Peenise erektsiooni mehhanismid ja erektsioonihäirete farmakoloogilise ravi alused (2011)

doi: 10.1124 / pr.111.004515 Farmakoloogilised ülevaated detsember 2011 lend. 63 no. 4 811-859

K.-E. Andersson

Wake Foresti regeneratiivmeditsiini instituut, Wake Foresti Ülikooli meditsiinikool, Winston Salem, Põhja-Carolina

Martin C. Michel, SOTSIAALTOIMETUS + Autor Seosed

Aadressi kirjavahetus:Dr K.-E. Andersson, Wake Foresti regeneratiivmeditsiini instituut, Wake Foresti Ülikooli meditsiinikool, Medical Center Boulevard, Winston Salem, NC 27157. E-mail: [meiliga kaitstud]

- Navigeeri see artikkel

Abstraktne

Erektsioon on põhimõtteliselt seljaaju refleks, mida võib alustada peenise afferentide, nii autonoomsete kui ka somaatiliste, värbamise ja visuaalsete, maitsete ja kujuteldavate stiimulite supraspinaalsete mõjude kaudu. Erektsiooni kontrollis osalevad mitmed tsentraalsed saatjad. Dopamiinil, atsetüülkoliinil, lämmastikoksiidil (NO) ja peptiididel, nagu oksütotsiinil ja adrenokortikotropiin / a-melanotsüütide stimuleerival hormoonil, on soodustav roll, samas kui serotoniin võib olla kas soodustav või pärssiv ja enkefaliinid inhibeerivad. Lepinguliste ja lõõgastavate tegurite tasakaal kontrollib korpuse cavernosa (CC) silelihase kontraktsiooni määra ja määrab peenise funktsionaalse seisundi. Noradrenaliin sõlmib nii CC kui ka peenise veresoonte α stimulatsiooni teel₁-adrenotseptorid. Neurogeenne NO peetakse peenise veresoonte ja CC lõdvestamise kõige olulisemaks teguriks. Teiste närvidest või endoteelist vabastatud vahendajate rolli ei ole kindlasti kindlaks tehtud. Erektsioonihäired (ED), mida defineeritakse kui „võimetust saavutada või säilitada seksuaalse rahulolu jaoks piisavat erektsiooni”, võivad olla mitmed põhjused ja neid võib klassifitseerida psühhogeenseteks, vaskulogeenseteks või orgaanilisteks, neuroloogilisteks ja endokrinoloogilisteks. Paljud ED-ga patsiendid reageerivad praegu olemasolevatele farmakoloogilistele ravidele, kuid on veel rühmasid patsiente, kelle ravivastus ei ole rahuldav. Kasutatud ravimid on võimelised osaliselt või täielikult asendama peenise erektsiooni kontrollivaid häirivaid endogeenseid mehhanisme. Enamikul ravimitel on otsene toime peenise kudedele, mis soodustab peenise silelihaste lõõgastumist, sealhulgas suukaudseid fosfodiesteraasi inhibiitoreid ja prostaglandiini E intrakavernoosseid süste.₁. Sõltumata selle põhjusest on need ravimid enamikul juhtudel tõhusad. Keskne tegevuskoht on narkootikumid seni väga edukad. Vaja on terapeutilisi alternatiive. See nõuab uute terapeutiliste sihtmärkide tuvastamist ja uute lähenemisviiside kujundamist. Uuringud selles valdkonnas on laienemas ning tuvastatud on mitmed paljutõotavad uued eesmärgid uimastitele.

Eelmine osa Järgmine osa

I. Sissejuhatus

Peenise erektsioon on keerulise neurovaskulaarse protsessi lõpptulemus, millesse on kaasatud närvid, sinusoidide endoteel ja veresooned ning silelihasrakud sihtorganis. Erektsioon on põhiliselt vahendatud seljaaju refleksiga, mis sõltuvalt kontekstist, milles see esineb, on erinevad kesk- ja perifeersed närvi- ja / või humoraalsed mehhanismid. KNS-is¹ on kombatav, hajumine, kuulmis- ja vaimsed stiimulid (Joon. 1). Protsessis osalevad paljud kesknärvisüsteemi ja perifeersed saatjad ja saatja süsteemid. Neurotransmissiooni, impulsi levimise ja närvisignaalide intratsellulaarse transduktsiooni erinevad etapid peenise silelihastes on endiselt teada ainult osaliselt. Siiski on hästi tõestatud, et kontraktantide ja lõõgastavate tegurite tasakaal kontrollib peenise veresoonte ja korpuse cavernosa (CC) silelihase tooni taset ja määrab peenise funktsionaalse seisundi: ärritus ja libedus, paisumine ja erektsioon.

Joon. 1.

Vaata suuremat versiooni:

Joon. 1.

Peenise erektsioon on põhiliselt seljaaju refleks, mida saab algatada perifeersete ja kesknärvisüsteemi stiimulite poolt.

Varem on läbi vaadatud mitmed erektsiooni ja düsfunktsiooni farmakoloogilised, füsioloogilised ja kliinilised aspektid (nt. Andersson ja Wagner, 1995; Argiolas ja Melis, 1995, 2004, 2005; Giuliano ja Rampin, 2000, 2004; Andersson, 2001), kuid väli laieneb pidevalt ja on läbinud mitmeid hiljutisi kommentaare (Baskerville ja Douglas, 2008; Burnett et al., 2010; Gratzke et al., 2010a; Melis ja Argiolas, 2011). Käesolev läbivaatamine on katse värskendada kiirelt laienevat teavet mõnede saatjate / modulaatorite kohta, mis arvatakse olevat seotud erektsioonimehhanismide kontrollimisega tsentraalselt ja perifeerselt ning mis on aluseks praegu kasutatavatele erektsioonihäirete ravidele. Läbivaatamine ei ole sugugi täielik; mõningate väljavaadete säilitamine varasematest ülevaadetest \ tAndersson, 1993, 2001; Andersson ja Wagner, 1995) on keskendutud viimase kümnendi panustele.

Eelmine osa Järgmine osa

II. Keskregulatsioon

Mõned aju anatoomilised alad, mis on seotud seksuaalse funktsiooniga, on määratletud. Loomkatsetes saadud tõendid näitavad, et seksuaalse erutuse kontrollivad tsentraalsed supraspinaalsüsteemid paiknevad valdavalt limbilises süsteemis (nt lõhna tuumad, mediaalne preoptiline piirkond, tuumad accumbens, amygdala ja hipokampus) ja hüpotalamused (paraventrikulaarsed ja ventromediaalsed tuumad). Eriti tunnustatakse meeste seksuaalse vastuse keskse kontrolli põhistruktuuridena mediaalne amygdala, mediaalne preoptiline piirkond (MPOA), paraventrikulaarne tuum (PVN), periaqueductal hall ja ventral tegmentum (Andersson ja Wagner, 1995; Giuliano ja Rampin, 2000a,b; Argiolas ja Melis, 2005; Hull ja Dominguez, 2007; Melis ja Argiolas, 2011). Rottidel võib MPOA, PVN või hipokampuse moodustumise elektriline stimulatsioon tekitada erektsiooni. Tundub, et on olemas seljaaju võrgustik, mis koosneb genitaalide, seljaaju interneuronide ja sümpaatiliste, parasümpaatiliste ja somaatiliste tuumade primaarsetest afferentidest. See võrgustik näib olevat võimeline integreerima perifeerset teavet ja kutsuma esile refleksiivset erektsiooni ning tundub olevat ka supraspinaalse teabe saaja (Giuliano ja Rampin, 2000a,b). Inimestel on vähe uuritud füsioloogilist seost nende aju- piirkondade ja meessoost seksuaalse reageerimisega seotud seksuaalse erutumise vahel ning see on jätkuvalt arutelu küsimus. Uuringud, milles kasutati funktsionaalset magnetresonantstomograafiat või positronemissioontomograafiat, on selgitanud aju aktivatsiooni mustrid, mis on korrelatsioonis seksuaalse vastuse erinevate faasidega. Aktiveerimiskaardid tõid esile seksuaalse erutusega seotud keerulise närvipiirkonna. Sellest ahelast korreleerusid peenise erektsiooniga ainult mõned valdkonnad (anterior cingulate, insula, amygdala, hüpotalamuse ja sekundaarsete somatosensorite koorikud).Ferretti et al., 2005; Miyagawa et al., 2007). Täiendavaid uuringuid nendes valdkondades on vaja ja see võib olla rahuldav.

Eelmine osa Järgmine osa

III. Kesksed vahendajad

Erektiilse funktsiooni kesknärvisüsteem hõlmab nii seljaaju kui ka supraspinaalset rada ja mehhanisme. Mitte ootamatult on peenise erektsiooni keskne neurotransmissioon keeruline ja ainult osaliselt tuntud. Siiski jätkub edusammud selles funktsioonis osalejate tuvastamiseks ja väli on hiljuti läbi vaadatud (Melis ja Argiolas, 2011). Suur osa selles valdkonnas kogutud teadmistest on seotud katseloomade mudelite morfoloogiliste ja farmakoloogiliste uuringutega (nt närilised, küülikud, primaadid). Nendes mudelites saab läbi viia neurokeemilisi häireid ja reageeringuid jälgida mõistlikult. Selliste uurimiste tulemusi tuleb tõlgendada ettevaatlikult, sest need hõlmavad mitmesuguseid seksuaalse funktsiooni esilekutsumise liike ja viise (Sachs, 2000). Arvesse tuleb võtta ka liikide erinevusi, ravimist sõltuvaid mõjusid ja mitut ravimi manustamiskohta.McKenna, 1999; Giuliano ja Rampin, 2000a,b; Juhtid, 2000).

Peenise erektsiooni kontrollivate tsentraalsete neurotransmitterite ja neuropeptiidide hulgas on kõige tuntumad serotoniin, dopamiin, oksütotsiin, eksitatoorsed aminohapped, NO, adrenokortropiini / a-melanotsüütide stimuleeriv hormoon (a-MSH) ja opioidpeptiidid. Nad võivad hõlbustada või pärssida peenise erektsiooni, toimides mitmetes aju piirkondades (st MPOA, PVN, ventral tegmental, hippokampus, amygdala, stria terminalise voodi tuum, tuuma accumbens, medulla oblongata ja selgroog) (Melis ja Argiolas, 2011). PVN näib olevat kesksel kohal ja NO ja oksütotsiin näivad olevat peamised toimijad selle mõju vahendamisel (Joon. 2). Androgeenidel on samuti oluline roll; Näiteks võib testosterooni puudumine vähendada või kaotada paljude erektsiooni vahendavate saatjate mõju.

Joon. 2.

Vaata suuremat versiooni:

Joon. 2.

Hüpotalamuse, oksütotsiini ja oksütotsiini sisaldavate neuronite käibel on oluline roll erektsiooni tsentraalses kontrollis. PVN projektist pärinevad oksütosinergilised neuronid ulatuvad ekstrahüalamiinsetesse aju piirkondadesse (nt kõhuõõneosa, hippokampus, amygdala ja seljaaju). Neid neuroneid aktiveerivad oksütotsiin ise, dopamiin, eksitatoorsed aminohapped, VGF-st pärinevad peptiidid ja heksareliini analoogpeptiidid ning inhibeerivad GABA, opioidide ja kannabinoidide stimuleerimist. Oksütotsinergiliste neuronite aktiveerimine järgib NOS-i aktivatsiooni nendes neuronites. Oksütotsinergiliste neuronite NO-vahendatud aktivatsioon ei ole ilmselt seotud guanüülüültsüklaasi stimuleerimisega; see põhjustab oksütotsiini vabanemist seljaajus ja ekstrahüopaatilistes aju piirkondades. Erektsiooni vahendamisel on androgeenidel oluline roll. [Muudetud: Melis MR ja Argiolas A (2011) Peenise erektsiooni tsentraalne kontroll: oksütotsiini rolli ja selle koostoime dopamiini ja glutamiinhappega uuesti uurimine isastel rottidel. Neurosci Biobehav Rev 35:939 – 955. Copyright © 2011 Elsevier. Kasutatakse loaga.].

A. 5-hüdroksütryptamiin

5-hüdroksütrüptamiin (5-HT; serotoniin) on seotud nii erektiilse funktsiooni supraspinaalses kui ka seljaaju farmakoloogias nii loomadel kui ka inimestel. Arvatakse, et 5-HT avaldab meeste seksuaalsele käitumisele üldist pärssivat toimet ja hõlmab nii sümpaatilisi, parasümpaatilisi kui ka somaatilisi väljavoolumehhanisme (Bitran ja Hull, 1987; Hull et al., 2004). 5-HT-positiivsed närviotsad esinevad kogu kesknärvisüsteemis ja 5-HT-i sisaldavaid neuroneid võib leida medullaarsest raphe tuumast ja ventralisest medikulaarsest retikulaarsest moodustumisest, kaasa arvatud rostraalne tuum paragigantocellularis, samuti lumbosakraalsest seljaajust. seost põhiliselt somaatiliste ja autonoomsete väljavooluprognoosidega vaagna \ tAndersson, 2001). 5-HT vähenenud kogus nendes struktuurides, mis on indutseeritud eksperimentaalselt serotoniini sünteesi (paraklorofenüülalaniini) pärssimisega, 5-HT sisaldavate aksonite (5,7-dihüdroksütryptamiini) hävimisega või selja raphe tuuma elektrolüütilise hävimisega, suurendab seksuaalset aktiivsust (McIntosh ja Barfield, 1984; Kondo et al., 1993). Seevastu seksuaalne aktiivsus nõrgeneb pärast 5-HT ja amiini tsentraalset vabanemist või sünteesi suurendavate ravimite intratserebroventrikulaarset või intratekaalset manustamist.Ahlenius et al., 1981; Svensson ja Hansen, 1984; Szele jt, 1988).

5-HT teed võivad olla inhibeerivad või hõlbustavad sõltuvalt amiini toimest mitmesugustes 5-HT retseptorite alatüüpides, mis paiknevad kesknärvisüsteemi erinevates kohtades (de Groat ja Booth, 1993). Mõjud näivad samuti olevat liigispetsiifilised (Paredes et al., 2000). 5-HT intratekaalne süstimine spinaliseeritud anesteseeritud isastel rottidel blokeeris suguelundi refleksi väljanägemise, mis viitab sellele, et endogeenne 5-HT võib toimida kahanevas sisemises lülisamba seljaajus, mis pärsib seksuaalset refleksit (Marson ja McKenna, 1992). Samasugune protseduur teistes katsetes inhibeeris samuti ejakulatsiooni ja peenise intromissioni rottidel, mis viitab 5-HT alternatiivsele rollile sensoorse tagasiside informatsiooni edastamisel, mis on vajalik seksuaalse vastuse jaoks (Svensson ja Hansen, 1984).

Paljud 5-HT retseptori alatüübid on tuvastatud ja retseptorid kasutavad erinevates rakkudes erinevaid efektorisüsteeme, mis võivad selgitada vastuolulisi aruandeid 5-HT agonistide ja antagonistide mõju kohta seksuaalsetele funktsioonidele. Näiteks võivad agonistid seksuaalset funktsiooni tugevdada või depressiooni teha. 5-HT_1A, 5-HT_1B, 5-HT_2Aja 5-HT_2C retseptori alamtüüpe on leitud seljaaju erinevatel tasanditel (Marlier jt, 1991; Thor et al., 1993; Ridet et al., 1994). Vastavalt 5-HT retseptori agonistide ja antagonistide selektiivsele kasutamisele leiti, et meeste kopulatsiooni käitumise komponendid on varieeruvad. Näiteks 5-HT_1A retseptori aktiveerimisel võib olla kontrastne mõju seksuaalsele funktsioonile, sõltuvalt manustamise annusest ja retseptori asukohast ajus (Ahlenius ja Larsson, 1997; Rehman et al., 1999). Bancila et al. (1999)kasutades immunohistokeemiat, viitas nende järelduste põhjal, et supraspinaalne serotonergiline erektsiooni kontroll lumbosakraalsel tasandil tundus olevat tugevalt seotud 5-HT aktiveerimisega._2C retseptorid. 1- (3-klorofenüül) piperasiin, trazodooni metaboliit, ja NTrifluorometüülfenüülpiperasiini peetakse 5-HT osalisteks agonistideks_2C 5-HT_2A retseptori antagonistlikud toimed (Barnes ja Sharp, 1999). Nad mõlemad indutseerivad närilistel erektsiooni, kuid need inhibeerivad samuti oluliselt ejakulatsiooni ja seksuaalset käitumist (Andersson, 2001).

Rottidel on teada, et 5-HT, dopamiin, oksütotsiin ja melanokortiini rada osalevad peenise erektsiooni esilekutsumisel. Dopamiin-oksütotsiin-5-HT link on osutunud oluliseks, kuid 5-HT retseptori alatüüp, mis vahendab dopamiini-oksütotsiin-5-HT toimet ja seost dopamiini-oksütotsiin-5-HT ja melanokortiini radade vahel, on ei ole täielikult selgitatud. Kimura et al. (2008) 5-HT_2C lumbosakraalse seljaaju retseptorid vahendavad mitte ainult dopamiini-oksütotsiin-5-HT toimet, vaid ka melanokortiini toimet peenise erektsioonile ja et 5-HT rada paikneb nii melanokortiinist kui ka dopamiin-oksütotsiinist allavoolu.

5-HT mehhanismide kaudu toimivad ravimid võivad mõjutada seksuaalset käitumist. Seega omab melatoniin, mis suurendab kõiki seksuaalse aktiivsuse aspekte rottidel, 5-HT_2A-antagonistlikud omadused (Drago et al., 1999). On esitatud tõendid melatoniini soodustava rolli kohta seksuaalses käitumises, mis viitab sellele, et selle toimemehhanism võib hõlmata 5-HT_2A retseptor (Brotto ja Gorzalka, 2000). Agomelatiin, antidepressant melatoniini agonisti ja 5-HT-ga_2C-antagonisti omadused, leiti, et see antagoniseerib 5-HT stimuleerimisest tingitud peenise erektsiooni_2C Wistari rottide retseptorid (Chagraoui jt, 2003).

Erektsiooni soodustamiseks on kliinilises kasutuses vähe ravimeid, millel on otsene toime 5-HT mehhanismidele (nt trazodoon). Siiski on selliste ravimite potentsiaal ED raviks paljutõotav. Arvestades selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite ja serotoniini ja NA-tagasihaarde inhibiitorite negatiivset mõju seksuaalsele funktsioonile (Corona et al., 2009) on soovitav teha täiendavaid uuringuid 5-HT mõju kohta erektsioonimehhanismidele.

