, mis lülitasid pöörduvalt vahetusrežiimi vahel, mis nõudis ainult D1i neurotransmissiooni ja hirmuäratavat režiimi, mis nõudis samaaegset D1 ja D2 neurotransmissiooni.

Meetodid

Õppeained

Isased Sprague-Dawley rotid (kokku n = 87; söötmise ja hirmu testgrupid, n = 51; Fos-rühma rühmad, n = 36), kaaludes 300-400 grammi operatsiooni ajal, hoiti ~ 21 ° C juures tagasikäigul 12: 12 valgus: tume tsükkel. Kõigil rottidel oli ad libitum juurdepääs nii toidule kui ka veele. Kõik järgmised katsemenetlused kiideti heaks Michigani Ülikooli loomade kasutamise ja hooldamise ülikooli komitee.

Kraniaalne kanüüli operatsioon

Rotte tuimastati ketamiinvesinikkloriidi (80 mg / kg) ja ksülasiini (5 mg / kg) intraperitoneaalse süstimisega ning raviti respiratoorsete häirete vältimiseks atropiiniga (0.05 mg / kg) ja paigutati seejärel stereotaksilisse aparaati (David Kopf Instruments ). Lõikeplaat seadistati 5.0 mm kõrgusele intra-aura nullist, nurgakanüüli trajektoorist, et vältida tungimist külgmiste vatsakeste sisse. Kirurgilise anesteesia korral said rotid (n = 87) kahepoolse implantaadi püsiva kraniaal kanüüli (14 mm, 23 roostevabast terasest), mis olid suunatud jaotatud punktidele kogu NAc mediaalse kesta rostrokaudalises ulatuses. Cannulae sisestati kahepoolselt anteroposteriori (AP) + 2.4-i ja 3.1-i vahelisele koordinaadile, mediolateraalsele (ML) +/− 9 kuni 1.0 mm ja dorsoventral (DV) -5.6 kuni 5.7 mm kaugusele bregmast. Kaneelid kinnitati kolju külge kirurgiliste kruvide ja hambaravi akrüüliga. Roostevabast terasest sulgurid (28 gabariit) sisestati kanüülidesse, et vältida oklusiooni. Pärast operatsiooni sai iga rott nakatumise ja karprofeeni (60 mg / kg) ärahoidmiseks kloramfeense naatriumsuktsinaadi (5 mg / kg) subkutaanse süstimise teel. Rotid said uuesti karprofeeni 24 tundi hiljem ja neil lubati taastuda vähemalt 7 päeva enne testimise algust.

Ravimid ja intratserebraalsed mikroinjektsioonid

Lokaalsed glutamaadi häired mediaalse koorega indutseeriti enne käitumuslikke katseid DNQXi, AMPA / kainaadi retseptori glutamaadi antagonisti (6,7-dinotroquinoxaline-2,3 (1H, 4H) -dion; Sigma, St. Louis, MO) kahepoolsete mikroinjektsioonidega. 450 ng / 0.5 μl ühe külje kohta. Kas DNQX või vehiikul (0.5 μl ühe külje kohta) mikroinjekteeriti üksi või kombinatsioonis a) selektiivse D1 antagonistiga SCH23390 (R(+) - 7-kloro-8-hüdroksü-3-metüül1-fenüül-2,3,4,5, -tetrahüdro-1H-3-bensasepiin, Sigma) annuses 3 μg / 0.5 μl ühe külje kohta; või b) selektiivne D2 antagonisti raclopride (3,5-dikloro-N - {[(2S-1-etüülpürrolidiin-2-üül) metüül} -2-hüdroksü-6-metoksübensamiid) annuses 5 μg / 0.5 μl per või c) nii SCH23390 kui ka raclopride. Ravimi annused valiti vastavalt Faure et al. (2008) ja Reynolds ja Berridge (2003). Kõik ravimid lahustati 50% DMSO vehiikulis, mis oli segatud 50% 0.15 M soolalahusega ja mikroinjektsiooniti 0.5 μl mahus ühe külje kohta. PH normaliseeriti 7.0-ks 7.4-ks, kasutades HCl-i nii ravimite kui ka kandjate mikroinjektsioonide jaoks. Katsepäevadel viidi lahused toatemperatuurini (~ 21 ° C), kontrolliti sademe puudumise kinnitamiseks ja kahepoolselt infundeeriti kiirusega 0.3 μl / minutis süstla pumba abil PE-20 torude kaudu läbi roostevabast terasest pihustite ( 16 mm, 29 gabariit) ulatub 2 mm kaugusele juhtkanüülist, et saavutada NAc sihtmärke. Ravimi difusiooni võimaldamiseks jäeti injektorid 1 minuti jooksul paika, et võimaldada ravimi difusiooni, pärast mida asendati obturaatorid ja rotid paigutati kohe katsekambrisse.

Glutamaadi / dopamiini interaktsioonirühm

Iga rott, keda testiti motiveeritud käitumise suhtes (n = 23), said järgmisi 5-i ravimi mikroinjekte erinevatel päevadel, vahedega 48 tundi, vastukaalulises järjekorras: ainult 1), ainult 2) DNQX üksi (motiveeritud käitumise tekitamiseks), 3) segu DNQX pluss SCH23390 (D1 blokaad), 4) DNQX pluss raclopride (D2 blokaad) ja 5) DNQX pluss nii SCH23390 kui ka raclopride (kombineeritud dopamiini blokaad) (Faure et al., 2008).

Sõltumatu dopamiini blokaadi rühm

Eraldi rottide rühma (n = 18) testiti motiveeritud käitumise pärast pärast seda, kui nad said ainult dopamiini antagonistide (ilma DNQX-i) või DNQX-i või ainult kandja mikroinjektsioonid, et tagada, et dopamiini antagonistid NAc-kestas ei takistanud DNQX-i genereerima motivatsioone lihtsalt motoorse võime või normaalse motiveeritud käitumise kõrvaldamine. Erinevate rühmade kasutamine kindlustas, et iga saadud roti mikroinjektsioonide arv piirdus 5i või 6-iga. See dopamiini antagonistide rühm sai ainult järgmised 5-i ravitingimused: ainult 1), 2) SCH23390 üksi, 3) raclopride üksi, 4) SCH23390 pluss raclopride ja 5) DNQX üksi (positiivse kontrastina, et kinnitada, et motiveeritud käitumist saab genereerida suured intensiivsused nendes rottides). Kõiki ravimi seisundeid manustati tasakaalustatud järjekorras igas rühmas ja testid jagati vähemalt 48-tundide vahele.

Keskkonnamuutuste rühm

Eraldi keskkonnamuutuste rühma (n = 10) kasutati selleks, et hinnata, kas keskkonnamõjude muutmine muutis paindlikult dopamiin-glutamaadi interaktsiooni režiimi konkreetses kohas keskmises kahes kolmandikus mediaalse kestaga, mis on võimeline tekitama nii isuäratavat kui ka hirmutav motivatsioon (Reynolds ja Berridge, 2008). Selles rühmas oli rottidel mikroinjektsioonikanüülid, mis olid suunatud vahepealsetele rostraal-caudal paikadele. Iga roti testiti erinevatel päevadel kahes keskkonnas: mugav ja tuttav „Kodu” versus ülestimuleerimine ja “Stressive” (kirjeldatud allpool) tasakaalustatud järjekorras. Rotte testiti igas keskkonnas kolm korda, ka tasakaalustades, kas pärast kas: 1), 2) DNQX või 3) DNQX pluss raclopridi mikroinjektsioone. Seega sai iga rott 6 testitingimusi; kõik eraldati vähemalt 48-i vaheaegades tasakaalustatud järjekorras.

Spontaansete motiveeritud käitumiste käitumuslikud testid

Pärast 3i manustamispäevi harjutati kõiki motiveeritud käitumise suhtes testitud rotte (n = 51) testimisprotseduurile ja seadmele 4-päevadel iga 1-tunni jaoks. 4isth harjumise päev, said rotid enne katsekambrisse sisenemist sõiduki makroinjektsioone, et neid mikroinjektsiooniprotseduuriga harjuda. Igal katsepäeval said rotid ühe eelnevalt kirjeldatud ravimi seisundi ja paigutati kohe läbipaistvasse testimiskambrisse (23 × 20 × 45 cm), mis sisaldas eelnevalt kaalutud toitu (~ 20g roti chow) ja ad libitum veega, et võimaldada isuäratav käitumine. Kamber sisaldas ka granulaarset voodipesu, mis põrandale põrandale levis ~ 3 cm sügav, et võimaldada kaitsvate kulumiskäitumiste avaldumist. Käitumine kambris salvestati 60 minutiks, et hiljem analüüsimiseks analüüsida. Iga seansi lõpus eemaldati katsejaja kinnas käega rottidel standardiseeritud aeglase lähenemise käsi, et kvantifitseerida inimkontakti poolt tekitatud hirmuäratavad hädakõned, põgenemiskatsed või kaitsev hammustused. Järgides ~ 5i teist lähenemist testimispuurile, saavutas eksperimenteerija aeglaselt roti suunas, võttes ~ 2 sekundit. Kokkupuute järel harjutas katse kergelt rottide külge kindad sõrmeotstega, võttes ~ 1 s, enne kui rott tõsteti kambrist õrnas liikumises, mis kestis ~ 2 sek. Vaatleja salvestas rottide katsed puudutamisel põgeneda, samuti hammustused ja helisid.

Kõik ülalnimetatud rühmade käitumuslikud testid (n = 41) viidi läbi standardse labori keskkonnas (Reynolds ja Berridge, 2008) pärast lühikest transportimist kodust toast. Standardkeskkond pidi olema sarnane enamiku valgustuse, helide ja lõhnade käitumuslike neuroteaduste laboritega ning olema suhteliselt neutraalne (positiivse kodu ja negatiivse stressi vahel järgmise katse puhul). See standardkeskkond koosnes tavapärasest laboratooriumi testimisruumist (päevavalguse valgustustingimused valge fluorestseeruva valguse intensiivsusega 550 – 650 lux, ümbritseva müra helitugevus 65 - 70 decibels), nagu eespool kirjeldatud (Reynolds ja Berridge, 2008).

