Erektsioonihäire juhtimine tulevikuks
Journal of Andrology, Vol. 30, nr 4, juuli / august 2009
Copyright © American Androloogia Selts
DOI: 10.2164 / jandrol.108.006106
ARTHUR L. BURNETT
Uroloogia osakonnast, James Buchanan Brady Uroloogiainstituudist, Johns Hopkinsi meditsiiniasutustest, Baltimore, Maryland.
Abstraktne Erektiilse düsfunktsiooni (ED) juhtimise valdkonnas on aja jooksul kogunenud sekkumised, mis võimaldavad meestel seksuaalvahekorras teha. Viimasel ajal on ED-uuringute peamised edusammud toonud kaasa tõhusama ravi, mis põhineb peenise erektsiooni teadusliku aluse teadmistel. Praegused kontseptsioonid viitavad sellele, et terapeutilised väljavaated on uudsed ravimiteraapiad, kasvufaktori ravi, geeniteraapia ja regeneratiivmeditsiin. Läbivaatamise eesmärk on tutvustada ED juhtimise tulevaste ravimeetodite aluseid.
Erektsioonihäirete juhtimine on viimase 25i aasta jooksul oluliselt edasi liikunud, võttes kasutusele mitmeid märkimisväärseid ravivõimalusi. Mitte liiga kaua aega tagasi oli ED juhtimine suures osas suunatud psühhosotsiaalsetele või hormonaalsetele teguritele, eeldusel, et need olid häire põhjuslikud tingimused. Seega manustati ravi üldjuhul psühhoanalüüsi, soo teraapia ja hormonaalsete sekkumiste vormis. Kui selline juhtimine ei toiminud, kasutati alternatiivseid strateegiaid, mis ulatuvad taimsetest lisanditest, mis eeldatavasti suurendavad seksuaalset jõudlust mehaaniliste seadmetega. Viimase puhul kinnitati 1950ide varajaste peeniseimplantaatide ja hilise 1960-i vaakumpumba tehnoloogia abil peenise jäikust, vältides vajadust täieliku teadmise või erektsioonihäire füsioloogia või biokeemiliste omaduste rakendamiseks.
Viimasel ajal on peenise erektsiooni füsioloogia ja molekulaarsete mehhanismide teaduslikud edusammud andnud ED-le uuenduslikke ravimeetodeid. Varajase 1970i puhul oli pigem geniaalne lähenemine peenise revaskularisatsiooni kirjeldusele, mis oli mõeldud peenise verevarustuse funktsiooni taastamiseks ja peenise verevalumiste aluseks. Selgus, et need operatsioonid kujutavad endast vaid piiratud rolli ED ravimeetodites, mis teenindavad ED-ga seotud kitsast meeste rühma, mis on seotud peamiste pudendarteriide traumaatilise rebendiga, mis varustab peenist verd.
Seejärel saavutati suured edusammud farmakoloogiliste teraapiate valdkonnas - ravi, mis põhines keha kudede ja vaskulaarse reaktiivsusega seotud keemia areneval mõistmisel. Seerias olid need intrakavernoossed farmakoteraapiad, mis võeti kasutusele 1980-i varases etapis, intrauretraalne farmakoteraapia, mis võeti kasutusele 1990-i keskel, ja suukaudne farmakoteraapia, mida tutvustati hilisemas 1990-is - kõik näitasid põhjalikku teaduslikku ja kliinilist uuringut, mis esindas kehtivaid ja tõhusaid võimalusi ED ravimiseks.
Koos selle ED-teraapiate revolutsiooniga tulid uued mõtteviisid patsientide teraapia hindamiseks ja määramiseks. Esimesena tuli probleemi täpsem ja eufemistlikum määratlus kui „võimetus saavutada ja säilitada piisava kvaliteediga erektsioone, mis võimaldaks rahuldavat seksuaalvahekorda“ (National Institutes of Health, 1992). Lisaks aktsepteeriti, et ED kandis subjektiivset tunnust ja kaasas patsiendi ja partneri õigesti sobiva ravi tuvastamisse, hindamisse ja alustamisse. Selle uue kliinilise praktika lähenemisviisiga propageeriti vähem invasiivseid ja muidu pöörduvaid ravimeetodeid. See liikumine pakkus patsientidele veelgi suuremat võimalust olla otsustajaks seoses nende ED juhtimisega. Suu kaudu manustatavad ravimid, nagu näiteks suukaudsed 5. tüüpi fosfodiesteraasi (PDE5) inhibiitorid, toimivad esmavaliku ravina; vaakumseadmed ja peenisesüstid esindavad teise rea ravi; ja peenise proteeside kirurgia on määratud kolmanda rea raviks.