B. Dopamiin

Dopamiin on kesknärvisüsteemi peamine katehhoolamiin ja osaleb mitmesugustes füsioloogilistes funktsioonides, sealhulgas seksuaalses käitumises. Dopamiinil on soodne mõju seksuaalsele motivatsioonile, kopulatsiooni oskusele ja suguelundite refleksidele (Hull et al., 2004). Dopamiinergilised neuronid sisaldavad inkubeeritud hüpotalamuse süsteemi, millel on väljaulatuvad MPOA ja PVN (Björklund et al., 1975). MPOA puhul kontrollib dopamiin suguelundite reflekse, kopulatsiooni mudeleid ja eriti seksuaalset motivatsiooni (Hull et al., 2004). Dopamiinergilisi neuroneid on samuti leitud, et nad läbivad caudaalsest hüpotalamusest diencephalospinal dopamiini rajal lumbosakraalse seljaaju innerveerimiseks (Skagerberg jt, 1982; Skagerberg ja Lindvall, 1985). Seega võib eeldada, et dopamiin osaleb nii peenise reflekside autonoomsete kui ka somaatiliste komponentide keskregulatsioonis ning seda kinnitavad apomorfiini toimed. Imetajate kudedes on dopamiini retseptorid klassifitseeritud kui D₁sarnane (D₁ ja D₅) ja D₂sarnane (D₂, D3 ja D₄) nende sidumisomaduste ja nende võime tõttu aktiveerida või inhibeerida forskoliini poolt indutseeritud adenülüültsüklaasi aktiivsust (Beaulieu ja Gainetdinov, 2011). KNS-is on mõlemad perekonnad seotud erektsioonihäiretega.

Oluline leid oli kõigi D-dopamiini retseptorite ekspressiooni avastamine₂ retseptorite perekond (D₂, D₃ ja D₄) VAT, SON ja MPOA oksütotsiinergiliste neuronite rakkude kehas (Baskerville ja Douglas, 2008; Baskerville jt, 2009), mis annab tugeva neuroanatoomilise toetuse hüpoteesile, et dopamiini ja dopamiini retseptori agonistid võivad aktiveerida otseselt oksütsinergilisi neuroneid, mis on seotud erektsioonihäiretega.

Dopamiini osalemist seksuaalses funktsioonis, sealhulgas erektsioonis, toetavad veel uuringud, mis näitavad, et mitmed dopamiini retseptori agonistid, nagu apomorfiin, kinpirool, kineloraan ja (-) - 3- (3-hüdroksüfenüül) -Nn-propüülpiperidiin, indutseerib peenise erektsioon pärast imetajatel süsteemset manustamist (Melis ja Argiolas, 1995). On teada, et need ravimid põhjustavad iiveldust ja oksendamist, mis piirab nende kliinilist kasulikkust. Rottidel ja küülikutel on apomorfiini proerektiilne toime iseloomulik invert-U vastus.

Erektsioon pärast dopamiini stimuleerimist hõlmab oksütotsiinilist neurotransmissiooni (Baskerville jt, 2009; Melis ja Argiolas, 2011). Dopamiinergilised neuronid mõjutavad oksütotsinergiliste rakkude keha käibes (Buijs, 1978; Lindvall jt, 1984) ja apomorfiini poolt indutseeritud peenise erektsiooni takistab doosist sõltuvalt oksütotsiini retseptori antagonistid või käibel elektrolüütilised kahjustused, mis kahandavad keskset oksütotsiini sisaldust. Seevastu oksütotsiini süstimine PVN indutseeritud erektsioonile, mida ei vähendanud dopamiini retseptori blokaad, mis viitab sellele, et dopamiinergilised neuronid aktiveerivad PVN oksütotsinergilisi neuroneid ja et vabanenud oksütotsiin moodustab seejärel erektsioonihäire (Baskerville jt, 2009: Melis ja Argiolas, 2011).

On välja pakutud, et PVN-s võib dopamiini poolt indutseeritud oksütotsinergiline aktiveerimine hõlmata pigem kaltsium-sõltuvat lämmastikoksiidi (NO) rada kui klassikalist cAMP rada. Seega inhibeeris N-tüüpi kaltsiumikanalite selektiivse antagonisti ω-conotoxin-GVIA sisemine süstimine apomorfiini ja oksütotsiini poolt indutseeritud peenise erektsiooni. N-tüüpi kaltsiumikanalite blokaad nõrgendas peenise erektsiooni ajal ka nitriti- ja nitraadikontsentratsiooni suurenemist (NO aktiivsuse näitajad).Succu jt, 1998). Neuronaalne NOS ekspresseeritakse oksütotsinergilistes neuronites rohkesti (Ferrini et al., 2001; Xiao et al., 2005) ja tsentraalselt manustatud NOS inhibiitorid näitasid ära dopamiini agonisti ja oksütotsiini poolt põhjustatud peenise erektsiooni.

Testosteroon suurendab NOA-d MPOA-s. NO omakorda suurendab basaal- ja naissoost stimuleeritud dopamiini vabanemist, mis hõlbustab kopulatsiooni ja suguelundite reflekse. Dopamiini-retseptori agonisti poolt indutseeritud erektsioon kaotati närilistel kastreerimise teel ja testosterooni asendamine taastas erektiilse funktsiooni (Hull et al., 2004).

On teatatud, et apomorfiini proerektiilne toime on vahendatud spetsiifilise D kaudu₂ retseptori alatüüp; selektiivsete dopamiini agonistidega läbiviidud uuringud ei kinnitanud seda hüpoteesi (Hsieh et al., 2004). Dopamiin D₄ retseptorit ekspresseeritakse aju piirkondades, näiteks prefrontaalses ajukoores, hipokampuses, amygdalas ja hüpotalamuses, mis teadaolevalt kontrollivad imetajate seksuaalset funktsiooni (Primus et al., 1997). ABT-724 (2-[(4-pyridin-2-ylpiperazin-1-yl)methyl]-1Hbensimidasool) on selektiivne dopamiin D₄ retseptori agonist, mis aktiveerib inimese dopamiini D₄ dopamiini D suhtes₁, D₂, D₃või D₅ retseptorid (Brioni et al., 2004). Ravim annusest sõltuvalt soodustas peenise erektsiooni, kui seda manustati subkutaanselt teadlikele rottidele, mis oli blokeeritud haloperidooli ja klosapiiniga (kes toimis tsentraalselt), kuid mitte domperidooniga (toimides perifeerselt). Pärast intratserebroventrikulaarset, kuid mitte intratekaalset manustamist täheldati proerektiilset toimet, mis viitab supraspinaalsele toimekohtale. Sildenafiili juuresolekul täheldati teadlikel rottidel ABT-724i proerektiilse toime tugevnemist. ABT-724i hinnati teadlikes meessoost valgetuhkrutes, prekliinilises mudelis ravimite emeetilise potentsiaali määramiseks. ABT-724 ei põhjustanud oksendamist või nauseogeenset käitumist, hoolimata selle võimest aktiveerida ferret D₄ retseptorid. ABT-724i võime hõlbustada peenise erektsiooni koos soodsa kõrvaltoimega näitas, et ABT-724 võib olla kasulik erektsioonihäirete raviks (Brioni et al., 2004). Tundmatutel põhjustel ei näi ravim olevat edasi arenenud ja selle kasutamisest inimestel ei ole kogemusi avaldatud.

C. Oksütotsiin

Hüpotalamuse käibemaksu puhul on farmakoloogilised, immunotsütokeemilised ja elektrofüsioloogilised uuringud tuvastanud oksütotsinergiliste neuronite rühma, mis ulatuvad ekstrahüalamiinsetesse aju piirkondadesse ja seljaaju, mis mõjutavad erektiilset funktsiooni. Kui need neuronid aktiveeritakse näiteks dopamiini, eksitatoorsete aminohapete, oksütotsiini enda ja heksariini analoogpeptiidide poolt, tekitavad need neuronid peenise erektsiooni (Argiolas ja Melis, 2004; Baskerville ja Douglas, 2008; Melis ja Argiolas, 2011). Oksütotsiin soodustab erektsiooni ja meeste seksuaalset käitumist näiteks hiirtel, rottidel, küülikutel ja ahvidel. See võib ilmneda ka inimestel, sest oksütotsiini plasmat suurendavad seksuaalsed stiimulid, eriti ejakulatsiooni ajal.Carmichael et al., 1987; Murphy et al., 1987). Oksütotsiin indutseerib peenise erektsiooni mitte ainult siis, kui seda süstitakse lateraalsesse aju vatsakesse ja käibesse, vaid ka teistes ekstrahüaamilistes aju piirkondades, nagu ventral tegmental area (Melis et al., 2007, 2009; Succu jt, 2008), hipokampuse ventraalne subikulaat ja amygdala tagumine tuum (Melis et al., 2009, 2010), mis on limbilise süsteemi olulised koostisosad ja arvatakse, et neil on motivatsiooni- ja tasustamisprotsessides võtmeroll. Erektsioonihäireid blokeerisid oksütotsiini antagonistid ja PVN elektrolüütiline kahjustus. Oksütotsiinist põhjustatud erektsioon kaotati ka kastreerimise teel ja testosterooni asendamine taastas erektsioonihäire (Argiolas ja Melis, 2004; Baskerville ja Douglas, 2008).

Oksütotsiin näib avaldavat autoaktivatsioonimehhanismi, mis hõlmab oksütotsiinergiliste retseptorite stimuleerimist, mis paiknevad sama oksütotsiinergilise neuroni rakkudes.Argiolas ja Melis, 2004). Selle seisukoha toetuseks on leitud, et oksütotsiinergiliste sünapside immunoreaktiivsed rakuorganismid mõjutavad oksütotsinergiliste neuronite rakukehasid nii hüpotalamuse supraoptilistes kui ka PVN tuumades (Teodoos, 1985). Mitmed tsentraalsed neurotransmitterid võivad samuti läheneda oksütotsiinergilisele süsteemile kui aktivaatoritele (nt dopamiin) või selle ülekande inhibiitoritele (nt opioidpeptiididele). Nende oksütotsiinergiliste neuronite aktivatsiooni, mis kontrollivad erektiilset funktsiooni ja seksuaalset käitumist, vahendab NOS aktiveerimine.

Arvatakse, et oksütotsiini retseptorite stimuleerimine suurendab Ca-d²⁺ sissevool oksütotsiinergiliste neuronite raku keha sees. Kooskõlas selle hüpoteesiga Ca²⁺ kanali blokaatorid vähendavad oksütotsiini poolt indutseeritud erektsiooni, eriti ω-conotoxin GVIA, mis on N-tüüpi pinge-sõltuva Ca selektiivne blokaator²⁺ kanalid. Ilmselt Ca suurenemine²⁺ sissevool põhjustab neuronite NOS (nNOS) aktivatsiooni, mille tulemusel suureneb NO toodang käibes. NO omakorda aktiveerib oksütotsinergilisi neuroneid, et vabastada oksütotsiin ekstrrahüpamaalsetes aju piirkondades ja seljaajus, et tekitada peenise erektsiooni.

PVN on rikkalike NOS-dega, mis esinevad oksütotsiinergiliste neuronite rakkude kehas, mis ulatuvad väljapoole hammaste aju piirkondi. Oxitocin-indutseeritud peenise erektsiooni vähendatakse NOS-i inhibiitoritega, mis manustatakse PVN-sse koos potentsiaaliga, mis on paralleelne nende ühendite poolt NOS-i inhibeerimisega (Melis et al., 1994c; Melis ja Argiolas, 1997). NO-desse süstitud NO-doonorid põhjustavad peenise erektsiooni episoode, mida vähendavad oksütotsiini retseptori antagonistid, mis on antud lateraalsesse vatsakesse. Mikrodialüüsi uuringud on näidanud, et oksütotsiiniga ravitud rottidel suureneb NO sisaldus samaaegselt peenise erektsiooniga.Melis et al., 1997c) ja see suurenemine väheneb NOS-i inhibiitoritega, mis manustatakse käibemaksule annustes, mis vähendavad peptiidi poolt indutseeritud peenise erektsiooni episoodide arvu. Mehhanismid, mille abil NO aktiveerib PVN oksütotsinergilisi neuroneid, mis kontrollivad erektiilset funktsiooni, ei ole teada. Guanylüültsüklaas ei ole ilmselt käibemaksu tasemel seotud (Melis ja Argiolas, 2011).

Seljaaju sisaldab oksütotsiinilisi kiude ja retseptoreid (Freund-Mercier jt, 1987; Uhl-Bronner jt, 2005) ja intratekaalne oksütotsiin kutsub esile peenise erektsiooni (\ tTang et al., 1998; Véronneau-Longueville jt, 1999; Giuliano ja Rampin, 2000a; Giuliano et al., 2001). Need oksütotsinergilised kiud pärinevad PVN-st ja aitavad kaasa vähenevatele radadele, mis kontrollivad spinaalse autonoomseid neuroneid, mis vahendavad peenise erektsiooni. Nad teevad sünaptilisi kontakte torakolumbia ja lumbosakraalse trombi dorsaalses sarvesarnases sümpaatilises ja parasümpaatilises kolonnis seljaaju neuronitega, mis innerveerivad CC-d (Marson ja McKenna, 1996; Giuliano ja Rampin, 2000a; Giuliano et al., 2001). Seega on PVN füsioloogilisel aktiveerimisel vabanenud oksütotsiin tugeva seljaajureaktori neuronite potentsiaalne aktivaator.

Vaatamata oma kesksele rollile närilistel erektsiooni puhul, pole veel teada, kas oksütotsiinil on inimestel sama tähtsus. Pärast süsteemset manustamist ei jõua oksütotsiin tõenäoliselt aju kontsentratsioonini, mis võib mõjutada erektsioonimehhanisme. Huvitav oleks oksütotsiini analoog (mitte-peptiid), mis on võimeline tungima vere-aju barjääri.

D. Noradrenaliin

Väike arv tuumasid, kaasa arvatud lookus ceruleus, saadavad noradrenergilisi kiude eesmise ja seljaaju juurde, sealhulgas need, mis kontrollivad peenise erektsiooni. Üldiselt on peenise erektsiooni supraspinaalses vahendamises osalevad noradrenergilised mehhanismid vähe. Noradrenergilised neuronid A5i piirkonnast ja lookus ceruleus projektist erektsiooniga seotud seljaaju tuumadele (Giuliano ja Rampin, 2000b). Olemasolevad andmed viitavad sellele, et keskne noradrenergiline aktiivsus stimuleerib seksuaalset funktsiooni, samas kui vähenenud aktiivsus pärsib seda (Bitran ja Hull, 1987). Arusaamad on peaaegu eranditult saadud eksperimentaalsest tööst, mis hõlmab a-adrenoretseptorite (AR) kaudu toimivate ainete manustamist. Mees seksuaalne käitumine pärssis α-ga rottidel₂-AR agonisti klonidiin MPOA-sse otse süstimise teel (Clark, 1988). Supressiooni inhibeeriti selektiivse a-e eeltöötlemisega₂-AR antagonistid (Clark et al., 1985), mis on kooskõlas nende ainete soodsate mõjudega erektsioonihäiretele rottidel (\ tClark et al., 1985). Siiski, kuigi mitu α₂-AR-antagonistid, eriti yohimbiin, on näidanud, et nad suurendavad rottidel seksuaalset reaktsiooni, ED-ga meestel on suhteliselt madal terapeutiline efektiivsus (vt lõik VIII.C), mis seab kahtluse alla kesksete noradrenergiliste mehhanismide tähtsuse erektiilses funktsioonis.

E. Aminohapped

N-metüül-d-aspartiinhape (NMDA), NMDA retseptori alatüübi selektiivne agonist, kuid mitte amino-3-hüdroksü-5-metüül-isoksasool-4-propioonhape (AMPA), AMPA retseptori alatüübi selektiivne agonist, või trans(1) -amino-1,3-tsüklopentaandikarboksüülhape, mis on metabotroopse retseptori alamtüübi selektiivne agonist, leiti, et see võib vabalt liikuvate rottide käibemaksule süstimisel tekitada peenise erektsiooni.Melis et al., 1994b; Argiolas ja Melis, 2005). NMDA toimet takistasid NMDA retseptori antagonistid, nagu näiteks dizokilpiinmaleaat (MK-801) ja oksütotsiini antagonisti intratserebroventrikulaarne manustamine (Melis et al., 1994b). Isaste rottide MPOA-s vabaneb glutamaat kopulatsiooni ajal (Dominguez, 2009) ja mikroinjektsioonid l-glutamaat MPOA-sse põhjustas intravaskulaarse rõhu suurenemise (Giuliano et al., 1996). Arvatakse, et NOS signaaliülekande rada vahendab NMDA toimet, kuna NOS inhibiitorite intratserebroventrikulaarne manustamine PVN blokeeris NMDA efekti (Argiolas, 1994; Melis et al., 1994a). Täiendavat toetust andsid järeldused, et käibemaksuga süstitud NMDA viib ka NO metaboliitide kontsentratsiooni suurenemiseni selles piirkonnas (Melis et al., 1997b). On tõenäoline, et NMDA retseptorid, mis vahendavad peenise erektsiooni, paiknevad oksütotsinergiliste neuronite rakukehades, sest eksitatoorsed aminohapet sisaldavad närvilõpmed mõjutavad oksütotsiinergiliste rakkude kehasid PVN-s (van den Pol, 1991). NMDA proerektiilset toimet vahendab seega oksütotsinergilise neurotransmissiooni aktiveerimine ja tühistatakse selektiivse oksütotsiini retseptori antagonisti poolt, mis on antud lateraalsesse vatsakesse, kuid mitte käibemaksusse.Argiolas, 1999). NDA NMDA retseptorite vahendatud aktivatsioon võib olla sekundaarseks suurenenud Ca suhtes²⁺ oksütotsiinergiliste rakkude keha kaudu Ca kaudu²⁺-kanaliga ühendatud NMDA retseptorid. NO omakorda aktiveerib oksütotsiinilise ülekande. Kuid NMDA poolt põhjustatud blokeerivate erektsioonide hulka, mis süstiti käibemaksusse, ka selles südamikus süstitud ω-conotoxin ebaefektiivsus näitab, et ω-conotoxin-tundlikud N-tüüpi kaltsiumikanalid ei vastuta selle vahendamise eest (Succu jt, 1998). Peenise erektsiooni vahendavate paraventrikulaarsete oksütotsinergiliste neuronite aktiveerivate glutamatergiliste projektsioonide päritolu ei ole teada.

Roti seljaaju sisaldab retseptoreid nii NMDA kui ka AMPA jaoks. Anesteseeritud rottidel põhjustasid NMDA ja AMPA retseptorite glutamatergiliste agonistide kombineeritud manustamine intrakavernoosse rõhu suurenemise seljapeenise närvi stimulatsiooni puudumisel.Rampin et al., 2004). Eeldati, et genitaalide stimuleerimisel vabanenud ja AMPA ja NMDA retseptorite toimel vabanev glutamaat on tugev seljaaju proerektiilvõrgu aktivaator. Tuleb veel kindlaks teha, kas glutamiinergilisi mehhanisme mõjutavad ravimid on inimestel ED-ravis kasulikud.