Keskkonnakahjurühma rotte testiti kahes keskkonnas, mis olid vastupidise valentsiga: 2) keskkond „Kodu“, mis koosnes tavalisest hämarast valgustusest (1–5 luksi) ja ümbritseva müra vaiksest tasemest (peamiselt 10–65 detsibelli). roti müra ja staatiline müra ventilatsioonisüsteemidest), samuti roti enda kodutoa tuttavad lõhnad ja vaatamisväärsused; versus 70) stressirohke sensoorne stimulatsioonikeskkond, mis viidi läbi standardses laboris, välja arvatud see, et katsekambrisse olid suunatud täiendavad hõõglambid (puuris 2–1000 luksi) ja pidevalt esitati valju, ettearvamatut heli kogu testi vältel (räme rokkmuusika Iggy & The Stooges'i pideva terve albumi heliribalt “Raw Power” [1300; Iggy Pop reissue 1973]; 1997–80 detsibelli). Eelistustestides on näidatud, et rotid eelistavad kodukeskkonda standardi asemel ja eelistavad labori keskkonda stressirohke (Reynolds ja Berridge, 2008).

Käitumiskood

Eksperimentaalse käe suhtes suunatud esilekutsutud hirmu tekitanud hädasõnade, põgenemiskriipsude ja hammustamiskatsete esinemissagedus määrati, kui rott tõusis ettevaatlikult testiseansi lõpus (Reynolds ja Berridge, 2003), mille järel registreeriti tarbitud sööda graanulite kogu gramm. Spontaanselt tekkinud ja 1-hr katse ajal videot salvestatud käitumised hindasid katsurid pimeda raviks kogu kumulatiivse kestuse (sekundid) jooksul iga järgmise kohta: söömiskäitumine (hõlmates nii isuäratavat lähenemist kui ka vabatahtlikku allaneelamist ning tarbivat närimist ja neelamist) toidu joomine), joomiskäitumine (lakkamine veevoolust) ja hirmutav kaitsev turvavöö / matmise käitumine (määratletud kui aktiivne pihustamine või allapanu tõukamine kiire vahelduva tõukejõuga, mis on ruumiliselt suunatud puuri eredalt valgustatud esiosa või nurkade suunas) ). Lisaks registreeriti isuäratava käitumise hulk, nagu toidu kandmine ja toitumine, samuti vähemvalifitseeritud käitumised, nagu kasvatus, puuride ristamine ja peibutamise käitumine.

Histoloogia

Pärast käitumiskatset anesteseeriti rotid naatriumpentobarbitaali üleannustamisega sügavalt. Rotid, kus mõõdeti Fos ploomid, perfundeeriti ja ajusid töödeldi vastavalt eelnevalt kirjeldatule (Reynolds ja Berridge, 2008). Need hõlmasid rottide käitumist, mida testiti keskkonnamuutuste rühmas (n = 10; seetõttu said nad 7th lõplik ravimi või kandja mikroinjektsiooni ja käitumiskatse 90 minutit enne perfusiooni) ja eraldi spetsiaalne Fos rühm (n = 36; mida histoloogiliselt hinnati pärast ainult ühte ravimit või kandja mikroinjugatsiooni keskmistes koorides paiknevatesse kohtadesse, manustati tingimustel, mis olid identsed tingimustega). käitumisrottide testimise esimene päev). Spetsiaalse Fos-grupi eesmärk oli hinnata maksimaalset löögisagedust ja vältida ohtu, et plasti suurust hinnatakse progresseeruva nekroosi / glioosi tõttu mitmete mikroinjektsioonide puhul, mis võivad kokku suruda. Kui käitumuslikult testitud rühmas tekkis kokkutõmbumine, võib see omakorda tuua kaasa liiga täpsed hinnangud funktsiooni lokaliseerimise kohta aju kaartidel. Seda võimalikku mõjuhinnangute moonutamist ploomi kokkutõmbumisega takistati spetsiaalses rühmas, mis sai ainult ühe mikroinjektsiooni.

Kõik Fos analüüsiks kasutatud rotid tuimastati ja transkardiaalselt perfundeeriti 90 minutit pärast nende lõplikku või ainsa kahepoolset mikroinjektsiooni (n = 10), ainult DNQX (n = 13), DNQX pluss SCH23390 (n = 6), DNQX pluss raclopride (n = 10), DNQX pluss raclopride ja SCH23390 (n = 3) või ei ole lahust (normaalne, n = 3). Aju viilud töödeldi Fos-tüüpi immunoreaktiivsuse jaoks, kasutades NDS-i, kitse anti-cfos'e (Santa Cruz Biotechnology, Santa Cruz, CA) ja eesli-kitse Alexa Fluor 488 (Invitrogen, Carlsbad, CA) (Faure et al., 2008; Reynolds ja Berridge, 2008). Sektsioonid paigaldati, kuivatati õhu käes ja kaeti ProLong Gold antifade reagendiga (Invitrogen). Tsoone, kus fluorestseeruva Fos ekspressioon oli mikroinjektsioonikohti ümbritsevates neuronites kõrgendatud („Fos plumes”), hinnati mikroskoobi abil, nagu eespool kirjeldatud (Reynolds ja Berridge, 2008).

Teised aju eemaldati ja 10-1-i päevade jooksul 2-i ja paraformaldehüüdi puhul 25-i sahharoosilahuses (0.1 M NaPB) fikseeriti 3-päevadel. Mikroinjektsioonisaitide asukohtade hindamiseks käitumuslikult testitud rottidel lõigati ajusid 60 mikronitel külmutavale mikrotomile, paigaldati, kuivatati õhu käes ja värviti kresüülvioletiga mikroinjektsioonisaitide kontrollimiseks. Iga roti kahepoolsed mikroinjektsioonikohad paigutati roti aju atlasi koronaalsetele viiludele (Paxinos ja Watson, 2007), mida kasutati iga saidi asukoha ekstrapoleerimiseks ühel sagitaalsel viilul. Sagittaalse vaate kaardistamine võimaldab sama kaardiga esitada kogu NAc mediaalse kestuse rostrokauda ja dorsoventraalse ulatuse. Funktsionaalsed mõjud isuäralistele ja hirmuäratavatele käitumistele kaardistati värvikoodide abil, et väljendada üksikute käitumuslikult testitud rottide motiveeritud käitumise muutuste intensiivsust. Sümbolid olid mõõdetud nii, et need vastaksid Fos ploomide maksimaalsele läbimõõdule, mõõdetuna allpool kirjeldatud viisil. Saidid klassifitseeriti rostraalseks kesta, kui nende NAc-paigutused asusid + 1.4 + 2.6 mm ees bregma ees ja kui nende kohad olid paigutatud + 0.4 kuni + 1.4 mm enne bregma.

Statistiline analüüs

DNQX-i mõju parameetrilisele käitumisele hinnati, kasutades kolmefaktorilist segatavat ja subjektivälist ANOVA-d (ravim × rühma [glutamaadi / dopamiini interaktsioon versus sõltumatu dopamiini blokaad] × anatoomiline tase [rostraalne versus caudal]), et kontrollida söömise esilekutsumist ja kaitsev käitumine mööda rostrokauda gradienti. D1-i ja D2-i sarnaste retseptorite antagonismi mõju DNQX-indutseeritud käitumisele hinnati, kasutades täiendavat kahe faktoriga segatavat ja subjekti ANOVA vahelist toimet, et võrrelda seda ainult DNQX-i kasutamisega (D1 antagonism × D2 antagonism). Keskkonnamodulatsiooni mõjusid hinnati kahe teguri sisese ANOVA (keskkond × ravim) abil. Kui täheldati olulisi toimeid, jagati rotid anatoomilise asukoha järgi ja täiendav analüüs viidi läbi ühesuunalise ANOVA ja paaripäraste võrdluste abil, kasutades Sidaki korrektsioone mitme võrdluse jaoks. Nominaalsete andmete puhul hinnati ravimi seisundite erinevusi McNemari korduvmeetmete testiga.

Tulemused

Kohalik AMPA-retseptori blokaad mediaalse koorega kutsub esile söömise ja kaitsvate kulumiskäitumiste rostrokaudalises gradiendis

DNQXi, AMPA / kainaadi retseptori glutamaadi antagonisti mikroinjektsioonide poolt indutseeritud lokaalsed glutamaadi häired mediaalse kestaga stimuleerisid intensiivset isu ja / või hirmuäratavat käitumist sõltuvalt paigutusest mööda rostrokauda gradienti, nagu loodeti (Joonis 1a). Mediaalse koorega rostraalsetes kohtades põhjustasid NAc glutamaadi katkestused jõulise tõusu peaaegu 5-korda üle sõiduki tasemete söömiskäitumise ja 1-hr testi ajal tarbitud toidu koguses (söömise kumulatiivne kestus: narkootikumide × saidi koostoime, F (1,32) = 10.0, p = .003, tarbitud toiduainete kogus grammides: ravim × saidi koostoime, F (1,32) = 14.5, p = .001, Joonised 2a – b, , 3a) .3a). Vastupidiselt sellele ei tõstnud DNQX-i mikroinjektsioonid mediaalse kestaga kaudaalsetes kohtades toidutarbimist (ja mõnedes caudal rottides pärssisid tegelikult söömis- ja toidutarbimist allpool kontrollsõiduki taset; Joonis 2a – b), kuid tekitas hirmuäratavate hädasõnade esinemissageduse põhjalikku tõusu (Joonised 2d, , 3c; 3c; 73% rottidest pärast DNQX mikroinjektsiooni vs 0% pärast vehiiklit, McNemari test, p = .001) ja hirmuäratavad põgenemisproovid inimestele (Joonised 2e, , 3c; 3c; 40% rottidest pärast DNQX vs 0% pärast vehiiklit, McNemari test, p = .031). Samamoodi tekitasid kaudaalsed DNQX-i mikroinjektsioonid peaaegu 10-i korda kaitsvate protekteerimiste-matmise käitumise spontaansete emissioonide suurenemise üle sõiduki kontrollitasemete (Joonised 2c, 3b; 3b; narkootikumide × saidi interaktsioon protektorite kumulatiivses kestuses, F (1,32) = 6.9, p = .013, Joonis 1a). Kaitsev protektor ei olnud tavaliselt difuusne ega juhuslik, vaid pigem oli see suunatud konkreetsele sihtmärgile: tavaliselt puuri läbipaistva esiosa suunas (mille kõrval võib näha ruumis olevaid esemeid ja inimesi) ning läbipaistva peegeldava esiosa poole. plastkamber.