Praegused ED sekkumised on seksuaalse meditsiini valdkonnas tehtud oluliste edusammude tagajärjed. Uued teraapiad näitavad erektsioonifüsioloogia raku- ja molekulaarseteadust. Haiguste seisundi epideemioloogilised ühendused, millel on kahjustatud veresoonte bioloogia, neurofüsioloogia ja endokrinoloogia, on aidanud ka mõelda ED-vastaste patofüsioloogiliste mehhanismide üle. Nüüdseks on tunnistatud, et ED riskitegurid hõlmavad vanuse, südame-veresoonkonna haiguste, suhkurtõve, keskkonnakaitse tegurite, nagu näiteks suitsetamine, ja elustiili tegurite, nagu füüsilise aktiivsuse puudumine, suurenemist. Kahtlemata on erinevate biomeditsiiniliste erialade spetsialistide ühine teadustegevus soodustanud uut teaduslikku arusaamist ja tekitanud strateegiaid, mis on viinud ED tõhusa juhtimiseni paljudes meestes kogu maailmas.
Selles valdkonna kriitilises etapis, eriti ED-i efektiivse suukaudse ravi kättesaadavuse korral, tekib küsimus, kas oleme tõeliselt saavutanud "ideaalse ravi". Ehkki praeguseid pakkumisi on lihtsam hallata, teaduslikult põhjendatud ja kliiniliselt tõestatud kui varem, on neil siiski oma puudused. Nende hulka kuuluvad tähelepanekud, et neid pole alati tõhus ega mugav kasutada ning neil on ka piiratud spontaansus. Lisaks ei paranda, paranda ega hoia neid ära ED-d. Need puudused on selles valdkonnas hästi tunnustatud ja paljud uurijad jätkavad ED-i täiustatud ravimeetodite uurimist, mis vastaksid ideaalse ravi kõrgendatud eesmärkidele.
Sellest vaatenurgast lähtuvalt on see essee mõeldud esitama mitmeid olulisi biomeditsiiniliste uuringute suundi, mis võivad tulevikus soodustada ED-raviks kasutatavaid kliinilisi ravimeid. Üldiselt öeldes hõlmavad sellised suundumused farmakoteraapiat, kasvufaktori ravi, geeniteraapiat ja regeneratiivset meditsiini, mis kõik on kooskõlas oluliste molekulaarsete sihtmärkide tundmaõppimisega, samuti erektsioonifüsioloogia aluseks olevate peamiste bioloogiliste koostisosadega. Nende ülevaatamisel loodan, et annan pilguheitele, mis võib olla paljutõotav, up-to-way, mis võimaldab arstidel veelgi paremini hallata ED-d kaugemale praegustest võimalustest.
Farmakoteraapia
ED terapeutiliste väljavaadete hulgas on viimaste aastate jooksul esile kerkinud farmakoterapeutiline lähenemine ravile. See tähelepanek on vaevalt üllatav, tunnistades asjaolu, et farmakoloogilised toimeained on mõeldud efektormolekulide replikatsiooniks ja muul viisil aktiveerivad erektsioonihäire tootmisel osalevad signaalimehhanismid. Sellega seoses liigitatakse terapeutilised strateegiad tavaliselt neuroloogilise süsteemi alusel perifeersete ja keskmiste toimete tasemete järgi. See viide kinnitab ka seda, et regulatsioon hõlmab peamiselt neuroaasi, mis on seotud endokriinsete ja parakriinsete regulaatoritega. Nii perifeerselt kui ka tsentraalselt on farmakoloogiline juhtimine tavaliselt vastuolus antierektiilmehhanismide pärssimise või proerektiilmehhanismide soodustamise dikotoomiliste strateegiliste skeemidega või nende mõlema kombinatsiooniga.
Vaagna ja peenise suhtes vaadeldavates perifeersetes piirkondades on antierektiilmehhanismide pärssimise lähenemisviiside mõisted järgmised: - adrenoretseptori antagonistid, endoteliini retseptori antagonistid ja angiotensiin II retseptori antagonistid (Andersson, 2001). Tuntud on -adrenotseptorite blokaadi strateegia, et takistada erektsiooni koe adrenergiliselt vahendatud kontraktsiooni (Christ et al, 1990). Mittespetsiifilise adrenoretseptori antagonisti fentoolamiini tavaline kliiniline rakendamine toimub intrakavernoosse farmakoterapeutilise režiimi kaudu. Endoteliinide ja angiotensiin II retseptori antagonistide väljatöötamise mõiste, nagu kliinilised ravimeetodid, näib olevat apellatsioonkaebus ja võimalikud tulevased kliinilised uuringud võivad määratleda nende rakendused.