F. GABA

Uuringud GABA rolli kohta peenise erektsioonis näitavad, et see neurotransmitter võib toimida peenise erektsiooniga seotud autonoomse ja somaatilise refleksi raja inhibiitormodulaatorina.de Groat ja Booth, 1993). Isastel rottidel on hüpotalamuse mediaalse eeloptika piirkonnas mõõdetud GABA kõrgeid kontsentratsioone (Elekes et al., 1986) ja GABAergilised kiud ja retseptori saidid on paiknenud sakraalse parasümpaatilise tuuma ja bulbocavernosus motor-tuumaga (Bowery jt, 1987; Magoul et al., 1987). Muskimooli süstimine (GABA_A retseptori agonist) vähendas annusest sõltuval viisil apomorfiini ja NMDA poolt põhjustatud peenise erektsiooni ja haukkumist. Peenise erektsiooni vähenemine (ja ärkamine) oli paralleelne samaaegse NO vähenemisega²⁺ ja ei³⁺ suurendama. Seevastu baklofeen (GABA_B retseptori agonist) oli ebaefektiivne (Melis ja Argiolas, 2002). GABA süstimine_A retseptori agonistid MPOA-sse vähenenud isaste rottide kopulatsiooniFernández-Guasti jt, 1986), samas kui GABA süstimine_A retseptori antagonistid sellesse piirkonda suurendasid sellist käitumist (Fernández-Guasti jt, 1985). Süsteemne manustamine või intratekaalne süstimine GABA lumbosakraalsel tasemel_B retseptori agonisti baklofeen vähendas erektsioonide esinemissagedust rottidel (\ tBitran ja Hull, 1987). GABA aktiveerimine_A PVN retseptorid vähendasid apomorfiini, NMDA-d ja oksütotsiinist põhjustatud peenise erektsiooni ja haukumist isastel rottidel (Melis ja Argiolas, 2002). Selline aktiveerimine vähendas ka heksareliini analoogpeptiidide poolt indutseeritud peenise erektsiooni, vähendades NO aktiivsuse suurenemist, mis samaaegselt esineb selles hüpotalamuses (Succu jt, 2003).

GABA stimuleerimine_A ja GABA_B retseptorid võivad tekitada erinevaid (nt inhibeerivaid või erutavaid) toimeid ärkvel ja peenise erektsioonil, sõltuvalt aju piirkonnast, milles nad toimivad. GABA_A PVN inhibiitorid pärsivad erinevates kontekstides esinevat haaramist ja peenise erektsiooni ning näitavad, et seda inhibeerimist vahendab NOS aktivatsiooni vähenemine, mis toimub nende hüpotalamuse tuuma käitumuslike reaktsioonide ajal. Hoolimata GABA füsioloogilisest tähtsusest erektsiooniks, ei näi GABA mehhanismidele häireid tekitavaid ravimeid välja töötamaks ED raviks.

G. Adrenokortikotropiin ja sellega seotud peptiidid

Melanokortiinidel on ajus suur mõju.Bertolini jt, 2009). Pro-opiomelanokortiini prekursori proteolüütiline lõhustamine põhjustab mitmeid peptiide, sealhulgas adrenokortikotropiini ja a-MSH, mis mõlemad on seotud erektsioonihäiretega. Pärast intratserebroventrikulaarset või hüpotalamuse periventrikulaarset süstimist mitmesugustes loommudelites indutseerivad nad peenise erektsiooni ja ejakulatsiooni, peibutamist, venitamist ja haukumist (Wessells et al., 2005; King et al., 2007). Näidati, et need toimed on androgeenist sõltuvad, sest need kaotati kastreerimise teel ja neid saab täielikult taastada kastreeritud loomade ravimisel testosterooniga (Bertolini jt, 1975). Tähelepanuväärne on see, et adrenokortikotropiin ja adrenokortikotropiinitaolised peptiidid ei suurendanud sotsiaalset koostoimet rottidel, sest nad ei püüdnud seksuaalse stimulatsiooni perioodil partneritega kopuleerida (Bertolini ja Gessa, 1981).

Nüüd on selge, et enamik, kui mitte kõik, a-MSH / adrenokortikotropiini peptiidide toimed vahendatakse melanokortiini (MC) retseptorite spetsiifiliste alatüüpide kaudu. Viiest kloonitud melanokortiini retseptori alatüübist ainult MC₃ ja MC₄ retseptorid on tuvastatud kesknärvisüsteemi piirkondades, mis on seotud peenise erektsiooni \ tWikberg jt, 2000), eriti hüpotalamuse käibemaks. α-MSH / adrenokortikotropiini peptiidid näivad toimivat hüpotalamuse periventrikulaarses piirkonnas ja hoolitsemine, venitamine ja haukumine, kuid mitte peenise erektsioon, näivad olevat vahendatud MC poolt.₄ retseptorid (Vergoni et al., 1998; Argiolas et al., 2000). Väärib märkimist, et MC₃ retseptori tihedus hüpotalamuses ja limbilistes süsteemides (Wikberg, 1999) piirkonnad, mis on erektsioonihäirete jaoks olulised. Siiski esineb vastandlikke andmeid selle kohta, milline retseptor vahendab erektsiooni. MC₄ MC-indutseeritud erektsiooni peamiseks efektoriks on retseptor.Martin ja MacIntyre, 2004), kuid MC rolli₃ retseptor on halvasti mõistetav.

Kaltsiumikanalid näivad vahendavat α-MSH / adrenokortikotropiini peptiidide toimet, kuna N-tüüpi kaltsiumikanali blokaatori ω-konotoksiini intratserebroventrikulaarne süstimine takistab adrenokortikotropiini toimet (Argiolas et al., 1990). Intratserebroventrikulaarne süstimine l-NAME inhibeeris oluliselt adrenokortikotropiini poolt põhjustatud erektsiooni, kuid mitte venitamist ja hooldust. Mõlemad käibemaksu kahjustused (Argiolas et al., 1987) ja ω-konotoksiini süstimine sellesse tuuma (Argiolas et al., 1990) ei muutnud adrenokortikotropiini erektsiooni induktsiooni. See tähelepanek koos tõenditega, et ergastavad aminohapped ei mõjuta adrenokortikotropiini toimet (Melis et al., 1992a), viitavad sellele, et hüpotalamuse ala või adrenokortikotropiini erektsiooni esilekutsumise eest vastutav toimemehhanism erineb dopamiini või oksütotsiini toime kohta PVN-s. Siiski tundub, et NO on seotud adrenokortikotropiini toimega (Poggioli jt, 1995). Leiti, et magnotsellulaarsed oksütotsiini neuronid osalevad meessoost seksuaalse käitumise tsentraalses regulatsioonis ning mõned a-MSH kesksed mõjud on tõenäoliselt magnotsellulaarsete oksütotsiini neuronite vahendusel (Caquineau et al., 2006).

On välja pakutud seljaaju melanokortiini retseptorite proerektiilseid funktsioone ja seljaaju MC₄ on näidatud retseptori mRNA ekspressiooni (Van der Ploeg jt, 2002). MC-retseptori agonisti melanotaani-II (MT-II) intratekaalne süstimine nimmepiirkonna seljaaju annusest sõltuvalt suurendas isastel rottidel spontaanset erektsiooni (Wessells et al., 2003) See toime kõrvaldati MC retseptori antagonisti Ac-Nle-tsüklo (Asp-His-d-2-Nal-Arg-Trp-Lys) -NH₂ (SHU-9119). Kui SHU-9119i manustati intratserebroventrikulaarselt, ei blokeerinud see MT-II spinaalselt indutseeritud erektsiooni. Need tulemused viitavad sellele, et erektsiooni alustamiseks toimivad MC-retseptori agonistid sõltumatutele seljaaju lookustele.

H. Opioidpeptiidid

Endogeensete opioidpeptiidide eeldatakse osalemist meeste seksuaalsete reaktsioonide reguleerimises, sest seksuaalset düsfunktsiooni on täheldatud kliiniliselt pikaajaliste opiaatide kasutamisega meestel (Cushman, 1972; Crowley ja Simpson, 1978). Metadooni või buprenorfiini säilitusravi saavatel meestel esines kõrge ED esinemissagedus, mis oli seotud hüpogonadismi ja depressiooniga (Hallinan et al., 2008).

Morfiini või teiste opioidide süsteemsel manustamisel on eksperimentaalselt surutud koertel käitumist isastel rottidel.McIntosh et al., 1980; Pfaus ja Gorzalka, 1987). β-endorfiini süstimine isaste rottide aju vatsakestesse või MPOA-sse nõrgendab kopulatoorset käitumist (McIntosh et al., 1980; Hughes et al., 1987). Morfiin, mis süstiti süsteemselt või isastel rottidel, takistab peenise erektsiooni, mis on põhjustatud oksütotsiini või subkutaanse dopamiini intratserebroventrikulaarsest manustamisest (Melis et al., 1992b) ja NMDA (Melis et al., 1997a) ja kannabinoidi antagonistid (Succu jt, 2006) sisestatakse käibemaksuga. Kuid ð opioidiretseptori selektiivse agonisti sarnane rakendamine ei muuda apomorfiini või oksütotsiini poolt indutseeritud erektsioonihäireid (Melis et al., 1997d). Need tõendid ja tõendusmaterjal selle kohta, et opiaatide antagonist naloksoon manustab süsteemselt morfiini tsentraalset ennetavat toimet rottidel, on toetanud veendumust, et μ retseptorid PVN kontol sisaldavad morfiini efekti (Melis et al., 1997d; Succu jt, 2006). Pärast apomorfiini, oksütotsiini või NMDA lokaalset manustamist vähenesid VAT metaboliitide kontsentratsioonid pärast morfiini manustamist PVN-sse, mis näitab, et morfiini toime surub NO-vahendatud erektsiooninduktsiooni mehhanismi sellel tasemel (Melis et al., 1997a,d; Succu jt, 2006). Praegused andmed toetavad hüpoteesi, et opioid-μ retseptori stimuleerimine takistab tsentraalse erütsiini neurotransmissioonile lähenevate mehhanismide inhibeerimist tsentraalse erektsiooni poolt.

I. Atsetüülkoliin

Atsetüülkoliini (ACh) roll peenise erektsiooni reguleerimisel kesktasandil on peamiselt järeldatud piiratud neurofarmakoloogilistest uuringutest, mis hõlmavad süsteemselt ja / või intratserebriaalselt manustatud muskariini agoniste ja antagoniste ning ajukahjustuste uuringuid.Hull et al., 1988a,b; Maeda et al., 1990, 1994,b). Need uuringud on näidanud, et kolinergilised mehhanismid, mis näivad näiliselt olevat hipokampuses ja MPOA-s, võivad omada erektiilfunktsiooni reguleerivat rolli.

J. Hexarelini analoogpeptiidid

Hexareliini analoogpeptiidid pärinevad heksareliinist, peptiidist, mis algselt iseloomustas selle võimet vabastada kasvuhormoon laboratoorsetes loomades ja inimestel (Argiolas ja Melis, 2005). Leiti, et mõned neist peptiididest on võimelised esile kutsuma peenise erektsiooni, kui neid süstiti PVN-sse ja vähemal määral süsteemselt (Melis et al., 2001; Argiolas ja Melis, 2005). Leiti, et mõnedel VAT-i süstitud heksareliini analoogpeptiididel on tugevus peenise erektsiooni indutseerimiseks, mis on molaarselt võrreldav dopamiini agonistide oksütotsiini ja NMDA omaga (Melis et al., 2000). Olemasolevad eksperimentaalsed tõendid näitavad, et heksareliini analoogid kutsuvad esile peenise erektsiooni, aktiveerides paraventrikulaarseid oksütotsinergilisi neuroneid, mis ulatuvad väljapoole hammaste ajupiirkonda. Tõepoolest, nende proerektiilne toime väheneb oksütotsiini antagonisti poolt, mis on antud lateraalsesse vatsakesse, kuid mitte käibemaksusse.Melis et al., 2001). Struktuur-aktiivsuse seosed uuringud näitavad, et proerektiilse aktiivsusega peptiidid kutsuvad esile peenise erektsiooni, stimuleerides spetsiifilisi retseptoreid, mis ei ole eelnevalt iseloomustatud ja mis vahendavad kasvuhormooni vabanemist ja toitumisharjumusi (Melis et al., 2000). Need retseptorid paiknevad tõenäoliselt oksütotsiinergiliste neuronite rakkude kehal, mis vahendavad peenise erektsiooni (Melis et al., 2001). Ilmselt indutseerib heksareliiniretseptorite aktiveerimine peenise erektsiooni, suurendades Ca²⁺ sissevool oksütsinergiliste neuronite rakuorganismidesse, mis põhjustab NOS-i aktivatsiooni, nagu on kirjeldatud dopamiini agonistide oksütotsiini ja NMDA puhul. NO omakorda aktiveerib oksütotsinergilised neuronid. Vastavalt sellele toimub heksareliini analoogi peptiidi poolt indutseeritud peenise erektsioon koos suurenenud NO produktsiooniga PVN-s ja seda saab vältida paraventrikulaarse NOS inhibeerimise ja N-tüüpi pinge-sõltuva Ca blokaadi abil.²⁺ kanalid konotoksiiniga (Melis et al., 2000) ja oksütotsiini retseptori antagonistid, mis on antud lateraalsesse vatsakesse, kuid mitteMelis et al., 2001; Argiolas ja Melis, 2005). Heksareliinisüsteemi tähtsus inimestel erektsiooniks ei ole teada ja kas ED-ravi jaoks on ravimite jaoks võimalik välja töötada heksareliini analoogpeptiidid.

K. Kannabinoidid

Endogeensete ja eksogeensete kannabinoidide manustamine on seotud peenise erektsiooni muutustega ja meeste seksuaalse käitumise moduleerimisega (Shrenker ja Bartke, 1985; Ferrari et al., 2000). Kannabinoidi CB1 retseptori antagonist N-(piperidin-1-yl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1Hpürasool-3-karboksimiidvesinikkloriid (SR 141716A) indutseeris käibele süstimisel erektsiooni (Melis et al., 2004) ja võimendas peenise erektsiooni vastuseid apomorfiinile rottidel (\ tda Silva jt, 2003). SR 141716A pro-erektiilset toimet vähendas NMDA retseptorite blokeerimine ja NOS inhibeerimine, kuid mitte dopamiini või oksütotsiini retseptorite blokeerimine PVN-s. Kui oksütotsiiniretseptori antagonistid manustati lateraalsesse vatsakesse, blokeeriti erektsioonimeetmed siiski.Melis et al., 2004). Kannabinoid-CB1-retseptoreid on näidatud käibemaksus ja need võivad mõjutada erektsioonihäireid ja seksuaalset aktiivsust, võimalusel moduleerides erektsiooni funktsiooni vahendavaid paraventrikulaarseid oksütotsinergilisi neuroneid.Melis et al., 2004). Ei saa välistada, et SR 141716 indutseeris peenise erektsiooni mehhanismiga, mis hõlmab ergastavat aminohappe neurotransmissiooni, põhjustades nNOSi aktivatsiooni paraventrikulaarsetes oksütotsinergilistes neuronites (Melis et al., 2006).

L. Pro-VGF-st tuletatud peptiidid

. vgf geen, mis kodeerib VGF-i (noncronymic), 617-aminohappe prekursorvalku, mis on koespetsiifilise ekspressioonimustriga piiratud neuronitega kesk- ja perifeerses närvisüsteemis ning spetsiifilistes endokriinsete rakkude populatsioonides (Levi et al., 2004). Immunotsütokeemilised uuringud on paljastanud arvukalt VGF-i sisaldavaid neuronaalseid kiude ja terminale, sealhulgas selle parvotsellulaarseid komponente, ja paljusid VGF-immuunvärvitud neuronaalseid terminaale, mis sattusid parvotsellulaarsetesse oksütotsinergilistesse neuronitesse (Succu jt, 2004). On näidatud, et mõned pro-VGF-st pärinevad peptiidid indutseerivad peenise erektsiooni isaste rottide käibemaksule süstimisel. Need peptiidid pärinevad VGF proteolüütilisest lõhustamisest. Siiani on rottide pro-VGF C-terminaalsest osast saadud viie peptiidi mõju uuritud pärast PVN süstimist (Argiolas ja Melis, 2005). VGF588-617-i poolt indutseeritud peenise erektsiooni vähendati 10% võrra l-NAME ja oksütotsiini retseptori antagonist, kui need manustatakse külgkambri, kuid mitte siis, kui nad süstitakse käibemaksusse (Succu jt, 2004). Arvati, et pro-VGF-st saadud peptiidid hõlbustavad erektsioonihäireid, suurendades oksütotsinergilist neurotransmissiooni.

Olemasolevad andmed näitavad, et VAT-s võib pro-VGF-st pärinevaid peptiide vabastada füsioloogilistes tingimustes, et mõjutada seksuaalset funktsiooni, aktiveerides peenise erektsiooni vahendavaid paraventrikulaarseid oksütotsinergilisi neuroneid. VGF-i peptiidide pro-erektiilne toime esineb samaaegselt paraventrikulaarse NO produktsiooni suurenemisega, mis on vähenenud NOS-i inhibeerimisega, nagu on leitud teiste ühendite puhul, mis indutseerivad peenise erektsiooni, kui süstiti käibemaksuga (Succu jt, 2005). Tuleb märkida, et VGF-knockout hiirtel esineva pro-VGF-i valgu ja selle derivaatide puudumine põhjustas oluliselt seksuaalse käitumise, seksuaalse küpsemise ja viljakuse (Salton et al., 2000).

M. Lämmastikoksiid

NO-i roll peenise erektsiooni keskses neuromediatsioonis ilmnes pärast tähelepanekuid, et NOS-i inhibiitorite süstimine intratserebroventrikulaarselt või PVN-sse takistas dopamiini agonistide oksütotsiini ja adrenokortikotropiini poolt rottidel indutseeritud peenise erektsiooni vastuseid 5-HT poolt._2C-agonistid või NMDA (Andersson, 2001; Argiolas ja Melis, 2005) NOS-i inhibiitorite inhibeerivat toimet ei täheldatud, kui neid ühendeid süstiti koos l-arginiin, NO substraat. Seda kinnitasid varsti teised uuringud, mis näitavad, et NO doonorid, aga ka suured annused l-arginiin, mis süstiti PVN-sse, põhjustab peenise erektsiooni episoode, mis ei ole eristatavad dopamiini agonistide NMDA ja oksütotsiiniga (Argiolas, 1994; Melis ja Argiolas, 1995; Melis et al., 1997a,b,d). Mehhanism, mille abil need ühendid kutsuvad esile peenise erektsiooni, on ilmselt sekundaarne NO vabanemise suhtes, mis omakorda põhjustab oksütotsinergiliste neuronite aktivatsiooni. NO otsesed mõõtmised MPOA-s näitasid kopulatsiooni käitumisega seotud NO vabanemist. NOS inhibiitori lokaalne manustamine vähendas NO vabanemist ja kopulatsiooni käitumist (Sato et al., 1998, 1999). Mitte toodangu suurenemine käibemaksu ajal mittekontaktse paigaldamise ja kopulatsiooni ajal (Melis et al., 1998). PVN on üks aju piirkondadest, mis sisaldavad kõrgeimaid NOS-i tasemeid ja ensüüm esineb oksütotsiinergiliste neuronite rakukehades. NO doonorite proerektiilne toime on välditud oksütotsiini antagonistide süstimisega külgkambri. Endogeense või eksogeense NO aktiveeriv mehhanism oksütotsinergiliste neuronite vabastamiseks, et vabastada oksütotsiin käibemaksust kaugel asuvates aju piirkondades, on endiselt teadmata. Kuna käibemaksuga süstitud guanüültsüklaasi (GC) inhibiitorid (nt metüleensinine) ei suuda takistada narkootikumide poolt põhjustatud peenise erektsiooni ja 8-bromo-cGMP, mis on süstitud käibemaksusse, ei tekita erektsiooni, on tehtud ettepanek, et NO tegevus ei ole seotud GC aktiveerimisega (Melis ja Argiolas, 1997). Täiendav järeldus, et NO-i eemaldaja hemoglobiin ei takista peenise erektsiooni, hoolimata sellest, et see vähendab NO taset PVN-s, viitab sellele, et NO toimib pigem intratsellulaarse kui intertsellulaarse modulaatorina erektiilse reaktsiooni puhul, mis hõlmab käibemaksu.Melis ja Argiolas, 1997).