Joonis 1 

Käitumise ja Fose plume analüüsi kokkuvõtted
Joonis 2 

Motiveeritud käitumise kokkuvõtte graafikud
Joonis 3 

D1i ja D2i antagonismi mõju DNQX-i poolt põhjustatud söömisele ja kaitslikule kartlikule käitumisele

D1i dopamiiniretseptori ülekanne ainult DNQX-i jaoks oli vajalik, et genereerida rostraalsetes kohtades isuäratavat käitumist

Siin leidis uus järeldus, et endogeenset kohalikku dopamiini stimuleerimist oli vaja ainult D1-tüüpi (D1, D5) retseptorite juures, mis paiknevad rostraalses kesta mikroinjektsioonisaiti ümbruses, et tekitada DNQX mikroinjektsioonide intensiivset isuäratav käitumine. Rostraalsed D2-i sarnased retseptorid (D2, D3, D4) tundusid sisuliselt olulisteks glutamaadiga seotud söömiskäitumise ja toidu tarbimise võimendamisel (Arvud 1-3). See tähendab, et kui dopamiini D1-antagonist, SCH23390, lisati rostraalsele DNQX mikroinjektsioonile, kaotas D1 blokaad DNQXi võime suurendada söögi- või toidutarbimise aega, jättes söömiskäitumise ja tarbimise kontroll-tasemetele, mis olid näha pärast sõiduki mikroinjektsioone (Joonised 2a – b ja And3a, 3a, söömine: SCH23390, F (1,7) = 13.3, p = .008; Joonis 2b, grammi tarbimine: SCH23390, F (1,7) = 11.1, p = .010).

Seevastu ei suutnud D2-i sarnase antagonisti raclopride kombineerimine DNQX-i mikroinjektsiooniga rostraalsete alade jaoks ära hoida või isegi kahjustada söömise DNQX-i parandamist (kumulatiivne kestus; Joonised 2a – b ja And3a, 3a, raclopriid, F (1,8) <1, p = 743) või toidu tarbimine (tarbitud grammides Joonis 2b, raclopriid, F (1,8) <1, p =, 517). Pigem vastupidi, vähemalt sabakoorekohtades, võimaldas D2 antagonisti lisamine kaudaalsele DNQX-ile veelgi suurendada söömisele kuluvat aega veelgi kõrgemale tasemele, mis oli 245% sõidukist kõrgem või 156% kõrgem ainult DNQX-i poolt toodetud söögitasemest (Joonised 2a, 3a;; DNQX-i stimuleerimine söömiskohal oli tavaliselt madal rostrokaudal gradiendi tõttu: DNNX + pluss-566 sek keskmiselt DNQX pluss raclopride versus 101 sek DNQX üksi ja 362 sek sõidukil; raclopride × DNQX, F (230) = 1,10, p = 6.0). Kerge hoiatus sellele täiendavale parandamisele on see, et D0.035-i antagonisti lisamine ei suurendanud tegelikult selle rühma tarbitud toidu füüsilist kogust, kuigi see peaaegu kahekordistas ajavahemiku perioodi jooksul, mil rottid sõitsid (Joonis 2b, raclopriid, F (1,11) <1, p = 930; märgime siiski, et raclopriid stimuleeris nii allpool katsetatud eraldi katses (stressirohkemas keskkonnas läbiviidud testides) toidutarbimise kui ka söömiskäitumise stimuleerimist kaudaalsete DNQX mikroinjektsioonide jaoks.

Nii nagu D1i antagonisti ja D2i antagonisti kombineerimine koos DNQX'iga, ennetas DNQX täielikult ära söömist (sarnane ülalpool D1i antagonistiga) ning hoidis tarbimise taset võrdväärse tasemena (Joonis 2a – b; versus sõiduk: grammide tarbimine, F (1,7) <1, p =, 973; söömine, F (1,7) = 1.1, p =, 322). Kuid antagonistide D1 – D2 segu ei olnud efektiivsem kui ainult D1 antagonisti lisamine DNQX-i, mis vältis ka täielikult söögiisu suurenemist (Joonis 2a; söömine, SCH23390 pluss ratslopriid versus ainult SCH23390, F <1, p = 1.000). Lühidalt, järeldame, et glutamaadi häirete võimaldamiseks mediaalse kesta rostraalsetes kohtades on vaja ainult kohalikku endogeenset D1 retseptori neurotransmissiooni, et stimuleerida söögiisu ja söögiisu. Seevastu lokaalne D2-retseptori neurotransmissioon ei ole rostraalse söömise stimulatsiooni jaoks sisuliselt asjakohane, see ei ole vajalik ega aita isegi mingil tuvastataval viisil täiendavalt kaasa (ja võib-olla isegi pärsib söömise stimuleerimist sabaservades, võib-olla tekitades allpool kirjeldatud hirmutavaid reaktsioone, mis võivad võistlevad või suruvad alla söögiisu).

Dopamiini antagonistide söögiisu / hirmuäratava käitumise üldine pärssimine

Lõpuks näis, et DQ-retseptorite blokaadiga DNQX-indutseeritud toidu või söömise suurenemise ennetamine peegeldas dopamiiniretseptorite spetsiifilist koostoimet glutamaadi häiretega, mitte dopamiini blokaadist põhjustatud söömismotivatsiooni või -võime üldist sõltumatut supressiooni. Ei D1 antagonisti enda (ilma DNQX) ega ka D1 antagonisti (ilma DNQX) mikroinjektsioonid ei surunud kontrollgrupi tasemest madalamat söömise taset umbes 2 grammi chow kohta söömise ajal (söömine: SCH1, F (23390) ) = 1,14, p = 1.9, 194 sek +/− 149 SEM SCH52-l versus 23390 sekundit +/− 166 SEM sõidukil; raclopriid: F (54) <1,14, p =, 1, 389 sek +/− 227 SEM; grammide tarbimine: SCH56, F (23390) <1,14, p =, 1, 514 grammi +/−, 1.15 SEM SCH36-l versus 23390 grammi +/−, 94 SEM sõidukil; raclopriid, F (23 (1,14) = 3.9, p = 068, 1.82 grammi +/−, 42 SEM). Seega ei mõjutanud nende dooside NAc lokaalne dopamiini blokaad ei normaalset söömise motivatsiooni ega sissetungivate liikumiste motoorikat. Selle asemel näivad meie tulemused peegeldavat D1-retseptori dopamiinisignaalide spetsiifilist rolli, võimaldades kohalike AMPA-retseptori glutamaadi häirete tekkimist rostraalses kestas söömiskäitumise kõrge tasemeni.

Kohalik glutamaadi katkemine põhjustatud hirmutav käitumine sõltub samaaegsest kohalikust D1i ja D2 retseptori stimuleerimisest endogeensest dopamiinist

Seevastu oli DNQX mikroinjektsiooni jaoks vajalik intensiivse hirmutava käitumise genereerimiseks vajalik samaaegne endogeenne signalisatsioon nii D1 kui ka D2 retseptorite puhul mediaalse kesta kaudsetes kohtades.Arvud 1-3). D1i antagonisti või D2-i antagonisti segamine DNQX-iga takistas tõhusalt mis tahes kaitsvate protseduuride teket kaudalistes kohtades, samuti igasuguste hädakutsete tekitamist või põgenemisreaktsioone inimese puudutamisel, mida muidu DNQX-i mikroinjektsioonid võimendasid (Joonised 2c – e, 3b – c; kaitsev tallamine: SCH23390, F (1,10) = 7.1, p = 0.024, raclopriid, F (1,10) = 5.4, p = 0.043; põgenemiskatsed ja hüpped: ainult DNQX: 40% rottidest, DNQX pluss SCH23390: 0%, p = 0.031 [võrreldes DNQX, McNemari test], DNQX pluss raclopriid: 13%, p =, 219; hädaabikõned: ainult DNQX: 73% rottidest, DNQX pluss SCH23390: 13% rottidest, p = 012, DNQX pluss ratslopriid: 20% rottidest, p = 008). Lühidalt öeldes, kõik kardetud käitumised jäid nullilähedasele kontrolltasemele, kui kumbagi dopamiini antagonisti segati DNQX-iga.

Dopamiini antagonistide mikroinjektsioonide üldise pärssimise kehtestamine

Jällegi näis, et D1 ja D2 retseptorite panus DNQX-i hirmu indutseerimisse peegeldab nende dopamiiniretseptorite spetsiifilist koostoimet kaudaalse kesta glutamaadi häiretega, kuna DNQX puudumisel ühe või mõlema dopamiini antagonisti mikroinjektsiooni andmine ei muutnud sõidukist kaitsvat protektorit lähtetasemed (tallamine: SCH23390, F (1,14) <1, p = 913; raclopriid, F (1,14) <1, p = 476). Siiski tuleb märkida, et kartliku käitumise sõidukitasemed olid juba nullilähedased, mis tõi kaasa võimaluse, et põrandaefekt oleks võinud varjata dopamiini blokaadiga kartliku käitumise üldise mahasurumise. Seetõttu pöördume muude tõendite poole, mis viitavad ka sellele, et dopamiini antagonisti mikroinjektsioonid, kas DNQX-iga või iseenesest, ei takistanud enamikku käitumist. Näiteks hoolitsus, mittelahjendatud käitumine, mis pärast kandurit eraldus märkimisväärsel kiirusel, jäi D1- või D2-retseptorite lokaalse blokaadi poolt alla surumata. Ainuüksi dopamiini antagonistid ei surunud spontaanset hooldust alla (keskmiselt 9.33 +/− 1.35 lööki sõidukil versus 8.09 +/− 1.13 SCH23390-l ja 8.40 +/− 1.22 ratslopriidil; F <1). Samamoodi ei pärssinud hoolduskäitumist dopamiini antagonistide lisamine DNQX-ile (F <1). Dopamiini antagonistide mikroinjektsioonid üksi surus mõõdukalt tagasiliikumise ja puuri ristumistena väljendatud liikumisvõimalust umbes 50% sõiduki tasemest, kuigi see pärssimine polnud kaugeltki nii tugev kui eespool kirjeldatud DNQX-i poolt põhjustatud söömisharjumuste või hirmuäratava kaitselise tallamise kaotamine (kasv: SCH23390, F (1,13 , 17.6) = 001, p = 1,13, raclopriid, F (9.8) = 008, p = 23390; puuri ristamised: SCH1,13, F (19.3) = 001, p <1,13, raclopriid, F ( 13.1) = 002, p = 23390). Lisaks stimuleerisid DNQX mikroinjektsioonid liikumist topelt- või kolmekordsele vehiikulitasemele ning SCH1,33 või raclopriidi lisamine DNQX-i mikroinjektsioonile ei takistanud puuride ristumiste ja taganttõusude tõusu (DNQX peamine efekt: puuriristid, F (12.0) = 002, p = 1,33; kasvab, F (6.8) = 014, p = 23390; SCH1: F <1,19 harude ja puuride ristumiste korral; raclopriid: puuri ristamised, F (2.2) = 154, p =, 1,19 ; kasvab, F (3.2) = 091, p = XNUMX). Seega puudusid dopamiini antagonistide üldised supressiooniefektid või olid need minimaalsed ning need ei tundunud olevat piisavad, et võtta arvesse eespool kirjeldatud DNQX-i stimuleeritud motiveeritud käitumise kaotamist.