Hiljutine teadlikkus peenise erektsiooni molekulaarsest alusest on kinnitanud RhoA / Rho-kinaasi signaaliraja olulist rolli veresoonte silelihaste kontraktsiooni domineeriva regulaatorina nii kehas kui ka peenises (Mills et al., 2001). See rada kujutab endast kontraktiilsete mediaatorite (nt norepinefriini, endoteliini ja angiotensiin II) molekulaarset lähenemiskohta, nii et see rada toimib nende vahendajate molekulaarsete toimete efektorina vaskulaarses koes. Sellele suhteliselt uuele teadmisele tuginedes on väga oodata, et tekib farmakoterapeutilised strateegiad, mis on suunatud peenis RhoA / Rho-kinaasi signaaliülekanderajale. Farmakoterapeutilisele arengule pööratakse erilist tähelepanu sellele, kas peenis toimivad tõenäoliselt selektiivsed stimuleerivad või inhibeerivad siduvad valgud selle raja jaoks ja neid võib kasutada erektsioonihäirete juhtimiseks konkreetselt ja ilma kahjulike tagajärgedeta mujal kehas (Jin ja Burnett, 2006 ).
Perifeersed strateegiad, mis keskenduvad proerectile mehhanismide edendamisele, on üsna erinevad ja hõlmavad lämmastikoksiidi (NO) signaaliülekande rajajaid, fosfodiesteraasi (PDE) inhibiitoreid, prostanoide, kolinergilisi retseptori agoniste, vasoaktiivseid peptiide ja kaaliumikanali avajaid (Andersson, 2001). Kõik need strateegiad põhinevad neurofüsioloogia ja veresoonte silelihasbioloogia teaduspõhimõtetel, millel on tähtsus peenise suhtes. Sel ajal on peenise erektsiooni peamiseks regulatiivseks aluseks NO / tsükliline guanosiinmonofosfaadi (cGMP) / cGMP-sõltuv proteiinkinaasi I rada (Burnett et al, 2006). See rada pakub mitmeid molekulaarseid kohti farmakoloogiliseks sihtimiseks, kaasa arvatud katalüütilised ensüümid, biokeemilised kofaktorid ja tooted ning lagundavad ensüümid. Seda rada on kliinilises praktikas juba kasutatud. Tuntumad on kaubanduslikult saadavad suukaudselt efektiivsed PDE5 inhibiitorid, nagu sildenafiil, vardenafiil ja tadalafiil (Corbin, 2004). Need ravimid toimivad farmakoloogiliselt, blokeerides degradeeriva ensüümi PDE5 toimet peenis (mis lagundab teist NO signaaliülekande molekuli, cGMP). Sel viisil võimendavad PDE5 inhibiitorid selle signalisatsiooniraja kehalist silelihaste lõõgastust. Selle terapeutilise strateegia teine näide on mittespetsiifiline PDE inhibiitor papaveriin, mida tuttavalt intrakavernoosse farmakoteraapia režiimides kasutatakse. NO signaaliülekande raja ülekaal erektsioonifüsioloogias näitab, et ta jätkab huvi erektsioonihäirete moduleerimiseks kliinilistel eesmärkidel. Tulevikus võivad uurijad edasi arendada spetsiifilisi ravimeetodeid, mis põhinevad PDE5i inhibeerimisest kaugemale ulatuvatel sihtmärkidel. Eriti huvipakkuv on guanülaattsüklaasi aktivaatorite arendamine, mis juhivad NO stimuleerimisest sõltumatut signalisatsiooniteed, on prekliinilises uuringus uuritud lootustandva potentsiaaliga kliiniliselt (Brioni et al, 2002).
On näidatud, et prostanoidid kontrollivad peenise silelihasfüsioloogiat ja nende esindavat kemikaali prostaglandiini E1i (tuntud ka kui alprostadiil) on kasutatud peamiselt ED-i intrakavernoosse farmakoteraapia jaoks (Cawello et al, 1997). Prostanoidmetaboliitide, retseptorite ja peenise toimemehhanismide iseloomustavad käimasolevad uuringud võivad tulevikus kaasa tuua olulisi farmakoterapeutilisi strateegiaid. Koliinergilised toimed peenis aitavad mõista peenise erektsiooni kui neuronaalset mehhanismi, mis stimuleerib vasoaktiivsete ainete endoteeli vabanemist, kaasa arvatud endoteeli NO (Andersson, 2001). Need teadmised viitavad sellele, et koliinergilist stimuleerimist peenises kasutavad ravid võivad olla atraktiivsed kui ED ravistrateegia. Võimalus arendada neuropeptiidi ja vasoaktiivsete peptiidide toimel põhinevat ravimiteraapiat peenis on endiselt huvitav ja see on saadud tugeva teadusliku töö tulemusena, mis näitab, et need kemikaalid aitavad tõepoolest kaasa erektsiooni koe regulatiivsele bioloogiale (Becker et al, 2001; Guidone et al. , 2002).
Täiendav farmakoteraapia tekib tõenäoliselt tänu parematele teadmistele silelihase elektrofüsioloogiliste omaduste kohta, kaasa arvatud ioonkanali funktsioonid, mis on seotud kehalise silelihasbioloogiaga. Kehalise silelihaskoe ioonide homeostaasimehhanismidel põhinevad ravimeetodid on atraktiivsed, kuna on olemas põhilised regulatiivsed alused, mis on seotud ioonide liikumisega, mis määravad koe kontraktiilsuse (Christ et al, 1993). On läbi viidud varased uuringud, mis näitavad, et kaaliumikanali avamise mehhanisme saab rakendada farmakoterapeutilistel eesmärkidel ED jaoks (Holmquist et al, 1990; Venkateswarlu jt, 2002).