Seljaajus näitab NOS-i sisaldavate neuronite levik, et NO mängib rolli seljaaju neurotransmissioonis, kaasa arvatud pregangloonne sümpaatiline ja parasümpaatiline, somatosensoorne, vistseraalne sensoorsus ja võimalik, et ka mootoriteed (Valtschanoff et al., 1992; Dun et al., 1993; Saito et al., 1994; Burnett et al., 1995). Seljaaju tasemel ei ole NO funktsionaalne roll erektsiooniks teada.

N. Prolactin

Hüperprolaktineemia võib vähendada seksuaalset käitumist ja vähendada meeste seksuaalset toimet.Drago, 1984; Krüger et al., 2005) ja pärssida suguelundite reflekse rottidel (\ tRehman et al., 2000). Rehman et al. (2000) näitas hüperprolaktineemia keskset neuroloogilist toimet erektiilfunktsioonile. Hüpogonadism ei aidanud kaasa peenise reflekside halvenemisele, mida tõendab asjaolu, et testosterooni asendamine ei taastanud depressiooniga tsentraalselt vahendatud peenise reflekse.

Lühiajalise ja pikaajalise prolaktiini ravi isastel rottidel võib siiski avaldada seksuaalsele käitumisele stimuleerivat ja inhibeerivat toimet (Cruz-Casallas jt, 1999) Samal ajal tõestati, et lühiajalise ja 5-i keskse prolaktiini ravi korral on striata dopamiinergiline aktiivsus suurenenud ja vähenenud.Cruz-Casallas jt, 1999), toetades seisukohta, et prolaktiini toime on seotud striataalse dopamiinergilise aktiivsuse muutustega. On näidatud, et prolaktiin inhibeerib MPOA-le dopamiinergilist incertohypothalamic'i rada.Lookingland ja Moore, 1984). Inimestel on endiselt ebaselge, kas hüperprolaktineemia negatiivsed mõjud erektsioonihäirele vahendatakse tsentraalselt seksuaalse huvi ja sugutungi vähendamise teel (Carani et al., 1996) või prolaktiini otsese toime kaudu CC silelihaste kontraktiilsusele. Koertel pakuti otsest mõju CC-le (Ra et al., 1996). Igal juhul tundus mõju sõltumatu tsirkuleerivast testosterooni tasemest ja gonadiini telje funktsioonist (Sato et al., 1997).

O. Seksuaalsed hormoonid

On näidatud, et androgeenidel, eriti testosteroonil, on nii kesk- kui ka perifeersed toimed, mis võivad mõjutada peenise erektsiooni (Traish et al., 2007; Buvat jt, 2010). Need on vajalikud (kuigi need ei ole piisavad) meeste seksuaalse soovi jaoks, on olulised libiido säilitamisel ja neil on oluline roll erektsioonivõime reguleerimisel (Mills et al., 1996; Gray et al., 2005; Gooren ja Saad, 2006; Traish et al., 2007; Buvat jt, 2010). Normaalse sugunäärme funktsiooniga meestel puudub seos tsirkuleeriva testosterooni taseme ja seksuaalse huvi, aktiivsuse või erektsiooni funktsiooni vahel.Krause ja Müller, 2000). Pärast kastreerimist meestel või muudel põhjustel, mis põhjustavad androgeenide taseme langust, on üldiselt libiido langus ja mõnikord erektsiooni- ja ejakulatsioonifunktsioonid. Testosterooni manustamine taastab seksuaalse huvi ja sellega seotud seksuaalse aktiivsuse hüpogonaalsetes või kastreeritud täiskasvanud meestes (Skakkebaek et al., 1981; O'Carroll jt, 1985; Traish et al., 2007; Buvat jt, 2010). Testosterooni annuse-vastuse suhted seksuaalse funktsiooni ja visuospatiaalse tunnetuse puhul erinevad vanematest ja noortest meestest; eakatel patsientidel on normaalseks seksuaalseks toimimiseks vaja suuremaid testosterooni \ tGray et al., 2005).

Eelmine osa Järgmine osa

IV. Perifeerne määrus

Nagu mainitud, algab peenise erektsioon pärast perifeersete ja / või tsentraalselt genereeritud stiimulite tsentraalset töötlemist ja integreerimist. Peenise erinevad struktuurid saavad sümpaatilist, parasümpaatilist, somaatilist ja sensoorset innervatsiooni (Dail, 1993; Hedlund et al., 1999) ja närvid sisaldavad erinevaid saatjaid. Närvipopulatsioonid on liigitatud adrenergiliseks, kolinergiliseks ja nonadrenergiliseks, nonholiinergiliseks (NANC). Igat tüüpi närvid võivad sisaldada rohkem kui ühte tüüpi saatjat. Seega võivad NANC närvid sisaldada mitte ainult neuropeptiide, vaid ka saatjaid ja saatja / modulaatori genereerivaid ensüüme, nagu NOS ja heme hapnikugaasi (HO). NANC-saatjaid / modulaatoreid võib leida ka nii adrenergilistes kui kolinergilistes närvides, mis peaksid muutma närvipopulatsioonide määratlemise olulisemaks nende saatja sisu põhjal. Seega näib, et üks oluline närvipopulatsioon CC-s sisaldab mitte ainult ACh-i, vaid ka NOS-i, vasoaktiivset soolepeptiidi (VIP) ja neuropeptiidi Y (Hedlund et al., 1999, 2000,b).

Sinusoidide ja peenise veresoonte närvid ja endoteel toodavad ja vabastavad saatjaid ja modulaatoreid, mis mõjutavad peenise silelihaste kontraktiilset seisundit (Joon. 3). Lisaks võib neil olla ka muid olulisi funktsioone.

Joon. 3.

Vaata suuremat versiooni:

Joon. 3.

Peenise veresoontes ja korpuse cavernosa silelihases tasakaalustab kontraktantide ja lõõgastavate tegurite vahel peenise veresoonte ja silelihaste taset. See omakorda määrab peenise funktsionaalse oleku: põlengu ja lõtvuse, paisumise ja erektsiooni.

Eelmine osa Järgmine osa

V. saatjad ja vahendajad

A. Noradrenaliin

NA, mis vabaneb adrenergilistest närvidest, stimuleerib AR-d peenise veresoontes ja CC-s, tekitades Ca-ga kokkutõmbumist.²⁺ sisenemine nii L-tüüpi kui ka 2-aminoetoksüdifenüülboraadi suhtes tundlike retseptoritega kanalite kaudu, samuti Ca \ t²⁺ valgu kinaasi C (PKC), türosiinkinaaside ja Rho kinaasi poolt vahendatud sensibiliseerimismehhanismid. Üldiselt on aktsepteeritud, et see tooniline toime hoiab peenise salakaval kujul (Andersson ja Wagner, 1995; Simonsen et al., 2002; El-Gamal jt, 2006; Villalba jt, 2007, 2008; Prieto, 2008). Becker et al. (2000) leidis, et inimestel kaasnes peenise erektsiooniga märkimisväärne NA vähenemine südamepuudulikkuse veres, samas kui adrenaliini kontsentratsioon suurenes.

Mõlemad α₁- ja a₂-AR-id on näidatud inimese CC koes (Prieto, 2008), kuid olemasolev teave toetab postjunktiivse a funktsionaalse domineerimise seisukohta₁-AR-d kokkutõmbumiseks, samas kui NA-d läbi funktsionaalse a₂-AR-d võivad reguleerida mitte ainult oma vabastamist, vaid ka NO-d (Prieto, 2008). Kõigi a alatüüpide mRNA-d₁-AR-d, millel on suur afiinsus prasosiini suhtes (α_1A, α_1Bja α_1D) on näidatud inimese CC koes. Kuid, Goepel jt. (1999) näitas, et α ekspressioon_1A, α_1Bja α_2A ülekaalus retseptorvalgud ja et a_1D-AR esineb ainult mRNA tasemel. Funktsionaalne a₁-AR valke inimese CC koes iseloomustati Traish jt. (1995a,b) kasutades retseptoriga seonduvaid ja isomeetrilisi pingeid. Nende tulemused näitasid α olemasolu_1A, α_1Bja α_1D-AR-id ja nad soovitasid, et kaks või võib-olla kolm retseptori alamtüüpi vahendavad NA-indutseeritud kontraktsiooni selles koes. Täiendav α₁-AR alatüüp, millel on madal afiinsus prasosiini suhtes, α_1L, mis tõenäoliselt esindab a konformatsioonilist seisundit_1A-AR, on osutunud oluliseks inimese peenise erektsiooni kudedes. Morton jt. (2007) hinnati dorsaalsete ja cavernosa peenise arterite vastust küüliku α-AR-selektiivsetele agonistidele ja antagonistidele. Nad leidsid valdava funktsionaalse α_1A-AR-populatsioon, millel on vähe tõendeid teiste α kohta₁-AR alatüübid süvendite arterites; näis olevat tõendeid α olemasolu kohta₂-AR-d dorsaalsetes arterites, mis pakuvad toiteväärtust. Autorid järeldasid, et α₁-AR antagonistid, millel on afiinsus mõlema a suhtes_1A-AR ja α₂-AR-l on potentsiaalselt erektiilsed omadused, kusjuures nende kombinatsioon võib olla kõige tõhusam. Rottidel α_1B- ja a_1L-AR-alatüübid tundusid funktsionaalselt olulised erektiilse funktsiooni jaoks (Sironi jt, 2000) Kuid, Hussain ja Marshall (1997) leidis, et α_1D-AR on ülekaalus mitmes süsteemses roti veres in vitro ja Mizusawa jt. (2002b) samuti leiti tõendeid α funktsionaalse domineerimise kohta_1D-AR alatüüp rottide erektsioonihakkudes. Sironi jt. (2000) soovitasid, et alatüübi selektiivsusega a-antagonistid_1B- ja / või a_1L-AR-d võivad pakkuda ED ravis eeliseid. Kuid α jaotus₁-AR alatüübid peenis ja süsteemsetel veresoontel ei pruugi küüliku, rottide ja inimeste puhul olla samad (Rudner jt, 1999).

MRNA ekspressioon α jaoks_2A-, α_2B- ja α_2C-AR-d on näidatud kogu inimese CC koes. Radioligandi sidumine näitas spetsiifilist a-d₂-AR seondumissaidid ja funktsionaalsed katsed näitasid, et selektiivne a₂-AR agonist 5-bromo-N- (4,5-dihüdro-1H-imidasool-2-üül) -6-kinoksalinamiin (UK14,304) indutseeris inimese CC silelihaste isoleeritud ribade kontsentratsioonist sõltuvat kokkutõmbumist (Gupta jt, 1998; Traish et al., 1997, 1998). Kas need on α₂-AR-d on CC-silelihaste toonide kontraktsioonireguleerimise seisukohalt olulised, kuid need on veel ebaselged. Nagu mainitud, funktsionaalne a₂-AR-id on näidanud, et need inhibeerivad stimuleeritavat NA vabanemist närvidest inimese CC-s. Funktsionaalse a stimuleerimine₂-AR-d hobuste peenise resistentsuse arterites inhibeerisid ka lõõgastavat vahendavat NANC-saatja vabanemist (Simonsen jt, 1997a,b; Prieto, 2008). See võib olla mehhanism, mille abil NA säilitab ärevuse.

B. Endoteliinid

Endoteliinid (ET-d) on näidatud peenise erektsiooni kudedes ja neil võib olla erektsiooni funktsioonides erinev roll, sealhulgas CC silelihaste toonide säilitamine (Andersson ja Wagner, 1995; Andersson, 2001; Ritchie ja Sullivan, 2011). Inimese CC koe endoteelis on täheldatud intensiivset ET-sarnast immunoreaktiivsust; CC-silelihases on täheldatud ka immunoreaktiivsust. ET-1i sidumissaidid on näidatud autoradiograafia abil veresoontes ja CC koes. Nii ET_A ja ET_B inimese CC silelihaste membraanides on leitud retseptoreid ja ei saa välistada, et mõlemad retseptori alatüübid on funktsionaalsed (Andersson, 2001).

ET-1 tugevalt (vähemalt 2 kuni 3 -log ühikut tugevam kui α₁-AR agonistid) põhjustavad peenise eri silelihastes aeglaselt arenevaid, kestvaid kontraktsioone: CC, cavernosal artery, sügav seljaveen ja peenise ümbermõõt. Inimese CC-koes võib kontrakte esile kutsuda ka ET-2 ja ET-3, kuigi need peptiidid on vähem tõhusad kui ET-1. ET-1i poolt esile kutsutud kontraktsioonid näivad sõltuvat mitmest mehhanismist: kaltsiumivoogude transmembraansest voolust (pinge-sõltuvate ja / või retseptoriga töötavate kaltsiumikanalite kaudu), inositooli 1,4,5-trisfosfaadi mobilisatsioon (IP₃) - tundlikud intratsellulaarsed kaltsiumivarud ja kaltsiumi sensibiliseerimine Rho-Rho kinaasi raja kaudu (\ tAndersson ja Wagner, 1995; Ritchie ja Sullivan, 2011).

ET-d võivad toimida ka teiste ainete (nt NA) kontraktiilse efekti modulaatoritena. Mumtaz et al. (2006) hindas ET-1i mõju ja selle võimalikku rolli α-s₁-AR rada erektsiooniprotsessi ajal, kasutades elundi vanni uuringuid küüliku CC silelihasel. ET_A leiti, et retseptoritel on suurem roll kui ET-l_B retseptorid ET-1-i poolt indutseeritud kontraktsioonis, kuid a₁-AR-sõltuv rada ei hõlmanud ET-d_A või ET_B retseptorid. See ei välista positiivset suhtlemist radade vahel (Andersson, 2003; Wingard jt, 2003). Wingard jt. (2003) rottidel CC näitas, et ET-1 (madalates kontsentratsioonides) suurendas α toimet₁-AR stimulatsioon ja põhjustas CC membraanifraktsioonis RhoA 4-i suurenemise.

ET-i roll_B retseptoreid ei ole selgitatud. ET_B teadaolevalt indutseerib retseptori aktiveerimine peenise vaskulaarse tooni NO-vahendatud \ tAri jt, 1996; Parkkisenniemi ja Klinge, 1996). Filippi et al. (2003) uuritud hüpoksia mõju CC-1-i tundlikkusele ja leidis, et hüpoksia põhjustas ET-i üleekspressiooni._B retseptorid, mis olid seotud ET-1i vähenenud kontraktiilsusega ja suurenenud ET-ga_Bvahendatud lõõgastumine. Hüpoksia põhjustas ka ajast sõltuva RhoA ja Rho kinaasi ekspressiooni alandamise. Filippi et al. (2003) järeldas, et need mõjud olid vasturegulatsioonimehhanismid, mis lülituvad ET-1i kontraktiilse toime vähendamiseks pärast rohkem kui füsioloogilist hüpoksia, kaitstes seega CC-d pikaajalise hüpoksia eest.

Becker jt. (2001b) uuriti ET-1i plasmakontsentratsioone 33i tervetel täiskasvanud meestel ja 25i patsientidel, kellel oli ED. Tervetel meestel ei täheldatud süsteemses ja cavernosaalses veres peenise tumescence, jäikuse ja ärrituse korral muutusi ET-1 / ET-2 tasemes. Siiski täheldati ED-ga patsientidel keskmist plasma ET-1 / ET-2 taset peenise verejooksu ja detumentsuse ajal süsteemses vereringes kõrgemal kui koobaltosse veres. Kuid, Becker jt. (2001b) järeldas, et nende andmed ei toeta spekulatsioone ET-1i osalemise kohta ED patofüsioloogias. El Melegy jt. (2005) leitud, et ED-1i plasmakontsentratsioon oli ED-ga patsientide venoosse verega oluliselt suurem kui kontrollisikutel. Samuti leidsid nad, et orgaanilise ED-ga patsientidel oli nii venoosse kui ka koobalaalse verega ET-1i sisaldus oluliselt suurem kui psühhogeense ED-ga patsientidel, ja nad soovitasid, et ET-1 võib olla ED poolt avalduva difuusse endoteelihaiguse kliiniline marker.

Mõned tõendid näitavad, et ET-del on mitmesugustes haigusseisundites patofüsioloogiline roll (Ritchie ja Sullivan, 2011). Näiteks on diabeediga ja ED-ga patsientidel tõestatud ET-1i suurenenud plasma ja CC tase (Francavilla jt, 1997). Kendirci et al. (2007)uurides pikaajalise kokaiini manustamise mõju erektsiooni funktsioonile roti mudelis, leiti, et kokaiiniravi rühmas suurenesid oluliselt suured ET-1i tasemed plasmas võrreldes kontrollloomadega. Kokaiini manustamine suurendas oluliselt ET-i_A retseptori ekspressioon CC-s võrreldes soolalahuse kontrollidega, samas kui ET_B retseptori ekspressioon ei muutunud. Kokaiiniga ravitud rottidel täheldati samuti oluliselt vähenenud endoteeli NOS (eNOS) ekspressiooni ja NO produktsiooni. Autorid järeldasid, et kokaiini manustamine vähendab oluliselt erektsiooni funktsiooni rottidel ja et patofüsioloogilised mehhanismid hõlmasid tõenäoliselt suurte ET-1i plasmatasemete suurenemist, suurenenud peenise ET \ t_A retseptori ekspressioon ja vähenenud peenise eNOS ekspressioon.

Lisaks CC-i silelihaste toonide pikaajalistele regulaatoritele võivad ET-d moduleerida rakkude proliferatsiooni ja fenotüüpset ekspressiooni (Andersson, 2001; Ritchie ja Sullivan, 2011). Eeldatakse, et ET-1 on otseselt seotud organite kahjustustega soolatundlikel hüpertensiooni vormidel. Selle hüpoteesi toetuseks: Carneiro et al. (2008b) leidis, et ET-1 / ET aktiveerimine_A rada soodustas mineralokortikoidse hüpertensiooniga seotud ED-d. ET_A retseptorite blokaad võib seega kujutada endast alternatiivset terapeutilist lähenemist ED-le, mis on seotud soolatundliku hüpertensiooniga ja patoloogiliste seisunditega, kus on suurenenud ET-1i sisaldus.