Dopamiin-glutamaadi interaktsiooni kohalik režiim lülitub paindlikult ümber, kuna õhkkond muudab motivatsiooni valentsuse

Keskkonnaalane õhkkond muudab motivatsiooni valentsiks

Nagu oodatud, on enamikel keskmistel kahekolmandikulistel keskmistel koorikutel (st kõik kaugel asuvad 20% ja kaugel asuvad 20% alad) muutunud keskkonda ümbritsev ümbrus tumedatelt, vaiksetelt ja tuttavatelt (sarnaselt rottide kodutuppa) stressirohke heleduse ja mürarikkuse (ekstra kerge ja raevukas muusika) korral muutis DNQX mikroinjektsioonide tekitatud motiveeritud käitumise valents.Reynolds ja Berridge, 2008) (Joonis 4). Rotid emiteerisid pärast DNQX-i mikroinjektsioone kodukeskkonnas peaaegu eranditult isuäratavat käitumist, kuid andsid samal ajal ka pärast DNQX-i samasugustes NAc-saitides stressirikastes keskkondades märkimisväärses koguses hirmuäratavat käitumist. Tuntud, madala stimulatsiooniga ja eeldatavasti mugavad tingimused kodus keskkonnas (mis on näidanud, et rottidel on eelistatud labori standardvalgustus; Reynolds ja Berridge, 2008) põhjustas NAc-is isuäratust stimuleeriva tsooni laienemise rostraalsetest kohtadest ja tungivad ka mediaalse koorega kaudaalsetesse kohtadesse, nii et 90% kõigist mediaalsetest koorekohtadest põhjustas intensiivset söömiskäitumist ja toidu tarbimist (suurem kui 200% sõidukist; Joonis 4a). Samaaegselt kõrvaldas kodukeskkond DNQX-i tekitanud hirmuäratava käitumise, nagu hädasõnad, põgenemiskatsed või kaitsev protektor (Joonis 4a – b; tallamine, DNQX, F (1,7) = 3.5, p = 102; ravim × saidi koostoime, F (1,7) <1, p = 476). Sellest tulenevalt kahanes hirmu tekitava tsooni suurus kodukeskkonnas tugevalt, jättes enamuse keskel asetsevatest saitidest hirmutavaid reaktsioone tekitama. Nii näitas ainult üks rott (kellel oli kaugeim sabakoorekoht) kodukeskkonnas rohkem kui 20 sekundit kaitsvat tallamist või tekitas pärast katset puudutades hädakisa (Joonis 4b).

Joonis 4 

Keskkonnamõju nihutab glutamaadi-dopamiini interaktsiooni režiimi

Seevastu vali ja särav stressirohke keskkond (mis rottidel väldib labori tingimusi ja õpib kiiresti võimaluse välja lülitada; Reynolds ja Berridge, 2008) laiendas kaudse hirmu tekitavat tsooni, et hõlmata olulisi keskmisi ralli piirkondi, ning suurendasid DNQX poolt stimuleeritud kaitsekihtide tasemeid üle 600% vastavasse tasemesse, mis on tekkinud kodukeskkonnas (Joonis 4b; DNQX, F (1,7) = 23.8, p = 002; sait × ravimite koostoime, F (1,7) <1, p =, 429). Samamoodi suurendas stressirohke keskkond pärast DNQX-i tekitatud distressi häälitsuste esinemissagedust, kui eksperimenteerija seansi lõpus puudutas rotte kodukeskkonnaga võrreldes viis korda (Joonis 4d; 50% rottidest võrreldes 10% -ga kodus; McNemari test, p = .063). Seevastu stressirohke keskkond kõrvaldas puhas söögiisu saidid keset rostraudaala tsooni, muutes need kas sega valentsiks või puhtalt pelgavateks saitideks (Joonis 4c). Stressiivne keskkond vähendas ka DNQXi poolt midrostraalsetes kohtades põhjustatud isuäratava käitumise intensiivsust ligikaudu 50% -ni koduvõrgustikest, isegi kohtades, kus endiselt süüakse (keskmiselt 507 sec +/− 142 SEM stressirohkes keskkonnas versus 879 sec + / - 87 SEM kodukeskkonnas, ravim × keskkonna koostoime, söömine, F (1,7) = 6.0, p = .044, toidu tarbimine, F (1,7) = 2.9, p = .013).

Hirmuline režiim nõuab D2 retseptori kaasamist, kuid isuäratav režiim ei ole

Kõige olulisem uudne leid oli siin, et D1 / D2 retseptori nõuded endogeensele dopamiini stimuleerimisele konkreetses kohas muutuvad dünaamiliselt keskkonnamõjuga nihkega viisil, mis on seotud pigem DNQXi poolt tekitatud motivatsioonivalentsiga kui rostrokaudaliga. Igal DNQX-i saidil oli kaks režiimi: isuäratav ja hirmuäratav, sõltuvalt hetke väliskeskkonnast. Äärmuslik režiim (st tume, vaikse ja tuttava kodukeskkonna poolt põhjustatud DNQX-söömise stimuleerimine) ei nõudnud D2-i retseptori aktiveerimist söömise suurendamiseks, samas kui hirmuäratav režiim (st DNQX-stimuleerimine kaitsevast protekteerimise käitumisest ja hädasõnadest), mida põhjustas valju ja helge Stressiivne keskkond) nõudis alati D2-i retseptori aktiveerimist igas kohas, et stimuleerida hirmu, olenemata rostrokaudaalsest asukohast (nagu kaudsed saidid nõudsid D2-i DNQX-i hirmu tekitamiseks eelmises katses) (Joonis 4). Valideerimisrežiimis, söögiisu ja kaitseväärtuse vahel, ilmnesid kalded 90% testitud kohtade kohta, mis hõlmasid peaaegu kõiki võimalikke vahepealseid rostrokaudalisi asukohti mediaalse koorega. Ülejäänud 10-i osade puhul (n = 1) tekitas DNQX, mis on mikrokapseldatud kaugele kaudalisse kesta, alati mõlemas keskkonnas hirmuäratavat käitumist (ja D2i blokeerimisega kõrvaldati alati hirmus käitumine).

Täpsemalt, D2-i antagonisti lisamine DNQX-i mikroinjektsioonile blokeeris täielikult hädakutsungid ja kaitsev turvamisharjumused kõigis kohtades, mis muidu tekitasid hirmu pärast DNQX-i stressirohkes keskkonnas (Joonis 4; rostraalsed kohad, raclopriid, F (1,4) = 19.9, p = 021, kõik rotid, raclopriid, F (1,7) = 10.7, p = 022, koht × ravimi koostoime, F (1,7) < 1, p =, 730). Kuid D2 antagonist ei blokeerinud ega pärssinud kunagi kodukeskkonnas DNQX poolt samades kohtades tekitatud söömiskäitumist (st söögiisu motivatsiooni); tegelikult suurendas D2 antagonisti lisamine DNQX poolt stressirohkes keskkonnas tekitatud söömiskäitumise taset 463% -le sõiduki tasemest ja 140% -le ainuüksi DNQX-i tasemest samades kohtades (Joonis 4c; keskmiselt 712 sek +/− 178 SEM DNQX pluss ratslopriid versus 507 sek ainult DNQX ja 153 sek sõidukil). Stressirohkes keskkonnas suurendas D2 blokaad söömise DNQX-stimuleerimist ja tarbitud toidu suurenemist grammides, sõltumata rostrocaudaalsest asukohast (vahevööndis), kinnitades, et lokaalne D2 neurotransmissioon pole mitte ainult söömise võimendamiseks vajalik, vaid võib tegelikult vastu seista intensiivne söömine kohaliku AMPA retseptori blokaadi abil mediaalses kestas (söömine, raclopriid, F (1,7) = 18.5, p = 008; koht × ravimite koostoime, F (1,7) <1, p =, 651; toidu tarbimine , raclopriid, F (1,7) = 5.6, p = 064, sait × ravimi koostoime, F (1,6) = 2.5, p = 163). Kui tavakeskkonnas peatas D2 blokaad DNQX-i söömise ainult sabakoores (Joonis 2a) laiendas stressirohke keskkond hirmu tekitavat tsooni ja laiendas samuti tsooni, kus D2-blokeerimine inhibeerib DNQX-i söömist, et hõlmata ka mediaalse kesta keskmisi ralli piirkondi (Joonis 4c; söömine, raclopride × keskkond × saidi koostoime, F (1,25) = 6.2, p = .020).

Dopamiiniretseptorite rollid pöörduvad mitme ülemineku vahel ümber

Rottidel, kes olid stressirohkes keskkonnas ambivalentsete (mõlemad) motivatsioonid (rottide 60%), saavutas DNQX-i poolt põhjustatud söömine esimese 15i minuti, samal ajal kui kaitsev protekteerimine saavutas uuringus hiljem (30 - 45 minutit pärast mikroinjektsiooni, Joonis 5a). 20i minuti jooksul, mil maksimaalne kattumine söögiisu ja kaitsva käitumise vahel (minutid 10 - 30), muutus enamik rotte isalt kaitsvaks ainult üks kord (16%) või 2 kuni 6 korda (50%). Suhteliselt vähe üleminekuid tunni jooksul koosnes ühest minutist pigem puhas kui segatud motivatsiooniga käitumine (Joonis 5b), mis on kooskõlas varasemate aruannetega (Reynolds ja Berridge, 2008). Dopamiini D2-i retseptori blokaad ei blokeerinud söömiskäitumist (mis domineeris sessiooni esimesel 20-minutil), kuid blokeeris tõhusalt protektsionaalse käitumise (mis domineeris lõpp-20-minutis).

Joonis 5 

Eeterlik ja kaitsev käitumine, mis on tekkinud segasest valentsialadest stressirohkes keskkonnas

Kuid kaks rotti erinesid eriti ambivalentsetena, muutes iseseisva ja kaitsva käitumise vahel rohkem kui 25 korda iga tunni jooksul pärast puhtaid DNQX mikroinjekte stressirikastes keskkondades. See kujutas endast lähimat lähenemist, mida me nägime samaaegse vastandlike motivatsioonide kuvamiseks. Isegi nendes rottides blokeeris D2 retseptori blokeerimine pidevalt ainult valjude ja heledate tingimuste korral eraldunud kaitsekäitumist ja mitte kunagi isuäratav käitumine (stressirohke või koduse keskkonna puhul) (näiteks rott, Joonis 5c), mis toimusid pärast DNQX pluss D2i antagonisti mikroinjektsiooni samadel tasemetel ja ajahetkedel nagu puhtas DNQX-s vastavas keskkonnas. Seega näitas dopamiin-glutamaadi interaktsioonide poolt põhjustatud motiveeritud käitumine kiiret ja korduvat üleminekut isu ja hirmuäratavate režiimide vahel. Kui keskkonnatingimused soodustasid vastuvõtlikku isikut ambivalentsust, võib sait valentsirežiime ühe tunni jooksul rohkem kui 20 korda klappida.