Farmakoteraapia erektsioonikontrolli kesktasandil pakub ED juhtimisel täiesti erinevat lähenemist. Kontseptsioon, et kesksed farmakoterapeutikumid võiks ED raviks kasutada, tundub intuitiivne, eeldusel, et terve hulk erektogeenseid stiimuleid, mida töödeldakse aju ja seljaaju tasemel, tekitavad peenise erektsiooni (Giuliano et al, 1995). Samas on erektsioonifüsioloogiat reguleerivate keskmehhanismide keerukus võrreldes selle reaktsiooni perifeerse reguleerimisega pärssinud ED küpsete ravivõimaluste olemasolu. Siiski on näidatud, et mitmed neurokeemilised süsteemid spinaalsel ja supraspinaalsel tasemel mängivad rolli erektsioonihäiretes. Nende hulgas on märkimisväärne 5-hüdroksütrüptamiin (5-HT; serotoniin), dopamiin, oksütotsiin ja NO. 5-HT on kõige enam seotud peenise erektsiooni seljaaju regulatsiooniga. Dopamiini on iseloomustatud kõige paremini peenise erektsiooni peamise keskse vahendajana, mis toimib hüpotalamuse paraventrikulaarses tuumas (Argiolas ja Melis, 2005). Sellel tasemel arvatakse, et oksütotsinergiline regulatsioon toimub dopamiini signaaliülekande alusel, aga ka teiste neurokeemiliste ainete nagu glutamaat, NO ja oksütotsiin ise signaalimine. Allavoolu neurokeemia ja vooluringid on jäänud raskeks farmakoterapeutiliseks sihtimiseks. Siiski on juba kliinilisel tasandil uuritud mitmeid strateegiaid. Näiteks on dopamiinergilise agonistina toimiv apomorfiin formuleeritud suukaudse ravimainena, mida on kliiniliselt kasutatud riikides, mis ei ole Ameerika Ühendriigid (Wagner, 2001).
Teist mehhanismi, mis võib hüpotalamuse tuumades oksüdotsinergilistele neuronitele läheneda, esindab melanokortinergiline regulatsioonirada (Wessells et al, 2005). Tegelikult on melanokortiini retseptori toimed tuvastatud hüpotalamuse tuumades ja Melanotan II, mis toimib mitteselektiivse melanokortiiniretseptori agonistina, on uuritud varases faasis läbiviidud kliinilistes uuringutes kui ED potentsiaalne farmakoterapeutiline strateegia. Peenise erektsiooni tsentraalse reguleerimise tähtsus koos püsiva arenguga teaduslikult selles valdkonnas viitab sellele, et ED-juhtimise jaoks on kesksel tasandil vaja jätkata ravimiteraapia suunamist.
Kasvufaktori ravi Kasvufaktori teraapia kujutab endast uut ED-ravimeetodit, tunnistades keemiliste trofiliste tegurite võimalikke rolle suguelundite arengu- ja funktsionaalses bioloogias. See ravi tähendaks neuroprotektiivsete ja vaskuloprotektiivsete sekkumiste võimalikku kasulikkust, mis on suunatud neuropaatilise haiguse või vigastuse poolt kahjustatud erektsioonihäiretega seotud bioloogilistele elementidele. Kogunenud on laialdane töö, peamiselt kasutades eksperimentaalseid näriliste mudeleid, mis näitavad, et erinevad neurotrofiinid, nagu närvi kasvufaktor, happeline fibroblastide kasvufaktor ja aju tuletatud neurotroofne faktor, samuti atüüpilised neurotroofsed tegurid, nagu kasvuhormoon, morfogeenset faktorit Sonic hedgehog valk ja tsütokiinhormooni erütropoetiin avaldavad peenise neuronaalsetes funktsioonides olulisi rolle (Podlasek et al., 2005; Bella et al., 2008). Esiteks on uuringud näidanud, et neurotroofsed ained kaitsevad või hõlbustavad autonoomsete peenise närvide taastumist, mis omakorda vähendab erektsiooni koe degeneratsiooni ulatust ja soodustab erektsiooni funktsiooni taastumist. Kasulike mõjude molekulaarne alus võib hõlmata mitmesuguseid mehhanisme, sealhulgas neuronaalsete rakkude ellujäämise kinaasi radade aktiveerimist ja transkriptsioonifaktorite indutseerimist, mis põhjustavad närvivalgu sünteesi ja neuriidi väljakasvu reguleerimist.