Isegi kui palju kättesaadavat in vitro teavet võib öelda, et ET-d võivad olla erektiilse füsioloogia ja patofüsioloogia seisukohalt olulised, on peptiidide roll erektsiooni füsioloogias / patofüsioloogias ebaselge. Seni on ainus avaldatud kliiniline katseline uuring selektiivse ET-ga_A retseptori antagonistid ei näidanud erektsioonihäirete paranemist kerge kuni mõõduka ED-ga meestel (Kim et al., 2002). Seega, isegi kui ET-d võivad olulisel määral kaasa aidata närilise seisundi säilitamisele, ei pruugi selle esmane roll inimese CC-s olla kontraktiilseks aineks. ET spetsiifilised rollid_A ja ET_B inimese CC retseptorid vajavad täiendavat selgitamist.

C. Reniin-angiotensiini süsteem

On tõendeid, et kohalikus reniin-angiotensiinisüsteemis (RAS) on CC-s olemas \ tBecker et al., 2001c) ja et erektsioonimehhanismides võivad osaleda mitmed aktiivsed peptiidid, eriti angiotensiin II (Ang II). Ang II signaali edastamist CC-s ja selle mõju ED-le on üksikasjalikult läbi vaadanud Jin (2009). Inimese CC-s tõestati Ang II tootmist ja sekretsiooni ning füsioloogiliselt olulisi koguseid Kifor et al., (1997). Ang II leiti peamiselt endoteelirakkudes, mis vooderdasid veresooned ja silelihaste kimbud CC-s (Kifor et al., 1997). In vitro vähenes Ang II inimene (Becker et al., 2001c) ja koerte (Comiter et al., 1997) CC silelihas. Koerte CC-s suurenes toime NOS-i inhibeerimisega (Comiter et al., 1997). Ang II intratserebroventrikulaarne süstimine põhjustas anesteseeritud koertel kontraktsiooni ja spontaanset erektsiooni, samas kui losartaani, mis blokeeris selektiivselt Ang II retseptoreid (tüüp AT1), manustamine põhjustas silelihaste lõõgastumist ja erektsiooni (Kifor et al., 1997). Küüliku CC-s saadi tulemused, mis viitavad RAS-süsteemi kaasamisele CC silelihaste tooni reguleerimisse ja et AT1-retseptorid olid vastuse vahendamisel olulised.Park et al., 1997, 2005). Inimestel Becker et al. (2001a) näitas, et ärrituse ajal suureneb angiotensiin II sisaldus südamepuudulikkuse veres võrreldes tasemeid vedelas olekus. Orgaanilise ED-ga patsientidel oli Ang II tase kõrgem kui psühhogeense ED-ga patsientidel.El Melegy et al., 2005). Samuti on tõendeid selle kohta, et eksperimentaalse diabeediga rottidel on suurenenud Ang II tase nii plasmas kui ka CC-s (Chen et al., 2007).

Olemasolevad tõendid viitavad seega sellele, et RAS-süsteemi põhifunktsioon on Ang II-vahendatud kontraktsioon, mis aitab kaasa peenise säilimisele flaktses olekus. Kuid Ang II ei ole ainus RAS-i aktiivne peptiid (Kifor et al., 1997). RAS-süsteem koosneb kahest peamisest harust: vasokonstriktorist / proliferatiivsest käest, kus peamine vahendaja on Ang II, mis toimib AT1-retseptoritele, ja vasodilataator / antiproliferatiivne käsi, milles peamine efektor on Ang- (1-7), mis toimib G-valgu kaudu -ga ühendatud retseptor Mas (Santos et al., 2003). Ang (1 – 7) -Mas teljel võib olla oluline roll peenise püstitamisel. da Costa Gonçalves et al. (2007) dokumenteeris Masi olemasolu roti CC-s ja selle stimulatsiooni mõju Ang- (1 – 7). Nad leidsid, et Ang- (1 – 7) toimib peenise erektsiooni vahendajana, aktiveerides Masi ja järgneva NO vabanemise. Masi puudumisel oli erektsioonihäire tõsiselt kahjustatud, mida näitab märgatavalt nõrgenenud reaktsioon peenise fibroosiga seotud peamise vaagna ganglioni elektrilisele stimulatsioonile. Lisaks normaliseeriti deoksükortikosteroonatsetaat-soola hüpertensiivsete rottide tugevalt depressioonis erektsioonihäire Ang- (1-7) manustamisega. Nad soovitasid, et nende andmed annaksid tugeva tõendusmaterjali Ang- (1-7) ja selle retseptori Masi varem ebaolulise tähtsuse kohta erektiilse funktsiooni puhul.

Võib eeldada, et ravimid, mis vähendavad Ang II teket või toimet, nagu angiotensiini konverteeriva ensüümi (AKE) inhibiitorid või angiotensiini retseptori blokaatorid (ARB), peaksid parandama erektsioonihäireid. Spontaanselt hüpertensiivsetel rottidel põhjustas enalapriil peenise veresoonkonna struktuurset ümberkujundamist ja parandas verevarustust CC-sse.Hale et al., 2001). Kaptopriil parandas spontaanselt hüpertensiivse insultiga ja normotensiivsetel vanematel rottidel erektsiooni funktsiooni (Dorrance jt, 2002). Mõned kliinilised uuringud on näidanud, et ravi ARB-de või AKE inhibiitoritega võib parandada erektsioonihäireid ja seksuaalset toimet hüpertensiooni ja metaboolse sündroomiga patsientidel (Fogari jt, 2001; Baumhäkel et al., 2008). Suure randomiseeritud platseebokontrolliga uuringus, mis käsitles, kas ED on kardiovaskulaarsete sündmuste ennustamisel, ei ilmnenud siiski olulist ARB (telmisartaan) või AKE inhibiitori (ramipriil) toimet ED-le (Böhm et al., 2010).

Arvestades, et nii AKE inhibiitorid kui ka ARB-d suurendavad Ang- (1 – 7) taset plasmas ja kudedes (Iusuf et al., 2008), da Costa Gonçalves et al. (2007) on näidanud, et RAS-i blokaadi soodsad mõjud erektsioonihäirele võivad olla peamiselt Ang- (1 – 7) vahendatud. On ilmne, et RAS-süsteemi roll CC-is on keerulisem, mida varem arvati. RAS-süsteemil võib olla erektsioonihäire kahekordne: AngII-AT1-telje poolt vahendatud pro-detuments ja Ang- (1-7) -Mas-telje poolt vahendatud proerektsioon (da Costa Gonçalves et al., 2007).

D. Atsetüülkoliin

Parasiümpaatiliste närvide tähtsus peenise erektsiooni tekitamisel on hästi teada (Andersson ja Wagner, 1995). Inimeste ja mitmete loomaliikide peenikud on rikas kolinergiliste närvidega (Hedlund et al., 1999, 2000b), millest ACh saab vabastada eksperimentaalselt transmuraalse elektrivälja stimuleerimise teel. Nendest närvidest vabanev ACh mõjutab muskariinseid retseptoreid, mis asuvad CC silelihasrakkudes ja sinusoidide ja veresoonte endoteelil. Neli muskariini retseptori alatüüpi (M₁–M₄) on näidatud inimese CC-des (Traish et al., 1995c). Sile lihaste retseptori puhul soovitati olla M₂ alatüüp (Toselli jt, 1994; Traish et al., 1995c), samas kui endoteelil oli M₃ alatüüp (Traish et al., 1995). ACh põhjustab in vitro endoteeli sõltuvat CC, peenise arterite ja keha ja dorsaalsete veenide lõõgastust (Andersson, 2001). Isoleeritud CC rakkudes põhjustab karbakool järjekindlalt kokkutõmbumist. See tähendab, et ACh-i poolt põhjustatud lõõgastust võib tekitada kas lepinguliste tegurite vabanemise pärssimisega (nt NA) ja / või lõõgastust tekitavate tegurite (nt NO) vabastamisega.Ayajiki jt, 2009).

Oluline on rõhutada, et ACh toimib ka nikotiiniretseptorite suhtes (Bozkurt et al., 2007; Ozturk Fincan et al., 2010). Neuronaalsete nikotiinsete ACh retseptorite olemasolu küüliku CC koes ja võimalikke mehhanisme, mis on nikotiini elektrivälja stimulatsiooni indutseeritud lõõgastumise võimendamise aluseks, uuriti Bozkurt et al. (2007). Nad näitasid, et nikotiin toimib nikotiinsete ACh-retseptorite suhtes, mis paiknevad nitrergilistes närvides, tekitades seeläbi NO-i vabanemist nendest närvirakkudest. Kaasatud ACh retseptori allüksused hõlmasid α3 – β4, α4 – β2 ja α7 (Ozturk Fincan et al., 2010). Kuna enamik nitrergilisi närve on kolinergilised, võib oletada, et erütratsiooni põhjustav parasümpaatilise stimulatsiooni poolt vabanev ACh toimib mitte ainult endoteeli M stimuleerimise kaudu.₃ retseptorid, mis vabastavad NO, vaid ka funktsionaalsed nikotiiniretseptorid, mis stimuleerivad oma vabanemist. Kuid ACh võib samuti tekitada peenise paisumist ja erektsiooni, inhibeerides NA vabanemist muskariinsete retseptorite stimuleerimise kaudu adrenergiliste närvi terminalides. Kuna antimuskariinsed ravimid ei mõjuta erektsiooni, vähemalt inimestel (Andersson ja Wagner, 1995), võib nikotiiniretseptori stimuleerimise NO-i vabastav toime olla tähtsam kui eelnevalt tunnustatud.

E. Dopamiin

Dopamiini ja dopamiini retseptorite tähtsus kesknärvisüsteemis on peenise erektsiooni jaoks hästi teada. Dopamiiniretseptorite roll CC-s ja peenise veresoontes on aga vähem kindel.

Hyun et al. (2002) leitud dopamiin D₁ ja D₂ retseptori geeni ekspressioon roti CC-s. In situ hübridisatsioonisignaalid dopamiini D jaoks₁ ja D₂ retseptori mRNA-d paiknesid CC ja dorsaalsetes veresoontes ning Western blot analüüsid näitasid perifeerset dopamiini D₁ ja D₂ retseptorvalke. Immunohistokeemilistes testides perifeerse dopamiini D puhul₁ ja D₂ retseptorvalke tuvastati rottide peenise kudede dorsaalsetes närvides, selja- ja CC-silelihastes. d'Emmanuele di Villa Bianca (2005) ka näidanud, et mõlemad D₁- ja D₂sarnaseid retseptoreid ekspresseeriti inimese CC-s. Nad jõudsid järeldusele, et apomorfiinil oli perifeersed lõõgastavad otsesed toimed, samuti antiadrenergiline aktiivsus ja et inimese CC omas rohkem D-d.₁sarnane (D₁ ja D₅) kui D₂sarnane (D₂, D₃ja D₄) retseptorid. Mõlemad D₁- ja D₂sarnased retseptorid paiknesid peamiselt silelihasrakkudes ja apomorfiini lõdvestav toime oli tõenäoliselt vahendatud D-i poolt.₁sarnased retseptorid, osaliselt läbi NO vabanemise endoteelist.

Apomorfiin võib seega mitte ainult võimendada seksuaalset ja kopulatoorset käitumist, vaid täiendada täiendavalt ka neurogeenselt vahendatud erektsiooni, toimides perifeerias (El-Din jt, 2007). Matsumoto et al. (2005)uurides perifeersete dopamiiniretseptorite rolli peenise erektsiooni reguleerimisel, leiti, et roti isoleeritud CC-s tundus apomorfiini pre- ja postjunktsionaalset toimet mitte ainult Dopamiini D puhul.₁- ja D₂sarnased retseptorid, aga ka α-AR-d. Siiski leiti ka, et apomorfiini asjakohaste süsteemse annuse korral ei avaldanud ühendi perifeersed toimed tõenäoliselt proerektiilseid toimeid rottidel.

F. Serotoniin

Teadaolevalt osalevad 5-HT aju rajad peenise erektsiooni indutseerimisel rottidel (Andersson, 2001), Ja Kimura et al. (2008) 5-HT_2C lumbosakraalsete seljaaju retseptorite vahendusel toimib mitte ainult dopamiin-oksütotsiin-5-HT toime, vaid ka melanokortiini toime peenise erektsioonile. Siiski on perifeersete 5-HT retseptorite tähtsus vähem tuntud. Finberg ja Vardi (1990) näidatud in vivo 5-HT-vahendatud inhibeeriv toime peenise erektsioonile rottidel veresoonte arterite vasokonstriktsiooni tulemusena. Lisaks, Esen et al. (1997) näitas, et in vitro 5-HT vahendatud kontraktiilne vastus inimese peenise veenides laienes venooklusse haigusega patsientidel. 5-HT kaasamine_1A (Hayes ja Adaikan, 2002; Furukawa et al., 2003), 5-HT_1B (Hayes ja Adaikan, 2002) ja 5-HT_2A retseptorid (Furukawa et al., 2003) CC-i silelihases oli loomkatsetes näidatud. Lisaks sellele, 5-HT_1A, 5-HT_2Aja 5-HT₄ retseptorid olid seotud inimese erektsiooniga (Uckert jt, 2003; Lau jt, 2006). Lau et al. (2007) lisaks kinnitas, et perifeerse 5-HT rada võib mängida osa erektsiooni protsessis 5-HT kaudu_2A retseptor-vahendatud kontraktiilne ja 5-HT₃ retseptorite vahendatud lõõgastav toime. Seega ei saa välistada, et peenise närvidest vabanenud 5-HT on erektsioonivahekorras kontraktiilne neurotransmitter, mille tähtsus tuleb kindlaks määrata.

G. Vasoaktiivne soole peptiid ja sellega seotud peptiidid

Inimeste ja loomade peenis on rikas närve, mis sisaldavad VIP ja VIP-ga seotud peptiide, nagu hüpofüüsi adenülaadi tsüklaasi aktiveeriv polüpeptiid (PACAP).Dail, 1993; Hedlund et al., 1994, 1995). Enamik neist närvidest sisaldavad ka NOS-i suhtes immunoreaktiivsust ning paljud uurijad on näidanud NOS-i ja VIP-i kolokaliseerumist nii loomade kui ka inimeste peeniseid innerveerivates närvides (vt Andersson, 2001). Tundub, et enamik neist NOS- ja VIP-sisaldavatest neuronitest on kolinergilised, kuna need sisaldavad ka vesikulaarset ACh transporterit (Hedlund et al., 1999), mis on kolinergiliste neuronite spetsiifiline marker (Arvidsson jt, 1997). Diabeedi ja ED-ga patsientidel leidsid mõned uurijad, et CC-silelihasega seotud närvides on VIP-sarnane immunoreaktiivsus märgatavalt vähenenud (Gu et al., 1984; Lincoln jt, 1987), kuid teised mitte (Haberman jt, 1991). Lisaks on vastuolulised VIP-uuringute tulemused diabeedihaigete peeniseisundis.Miller et al., 1995; Maher jt, 1996).

VIP retseptorid (VPAC₁ ja VPAC₂) peetakse peptiidi toimeid vahendavaks (Fahrenkrug, 1993; Harmar jt, 1998). VPAC-i sidumisel ja aktiveerimisel₂ retseptor, VIP osaleb erektsiooniprotsessis adenülüültsüklaasi / cAMP raja aktiveerimise kaudu. VIP-seotud peptiidid (nt PACAP) näivad samuti toimuvat VIP retseptorite kaudu.

VIP stimuleeriv toime adenülüültsüklaasile toob kaasa cAMP suurenemise, mis omakorda aktiveerib cAMP-sõltuva proteiinkinaasi. Inimeste kehalises koes (Hedlund et al., 1995), rottidel ja küülikutel (\ tMiller et al., 1995), Suurendas VIP cAMP kontsentratsioone, mõjutamata cGMP taset. Nii VIP kui ka PACAP mõjutavad in vitro inimese CC koe ja õõnsuste veresoonte ribasid, kuid on olnud raske veenvalt näidata, et närvidest vabanenud VIP vastutab peenise silelihase lõdvestumise eest in vitro või in vivo. (Andersson ja Wagner, 1995). Hayashida jt. (1996) ei leidnud tõendeid VIP rolli kohta koera CC-i tooni reguleerimisel.

Kim et al. (1995) teatas, et küüliku CC-s inhibeeris VIP-antagonist elektriliselt indutseeritud kontraktsioone, mis viitab sellele, et stimuleerimise ajal vabastati peptiid närvidest. VIP antiseerum (Adaikan et al., 1986) ja α-kümotrüpsiin (Pickard jt, 1993) vähendas või kaotas eksogeensete VIP lõdvestava toime isoleeritud inimese CC-le, kuid ei mõjutanud närvide elektrilise stimulatsiooni poolt põhjustatud lõõgastust. On tõestatud, et VIP parandab erektsiooni funktsiooni hüpogonaadide puhul tavapärastel tingimustel oluliselt (Zhang et al., 2011), peamiselt VPAC2i, Ga kõrgema ekspressiooni tulemusena_sja madalam Gα ekspressioon_i ja fosfodiesteraas (PDE) 3A kastreeritud rottide CC-s. Autorid järeldasid, et androgeen võib VIP-i erektiilset toimet negatiivselt reguleerida. Kuid eesnäärmevähiga inimestel ei mõjutanud keemiline kastreerimine CC-i immuunvärvimist (Cormio jt, 2005).

Nagu mainitud, tundub, et mitte ainult NOS, vaid ka teised peptiidid VIP-ga kolokaliseeritakse (nt peptiidi histidiinmetioniin), mis on tuletatud samast prekursorist nagu VIP, PACAP ja helospectin (Andersson, 2001). Isegi kui Hedlund jt. (1995) mõned neist peptiididest on inimese CC preparaatide efektiivsed lõdvestajad, nende kui neurotransmitterite ja / või neuromodulaatorite roll on veel tõestamata. On pakutud, et PACAP võib olla sensoorne saatja (Fahrenkrug, 2001).

Tsükliline peptiid urotensiin II identifitseeriti orb-G-valguga seotud retseptori (UT-retseptor) loodusliku ligandina. Urotensiin II ja UT retseptorid ekspresseeruvad mitmesugustes perifeersetes organites ja eriti kardiovaskulaarsetes (CV) kudedes, aga ka inimese CC endoteelil. Urotensiin põhjustas in vitro ja in vivo endoteeli ja NO-sõltuva lõõgastumise (d'Emmanuele di Villa Bianca, 2010). Tehti ettepanek, et urotensiin II ja UT retseptor võivad olla seotud inimese CC endoteeli NO rajaga ja erektsiooni funktsiooniga.