Fos plume analüüs: mikroinjektsiooni lokaalse mõju suuruse määramine

Funktsioonide lokaliseerimist aitas hinnata ravimi mikroinjektsioonide lokaalse mõju ulatust lähedal asuvale koele, nagu peegeldub Fos ploomides mikroinjektsioonikeskuse ümber (Joonis 1b). Rotte, keda varem kasutati käitumiskatseteks keskkonnamuutuste rühmas, hinnati pärast katse lõppu Fos ploomide suhtes. Kuid nagu arvati, kinnitasime, et juba käitumiskatse lõpetanud rotid olid Fos-ploomid kahanenud, võrreldes spetsiaalse Fos-rühmaga, kellele tehti ainult üks mikroinjektsioon, mis näitab, et DNQX-indutseeritud ploomid rottidelt, kes said 6 eelmist mikroinjektsiooni, ei esinda enam maksimaalset uimastite leviku raadius. DNQX tootis spetsiaalses Fos-rühmas ploomid, mille maht oli ligi 4 korda suurem (raadiuses ligi 2 korda suurem) kui varem käitumuslikult testitud rühmas (F (9,90) = 3.3, p <002). Seetõttu tuginesime funktsionaalse uimastite leviku kaardistamisel kõigil joonistel spetsiaalse Fos-rühma ploomiraadiuse andmetele (mis vastavad esialgsetele käitumistesti tingimustele), et vältida mikroinjektsioonide kohaliku mõju maksimaalse leviku hindamisel alahindamist ja ehitada ploomikaardid funktsiooni lokaliseerimine. Kuid kõik muud andmed peale kaartidel näidatud ploomiraadiuste saadi ainult käitumuslikult testitud rühmalt (st värvid ja tulpdiagrammid, mis peegeldavad söömise intensiivsust ja teatud kohtades esile kutsutud hirmutavat käitumist).

Puhtad DNQX mikroinjektsioonid toodavad kahekordse sõiduki taseme Fos väljenduse intensiivsust, väikeses koguses 0.02 mm3 Fos grupi jaoks (Joonis 1b, ülemine keskmine; raadius = 0.18 +/− 0.04 mm SEM). Rottidel, kes olid saanud 6-i eelmisi mikroinjekte, oli veelgi väiksem 0.004 mm-i ruumala3 (raadius = 0.1 mm). Ümbritsevate ploomikeskuste puhul oli Fos-i ekspressioon maksimaalses rühmas suurem kui 0.23 mm3 kergema kõrguse maht> 1.5 korda suurem kui sõiduki tase (raadius = 0.38 +/− 0.05 mm SEM; varem 6 korda testitud rottidel olid väiksemad välised halod 0.05 mm3 maht, raadius = .23 mm). D1i antagonisti (SCH23390) lisamine vähendas ploome ja nõrgendatud DNQX-indutseeritud tõusu intensiivsus kohalikus Fos-i ekspressioonis (Joonis 1b, alumine keskosa; DNQX versus DNQX pluss SCH23390, Post hoc paariline võrdlus Sidaki parandustega, p <0.01). SCH23390 kahandas DNQX Fos ploomide kogumahu alla 0.18 mm3 (välimine halo raadius = 0.35 +/− 0.05 mm SEM). Seevastu D2 antagonisti (raclopride) lisamine laiendas intensiivseid Fose ekspressioonikeskusi ja tõhustatud DNQX-indutseeritud tõus kohalikus Fos-i väljenduses (Joonis 1b, all vasakul; DNQX versus DNQX pluss raclopriid, Post hoc paarilised võrdlused Sidaki parandustega, p <0.05). Raklopriid laiendas DNQX poolt toodetud kahekordse Fos-ekspressiooni sisekeskme mahuni 0.15 mm3 (raadius = .33 +/− 0.042 mm SEM) ja jäetakse muutumatuks välimise ploomi halo raadius ja intensiivsus (1.5x väljend). Märgime, et D1i antagonist domineerib ilmselt D2-i antagonistiga kohalikus Fos-is, kui mõlemad mikroinjekteeritakse koos DNQX-iga, kuna DNQX Fos-i kokkutõmbumine toimub pärast kombineeritud D1- ja D2-antagonistide lisamist (Faure et al., 2008).

Arutelu

Rostraalses kestas oli vaja ainult endogeenset dopamiini signaaliülekannet D1-i sarnaste retseptorite puhul, et stimuleerida DNNX-i süsti, et stimuleerida söömist 5-i korda. Seevastu on vaja, et DQNUMX- ja D1-sarnaste retseptorite samaaegne signaaliülekanne toimuks kaudse koorega, et DNQX tekitaks 2-aegu, mis suurendab hirmuäratavaid reaktsioone (hädakõned, põgenemisproovid ja aktiivne kaitsekate, mis on suunatud puuri või kaugemal asuvatele objektidele). Siiski ei olnud mediaalse koorega rostraalsed saidid lihtsalt D10 domineerivad ega olnud kaudaalsed saidid D1 – D1, mis domineerivad glutamaadi häirete motivatsioonide tekitamisel. Enamik kesta vahesaadusi vahetasid paindlikult isoleerivate ja hirmuäratavate motivatsioonide tekkimise, kui keskkonnamõju muutus. Nende objektide puhul oli DQNUMX-i aktiivsus alati vajalik hirmu tekitamiseks DNQX-i mikroinjektsiooniga (stressirohkes keskkonnas), kuid mitte kunagi ei olnud vajalik söögiisundi genereerimiseks (tuttavas kodukeskkonnas). D2i signalisatsioon ei olnud vajalik, D2-retseptori blokeerimine tõkestas DNQX-stimuleerimist söögikohtades kohtades, kus paigutuse / keskkonna kombinatsioon muidu hõlbustas hirmu. Lühidalt, rostrokaudal paigutamine kaldub tugevalt esile glutamatergiliste häirete poolt tekitatud motivatsioonikeskkonna valentsuse, kuid dopamiini interaktsioonirežiimid on tihedamalt seotud teatud ajahetkel tekkinud isu / hirmu valentsiga kui asukohaga iseenesest (Reynolds ja Berridge, 2008).

Dopamiini ja glutamaadi blokaadi koostoime mehhanism

NAc dopamiin-glutamaadi koostoime täpne mehhanism, mis tekitab intensiivset stiimulit ja hirmuäratavust, on endiselt puzzle. Puhtalt spekulatiivselt pakume mitmeid võimalusi. Glutamatergilise sisendi puudumisel AMPA blokaadi ajal vähendavad NAc neuronid juba madalat põletuskiirust, muutuvad hüperpolariseerituks ja võivad takistada motoorse käitumise stimuleerimiseks ventraalses pallidumis (VP), külghüpotalamuses (LH) ja ventral tegmentumis (VTA).Taber ja Fibiger, 1997; Kelley, 1999; Meredith et al., 2008; Roitman et al., 2008; Krause et al., 2010). Siiski, kui dopamiin moduleerib peamiselt glutamatergilisi depolarisatsioone (Calabresi jt, 1997) siis võib dopamiini pidada selliste hüperpolarisatsioonide jaoks suures osas ebaoluliseks.

Siiski on üks võimalus, et D2i retseptori aktiveerimine nõrgendab allesjäänud AMPA postsünaptilist mõju (Cepeda et al., 1993) ja D2i blokeerimine võib takistada AMPA sumbumist, häirides kohalikke hüperpolarisatsioone. Alternatiivselt võib D1-retseptori aktiveerimine hõlbustada hüperpolarisatsiooni suhteliselt inhibeeritud neuronites (Higashi et al., 1989; Pennartz et al., 1992; Moyer et al., 2007; Surmeier et al., 2007) ja D1i blokeerimine võib samuti neid hüperpolarisatsioone häirida. Presünaptilised mehhanismid võivad samuti aidata kaasa glutamaadi vabanemise võimalikule pärssimisele NAc D1 retseptori aktiveerimisega hipokampuse või amygdala terminalides ja sarnases presünaptilises D2i supressioonis prefrontaalsetes terminalides (Pennartz et al., 1992; Nicola et al., 1996; Charara ja Grace, 2003; Bamford et al., 2004). Presünaptiline dopamiini blokaad võib sellised pärssimised häirida ja seega suurendada glutamaadi vabanemist, mis võib potentsiaalselt ületada DNQX-i efektid.

Ülejäänud selgituse klass võib hõlmata peenemat dopamiini / glutamaadi koostoimet. Näiteks võivad DNQX mikroinjektsioonid AMPA / NMDA aktiveerimissuhteid suunata NMDA suunas, potentsiaalselt asjakohased, kui NMDA retseptorid annavad praeguse panuse AMPA voolude puudumisel (Cull-Candy ja Leszkiewicz, 2004; Hull et al., 2009). Lisaks võib DNQX-i poolt indutseeritud lokaalne hüperpolarisatsioon naabrite vaheliste GABAergiliste ühenduste kaudu külgsuunas blokeerida ümbritsevaid neuroneid (Mao ja Massaquoi, 2007; Faure et al., 2008 ; Tepper et al., 2008). Dopamiini blokaad võib mõlemat nimetatud toimet neutraliseerida, katkestades mõlemad NMDA vahendatud voolud (Cepeda et al., 1993; Surmeier et al., 2007; Sun jt, 2008) ja külgmine inhibeerimine (Taverna jt, 2005; Grace et al., 2007; Moyer et al., 2007; Nicola, 2007). Nende või muude mehhanismide tegelik roll nende nähtuste loomisel vajab edasist selgitamist.