Kliiniline huvi teaduslike edusammude kasutamiseks selles valdkonnas on suur. Katsetulemused näitavad, et mitmed võimalused võivad olla efektiivsed sihtmärgid peenis toimuvatele neurobioloogilistele sekkumistele eesmärgiga hallata ED-d. Praegusel ajal on kliinilisel tasandil tehtud ainult eeltööd, et tuvastada mis tahes rakendusi neurogeensetele ED-haigusseisunditele. Kliinilisi uuringuid on läbi viidud kortikosteroidide, immunofiliini ligandide ja elektrilise stimulatsiooni suhtes, mis kõik viitavad erinevatele lähenemisviisidele neurotroofsete / neuroprotektiivsete mõjude juhtimiseks, kuigi tulemused on ainult kinnitanud ohutust ja ei ole veel tõestanud terapeutilist efektiivsust (Burnett ja Lue, 2006). Käimasolevad ägedad uuringud võivad piiritleda ühendite järgmist taset või ravimite strateegilist koostist, millel on kasulikud toimed inimestele. Tähelepanuväärne on see, et see terapeutiline suund pakub neurogeensele ED-le probleemi korrigeerivat lähenemist, mille potentsiaal võib taastada normaalse erektsiooni funktsiooni. Põhiküsimus on see, kas selle valdkonnaga seotud ravimeetodeid võib manustada ilma kahjulike proliferatiivsete mõjude tekitamiseta mujal organismis. See küsimus on eriti murettekitav närvikasvufaktori raviks, mis võib sobida radikaalse prostatektoomia määramiseks, kus võib pärast operatsiooni tekkida muret kasvaja proliferatiivse toime suhtes potentsiaalsetele eesnäärmevähi rakkudele. Samuti on oluline välja töötada viisid selle ravitoime juhtimiseks närvikasvule.
Kasvufaktori ravi on kindlasti oluline, kuna veresoonte haigusseisundid domineerivad erektiilfunktsiooni negatiivselt. Tegelikult on rõhutatud endoteliaalse düsfunktsiooni rolli kui peamist patogeenset tegurit, mis on terve hulk südame-veresoonkonna kliinilisi seisundeid. On arusaadav, et vaskulaarse endoteeli peenise veresoones on oluline bioloogiliste protsesside jaoks, mis ulatuvad hemodünaamilisest regulatsioonist kuni veresoonte homöostaasini.
Märkimisväärne eksperimentaalne töö selles valdkonnas, kasutades eeskätt näriliste loomade mudeleid, on selgitanud angiogeensete tegurite ja nende tõenäoliste troofiliste mõjude rolli veresoonte silelihasrakkude funktsioonis peenis (Burchardt et al., 2005; Xie jt, 2008). On uuritud mitmeid molekulaarseid tegureid, nagu veresoonte endoteeli kasvufaktor ja aluseline fibroblastide kasvufaktor. Nende uuringute tõlkimine vaskulogeense ED kliiniliseks raviks on viimastel aastatel veojõu saanud ja tulevased kliinilised uuringud lubavad, et see kasvufaktori ravi on kasulik. Idee veresoone vaskulaarsete / endoteelimehhanismide taastamiseks või edendamiseks on atraktiivne. Sarnaselt närvi kasvufaktori ravi eeldusele on peenise veresoonte kasvu ja funktsioneerimise ravistrateegiatel võimalik taastada normaalne erektsioonihäire.
Geeniteraapia Geeniteraapia viitab ideele, mille kohaselt peaks ED juhtimisel kasutama teaduskirjandust. Selline lähenemine võib tõepoolest kujutada endast uut probleemi selle probleemi juhtimiseks, kusjuures võimalikud eelised ED või isegi erektsioonihäire taastumiseks on peenise tervisele kahjulike haigusseisundite ees (Strong et al, 2008). Kontseptsioon viitab võõra geneetilise materjali sisseviimisele inimese rakkudesse, mis kas taastab või täiendab normaalset rakufunktsiooni, mis on defektne või muul viisil antagoniseerib mutantse geneetilise fenotüübi ekspressiooni funktsionaalseid mõjusid. Peenis kujutab endast ideaalset asukohta geeniteraapia jaoks, arvestades selle välist asukohta ja tõhusa geneetilise manipuleerimise kättesaadavust. Lisaks sellele näitab peenise sees oleva parenhüümi üsna homogeenne sisaldus seda, et manustamist saab jagada ja dispergeerida järjekindlalt. Geeniteraapia toimimise viis eeldab, et ainult osa rakkudest transfekteeritakse ja võttes arvesse erektsiooni koe vastuse omadusi, mille kaudu saab sünnituse mõju interkulaarselt üle kanda keha silelihasrakkude rakupunktidega, on peenis atraktiivne organ. geeniteraapia.