Ei ole kindlaks tehtud, kuivõrd VIP-l või mõnel muul peenis näidatud peptiidil on neurotransmitteri või neurotransmissiooni modulaatorina oluline roll. Nende füsioloogiline roll peenise erektsioonis ja ED-s on endiselt lahendamata ning kui ja kui suures ulatuses võivad need olla ED-ravi kasulikud sihtmärgid, on ebaselge. Seni on tõestatud, et peenis olevad VIP retseptorid on paljutõotav terapeutiline sihtmärk (VIII.C osa).

H. Prostanoidid

Inimese CC koel on võime sünteesida mitmesuguseid prostanoide ja täiendavat võimet metaboliseerida neid kohapeal (Khan et al., 1999; Minhas et al., 2000). Prostanoidide teket saab moduleerida hapniku pingega ja pärssida hüpoksiaga. Vastab viiele peamisele aktiivsele prostanoidmetaboliidile (PGD₂, PGE₂, PGF_2α, KGT₂ja tromboksaan A₂) on viis peamist retseptorite rühma, mis vahendavad nende toimet - vastavalt DP, EP, FP, IP ja TP retseptorid. Kõigi nende retseptorirühmade esindajaid kodeerivaid cDNA-sid on kloonitud, kaasa arvatud mitmed EP retseptorite alatüübid. Peenise kuded võivad sisaldada enamikku nendest retseptorite rühmadest; siiski on nende roll peenise füsioloogias veel kaugel (Khan et al., 1999; Minhas et al., 2000). Prostanoidid võivad olla seotud erektsiooni kudede kokkutõmbumisega PGF-i kaudu_2α ja tromboksaan A₂, stimuleerides TP- ja FP-retseptoreid ning käivitades fosfoinositiidide käibe, samuti lõõgastumise kaudu PGE kaudu₁ ja PGE₂, stimuleerivad EP retseptorid (EP2 / EP4) ja alustavad cAMP rakusisese kontsentratsiooni suurenemist. Prostanoidid võivad olla seotud ka trombotsüütide agregatsiooni ja valgete rakkude adhesiooni pärssimisega ning mõned tõendid viitavad sellele, et prostanoidid ja transformeeriv kasvufaktor-β1 võivad omada rolli kollageeni sünteesi moduleerimisel ja CC fibroosi reguleerimisel (Moreland et al., 1995). Brugger et al. (2008) iseloomustas uudsete alatüübi selektiivsete EP ja DP retseptori agonistide farmakoloogilist ja füsioloogilist aktiivsust, kasutades elundite vannides isoleeritud inimese ja küüliku peenise koobastikku, ja intravaskulaarse rõhu in vivo mõõtmist rottidel ja küülikutel. Nad ei leidnud järjekindlat seost EP agonistide farmakoloogilise profiili (retseptoriga seondumise ja teise sõnumianalüüsi) ja nende mõju kohta koe toonile. Siiski leidsid nad, et tugev DP1-selektiivne agonist, AS702224 (Woodward jt, 2011), põhjustas peenise erektsiooni. Nad jõudsid järeldusele, et DP1-retseptor vahendab lõõgastust inimese koobaltkudedes ja stimuleerib erektiilseid vastuseid ka rottidel ja küülikutel.

I. ATP ja adenosiin

Tuginedes järeldustele, et ATP ja teised puriinid vähendasid isoleeritud küüliku CC preparaatides nii basaal- kui ka fenüülefriini stimuleeritud pinget, tehti ettepanek, et ATP on CC-s NANC-saatja ja et purinergiline ülekanne võib olla oluline komponent, mis on seotud peenise erektsiooni alustamine ja säilitamine (\ tTong et al., 1992; Wu jt, 1993). Kuid ükski testitud puriinidest ei hõlbustanud ega inhibeerinud CC silelihase vastust elektrivälja stimuleerimisele ning seetõttu võib nende roll olla erektsiooni moduleerimisel, mitte neurotransmitteritena (Wu jt, 1993). Leiti, et koertel intrakavernosaalselt süstitud ATP suurendab intrakavernosaalset rõhku ja erektsiooni (Takahashi et al., 1992b). Seda toimet, mida atropiin ja heksametoonium ei mõjutanud, võib saada ilma süsteemse vererõhu muutusteta. Lisaks andis adenosiin intrakavernoosse manustamise korral täieliku erektsiooni (Takahashi et al., 1992a).

ATP lõõgastavat aktiivsust võib vahendada kas selle interaktsioon ATP-retseptoritega või adenosiin, mis on tekkinud ATP endonukleotiid-vahendatud jaotuse kaudu. Filippi et al. (1999) leidis, et ATP toimis inimese ja küüliku CC tugeva ja NO-sõltumatuna. Samuti näitasid nad, et ATP toime oli osaliselt tingitud ATP metaboolsest lagunemisest adenosiiniks, kuid see oli samuti tingitud P2 retseptorite otsestest stimulatsioonidest, mis näiliselt erinevad klassikalistest P2Yand P2X retseptori alatüüpidest. Shalev et al. (1999) näitas, et inimese CC ribasid saab leevendada P2Y purinotseptorite stimuleerimise kaudu NO vabanemise kaudu. Seda lõõgastust vahendas endoteeli-sõltuv mehhanism. Nad soovitasid, et puriinid võivad olla seotud inimese füsioloogilise erektsiooniga. Phatarpekar et al. (2010) hiljutises ülevaates jõudis järeldus, et olemasolevad tõendid näitavad adenosiini signaalimise võimalikku rolli erektsioonis, ED-s ja priapismis.

Adenosiin avaldab oma mõju sihtrakkudele, seondudes nelja spetsiifilise G-valguga seotud retseptoriga: A₁,_2A,_2Bja A₃. (Fredholm jt, 2011). Igal retseptoril on unikaalne afiinsus adenosiini suhtes ja selge rakkude ja kudede jaotumine. A₁ Ja A₃ retseptorid on seotud adenülüültsüklaasiga inhibeeriva G-valgu subühiku (Ga) poolt_i) ja seega kasutatakse cAMP-i rakusiseste taseme alandamiseks. A_2A Ja A_2B adenosiiniretseptorid on tavaliselt seotud adenülüültsüklaasiga stimuleeriva G-valgu subühiku (Ga) poolt_s) ja aitavad suurendada rakusisest cAMP-i (Dai et al., 2009).

Nagu märkis Dai et al. (2009), adenosiinil on mitmeid funktsioone, mistõttu on see suurepärane kandidaat normaalse ja ebanormaalse peenise erektsiooni soodustamiseks: see on tugev vasodilataator, millel on väga lühike poolväärtusaeg (<10 s), ja see tekitab erektsiooni tsükliliste nukleotiidide teise käskjalaga. Adenosiini vahendatud cAMP induktsioon aktiveerib proteiinkinaasi A ja põhjustab kaltsiumi kalmoduliinist sõltuva müosiini kerge ahela fosforüülimise ja silelihaste parema lõdvestuse (Lin jt, 2005). Uuringud mitme loomaliigiga, sealhulgas inimestega (Kiliç et al., 1994) näitas, et adenosiini intrakavernoosne süstimine põhjustas paisumist ja peenise erektsiooni (Chiang et al., 1994; Noto et al., 2001). Teofülliin, adenosiini retseptori antagonist, inhibeeris adenosiini poolt põhjustatud peenise paisumist (Noto et al., 2001). Adenosiinil soovitati toimida A-retseptorite stimuleerimise kaudu_2A alatüüp (Mantelli jt, 1995). Viimasel ajal, Tostes et al. (2007) esitatud andmed, mis viitavad sellele, et adenosiini indutseeritud lõõgastumine hiire CC-s on vahendatud mõlema A aktiveerimise kaudu_2A Ja A_2B adenosiini retseptorid. Hiirtel, kellel puudus adenosiini deaminaas (mis on vajalik adenosiini lagunemiseks), ilmnes priapiline aktiivsus, mis hõlmas A \ t_2B retseptorid (Mi jt, 2008). Wen jt. (2010) näidanud, et adenosiini suurenenud toime A kaudu_2B retseptori signalisatsioonil on oluline roll peenise fibroosi patogeneesis. Kooskõlas nende aruannetega tõestati, et mõnedel juhtudel võib ED esineda endoteeli A tõttu_2B retseptori düsfunktsioon (Faria et al., 2006). Siiski ei ole kõik ED vormid seotud adenosiini signaaliülekande häiretega. Näiteks, Carneiro jt. (2008a) näitas, et adenosiini toime säilib ED-s, mida täheldatakse ülekaalulistel ja II tüüpi diabeetilistel da / db hiirtel, mis viitab sellele, et suurenenud CC-vastused adrenergilise närvi stimulatsioonile ei ole tingitud sümptomaatilise neurotransmissiooni negatiivsest moduleerimisest adenosiini poolt selles diabeetilises mudelis.

J. Lämmastikoksiid ja cGMP signaalimine

NO süntees ja vabanemine ning NO seondumise tagajärjed lahustuvale guanüülüültsüklaasile on erektsiooniprotsessi olulised etapid ja neid on hiljuti üksikasjalikult vaadatud (Musicki jt, 2009). Ensüümi nNOS (NOS1) ja eNOS (NOS3) konstitutiivsed vormid on ühendatud Ca-ga²⁺ ja kalmoduliin ning need on peamised NOS-isovormid, mis on seotud peenise erektsiooni indutseerimisega, samas kui indutseeritav NOS (NOS2) on Ca-st sõltumatu.²⁺ ja kalmoduliin ning nõuab uut valgusünteesi (Arnal jt, 1999).

1. Lämmastikoksiidi sünteesid peenis.

NO oluline roll CC silelihaste ja veresoonte lõdvestamisel on laialdaselt aktsepteeritud (Andersson ja Wagner, 1995; Andersson, 2001; Musicki ja Burnett, 2006; Musicki jt, 2009). Tundub, et ei ole mingit kahtlust nNOS-i olemasolu kohta koobasnärvi närvides ja nende terminaalsed otsad CC-s ning dorsaalse peenise närvide ja närviplexuside harudes sügavate süvendi arterite seikluses (Andersson, 2001). NO närvid (nNOS) ja endoteel (eNOS) võivad olla NO allikaks. NOSide eri vormide suhtelist panust erektsiooni ei ole kindlalt kindlaks tehtud.

NNOS-i (peenise nNOS) variant on identifitseeritud kui kaks erinevat isovormi roti ja hiire peenis, täispikkuses a-splaissimisvorm ja β-splaissivorm, millel puudub N-terminaalne postsünaptiline tihedus 95 / disc-large / zona varjatud domeen, mis on oluline valk-valk interaktsioonide jaoks. Tõendid näitavad, et a splaissingu variant on aktiivne NO moodustumisel närvipunktides, samas kui β variandi funktsionaalne roll in vivo on ebaselge ja ei pruugi olla märkimisväärne (Magee jt, 1996; Gonzalez-Cadavid jt, 1999, 2000). Tulemused Hurt jt. (2006) kinnitas, et nNOSi alternatiivsed splaissitud vormid on peenise erektsiooni peamised vahendajad. Hiirtel, kellel puudub nii eNOS kui ka nNOS, on erektsioon, neil on normaalne paaritumistav käitumine ja nad reageerivad erektsiooniga cavernosal närvide elektrilise stimulatsiooni korral. Olin üllatunud, et nii metsikutest kui ka NOS-kustutatud loomadest eraldatud kehaline kude näitas sarnast vastust elektrilisele stimulatsioonile (Burnett et al., 1996; Hurt jt, 2006). Funktsionaalsed uuringud toetavad eNOS-i esinemist ja tähtsust inimese koeluu koes (Andersson ja Wagner, 1995; Musicki ja Burnett, 2006), ja see tundub olevat nii ka rottidel (Cartledge jt, 2000b) ja hiir (Mizusawa jt, 2001) CC.

Kuigi NOS isoensüümide koostoime on endiselt uuringu küsimus, viitavad olemasolevad tõendid mudelile (Joon. 4) kus nNOS käivitab erektsioonihäire, mida seejärel säilitatakse ja suurendatakse eNOS-i aktiivsuse tõttu (viimane aktiveerub nihkepingega) (Hurt jt, 2002, 2006; Musicki ja Burnett, 2006; Bivalacqua jt, 2007b; Musicki jt, 2009). eNOSel on erektsioonihäirete puhul hädavajalik roll ning selle aktiivsust ja endoteeli NO biosaadavust reguleerivad mitmed translatsioonijärgsed molekulaarsed mehhanismid, nagu eNOS-i fosforüülimine, eNOS-i interaktsioon regulatoorsete valkude ja kontraktiilsete radadega ning reaktiivsete hapniku liikide (ROS) toime. . Need mehhanismid reguleerivad eNOS-vahendatud reaktsioone füsioloogilistes tingimustes ja annavad mitmesuguseid mehhanisme, mille abil saab endoteeli NO kättesaadavust vaskulogeense erektsioonihäire (ED) seisundites muuta.

Joon. 4.

Vaata suuremat versiooni:

Joon. 4.

Koostöö nNOSi ja eNOSe vahel. Olemasolevad tõendid viitavad mudelile, milles nNOS käivitab erektsioonihäire, mida seejärel säilitatakse ja suurendatakse eNOS-i aktiivsusega (viimane aktiveeritakse nihkepingega). [Modifitseeritud Hurt KJ, Musicki B, Palese MA, Crone JK, Becker RE, Moriarity JL, Snyder SH ja Burnett AL (2002) endoteeli lämmastikoksiidi süntaasi aktiivsest sõltuvast fosforüülimisest vahendab peenise erektsiooni. Proc Natl Acad Sci USA 99:4061 – 4066. Copyright © 2002 National Academy of Sciences, USA. Kasutatakse loaga.].

Androgeenide mõju erektsioonihäirele võib olulisel määral vahendada NO / cGMP rada (Andersson, 2001) isegi juhul, kui on tõestatud mitte-NO-sõltuvad teed (Reilly jt, 1997; Mills ja Lewis, 1999; Mills et al., 1999). Rottide kastreerimine ja ravi antiandrogeense flutamiidiga vähendas konstitutiivset peenise NOS aktiivsust (Chamness jt, 1995; Lugg jt, 1996; Penson jt, 1996).

Võrreldes noorte rottidega vähenesid NOS-i sisaldavad närvid, NOS-i mRNA ekspressioon ja NOS-i aktiivsus vanadel loomadel (Garban jt, 1995; Carrier et al., 1997; Dahiya et al., 1997). Näiteks leiti, et diabeediga seotud ED on vähenenud nNOS-i sisalduse ja aktiivsusega roti CC-s (Vernet jt, 1995; Autieri jt, 1996; Rehman et al., 1997). Inimestel soovitas diabeetiline ED seostada kõrgtehnoloogiliste glükoosi lõpp-produktide mõju NO moodustumisele (Seftel et al., 1997). Cartledge jt. (2000a) rottidel leiti, et inimese glükosüülitud hemoglobiin kahjustas CC silelihaste lõõgastumist superoksiidi anioonide tekke ja NO rakuvälise aktiveerimise kaudu.

Angulo et al. (2006), hinnates PKC aktiivsuse mõju peenise silelihaste toonusele ED-ga diabeediga ja mittediabeetiliste meeste kudedes, leidis, et PKC üliaktiivsus diabeedi korral põhjustab inimese CC silelihaste suurenenud kontraktsiooni ja vähendatud eNOS-sõltuvat lõõgastust.

2. Guanylyl Cyclases.

GC-d, mis sisaldavad nii membraaniga seotud (osakestega, pGC) kui ka lahustuvaid isovorme (sGC), ekspresseeritakse peaaegu kõigis rakutüüpides (Lucas jt, 2000). GC-sid stimuleerivad NO, natriureetilised peptiidid ja muud endogeensed ligandid (nt CO). Hemoksügenaasi poolt vahendatud rakulise heemi lagunemise tagajärjel tekkinud CO stimuleerib ka sGC, ehkki vähemal määral kui NO (Friebe jt, 1996).

Kim et al. (1998) cGMP produtseerimine pGC poolt küüliku ja roti CC membraanides, stimuleeritud C-tüüpi natriureetilise peptiidi 1 – 22 (CNP), kodade natriureetilise peptiidi 1 – 28 (ANP) ja aju natriureetilise peptiidiga 1 – 26 (BNP). Lisaks leevendas CNP, kuid mitte ANP, küüliku CC eeltöödeldud eraldatud preparaate. Aizawa jt. (2008) uuris ANP, BNP ja CNP mõju kavernose rõhule ja süsteemsele vererõhule teadvusel, vabalt liikuvatel rottidel. Nad leidsid, et erektsioonireaktsioone võivad algatada ANP, BNP ja vähem tõhusalt CNP. ANP-l ja BNP-l on kõrge afiinsus GC-A suhtes, mis viitab sellele, et see retseptor osaleb vastustes.

Küthe jt. (2003) uuris CN-i retseptori GC-B ekspressiooni inimese CC-s. detekteeriti GC-B kodeerivad mRNA transkriptid ja ekspressiooni kontrolliti valgu tasemel immunohistokeemia abil, mis näitas GC-B CC-s ja spiraalse arteri silelihasrakkudes. CNP suurendas rakusisest cGMP-d. CC-lihasribadega elundivanni uuringutes põhjustas CNP silelihaste lõõgastumist. Järeldati, et CNP ja selle retseptorid võivad omada rolli peenise erektsiooni esilekutsumisel. ANP ja uroguanüliini lõõgastavat toimet demonstreeriti inimese CC ribades Sousa jt. (2010). Nad leidsid, et uroguanüliin lõdvendas ribasid GC ja K abil_Ca-kanalist sõltuvat mehhanismi ja pakkus, et natriureetilised peptiidi retseptorid on potentsiaalsed sihtkohad ED raviks mõeldud uute ravimite väljatöötamisel. Kuid peenises on sGC tõenäoliselt kõige olulisem NO kui retseptori signaalmolekul. GTP muundamist cGMP-ks katalüüsiv ensüüm koosneb kahest erinevast alaühikust ja sisaldab proteesitud heemrühma, mis vahendab kuni 400-kordset aktiveerimist NO-ga. Nimmegeers jt. (2008) hindas sGCα funktsionaalset tähtsust₁β₁ isovorm CC-s isase sGCa-st₁(- / -) ja metsikut tüüpi hiired. Lõdvestumine endogeense NO-ga (atsetüülkoliinist, bradükiniinist ja elektrivälja stimulatsioonist) oli sGCa-s peaaegu kaotatud₁(- / -) CC. SGCa-s₁(- / -) hiirtel, eksogeense NO (naatriumnitroprusiidist ja NO gaasist), 3- (4-amino-5-tsüklopropüülpürimidiin-2-üül) -1- (2-fluorobensüül) -1 lõõgastav mõjuH-pürasolo [3,4-b] püridiin (BAY 41-2272; NO-st sõltumatu sGC stimulaator) ja metüül- (2- (4-aminofenüül) -1,2-dihüdro-1-okso-7- (2-püridinüülmetoksü) -4- (3,4,5-trimetoksü) ) -3-isokinoliinkarboksüülhappe, sulfaatsoola (T-1032; fosfodiesteraasi tüüpi 5 inhibiitor) sisaldus vähenes samuti märkimisväärselt. Järeldati, et sGCa₁β₁ isovorm osaleb CC silelihaste lõdvestamisel vastusena NO- ja NO-sõltumatutele sGC stimulaatoritele.