Otsene ja kaudne väljund rada D1i ja D2i sõltuvast motivatsioonist

Otsesed ja kaudsed suundumused kesta kaudu võivad soodsalt motiveerivalt motiveerivalt kaasa aidata.Hikida et al., 2010). Striatumi puhul liiguvad D2-i ekspresseerivad väljundid peamiselt läbi kaudse raja ja D1-i väljendavad väljundid sõidavad otsese raja kaudu (Gerfen ja Young, 1988; Gerfen et al., 1990; Bertran-Gonzalez et al., 2008; Matamales et al., 2009). Eriti NAc mediaalse kesta puhul moodustavad D1-i ekspresseerivad neuronid sarnaselt otsese väljundi VTA-le, samas kui D1-i ja D2-domineerivate neuronite võrdsed populatsioonid kulgevad mööda kaudset suunda VP ja LH-le (Joonis 6) (Haber jt, 1985; Heimer et al., 1991; Lu et al., 1998; Zhou et al., 2003; Humphries ja Prescott, 2010). Lisaks ekspresseerivad kaudse neuroni 15% - 30%, mis tõenäoliselt ulatuvad mööda kaudset rada, ekspresseerima nii D1 kui ka D2 retseptoreid, mis mõnikord moodustavad ühendatud heteromeeri (Humphries ja Prescott, 2010; Perreault et al., 2010; Perreault et al., 2011). Spekulatiivselt võib D1-retseptorite tähtsus glutamaadi katkestuste tekkimisel isuäratava käitumise tekitamisel peegeldada otsest teed NAc-lt VTA-le. Seevastu vajadus D1i ja D2i kaasaktiveerimise järele DNQX-hirmu tekitamisel võib tuua esile kaudse raja suurema panuse.

Joonis 6 

Mesokortikolimbilised ahelad, mida mõjutavad glutamaadi-dopamiini koostoimed

Valentsirežiimi nihked ja rostrokaudalised kallutused: mesokortikolimbilised ahelad

Muutused tuttavate ja stressirohkete keskkonnamõjude vahel moduleerivad mesokortikolimbilisi ahelaid, muutes tõenäoliselt glutamatergilisi sisendeid NAc-sse prefrontaalsest ajukoorest, basolateraalsest amygdalist (BLA), hipokampusest ja talamusest (Swanson, 2005; Zahm, 2006; Belujon ja Grace, 2008), mis võivad suhelda D1 / D2 dopamiini signaalidega. Näiteks pärast BLA-st plahvatavat teeta lõhkemist võivad rostraalsed närvirakud reageerida järgnevate BLA stimuleerimiste suhtes, samas kui kaudse kestaga neuronid suurendavad tõenäolisemalt sama BLA stimuleerimist, mis nõuab D2 retseptoreid ja mis võivad moduleerima keskmises kestas olevate isu ja hirmu tekitamise tsoonide suurust (Gill ja Grace, 2011). Mesokortikolimbiliste sisendite spetsiifilised tunnused võivad samuti olla olulised koore sisemise rostrokauda gradienti jaoks. Näiteks vabastatakse tagajast pärit norepinefriin peamiselt kesta kaudsetes piirkondades, mida soodustab dopamiini D1 stimuleerimine, kuid D2 inhibeerib ja võib aidata motiveerida valentsust (Berridge et al., 1997; Delfs et al., 1998; Vanderschuren et al., 1999; Schroeter et al., 2000; Park et al., 2010). Lõpuks, punkt-punkt-kortikolimbiline sihtimine prefrontaalsest ajukoortsoonist mediaalse kesta, VP / LH ja nende allavoolu sihtmärkide alampiirkondadesse, lubavad mitmekordset eraldatud silmused, mis läbivad mesokortikolimbilisi ahelaid (Thompson ja Swanson, 2010), mis võiks veelgi kaasa aidata soovide ja hirmu generaatorite lokaliseerimisele.

Hoiatused D1i ja D2 retseptorite suhtes motiveeritud käitumises

Usume, et meie järeldused ei ole tingimata vastuolus teiste D2 / D3i osalemisega motiveerivas motivatsioonis (Bachtell et al., 2005; Bari ja Pierce, 2005; Xi et al., 2006; Heidbreder et al., 2007; Gardner, 2008; Khaled et al., 2010; Song jt, 2011). Hoiatusena märgime, et meie tulemused on rangelt piiratud mehhanismidega, mis hõlmavad samaaegselt: a) glutamaadi-dopamiini koostoimeid; b) NAc mediaalse kesta sees, mis c) tekitavad ägedat / hirmuäratavat motivatsiooni. Kuigi meie järeldused on kooskõlas aruannetega, et D1i (kuid mitte D2) blokeerimine NAc kesta takistab isuäratav VTA-stimuleeritud söömist (MacDonald et al., 2004) ja väldib isuärritust glutamatergiliste amygdala-NAc prognooside optogeneetilise aktiveerimise kaudu (Stuber jt, 2011), samuti teatab, et D2i signaalimine aitab kaasa aktiivsele kaitsele (Filibeck et al., 1988; Puglisi-Allegra ja Cabib, 1988), ei välista meie tulemused D2 / D3 retseptorite teisi rolle isuäratava motivatsiooni tekitamisel erinevates olukordades. Eriti ei ole me vastuolus erinevate aju struktuuridega toodetud isuäravate rollidega, mis hõlmavad erinevaid reaktsioone (nt õppinud, mitte tingimusteta) või mis sisaldavad puudujääke alla normaalse motivatsioonitaseme. Dopamiiniretseptori rollide mõistmine motivatsioonide loomisel nõuab lõpuks kõigi asjakohaste faktide integreerimist.

GABA ja metabotroopne glutamaadi genereerimine motiveeritud käitumises

Soovitame, et rostraalsed dopamiini / glutamaadi koostoimed tekitaksid siin positiivset stiimulit, muutes toidu tundlikumaks süüa. Seevastu tekitasid kaudaalsed või negatiivselt mõjutatud interaktsioonid hirmuäratavat tunnet, muutes esemeid ja eksperimenteerijaid ohtlikuks. Me teatasime eelnevalt metabotroopse glutamaadi blokaadist mediaalse koorega kohtades, et tekitada hirmu ja vastikust (Richard ja Berridge, 2011) ja teatasid kohalikest GABAergilistest hüperpolarisatsioonidest, et genereerida söötmise ja hirmu rostrokaudalisi gradiente, mis sarnanevad siin kirjeldatud klaviatuurimudelile.Reynolds ja Berridge, 2001; Faure et al., 2010). Kuid me ei viita sellele, et dopamiini interaktsioonid siin tuvastatud ionotroopsete glutamatergiliste häiretega on tingimata seotud metabotroopse või GABAergic NAc motivatsioonimehhanismidega. Dopamiini kaasamine nendesse jääb lahtiseks. On mitmeid neuronite erinevusi (nt neuronite otsene GABAergiline hüperpolarisatsioon versus glutamaadi blokaadi poolt vahendatud hüperpolarisatsioon) ja funktsionaalsed erinevused (nt muutused hedoonilises mõttes võrreldes motiveeritud käitumise indutseerimisega), mis võivad osutuda oluliseks.

Mõju psühhopatoloogiale

Kortikolimbilise dopamiini-glutamaadi koostoimeid on seostatud nii intensiivse stiimuliga kui ka hirmuäratavusega, aidates kaasa sõltuvuses isuärasele motivatsioonile ja psühhootilise paranoia intensiivsele hirmutavale motivatsioonile (Wang ja McGinty, 1999; Barch, 2005; Taylor et al., 2005; Lapish et al., 2006; Faure et al., 2008; Jensen et al., 2008; Kalivas et al., 2009). Samuti võivad ilmneda patoloogiliselt intensiivse motivatsioonikõveruse valentsid (Morrow et al., 2011). Amfetamiinisõltlased võivad kogeda paranoiaga sarnast hirmuäratavat "amfetamiin psühhoosi", mis võib hõlmata hirmuäratavuse patoloogilisi liialdusi (Featherstone et al., 2007; Jensen et al., 2008; Howes ja Kapur, 2009). Vastupidi, mõnedel skisofreenilistel patsientidel on suurem aju aktivatsioon, mis kodeerib isuärast stiimul säravus (Elman et al., 2006; Diaconescu et al., 2011). Üldiselt võib mõista, kuidas glutamaadi-dopamiini interaktsioonid NAc kestal tekitavad intensiivset isu ja / või hirmuärast motivatsiooni, võivad valgustada mehhanisme, mis on sellise intensiivse, kuid vastandliku motivatsiooni häired.

Tunnustused

Seda uuringut toetasid riiklikud tervishoiutoetuste instituudid (DA015188 ja MH63649 KCB-le) ning riikliku teadusasutuse auhind stipendiumina JMR-ile (MH090602). Täname Stephen Burwellile ja Andy Deneenile abi histoloogia eest ning Brandon Aragona, Geoffrey Murphy, Joshua Berke ja Benjamin Saunders kasulike kommentaaride ja arutelude eest.