Geeniteraapilised meetodid on jaotatud vastavalt nende manustamiskavale, viiruse (nt adenoviirused, adeno-seotud viirused, retroviirused) või mitte-viiruse (nt palja DNA, plasmiidse DNA, liposoomide) või teiste rakupõhiste (nt müoblastide) kaudu, endoteelirakkude) süsteemid (Kristus ja Melman, 1998). Kategooriat mõistetakse täiendavalt selliste omaduste põhjal nagu transfektsiooni efektiivsus, vastupidavus ja ohutusprofiil. Viirusvektorid pakuvad üldiselt suurt rakkude transduktsiooni efektiivsust. Kuid need vektorid võivad vallandada immuun- ja põletikulisi vastuseid, mis põhjustavad nõrgestatud toimeid. Samuti on probleemiks võimalik DNA integreerumine peremeesgenoomi ja seejärel onkogeenide aktiveerimine. Mitte-viiruslikud vektorid omavad seevastu immuun- või põletikuliste reaktsioonide madalaid riske. Rakupõhine geeniteraapia pakub stabiilset geneetilise informatsiooni edastamist muudetud rakulise sõiduki kaudu ja tugineb raku kleepumisele ja püsivusele sisestatud koes. Paljusid geeniteraapilisi lähenemisi peenisele on prekliinilises ulatuses põhjalikult uuritud. Need hõlmavad erinevaid vektoreid ja meetodeid koos erinevate erektogeensete molekulidega, mis on tarnitud. Molekulide seas on uuritud vaskulaarse endoteeli kasvufaktori, NO süntaasi, preprocalcitonin geeniga seotud peptiidi, vasoaktiivse soolepeptiidi, aju tuletatud neurotroofset faktorit ja kaltsiumitundlikku kaaliumi (maxi-K) kanalit. Lihtsalt öeldes on mitmesugused lähenemisviisid näidanud edu ED-i loomamudelite erektsioonivastuste hõlbustamisel. Järelikult annavad nad tõendusmaterjali mõiste kohta, et geeniteraapia võib töötada ED-ga meestel kliinilisel tasemel ja viitab sellele, et erektsiooni koe reageerimist reguleerivaid erinevaid molekulaarseid teid võib soodsalt kasutada peenise erektsiooni saamiseks.
Tähelepanuväärne on, et geeniteraapilisi lähenemisi on hiljuti kliiniliselt uuritud. I faasi kliiniline uuring, mille käigus DNA plasmiidiga manustati maxi-K geen, on näidanud ohutusmõjusid ja võimalikke efektiivsuse eeliseid (Melman et al., 2006). See uuring koosnes ainult vähestest patsientidest ja ei sisaldanud kontrollrühma. Seega on lõplikud otsused geeniteraapia edukuse kohta inimestel ED-ga raviks piiratud. Siiski on see uuring andnud piisavalt huvi selle valdkonna edasise uurimise stimuleerimiseks.
Geeniteraapia väljavaadete põhjal põhinev ED tulevane ravi on väga kaalukas. Atraktiivne on pakkuda välja terapeutiline lähenemine, millel võib olla pikaajaline mõju ED juhtimisel või isegi ennetamisel. Seda võimalust võib kaaluda kombineeritult teiste ravimeetoditega, vähendades seeläbi annustamisnõudeid ja vähendades teiste ravimeetoditega seotud kõrvaltoimeid. Selle lubaduse abil on oluline tunnistada püsivaid väljakutseid, mis tuleb selle ravi elluviimiseks ületada. Tähelepanu tuleb pöörata eelistatud geeniproduktide või nende kombinatsioonide valikule, mis on ED kasulike esitusviiside jaoks üldiselt kasulikud või muul viisil eriti kasulikud. Lisaks on vaja ületada ohutõkked, mis on kliinilise tasemega seotud geeniteraapiaga üldiselt.
Regeneratiivne meditsiin Koe rekonstrueerimise kontseptsioone on rakendatud bioloogilistele koostisosadele, mis on struktuurselt vastutavad peenise erektsiooni eest. Seega tähendab peenise regeneratiivmeditsiin tehnikaid, mis ulatuvad koetehnoloogiast tüvirakkude teraapiasse, mis on kavandatud taastama kuded, mis on olulised peenise närvide erektsioonihäirete suhtes, iseenda korpusesse.
Teaduslik töö peenise närvide struktuuri parandamise või taasühendamise valdkonnas on tehtud prekliiniliselt ja kliiniliselt esmase huviga radikaalse prostatektoomia ED (Burnett ja Lue, 2006) rakendamiseks. Põhimõtteks on asendada vigastatud või välja lõigatud õõnsusi, mis võivad esineda radikaalse prostatektoomia ajal. Kirjeldatud on närvi pookimise kanaleid, mis ulatuvad autotransplantaaditud närvirakendustest sünteetilistesse närvi juhikutesse, mida võib paigutada autonoomse peenise inervatsiooni käigus. Suuremal skaalal on tehtud edusamme keha koe rekombineerimiseks, millel oleksid rakendused märkimisväärse peenise koe kadu kliinilistes seisundites (Falke et al, 2003). See terapeutiline distsipliin ühendab keha kudede komponentide ja organogeneesi soodustavate geenide ja kasvufaktorite täiustatud manustamismeetodid. Vaatamata sellele, et on tehtud muljetavaldav eelkliiniline töö, on vaja märgatavalt rohkem edusamme, et tuua taastuvmeditsiini mõisted kliinilisse areenisse ED juhtimiseks. Peenise närvi taastamise protseduuride teostatavus on kindlasti mõistetav, kuigi veenev toetus selle terapeutilise püüdluse edukusele jääb ebaselgeks. Kehalise koe rekonstrueerimiseks on vaja paremat eesmärki, et täita native corpora cavernosa arhitektuurilisi, biomehaanilisi ja funktsionaalseid nõudeid. Selle terapeutilise lähenemise edendamiseks on esmatähtis rakkude sisestamise kandurite ja vektorite väljatöötamine funktsionaalse peenise kudede jaoks vajalike geenide ja kasvufaktorite jaoks.