Näidati, et 3- (5′-hüdroksümetüül-2′-furüül) -1-bensüülindasool (YC-1) kutsub esile sGC otsese aktiveerimise (Joon. 5), suurendades allosteeriliselt afiinsust GTP suhtes ja suurendades ensüümi maksimaalset aktiivsust, mis viib cGMP taseme suurenemiseni silelihasrakkudes (Mülsch jt, 1997; Friebe ja Koesling, 1998). Veelgi enam, YC-1 põhjustas NO aktiveerija naatriumnitroprussiidi juuresolekul ulatusliku aktiveerimise, mis viis inimese rekombinantse sGC (2200-kordne stimulatsioon) (Lee jt, 2000). YC-1 põhjustas kontsentratsioonist sõltuvaid lõõgastavaid reaktsioone NA-ga sõlmitud roti CC-preparaatides ja tugevdas vastuseid elektrivälja stimulatsioonile. YC-1 tugevdas ka karbakooli indutseeritud lõõgastavat reaktsiooni. In vivo ei tekitanud YC-1 mitte ainult kavernosiseselt manustatuna annusest sõltuvaid erektsioonivastusi, vaid suurendas kavernosse närvi stimuleerimise kaudu avalduvat mõju kavernosaalsele rõhule (Mizusawa jt, 2002a). YC-1 suutis märkimisväärselt tugevdada apomorfiini suboptimaalse annuse pro-erektsioonieelset toimet (Hsieh et al., 2003).

Joon. 5.

Vaata suuremat versiooni:

Joon. 5.

Lahustuv guanüülüültsüklaas eksisteerib a (82 kDa) ja β (70 kDa) subühikute heterodimeerina ning sellel on katalüütiline sait ja kaks allosteerilist saiti. Ühte allosteerilist saiti määratleb NO seondumissait (heem; Fe) ja teist tähistab YC-1 seondumine. Sellised ained nagu YC-1 võivad aktiveerida sGC pärast ensüümi allosteerilise saidiga seondumist, mis põhjustab cGMP rakusisese kontsentratsiooni suurenemist, kavernosa kudede lõdvestamist ja peenise erektsiooni hõlbustamist in vivo.

Samuti leiti, et pürasolopüridiini derivaat BAY41-2272 stimuleerib sGC-d sõltumatul viisil ja põhjustas inimese ja küüliku cavernosumi kontsentratsioonist sõltuvat lõõgastust (Kalsi jt, 2003), kuid põhjustas teadlikele küülikutele ainult nõrka peenise erektsiooni pärast intravenoosset ja suukaudset manustamist NO doonori puudumisel. BAY 41-2272 efektiivsust suurendas aga SNP samaaegne manustamine (Bischoff et al., 2003). Lisaks on uuritud ka teisi GC aktivaatoreid (Lasker jt, 2010). On juhitud tähelepanu sellele, et nende sGC aktivaatorite efektiivsust ED jaoks ei ole kindlaks tehtud ja et nende kasulikkuse hindamiseks selle haiguse ravis on vaja läbi viia pilootuuringud. Nii sGC aktivaatorite kui ka stimulaatorite kasutamine võib olla kasulik muudetud heemi konformatsiooni tingimustes, samuti tingimustes, kus NO süntees on häiritud (Lasker jt, 2010).

3. cGMP signaalimine.

CGMP signaalimisega seotud mehhanismid on hiljuti põhjalikult läbi vaadanud Francis jt. (2010). GC stimuleerimine NO ja natriureetiliste peptiidide ning teiste endogeensete ligandide (nt CO) abil loob cGMP, millel on mõju paljudele veresoonte rakutüüpidele ja mis reguleerib vasomotoorseid toone, endoteeli läbilaskvust, rakkude kasvu ja diferentseerumist, aga ka trombotsüüte ja vererakkude koostoimed. On tõendeid NO-cGMP ja natriureetilise peptiidi-cGMP radade vastastikuse reguleerimise kohta ja et üks cGMP-d genereeriv süsteem võib kompenseerida teise funktsioonihäireid (Kemp-Harper ja Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). cGMP signaalid eukarüootsete rakkude kolme peamise retseptori kaudu: ioonkanalid, fosfodiesteraasid ja proteiinkinaasid (Lucas jt, 2000; Kemp-Harper ja Schmidt, 2009; Francis et al., 2010). Molekulaarsed sihtmärgid, mis aktiveeritakse cGMP poolt ja põhjustavad lõpuks peenise silelihaste lõdvestamist ja erektsiooni, on endiselt vaid osaliselt teada.

Imetajatel on tuvastatud kolm erinevat cGMP-sõltuvat proteiinkinaasi (cGKIa, cGK1β ja cGKII; neid nimetatakse ka PKGIa, PKGIβ ja PKGII). CGKI inaktiveerimine hiirtel kaotas nii veresoonte kui ka soolestiku silelihaste NO / cGMP-sõltuva lõdvestumise ja trombotsüütide agregatsiooni pärssimise, põhjustades hüpertensiooni, soole düsmotiilsust ja ebanormaalset hemostaasi (Pfeifer et al., 1998). CGKI-puudulikel [cGKI (- / -)] hiirtel on väga madal paljunemisvõime. Nendest hiirtest saadud CC-koes vähenes märkimisväärselt relaksaatori vastus neuronaalselt või endoteeli kaudu vabastatud või eksogeenselt manustatud NO-le (Hedlund jt, 2000a). CGKI ekspressioon cGKI (+ / +) hiirte peenisekoes, nagu selgus immunohistokeemias, piirdus kesk- ja helicinearterite seinte silelihastega ja kavernosa ruume ümbritseva trabekulaarse septa silelihasega. See on kooskõlas tema eeldatava rolliga erektsiooniprobleemides. Transmitte või saatjaid moodustavaid ensüüme sisaldavate närvipopulatsioonide täielik inervatsioon (valgu geeniprodukti 9.5 immunoreaktiivsus) ja närvipopulatsioonide jaotus, mis arvatakse olevat olulised toonuse reguleerimisel CC-koes (Andersson ja Wagner, 1995) olid sarnased normaalsetel ja cGKI-null-hiirtel (Hedlund et al., 2000).

NO / cGMP-indutseeritud lõdvestuse analüüs näitas selgelt, et cGKI on CC-kudede cGMP signaalikaskaadi peamine vahendaja. Selle puudumist ei saa kompenseerida cAMP-i signaaliülekande kaskaadiga, mis lõdvestab normaalses ja cGKI-nullist peenise erektsioonikoe sarnasel määral. Need kokkuvõtlikult viitavad sellele, et cGKI aktiveerimine on peamine samm signaali kaskaadis, mis viib peenise erektsioonini.

CGKI ekspressiooni uuriti ED-ga ja ilma ED-ga patsientide CC proovidesKlotz jt, 2000). Kõigi kavernosa koe proovide puhul täheldati erinevates osades ja struktuurides selget immunoreaktiivsust, kõrge ekspressioon veresoonte silelihasrakkudes ja fibromuskulaarses stroomas. Endoteelis ei leitud selget immunoreaktiivsust cGKI suhtes. Tugevate ja impotentsete patsientide immunoreaktiivsuses ja raku jaotuses ei olnud selget erinevust. See ei välista, et cGKI talitlushäire võib inimestel põhjustada ED-d ja cGKI võib olla huvitav sihtmärk farmakoloogiliseks sekkumiseks.

Bivalacqua jt. (2007a) uuris cGKIa (PKGIα) ja cGKIβ (PKGIβ) ekspressiooni CC-s ja hindas cGKIa erektsiooniosa adenoviiruse geeniülekande mõju EF-le diabeediroti mudeli korral rottidel. Nad leidsid, et diabeetilise roti erektsioonikoes on cGKIa ja cGKIβ aktiivsus vähenenud. CGK rolli toetamine erektsiooniprotsessis, cGKIα geeniülekanne peenisesse taastas cGK aktiivsuse ja erektsioonifunktsiooni in vivo.

4. Fosfodiesteraasid.

PDE-d katalüüsivad sekundaarsete sõnumitoojate cAMP ja cGMP hüdrolüüsi, mis osalevad signaalitees, mis on CC silelihaste lõdvestamiseks kõige olulisemad. Tsükliliste nukleotiidsete PDE valkude superperekonna võib jagada vähemalt strukturaalselt ja funktsionaalselt seotud ensüümide vähemalt 11 perekondadeks. Siiani on iseloomustatud rohkem kui 50 isovorme, mis erinevad oma primaarstruktuuride, spetsiifilisuse poolest cAMP ja cGMP, kofaktorinõuete, kineetiliste omaduste, regulatsioonimehhanismide ja kudede jaotuse osas (Francis et al., 2010). Kuna nende keskne roll silelihaste toonuse reguleerimises ja PDE isoensüümide märkimisväärsed erinevused liikide ja kudede osas on muutunud, on PDE-d muutunud ravimite väljatöötamise atraktiivseks sihtmärgiks. Inimese kavernosa koes on tuvastatud vähemalt 13 isoensüümid, sealhulgas PDE3 (cGMP-ga inhibeeritud cAMP PDE), PDE4 (cAMP-spetsiifiline PDE) ja PDE5 (cGMP-spetsiifiline PDE) (Küthe jt, 1999, 2000, 2001). Funktsionaalselt tunduvad PDE 3A ja 5A kõige olulisemad (Küthe jt, 1999, 2000, 2001; Francis et al., 2010). Kolmel PDE perekonnast (PDE 5, 6, 9) on> 100-kordne substraadi eelistus cGMP-le kui substraadile cAMP-le ja seetõttu peetakse neid „cGMP-spetsiifilisteks PDE-deks“. PDE5 ja PDE9 on ainsad “cGMP-spetsiifilised PDE-d”, mida ekspresseeritakse perifeersetes kudedes; PDE6 ekspresseeritakse võrkkestas (Francis et al., 2010).

PDE5, mis esineb suurtes kontsentratsioonides CC silelihastes, on terapeutiliselt kõige olulisem, kuna see on sihtmärk praegu kõige laialdasemalt kasutatavatele ED ravimitele, PDE5 inhibiitoritele. PDE5 on homodimeer, mis sisaldab kahte identset alaühikut molekulmassiga umbes 100,000 Da subühiku kohta. Mõlemal kahel alaühikul on katalüütiline domeen ja regulatiivne domeen. Katalüütiline domeen, mis on PDE5 inhibiitorite sihtmärk, sisaldab cGMP ühte sidumissaiti (Francis et al., 2010). Kuna sildenafiil või muud PDE5i inhibiitorid on sarnased struktuuriga kui cGMP, võivad need ka katalüütilise saidi hõivata, blokeerides sellega konkurentsi teel juurdepääsu cGMP-le. Sildenafiil hõivab selle saidi aga umbes 1000 korda lenduvamalt kui cGMP, nii et cGMP ei saa katalüütilistele seadmetele ligipääsemiseks seonduda ja koguneb CC silelihasrakkudesse. See viib CC leevendamiseni ja peenise erektsioonini (Francis et al., 2010). On tähelepanuväärne, et PDE5 näib reguleerivat sGC-st tuletatud, kuid mitte pGC-st tuletatud cGMP-d, kuna PDE5-i inhibiitor sildenafiil ei paranda ANP-vahendatud vasodilatatsiooni in vitro ega in vivo (Kemp-Harper ja Schmidt, 2009).

Lin jt. (2000, 2002, 2005) teatasid inimese peenise kudedest kolme PDE5 isovormi kloonimist. Kaks isovormi olid identsed vastavalt PDE5A1 ja PDE5A2, mis olid eelnevalt isoleeritud mittepenile kudedest. Kolmas isovorm oli uudne ja kandis nime PDE5A3; see isovorm piirdus silelihaste või südamelihase komponendiga kudedega.

Erinevate PDE perekondade identifitseerimine on olnud paralleelne selektiivsete või osaliselt selektiivsete inhibiitorite sünteesiga. Sildenafiil, vardenafiil ja tadalafiil on PDE-tüüpi 5 väga selektiivsed inhibiitorid, kuid on välja töötatud mitmeid uusi ühendeid, millest mõne struktuur on oluliselt erinev (Boolell et al., 1996a,b; Francis ja Corbin, 2005; Francis et al., 2010). Need kõik soodustavad erinevate liikide CC-vahendatud CC relaksatsiooni in vitro ja in vivo, suurendades cGMP rakusiseseid kontsentratsioone, amplifitseerides endogeenset NO-cGMP rada (Kouvelas jt, 2009; Francis et al., 2010). Kaasatud molekulaarseid mehhanisme on mujal üksikasjalikult üle vaadatud (Francis et al., 2010). PDE5 inhibiitorid on praegu ED esmavaliku ravi (vt jaotist VIII.C) ning mitmed uued selektiivsed PDE5 inhibiitorid on erinevas arenguetapis või on neid juba kliiniliselt kasutusele võetud (Hatzimouratidis ja Hatzichristou, 2008; Dorsey jt, 2010; Eardley jt, 2010).

Androgeensed mõjud võivad mõjutada peenise PDE5 funktsiooni (Morelli jt, 2004; Traish ja Kim, 2005; Zhang et al., 2005), kuid mõju võib kaudselt vahendada androgeenide mõju NOS-i funktsioonile. Need teadmised näitavad, et PDE5 ekspressiooni ja peenise aktiivsuse regulatoorsed tegurid määravad ensüümi bioloogilise rolli kriitiliselt.

5. Muud gaasilised vahendajad.

Süsinikoksiid (CO) ja vesiniksulfiid (H₂S) peetakse koos NO-ga peamisteks perifeerseteks prorektiilseteks gaasilisteks saatjateks, mida saab vabastada peamiselt kolinergiliste närvide ja sinusoidaalse endoteeli kaudu, et CC silelihased lõõgastuda läbi cGMP raja. Nagu mainitud, tekitatakse CO rakuheemi HO vahendatud lagunemise kaudu ja see on võimeline stimuleerima sGC, kuid vähemal määral kui NO (Friebe jt, 1996).

Mitmes uuringus on teatatud HO / CO süsteemi olulisest positiivsest mõjust peenise erektsioonile ning selle potentsiaalset rolli molekulaarse sihtmärgina ED ravis vaatasid läbi Shamloul (2009). Üheski uuringus ei vaadeldud HO / CO süsteemi rolli loomade vananemisel, kuna ED olulisimaks riskiteguriks peetakse vananemist. Järeldati, et HO / CO süsteem võib omada rolli peenise erektsioonis. Siiski on vaja täiendavaid uuringuid, et täpselt piiritleda HO / CO süsteemi olulisus meeste funktsiooni ja seksuaalse düsfunktsiooni füsioloogias ja patofüsioloogias.

l-Tsüsteiin toimib loodusliku substraadina H sünteesil₂S. eksogeenne H₂S [manustatud naatriumvesiniksulfiidina (NaHS)] või l-Cys põhjustas inimese CC ribade kontsentratsioonist sõltuva lõdvestumise. Rottidel manustati kas NaHS või NaHS intrakavernosa l-Cys kutsus esile peenise erektsiooni (d'Emmanuele di Villa Bianca jt, 2010). Need tähelepanekud soovitati näidata, et funktsionaalne l-Cys / H₂S-rada võib olla seotud peenise erektsiooni vahendamisega inimestel ja teistel imetajatel.

K. Teised esindajad

1. Adrenomedulliin, kaltsitoniini geeniga seotud peptiid, notsitseptiin.

CGRP perekonda kuuluv peptiid adrenomedulliin eraldati kõigepealt inimese feokromotsütoomist ja on soovitatud, et see toimib süsteemset arteriaalset rõhku reguleeriva tsirkuleeriva hormoonina (CGRP; Kitamura et al., 1993). Peptiidi on demonstreeritud inimese kavernosa koe endoteelirakkudes (Marinoni jt, 2005). Adrenomedulliin pärsib mitut tüüpi silelihasrakkude kokkutõmbumist mitte ainult cAMP-i produktsiooni suurendamise kaudu, vaid stimuleerib ka NO (Miura jt, 1995). Kassidele intrakavernosalselt süstituna põhjustas adrenomedulliin kavernosaalse rõhu ja peenise pikkuse suurenemist, seda täheldati ka CGRP (Champion et al., 1997a,b,c). Kuna NOS-i pärssimine ei mõjutanud erektsioonivastuseid adrenomedulliinile ega CGRP-le l-NAME või K_ATP kanali inhibeerimine glibenklamiidiga, soovitati, et NO või K_ATP kanalid ei olnud vastustesse kaasatud. CGRP antagonist CGRP (8 – 37) vähendas annustel, mis ei mõjutanud adrenomedulliini vastust, vastuseid CGRP-le, viidates sellele, et peptiidid toimisid erinevatel retseptoritel. Suurimates kasutatud annustes vähendasid nii adrenomedulliin kui ka CGRP vererõhku (Champion et al., 1997a,b,c). Sarnaseid toimeid leiti ka adrenomedulliini süstimisel rottidele intrakavernosalselt (Nishimatsu jt, 2001). Eraldatud eeltöödeldud küüliku CC ribadel põhjustas adrenomedulliin kontsentratsioonist sõltuvat lõõgastavat mõju (Gokce jt, 2004).

Bivalacqua jt. (2001a) kasutas vananenud rotil erektsioonifunktsiooni taastamiseks aproovi-CGRP adenoviiruse geeniülekannet ja leidis erektsioonifunktsiooni paranemise. CGRP-l oli varem vaadeldud potentsiaali ED raviks (Stief jt, 1990, 1991; Truss jt, 1994), kuid ei tundu tõenäoline, et kas adrenomedulliin või CGRP on kliiniliselt kasulikud ED raviks.

Notsitseptiin on 17-aminohappe peptiid, millel on struktuurne homoloogia peptiidide dünorfiini perekonnaga. See erineb teistest opioidpeptiididest selle poolest, et sellel puudub NH₂-terminaalne jääk, mis on oluline μ, δ ja κ opioidiretseptorite aktiivsuse jaoks (Henderson ja McKnight, 1997; Calo 'jt, 2000). Peptiid on harva esineva opioidi retseptori endogeenne ligand, mida on tuvastatud mitmetes liikides: inimese klooni nimetatakse ORL1. See näib olevat seotud mitmesuguste funktsioonidega (Chiou jt, 2007) ja on tõestatud, et see häirib (pärsib) dopamiini vabanemist ajus (Olianas jt, 2008). Kas viimasel toimel on mingit mõju erektsioonimehhanismidele või seksuaalsele käitumisele, pole teada.