viited

  • Bachtell RK, Whisler K, Karanian D, Self DW. Dopamiini agonistide ja antagonistide tuumakultuuri manustamise mõju kokaiini ja kokaiini otsivatele käitumistele rottidel. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2005; 183: 41 – 53. [PubMed]
  • Bamford NS, Zhang H, Schmitz Y, Wu NP, Cepeda C, Levine MS, Schmauss C, Zakharenko SS, Zablow L, Sulzer D. Heterosünaptiline dopamiini neurotransmissioon valib kortikostriaalsete terminalide komplektid. Neuron. 2004: 42: 653 – 663. [PubMed]
  • Barch DM. Skisofreenia tunnetuse, motivatsiooni ja emotsioonide vahelised suhted: kui palju ja kui vähe me teame. Schizophr Bull. 2005: 31: 875 – 881. [PubMed]
  • Bari AA, Pierce RC. D1-i sarnased ja D2-i dopamiini retseptori antagonistid, mida manustatakse roti tuuma accumbens'i karpide alampiirkonda, vähendavad kokaiini, kuid mitte toitu, tugevdamist. Neuroteadus. 2005: 135: 959 – 968. [PubMed]
  • Belujon P, Grace AA. Prefrontal Cortexi kriitiline roll Hippocampus-Accumbensi infovoo regulatsioonis. J Neurosci. 2008: 28: 9797 – 9805. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Berridge CW, Stratford TL, Foote SL, Kelley AE. Dopamiini beeta-hüdroksülaasitaoliste immunoreaktiivsete kiudude jaotumine tuuma accumbens'i karpide alampiirkonnas. Synapse. 1997: 27: 230 – 241. [PubMed]
  • Bertran-Gonzalez J, Bosch C, Maroteaux M, Matamales M, Herve D, Valjent E, Girault JA. Dopamiini D1i ja D2i retseptorit ekspresseerivate striatu neuronite signaaliülekande aktivatsioonide vastandumine vastusena kokaiinile ja haloperidoolile. J Neurosci. 2008: 28: 5671 – 5685. [PubMed]
  • Cabib S, Puglisi-Allegra S. Mesoaccumbens dopamiin stressiga toimetulekuks. Neurosci Biobehav Rev 2011 [PubMed]
  • Calabresi P, Pisani A, Centonze D, Bernardi G. Synaptic plastilisus ja füsioloogiline koostoime dopamiini ja glutamaadi vahel striatumis. Neurosci Biobehav Rev. 1997: 21: 519 – 523. [PubMed]
  • Carlezon WA, Thomas MJ. Hüvitise ja vastumeelsuse bioloogilised substraadid: tuuma accumbens'i aktiivsuse hüpotees. Neurofarmakoloogia. 2009: 56: 122 – 132. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Cepeda C, Buchwald NA, Levine MS. Dopamiini neuromoduleerivad toimed neostriatumis sõltuvad aktiveeritud eksitatoorse aminohappe retseptori alatüüpidest. Proc Natl Acad Sci US A. 1993, 90: 9576 – 9580. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Charara A, Grace AA. Dopamiini retseptori alatüübid moduleerivad selektiivselt hippokampuse ja amygdala ergutavaid afferente roti tuumaklundide neuronitele. Neuropsühharmakoloogia. 2003: 28: 1412 – 1421. [PubMed]
  • Coss RG, Owings DH. Snake-suunatud käitumine Snake'i naiivsete ja kogenud California maavärinate poolt simuleeritud lõhes. Zeitschrift Fur Tierpsychologie-võrdleva etoloogia ajakiri. 1978: 48: 421 – 435.
  • Cull-Candy SG, Leszkiewicz DN. Erinevate NMDA retseptori alatüüpide roll keskmistes sünapsis. Sci STKE. 2004: 2004: re16. [PubMed]
  • Delfs JM, Zhu Y, Druhan JP, Aston-Jones GS. Noradrenergiliste afferentide päritolu tuuma accumbens'i kesta alampiirkonnale: anterograde ja retrograde trakteerimine rottidel. Brain Res. 1998: 806: 127 – 140. [PubMed]
  • Diaconescu AO, Jensen J, Wang H, Willeit M, Menon M, Kapur S, McIntosh AR. Skisofreeniaga patsientide ebanormaalne efektiivne ühenduvus isuäratavas seisundis. Esikülg Hum Neurosci. 2011: 4: 239. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Elman I, Borsook D, Lukas SE. Skisofreeniaga patsientide toitumis- ja hüvitusmehhanismid: mõju metaboolsetele häiretele ja ravi teise põlvkonna antipsühhootikumidega. Neuropsühharmakoloogia. 2006: 31: 2091 – 2120. [PubMed]
  • Faure A, Richard JM, Berridge KC. Soov ja hirm tuumade akumuleerumise suhtes: kortikaalne glutamaat ja subkortikaalne GABA genereerivad erinevalt motivatsiooni ja hedoonilist mõju rottidele. PloS üks. 2010: 5: e11223. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Faure A, Reynolds SM, Richard JM, Berridge KC. Mesolimbiline dopamiin soovis ja hirmus: mis võimaldab motivatsiooni tekkida lokaalsete glutamaadihäirete tõttu tuuma accumbensis. J Neurosci. 2008: 28: 7184 – 7192. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Featherstone RE, Kapur S, Fletcher PJ. Amfetamiinist põhjustatud sensibiliseeritud seisund kui skisofreenia mudel. Prog Neuropsychopharmacol Biol Psychiatry. 2007: 31: 1556 – 1571. [PubMed]
  • Filibeck U, Cabib S, Castellano C, Puglisi-Allegra S. Krooniline kokaiin suurendab kaitsvat käitumist laboris hiirel: D2i dopamiini retseptorite kaasamine. Psühhofarmakoloogia (Berl) 1988; 96: 437 – 441. [PubMed]
  • Gardner EL. Loomamudelite kasutamine ravivastaste ravimite väljatöötamiseks. Curr Psychiatry Rep. 2008; 10: 377 – 384. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Gerfen CR, Young WS., 3rd Striatonigraalsete ja striatopallidaalsete peptiidergiliste neuronite jaotumine nii plaastri- kui ka maatriks-sektsioonides: in situ hübridisatsiooni histokeemia ja fluorestseeruva retrograde jälgimise uuring. Brain Res. 1988: 460: 161 – 167. [PubMed]
  • Gerfen CR, Engber TM, Mahan LC, Susel Z, Chase TN, Monsma FJ, Jr, Sibley DR. D1 ja D2 dopamiiniretseptori poolt reguleeritud striatonigraalse ja striatopallidaalse neuroni geeniekspressioon. Teadus. 1990: 250: 1429 – 1432. [PubMed]
  • Gill KM, Grace AA. Amygdala ja hipokampuse sisendite heterogeenset töötlemist tuuma accumbens'i rostraalsetes ja caudaalsetes alampiirkondades. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2011: 1 – 14. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Grace AA, Floresco SB, Goto Y, Lodge DJ. Dopamiinergiliste neuronite põletamise reguleerimine ja eesmärgipärase käitumise kontroll. Neuroteaduste suundumused. 2007: 30: 220 – 227. [PubMed]
  • Haber SN, Groenewegen HJ, Grove EA, Nauta WJ. Ventral pallidumi seostuvad ühendused: tõendid kahekordse striato pallidofugal raja kohta. Võrdleva neuroloogia ajakiri. 1985: 235: 322 – 335. [PubMed]
  • Heidbreder CA, Andreoli M, Marcon C, Hutcheson DM, Gardner EL, Ashby CR., Jr Tõendid dopamiini D3 retseptorite rolli kohta suukaudses operandi alkoholisiseses manustamises ja alkoholi otsiva käitumise taastamine hiirtel. Sõltuvusbioloogia. 2007: 12: 35 – 50. [PubMed]
  • Heimer L, Zahm DS, Churchill L, Kalivas PW, Wohltmann C. Spetsiifilisus rottide südamiku ja kestade projektsioonimustrites. Neuroteadus. 1991: 41: 89 – 125. [PubMed]
  • Higashi H, Inanaga K, Nishi S, Uchimura N. Dopamiini toime suurendamine roti tuumale accumbens neuroneid in vitro pärast metamfetamiini eeltöötlemist. J Physiol. 1989: 408: 587 – 603. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Hikida T, Kimura K, Wada N, Funabiki K, Nakanishi S. Erinevad sünaptilise ülekande rollid otseses ja kaudses striaalses tees tasu ja aversiivseks käitumiseks. Neuron. 2010: 66: 896 – 907. [PubMed]
  • Howes OD, Kapur S. Skisofreenia dopamiini hüpotees: versioon III-025EFT lõplik ühine tee. Skisofreenia bülletään. 2009: 35: 549 – 562. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Hull C, Isaacson JS, Scanziani M. Postsünaptilised mehhanismid reguleerivad kortikaalsete neuronite diferentsiaalset ergastamist talaamiliste sisendite abil. J Neurosci. 2009: 29: 9127 – 9136. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Humphries MD, Prescott TJ. Ventraalne basaalganglionid, valikumehhanism ruumi, strateegia ja tasu ristteel. Prog Neurobiol. 2010: 90: 385 – 417. [PubMed]
  • Jensen J, Willeit M, Zipursky RB, Savina I, Smith AJ, Menon M, Crawley AP, Kapur S. Skisofreenia ebanormaalsete ühenduste moodustumine: närvi- ja käitumuslikud tõendid. Neuropsühharmakoloogia. 2008: 33: 473 – 479. [PubMed]
  • Kalivas PW, Volkow ND. Sõltuvuse neuraalne alus: motivatsiooni ja valiku patoloogia. Olen J psühhiaatria. 2005: 162: 1403 – 1413. [PubMed]
  • Kalivas PW, LaLumiere RT, Knackstedt L, Shen HW. Glutamaadi ülekanne sõltuvuses. Neurofarmakoloogia. 2009: 56: 169 – 173. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Kelley AE. Tuuma accumbens'i neuronite integreeriv tegevus alampiirkondades seoses õppimise ja motivatsiooniga. Psühobioloogia. 1999: 27: 198 – 213.
  • Kelley AE, Swanson CJ. Söötmine, mis on tingitud AMPA ja kainaadi retseptorite blokaadist ventral striatumis: mikroinfusiooni kaardistamine. Käitumise ajuuuringud. 1997: 89: 107 – 113. [PubMed]
  • Kelley AE, Baldo BA, Pratt WE, Will MJ. Kortikostriaalne hüpotalamuse skeem ja toidu motivatsioon: energia, tegevuse ja tasu integreerimine. Physiol Behav. 2005: 86: 773 – 795. [PubMed]
  • Khaled MA, Farid Araki K, Li B, Coen KM, Marinelli PW, Varga J, Gaal J, Le Foll B. Selektiivne dopamiini D3 retseptori antagonist SB 277011-A, kuid mitte osaline agonist BP 897, blokeerib cue-indutseeritud taastamise nikotiini otsimine. Int. J. Neuropsychopharmacol. 2010: 13: 181 – 190. [PubMed]
  • Krause M, saksa PW, Taha SA, väljad HL. Sööda alustamiseks ja säilitamiseks on vajalik paus tuumapõletamisel. J Neurosci. 2010: 30: 4746 – 4756. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Lapish CC, Seamans JK, Chandler LJ. Glutamaat-dopamiini edastus ja tasu töötlemine sõltuvuses. Alkoholism-kliinilised ja eksperimentaalsed uuringud. 2006: 30: 1451 – 1465. [PubMed]
  • Levita L, Dalley JW, Robbins TW. Nucleus accumbens dopamiini ja õppinud hirm uuesti läbi: läbivaatamine ja mõned uued järeldused. Käitumise ajuuuringud. 2002: 137: 115 – 127. [PubMed]
  • Lu XY, Ghasemzadeh MB, Kalivas PW. D1 retseptori, D2 retseptori, aine P ja enkefaliini sõnumi RNA ekspressioon tuumaklundidest väljaulatuvatel neuronitel. Neuroteadus. 1998: 82: 767 – 780. [PubMed]