kokkuvõte
Antiikajast kuni tänapäevani on ED juhtimine oluliselt edenenud. Ajaloolised ravimeetodid, mis tulenevad suures osas algelistest, kui mitte teoreetilistest veendumustest seoses psühholoogiliste, hormonaalsete või keemiliste teguritega, mis mõjutavad peenise erektsiooni. Teise võimalusena töötati välja mehaanilised seadmed, mis välistasid teadusliku arusaamise erektsioonimehhanismidest, kuigi nad tegid efektiivse vahendi peenise jäikuse tagamiseks seksuaalvahekorras. Viimasel ajal on selle teemaga seotud bioloogilised uuringud andnud üha enam arusaama erektsioonihäire teadusest. See uuring on aidanud kaasa teaduslikult sihikindlale ED ravile ja kuna selline töö on kiiresti jätkunud, on loodud uus etapp ravivõimaluste väljatöötamiseks, mis võivad korrigeerida või isegi ennetada seda seksuaalset düsfunktsiooni. On ilmnenud mitmed terapeutiliste edusammude kategooriad, kaasa arvatud uudsed ravimiteraapiad, kasvufaktori ravi, geeniteraapia ja regeneratiivmeditsiin. Nende põnevate teaduslike arengute keskel on ED juhtimise tulevik täis lubadust.
Allmärkused
See artikkel põhineb 12. aprillil 2008 toimunud erisümpoosionil "Meeste seksuaalse ja hormonaalse tervise terapeutilised strateegiad" peetud ettekandel, mis on seotud Ameerika Androloogia Seltsi aastakoosolekuga, mille eest saate autor sai honorari.
Dr Burnettil on konsultatsiooni- ja / või finantssuhted Pfizer, Eli Lilly ja Co ning American Medical Systems, Inc.
viited Andersson KE. Peenise erektsiooni farmakoloogia. Pharmacol Rev. 2001; 53: 417-450. [Abstract / Free Full Text]
Argiolas A, Melis MR. Peenise erektsiooni tsentraalne kontroll: hüpotalamuse paraventrikulaarse tuuma roll. Prog Neurobiol. 2005: 76: 1 –21 [CrossRef] [Medline]
Becker AJ, Uckert S, Stief CG, Truss MC, Machtens S, Scheller F, Knapp WH, Hartmann U, Jonas U. Bradükiniini ja angiotensiin II võimalik roll peenise erektsiooni ja detumentsuse reguleerimisel. Uroloogia. 2001: 57: 193 –198 [CrossRef] [Medline]
Bella AJ, Lin G, Cagiannos I, Lue TF. Arenevad neuromoduleerivad molekulid neurogeensete erektsioonihäirete raviks, mis on põhjustatud südamiku närvikahjustusest. Aasia J Androl. 2008; 10: 54 –59. [CrossRef] [Medline]
Brioni JD, Nakane M, Hsieh GC, Moreland RB, Kolasa T, Sullivan JP. Lahustuva guanülaattsüklaasi aktivaatorid meeste erektsioonihäirete raviks. Int J Impot Res. 2002; 14: 8 –14. [CrossRef] [Medline]
Burchardt M, Burchardt T, Anastasiadis AG, Buttyan R, de la Taille A, Shabsigh A, Frank J, Shabsigh R. Angiogeensete tegurite rakendamine erektsioonihäire raviks: VEGF 165 valgu ja DNA ülekanne roti peenisesse. Uroloogia. 2005; 66: 665 –670. [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Lue TF. Neuromoduleeriv ravi erektsiooni funktsiooni taastumise tulemuste parandamiseks pärast vaagna operatsiooni. J Urol. 2006: 176: 882 –887 [CrossRef] [Medline]
Burnett AL, Musicki B, Jin L, Bivalacqua TJ. Lämmastikoksiidi / redoksipõhine signalisatsioon kui peenise häirete terapeutiline sihtmärk. Ekspertarvamuse eesmärgid. 2006; 10: 445 –457. [CrossRef] [Medline]
Cawello W, Schweer H, Dietrich B, Seyberth HW, Albrecht D, Fox A, Hohmuth H. Prostaglandiini E1i ja selle peamiste metaboliitide farmakokineetika pärast intrakavernoosset süstimist ja prostaglandiini E1i lühiajalist infusiooni erektsioonihäiretega patsientidel. J Urol. 1997; 158: 1403 –1407. [CrossRef] [Medline]
Kristus GJ, Brink PR, Melman A, Spray DC. Ristmike ja ioonikanalite roll elektriliste ja keemiliste signaalide moduleerimisel inimese sarvelihases. Int J Impot Res. 1993; 5: 77 –96. [Medline]
Kristus GJ, Maayani S, Valcic M, Melman A. Inimese erektsiooni koe farmakoloogilised uuringud: spontaansete kontraktsioonide ja alfa-adrenoretseptori reageerimisvõime ning vanuse ja haiguse muutused isoleeritud kudedes. Br J Pharmacol. 1990; 101: 375 –381. [Medline]
Kristus GJ, Melman A. Geeniteraapia rakendamine erektsioonihäire raviks. Int J Impot Res. 1998; 10: 111 –112. [CrossRef] [Medline]
Corbin JD. PDE5i inhibeerimise toimemehhanismid erektsioonihäirete korral. Int J Impot Res. 2004; 16 (suppl 1): S4 –S7. [CrossRef] [Medline]
Falke G, Yoo JJ, Kwon TG, Moreland R, Atala A. Kehalise koe arhitektuuri moodustamine in vivo, kasutades kollageeni maatriksitele külvatud inimese koobaluu lihas- ja endoteelirakke. Tissue Eng. 2003: 9: 871 –879 [CrossRef] [Medline]
Giuliano FA, Rampin O, Benoit G, Jardin A. Peenise erektsiooni neuroloogiline kontroll. Urol Clin N Am. 1995; 22: 747 –766. [Medline]
Guidone G, Müller D, Vogt K, Mukhopadhyay AK. VIP ja PACAP retseptorite iseloomustamine rottide kultiveeritud peenise corpus cavernosum silelihasrakkudes ja nende koostoime guanülaadi tsüklaasi-B retseptoritega. Regul Pept. 2002; 108: 63 –72. [CrossRef] [Medline]
Holmquist F, Andersson KE, Favaeus M, Hedlund H. K (+) - kanali avajad isoleeritud peenise erektiilse koe lõdvestamiseks küülikust. J Urol. 1990; 144: 146 –151. [Medline]
Jin L, Burnett AL. Rho1 / Rho-kinaas erektsiooni koes: haiguse mehhanismid ja terapeutilised teadmised. Clin Sci (Lond). 2006; 110: 153 –165. [Medline]
Melman A, Bar-Chama N, McCullough A, Davies K, Kristuse G. hMaxi-K geeniülekanne erektsioonihäiretega meestel: esimese inimese uuringu tulemused. Hum Gene Ther. 2006; 17: 1165 –1176. [CrossRef] [Medline]
Mills TM, Chitaley K, Wingard CJ, Lewis RW, Webb RC. Rho-kinaasi inhibeerimise mõju vasokonstriktsioonile peenise ringluses. J Appl Physiol. 2001; 91: 1269 –1273. [Abstract / Free Full Text]
Riiklikud terviseasutused. Impotentsus. NIH konsensuse avaldus. Bethesda, MD: Riiklikud Terviseinstituudid; 1992; 10: 1 –33.
Podlasek CA, Meroz CL, Korolis H, Tang Y, McKenna KE, McVary KT. Sonic siil, peenis ja erektsioonihäired: ülevaade peenises olevast heli siilist. Curr Pharm Des. 2005; 11: 4011 –4027. [CrossRef] [Medline]
Tugev TD, Gebska MA, Burnett AL, Champion HC, Bivalacqua TJ. Endoteeli-spetsiifiline geen ja tüvirakkudel põhinev ravi erektsioonihäire jaoks. Aasia J Androl. 2008; 10: 14 –22. [CrossRef] [Medline]
Venkateswarlu K, Giraldi A, Zhao W, Wang HZ, Melman A, Spektor M, Christ GJ. Kaaliumikanalid ja inimese keha silelihasrakkude toon: diabeedi ja inimese corpus cavernosum silelihase lõdvestumine adenosiini trifosfaadi suhtes tundlike kaaliumi- ja kanali avadega. J Urol. 2002: 168: 355 –361 [CrossRef] [Medline]
Wagner G. Apomorphine SL (Uprima): uus ravi erektsioonihäirete raviks. Int J Impot Res. 2001; 13 (suppl 3): S1 –S2.
Wessells H, Blevins JE, Vanderah TW. Peenise erektsiooni melanoortinergiline kontroll. Peptiidid. 2005; 26: 1972 –1977. [CrossRef] [Medline]
Xie D, lisa BH, Donatucci CF. Terapeutilise angiogeneesi kasvufaktorid hüperkolesteroleemilise erektsioonihäire korral. Aasia J Androl. 2008: 10: 23 –27 [CrossRef] [Medline]
;