  • MacDonald AF, Billington CJ, Levine AS. Opioidide ja dopamiini signalisatsiooniradade vaheline muutus söögitoru ventraalse tegmentaala ja tuuma accumbens'i kesta vahel. Brain Res. 2004: 1018: 78 – 85. [PubMed]
  • Maldonado-Irizarry CS, Swanson CJ, Kelley AE. Glutamaadi retseptorid tuuma accumbensis kontrollivad söötmise käitumist külgse hüpotalamuse kaudu. Journal of Neuroscience. 1995: 15: 6779 – 6788. [PubMed]
  • Mao ZH, Massaquoi SG. Võitja-kõik-võistluse dünaamika korduvate neuraalsete võrkudega, millel on külgmine pärssimine. IEEE trans neuronivõrk. 2007: 18: 55 – 69. [PubMed]
  • Matamales M, Bertran-Gonzalez J, Salomon L, Degos B, Deniau JM, Valjent E, Herve D, Girault JA. Striataalsed keskmise suurusega spinni neuronid: identifitseerimine tuuma värvimise ja neuronaalsete subpopulatsioonide uurimise teel BAC transgeensetes hiirtes. PLoS One. 2009: 4: e4770. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Matsumoto M, Hikosaka O. Kaks dopamiini neuroni tüüpi annavad selgelt positiivseid ja negatiivseid motivatsioonisignaale. Loodus. 2009: 459: 837 – 841. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Meredith GE, Baldo BA, Andrezjewski ME, Kelley AE. Struktuuriline alus käitumise kaardistamiseks kõhu striatumile ja selle alajaotustele. Aju struktuur Funct. 2008: 213: 17 – 27. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Morrow JD, Maren S, Robinson TE. Individuaalne varieeruvus kalduvus omistada ergutusvõimet isuäratavale kihis ennustab kalduvust omistada motiveerivat omapära aversiivsele kiidule. Behav Brain Res. 2011: 220: 238 – 243. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Moyer JT, Wolf JA, Finkel LH. Dopamiinergilise modulatsiooni mõju ventraalse striaatriaalse kesknärvisüsteemi neuroni integreerivatele omadustele. J Neurophysiol. 2007: 98: 3731 – 3748. [PubMed]
  • Nicola SM. Tuum asub basaalganglioni aktiivse valiku ahela osana. Psühhofarmakoloogia (Berl) 2007; 191: 521 – 550. [PubMed]
  • Nicola SM, Kombian SB, Malenka RC. Psühhostimulandid vähendavad presünaptiliste D1-i sarnaste dopamiiniretseptorite kaudu ärritavat sünaptilist transmissiooni tuumasõlmedes. J Neurosci. 1996: 16: 1591 – 1604. [PubMed]
  • Park J, Aragona BJ, Kile BM, Carelli RM, Wightman RM. Katecholamiini vabanemise in vivo voltametriline jälgimine tuuma accumbens'i kesta alamrubriikides. Neuroteadus. 2010: 169: 132 – 142. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Paxinos G, Watson C. Roti aju stereotaksilistes koordinaatides. New York: Academic Press; 2007.
  • Pennartz CM, Dolleman-Van der Weel MJ, Kitai ST, Lopes da Silva FH. Presünaptilised dopamiini D1-i retseptorid nõrgendavad in vitro uuritud roti tuumaklundide koorimispiirkonda erutavaid ja inhibeerivaid limbilisi sisendeid. J Neurophysiol. 1992: 67: 1325 – 1334. [PubMed]
  • Perreault ML, O'Dowd BF, George SR. Dopamiini retseptori homooligomeerid ja heterooligomeerid skisofreenias. CNS Neurosci Ther. 2011: 17: 52 – 57. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Perreault ML, Hasbi A, Alijaniaram M, Fan T, Varghese G, Fletcher PJ, Seeman P, O'Dowd BF, George SR. Dopamiini D1-D2 retseptori heteromeer lokaliseerub dünorfiini / enkefaliini neuronites: suurenenud kõrge afiinsusega seisund pärast amfetamiini ja skisofreeniat. J Biol Chem 2010 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Puglisi-Allegra S, Cabib S. Farmakoloogilised tõendid D2i dopamiini retseptorite rolli kohta hiire kaitselises käitumises. Behav Neural Biol. 1988: 50: 98 – 111. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Hirm ja toitumine tuumas accumbensis: GABA poolt esile kutsutud kaitsva käitumise rostrokaudne segregatsioon ja söömiskäitumine. Journal of Neuroscience. 2001: 21: 3261 – 3270. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Glutamaadi motiveerivad ansamblid tuumasõlmedes: hirmu ja söötmise rostrokauda kestad. Eur J Neurosci. 2003: 17: 2187 – 2200. [PubMed]
  • Reynolds SM, Berridge KC. Emotsionaalne keskkond korrigeerib söögiisu ja hirmuäratavate funktsioonide valentsust tuumaklundides. Nat Neurosci. 2008: 11: 423 – 425. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Richard JM, Berridge KC. Metabotroopne glutamaadi retseptori blokaad tuumakinnisesse kooresse nihutab afektiivset valentsust hirmu ja vastikust. Eur J Neurosci. 2011: 33: 736 – 747. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Roitman MF, Wheeler RA, Wightman RM, Carelli RM. Reaalajalised keemilised reaktsioonid tuuma accumbensis eristavad rahuldavaid ja aversiivseid stiimuleid. Nat Neurosci. 2008: 11: 1376 – 1377. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Salamone JD, Correa M, Mingote SM, Weber SM. Lisaks tasu hüpoteesile: tuuma accumbens-i alternatiivsed funktsioonid dopamiin. Praegune arvamus farmakoloogias. 2005: 5: 34 – 41. [PubMed]
  • Schroeter S, Apparsundaram S, Wiley RG, Miner LH, Sesack SR, Blakely RD. Kokaiini ja antidepressandi suhtes tundliku l-norepinefriini transporteri immunolokaliseerimine. J Comp Neurol. 2000: 420: 211 – 232. [PubMed]
  • Schultz W. Käitumise dopamiini signaalid. Trends Neurosci. 2007: 30: 203 – 210. [PubMed]
  • Song R, Yang RF, Wu N, Su RB, Li J, Peng XQ, Li X, Gaal J, Xi ZX, Gardner EL. YQA14: uudne dopamiini D (3) retseptori antagonist, mis inhibeerib kokaiini enese manustamist rottidel ja hiirtel, kuid mitte D (3) retseptori-knockout hiirtel. Addict Biol 2011 [PubMed]
  • Stuber GD, Sparta DR, Stamatakis AM, van Leeuwen WA, Hardjoprajitno JE, Cho S, Tye KM, Kempadoo KA, Zhang F, Deisseroth K, Bonci. Nature 2011 [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Sun X, Milovanovic M, Zhao Y, Wolf M. Akuutne ja krooniline dopamiini retseptori stimuleerimine moduleerib AMPA retseptorite kauplemist tuuma accumbens neuronites, mis on kultiveeritud prefrontaalsete ajukoorete neuronitega. J Neurosci. 2008: 28: 4216 – 4230. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Surmeier DJ, Ding J, päev M, Wang Z, Shen W. D1 ja D2 dopamiiniretseptori struktuursete glutamatergiliste signaalide moduleerimine striaalsetes keskmistes närvirakkudes. Neuroteaduste suundumused. 2007: 30: 228 – 235. [PubMed]
  • Swanson LW. Hinge anatoomia, mis peegeldub aju poolkerakestes: neuronaalsed ahelad, mis on põhiliste motiveeritud käitumiste vabatahtlik kontroll. J Comp Neurol. 2005: 493: 122 – 131. [PubMed]
  • Taber MT, Fibiger HC. Söötmisest põhjustatud dopamiini vabanemine tuumas, accumbens: reguleerimine glutamatergiliste mehhanismidega. Neuroteadus. 1997: 76: 1105 – 1112. [PubMed]
  • Taverna S, Canciani B, Pennartz CM. Dopamiini D1-retseptorid moduleerivad külgmist pärssimist tuuma accumbens'i peamiste rakkude vahel. J Neurophysiol. 2005: 93: 1816 – 1819. [PubMed]
  • Taylor SF, Phan KL, Britton JC, Liberzon I. Närviline vastus skisofreenia emotsionaalsele tunnetusele. Neuropsühharmakoloogia. 2005: 30: 984 – 995. [PubMed]
  • Tepper JM, Wilson CJ, Koos T. Ettevaatlik ja tagasiside inhibeerimine neostriaalsetes GABAergilistes närvirakkudes. Brain Res Rev. 2008; 58: 272 – 281. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Thompson RH, Swanson LW. Hüpoteesipõhine struktuurne ühenduvusanalüüs toetab ajuarhitektuuri hierarhilist mudelit. Proc Natl Acad Sci US A. 2010, 107: 15235 – 15239. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Treit D, Pinel JP, Fibiger HC. Tingimuslik kaitse matmine: anksiolüütiliste ainete uurimise uus paradigma. Farmakoloogia, biokeemia ja käitumine. 1981; 15: 619–626. [PubMed]
  • Vanderschuren L, Wardeh G, De Vries TJ, Mulder AH, Schoffelmeer ANM. Dopamiini D1i ja D2-i retseptorite vastandlik roll roti tuumade akumuleerimisel noradrenaliini vabanemisel. Journal of Neuroscience. 1999: 19: 4123 – 4131. [PubMed]
  • Ventura R, Morrone C, Puglisi-Allegra S. Prefrontal / accumbal katekolamiin süsteem määrab motivatsioonilise omandiõiguse nii tasu kui ka vastumeelsusega seotud stiimulitele. PNAS. 2007: 104: 5181 – 5186. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Wang JQ, McGinty JF. Glutamaat-dopamiini koostoimed vahendavad psühhostimulantide mõju. Sõltuvusbioloogia. 1999: 4: 141 – 150. [PubMed]
  • Tark RA. Dopamiin ja tasu: anhedoonia hüpotees 30 aastat. Neurotox Res. 2008: 14: 169 – 183. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Woodward ND, Cowan RL, Park S, Ansari MS, Baldwin RM, Li R, Doop M, Kessler RM, Zald DH. Skisotüüpiliste isiksusomaduste individuaalsete erinevuste korrelatsioon amfetamiini poolt indutseeritud dopamiini vabanemisega aju regioonide ja ekstrastraalsete aju piirkondades. Olen J psühhiaatria. 2011: 168: 418 – 426. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]
  • Xi ZX, Newman AH, Gilbert JG, Pak AC, Peng XQ, Ashby CR, Jr, Gitajn L, Gardner EL. Uue dopamiini D3 retseptori antagonisti NGB 2904 inhibeerib kokaiini rahuldavat toimet ja kokaiinist põhjustatud uimastite otsimise käitumise taastamist rottidel. Neuropsühharmakoloogia. 2006: 31: 1393 – 1405. [PubMed]
  • Zahm DS. Eesmise aju funktsionaal-anatoomiliste 'makrosüsteemide' neuroteaduse ja biokäitumise ülevaadete arenev teooria. 2006; 30: 148–172. [PubMed]
  • Zhou L, Furuta T, Kaneko T. Projekti neuronite keemiline organiseerimine roti accumbens'i tuumas ja lõhna tuberkulis. Neuroteadus. 2003: 120: 783 – 798. [PubMed]
  • Zubieta JK, Stohler CS. Platseebo vastuste neurobioloogilised mehhanismid. Ann NY Acad Sci. 2009: 1156: 198 – 210. [PMC tasuta artikkel] [PubMed]