Champion et al. (1997a) võrreldi erektsioonivastust intrakavernosa notsitseptiini manustamisel kas kolmekordse ravimikombinatsiooni, VIP, adrenomedulliini ja NO doonoriga. Notsitseptiin annustes 0.3 kuni 3 nM kutsus esile kollasisese rõhu ja peenise pikkuse annusest sõltuva tõusu, mis oli võrreldav kolmekordse ravimikombinatsiooniga, kuid ravivastuse kestus oli lühem. Ei tundu tõenäoline, et notsitseptiinil on oluline roll erektsioonimehhanismides või et ORL1-retseptor on mõistlik sihtmärk ravimitele, mis parandavad erektsioonivõimet.

2. Endokannabinoidid.

Kannabinoidide perifeerse toime kohta CC koele on vähe teavet. Ghasemi jt. (2006) uuris endogeense kannabinoidi anandamiidi mõju NANC-i lõõgastavate reageeringutele elektrivälja stimulatsioonile isoleeritud roti CC-s. Nad näitasid, et anandamiidil on võimendav toime NANC-vahendatud lõõgastumisele nii CB1 kui ka vanilloidi retseptorite kaudu. Lisaks näitasid nad, et NANC-i vahendatud komponent NANC lõõgastaja reageeringutest elektrilisele stimulatsioonile osaleb selles täiustuses. Sama rühm uuris biliaarse tsirroosi mõju roti CC NANC-vahendatud lõõgastumisele ning endokannabinoid- ja NO-süsteemide võimalikke rolle selles mudelis (Ghasemi jt, 2007). NANC-vahendatud lõõgastus paranes tsirrootiliste loomade CC-ribades. Anandamiid tugevdas mõlemas rühmas lõõgastusi. Kas 1- (2,4-diklorofenüül) -5- (4-jodofenüül) -4-metüül-N- (1-piperidüül) pürasool-3-karboksamiid (AM251; CB1 retseptori antagonist) või kapsasepiin (mööduva retseptori potentsiaalne vanilloidi 1 retseptori antagonist), kuid mitte 6-jodo-2-metüül-1- (2- (4) - etüül] -1H-indool-3-üül- (4-metoksüfenüül) metanoon (AM630; CB2 retseptori antagonist), takistas tsirrootiliste ribade tugevdatud lõdvestumist. Mõlemad mitteselektiivsed NOS inhibiitorid l-NAME ja selektiivne neuronaalne NOS inhibiitor N^ω-propüül-l-arginiin inhibeeris mõlemas rühmas lõõgastusi, kuid tsirrootilised rühmad olid nende ainete inhibeeriva toime suhtes vastupidavamad. Naatriumnitroprusiidi (NO doonor) vastusena leevenenud mõjud olid kahe rühma kudedes sarnased. Autorid järeldasid, et tsirroos tugevdab roti CC neurogeenset lõdvestamist, tõenäoliselt NO raja kaudu ja hõlmates kannabinoidi CB1 ja mööduva retseptori potentsiaalseid vanilloidseid 1 retseptoreid.

CC kudede Western blot analüüs on näidanud CB1 retseptorite olemasolu rottide ja reesusahvide CC ribades (Gratzke jt, 2010b). Vastupidiselt roti kehakoele, ahvide CC ribade anandamiidi juuresolekul 10 nM kuni 30 μM anandamiidi juuresolekul ei muutunud lõõgastavate reageeringud elektrilisele stimulatsioonile. Endokannabinoidsüsteemi rolli erektsioonikoes selgitamiseks on vaja täiendavaid uuringuid.

3. Kasvaja nekroosifaktor-a.

Reaktiivsed hapniku liigid on olulised endoteelirakkude kahjustuste ja talitlushäirete vahendajad, mis on peamised CV-haigust põhjustavate patofüsioloogiliste protsesside käivitajad. Endoteelirakkudes ROS-i tootmist põhjustav tegur on tuumori nekroosifaktor α (TNF-α). On tõestatud, et TNF-α mängib olulist rolli CV-haiguses, peamiselt selle otsese mõju tõttu veresoonkonnale (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a) ja võivad olla seotud ka ED-ga, kuna ED-ga patsientidel demonstreeriti kõrget TNF-α taset (Carneiro et al., 2010). Leiti, et TNF-α KO hiirtel ilmnevad kavernosa reaktiivsuse muutused, mis hõlbustavad erektsioonivastust. Seega ilmnes loomadel vähenenud reaktsioon adrenergilise närvi stimulatsioonile ja suurenenud NANC-i ja endoteelist sõltuv lõõgastus, mida seostati kehaliste eNOS- ja nNOS-valkude suurenenud sisaldusega (Carneiro et al., 2009). TNF-α kahjustas endoteelist sõltuvat ja NO-vahendatud vasodilatatsiooni erinevates veresoonte voodites (Chen et al., 2008; Zhang et al., 2009a) ja soovitatud on TNF-α võtmeroll ED endoteeli düsfunktsiooni vahendamisel (Carneiro et al., 2009). TNF-α toimete blokeerimine (mis on kliiniliselt võimalik) võib teoreetiliselt kujutada erektsioonihäirete alternatiivset terapeutilist lähenemisviisi, eriti patoloogilistes tingimustes, mis on seotud selle tsütokiini suurenenud sisaldusega. Kas sellistel ED juhtudel võib TNF-α olla ravialternatiiv, tuleb veel välja selgitada.

Siiski ei pruugi ravi TNF-α antagonistidega olla probleemideta. Muude häirete kui ED ravimisel saadud kogemused on näidanud, et kolmandik patsientidest ei reageeri ravile erinevatel põhjustel (Desroches jt, 2010).

Eelmine osa Järgmine osa

VI. Impulsi edastamine

A. Elektrofüsioloogia

In Vivo.

CC kude kutsub esile elektrilisi laineid, millel näib olevat diagnostilise tähtsusega ED hindamisel. Kavernosaalse närvikahjustuse diagnoosimine patsientidel on olnud keeruline. Elektrokovernosograafial on potentsiaal toimida uurimisvahendina erinevat tüüpi ED diagnoosimisel (Wagner et al., 1989; Sasso jt, 1996; Shafik jt, 2004a,b). Kliinilise elektrofüsioloogia edusammud võimaldavad nüüd intrapeniilse elektrilise aktiivsuse pidevat registreerimist. Üks paljulubav meetod on esile kutsutud kavernosaalne aktiivsus, mida saab registreerida pärast lühikest, ehmatavat stiimulit (Yang jt, 2008; Yilmaz jt, 2009).

In vitro.

CC silelihasrakkudes on tuvastatud mitmesuguseid ioonkanaleid, kuid tervete keha silelihaste preparaatide elektrofüsioloogilisi uuringuid on tehtud vähe (Andersson, 2001). Rottide korpuse spongioosi (peenise pirn) proksimaalses osas \ t Hashitani (2000) demonstreeritud spontaansed aktsioonipotentsiaalid sisemises lihaskihis. Teisest küljest ei õnnestunud inimese kultiveeritud CC silelihasrakkude elektrofüsioloogilise uurimisega tuvastada aktsioonipotentsiaali (Christ et al., 1993). Kui see kehtib ka rakkude kohta in vivo, nõuab see impulsside leviku alternatiivset mehhanismi. Lünkade ristmikud võivad sellist mehhanismi pakkuda.

Nagu rõhutas Kristus (2000), signaali transduktsioon kehalistes silelihastes on pigem võrgusündmus kui füsioloogilise kaskaadi või raja lihtne aktiveerimine üksikutes müotsüütides. Lünkade ristmikud võivad aidata kaasa keha silelihaskoe toonuse moduleerimisele ja seega võivad erektsioonivõime ja rakudevaheline suhtlus lõheühenduste kaudu pakkuda korpusele olulist „ohutustegurit“ või erektsioonivastuste plastilisuse / kohanemisvõimet.

Kehaliste silelihasrakkude aktiivsuse koordineerimine on normaalse erektsioonifunktsiooni oluline eeldus. Autonoomne närvisüsteem mängib selles protsessis olulist rolli, varustades peenisega heterogeenset närvisisendit. Näiteks erineb autonoomse närvisüsteemi erinevate osade aktiivsus erektsiooni, tuhmumise ja lõtvumise ajal dramaatiliselt (Becker et al., 2000). Autonoomse närvisüsteemi roll peenise normaalses talitluses tuleb kooskõlastada; normaalse erektsioonifunktsiooni tagamiseks tuleb hoolikalt integreerida autonoomse närvisüsteemi tulistamiskiirus, müotsüütide erutuvus, signaali ülekandeprotsessid ja rakkudevaheline side kehaliste silelihasrakkude vahel.

Eelmine osa Järgmine osa

VII. Ergutus-kontraktsioon

A. Iooniline jaotus

Ioonide jaotus kogu keha silelihasraku membraanis on ioonikanali funktsiooni mõistmiseks oluline. Koos kehalise silelihasraku puhkemembraanipotentsiaaliga määrab see jaotus lõpuks ioonide voolu suuna suvalise ioonikanali avamise ajal. Neid ioonseid gradiente hoiab aktiivsete membraanioonide pumbad ja kotransporterid ning need on keha silelihasraku normaalse funktsioneerimise jaoks kriitilise tähtsusega.

B. K⁺ Kanalid

Vähemalt neli erinevat K⁺ voolud on kirjeldatud inimese keha silelihases (Kristus, 2000): 1) kaltsiumitundlik max-K (st BK_Ca) kanal, 2) metaboolselt reguleeritud K kanal (st_ATP), 3) viivitatud alaldi K kanal (st. K_DR) ja 4) A-tüüpi K voolu. BK_Ca kanal ja K_ATP kanal (Baukrowitz ja Fakler, 2000; Ambur, 2002) on kõige paremini iseloomustatud ja tõenäoliselt kõige füsioloogiliselt olulisemad.

K jaotus⁺ kogu kehalise silelihase rakumembraanil tagab, et kaaliumikanalite avamine põhjustab K väljavoolu⁺ alates silelihasrakust, alla elektrokeemilise gradiendi. Positiivse laengu liikumine rakust põhjustab hüperpolarisatsiooni ja pärssivat toimet transmembraansele Ca-le²⁺-voog pingest sõltuva Ca kaudu²⁺ kanalid (VDCC).

1. BK_Ca Channel.

BK_Ca kanalit on hästi iseloomustatud nii inimese kui ka roti kehas silelihastes (Wang et al., 2000; Ambur, 2002). BK_Ca kanalid on moodustatud kahe alaühiku abil: pooride moodustav a-subühik ja modulatoorne transmembraanne P-subühik. BK_Ca kanalis mRNA ja valk on avastatud nii värskelt isoleeritud inimese kehakudedes kui ka kultiveeritud keha silelihasrakkudes (Christ et al., 1999). Kooskõlas selliste tähelepanekutega on K-kanali ühe kanali juhtivus (≈180 pS), kogu raku välised voolud ning pinge ja kaltsiumi tundlikkus_Ca kanal on märkimisväärselt sarnane, kui võrrelda värskelt isoleeritud kehaliste silelihaste müotsüütide plaastriklambritehnikatega kogutud andmeid võrreldes lühiajaliste eksplanteeritud kultiveeritud kehaliste silelihasrakkude lühiajaliste katsetega (Fan et al., 1995; Lee jt, 1999a,b).

BK_Ca kanal näib olevat oluline lähenemispunkt keha silelihaste kontraktsiooni määra moduleerimisel. Selle kanali aktiivsus suureneb pärast cAMP raja rakulist aktiveerimist 8-bromo-cAMP või PGE abil₁ (Lee jt, 1999a) või cGMP rada 8-bromo-cGMP (Wang et al., 2000). Näib olevat selge, et kaks kõige füsioloogiliselt kõige asjakohasemat endogeenset sekundaarset sõnumitooja rada mõjutavad kehalise silelihaste toonust (st kutsuvad esile lõdvestumise), vähemalt osaliselt, BK aktiveerimise kaudu_Ca kanali alamtüüp. Saadud hüperpolarisatsioon on omakorda seotud vähenenud transmembraanse kaltsiumi vooga L-tüüpi VDCC-de kaudu ja lõppkokkuvõttes silelihaste lõõgastumiseks.

BK kanalite funktsionaalset rolli CC-s uuris Werner jt. (2005), kasutades koputavat hiirt, millel puudub Slo geen (Slo(- / -)), mis vastutab BK kanali pooride moodustava alaühiku eest. CCSM ribad alates Slo(- / -) hiirtel ilmnes fenüülefriini manulusel faasiliste kontraktsioonide neljakordne suurenemine. Eeltöödeldud ribade närvi põhjustatud lõdvestused vähenesid 50% võrra, mõlemad ribades alates Slo(- / -) hiirtel ja blokeerides BK kanaleid iberiotoksiiniga Slo+ / + ribad. Kooskõlas in vitro tulemustega avaldas in vivo intrakavernosaalne rõhk tugevaid võnkeid Slo(- / -) hiired, kuid mitte sisse Slo+ / + hiired. Lisaks vähenes kavernosisese rõhu tõus närvi stimulatsiooniks in vivo 22% võrra Slo(- / -) hiired. Need tulemused näitavad, et BK kanalil on oluline roll erektsioonifunktsioonides ja BK kanali kaotamine põhjustab erektsioonihäireid. Seda seisukohta toetades viis inimese BK kanalit kodeeriva cDNA intrakavernosaalne süstimine erektsioonihäirete taandumiseni eakatel või diabeetilistel rottidel ja aterosklerootilistel ahvidel (Christ et al., 1998; Christ et al., 2004, 2009). Need uuringud toetavad ideed, et BK tõstmine_Ca-kanali ekspressioon võib taastada erektsioonifunktsiooni pärast vanusest või haigusest tingitud langust. BK avamine_Ca kanalid oleksid alternatiivne viis ebapiisava erektsioonifunktsiooni taastamiseks (nt Boy jt, 2004). Kun jt. (2009) leidis, et NS11021 (1- (3,5-Bis-trifluorometüül-fenüül) -3- [4-bromo-2- (1H-tetrasool-5-üül) fenüül] tiouurea), uus BK avaja_Ca kanalid põhjustasid nii intrakavernosaarterite kui ka CC-ribade lõdvestumist peamiselt BK avamise kaudu_Ca kanalid. See oli efektiivne ka tuimastatud rottide erektsioonivastuste hõlbustamisel. Need tulemused viitavad BK kasutamisvõimalusele_Ca avajad ED ravis. Siiski pole seni õnnestunud kliinilisi tulemusi avaldatud.

2. K_ATP Channel.

Western blot eraldatud koe ribadel ja kultiveeritud keha silelihasrakkude immunotsütokeemia, kasutades K-vastaseid antikehi_ATP kanalis, on dokumenteerinud K olemasolu_ATP kanali valk (Christ et al., 1999). K_ATP Arvatakse, et kanalid koosnevad kahest valgust: (1) sissepoole rektifitseeruv K + kanali subühik (Kir; toimib kanali poorina) ja (2) sulfonüüluurea retseptor (SUR). Inimese kehasiseses silelihases on K_ATP kanal koosneb Kir6.1 ja Kir6.2 heteromultimeeridest (Insuk jt, 2003). Värskelt eraldatud kehaliste silelihasrakkude katsed on dokumenteerinud kahe eraldiseisva ATP-tundliku K olemasolu⁺ voolud kultiveeritud ja värskelt dissotsieerunud inimese keha silelihasrakkudes (\ tLee jt, 1999a). Kooskõlas ühe kanali tasemel tehtud vaatlustega dokumenteeriti terve raku plaastri klambri uuringutes terve raku oluline Kliirens glübenklamiidi suhtes⁺ voolud K kanali modulaatori levcromakalimi juuresolekul (vt. \ t Lee jt, 1999a). Need andmed, mis ulatuvad molekulaarsetest, rakkude ja tervete kudede tasemetest, dokumenteerivad selgelt K-i olemasolu ja füsioloogilist tähtsust._ATP inimese keha silelihaste toonuse moduleerimise kanali alamtüüp (id). Mitmed uuringud on dokumenteerinud, et K-kanali modulaatorid, K-i oletatavad aktivaatorid_ATP kanal, kutsuda esile isoleeritud inimese kehaliste silelihaste kontsentratsioonist sõltuv lõdvestus (Andersson, 1992, 2001). Ehkki K_ATP kanal on soovitatud osaleda yohimbiini tegevuses (Freitas jt, 2009), fentolamiin (Silva et al., 2005) ja testosterooni (Yildiz jt, 2009) kavernosa kudede puhul ei ole selle mõju olulisust nende toimeainete kogu mõjule erektsioonimehhanismidele kindlaks tehtud.

3. Kaltsiumikanalid.

Ca jaotus²⁺ ioonid üle CC silelihasraku membraani tagavad Ca avanemise²⁺ kanalid põhjustavad Ca sissevoolu²⁺ ioonid CC silelihasrakku nende elektrokeemilise gradiendi alusel. Positiivse laengu liikumisel silelihasrakku on K liikumisel vastupidine mõju⁺ lahtrist välja ja seetõttu viib depolarisatsioonini. Mitmetes uuringutes on dokumenteeritud pideva transmembraanse Ca tähtsust²⁺ sissevool L-tüüpi pingeVDCC kaudu inimese CC silelihaste pidevasse kontraktsiooni (Andersson, 2001). Tundub, et on ainult üks sisemisest Ca-st avaldatud aruanne²⁺ voolud CC silelihastes otsese plaasterklambri meetodil (Noack ja Noack, 1997). Kuid palju kaalukamaid mehaanilisi andmeid Ca rolli kohta²⁺ Fura-2-iga koormatud kultiveeritud CC silelihasrakkude digitaalse kujutise mikroskoopia abil on loodud kanalid inimese CC silelihaste moduleerimiseks. Need uuringud on andnud kindlaid tõendeid transmembraanse Ca olemasolu ja füsioloogilise olulisuse kohta²⁺ voog läbi L-tüüpi pingest sõltuva kaltsiumikanali vastusena raku aktiveerimisele näiteks ET-1 (ET_{A / B} retseptori alatüüp) ja fenüülefriin (α₁-adrenergilise retseptori alatüüp) (Christ et al., 1992b; Zhao ja Kristus, 1995; Staerman et al., 1997). Nifedipiinitundlik Ca²⁺ isoleeritud küüliku CC silelihasrakkudest on registreeritud voolud (Craven jt, 2004), mis viitab sellele, et üksikud rakud võivad L-tüüpi Ca avamisega tekitada aktsioonipotentsiaali²⁺ Kanalid.

See, et L-tüüpi pingest sõltuvad kaltsiumikanalite inhibiitorid pärsivad spontaanset kokkutõmbumist eraldatud CC ribades, on kooskõlas mõttega, et Ca²⁺ Selle raja kaudu toimuv sissevool on oluline toonide tekitamiseks. Inimese, küüliku ja roti CC võime arendada faasilisi kokkutõmbeid ja faasilist elektrilist aktiivsust (nt Hashitani jt, 2005), soovitab rakusisene Ca²⁺ tasemed on võnkuvad. Seda kinnitas ka üks uuring Seersant jt. (2009) milles spontaanne Ca²⁺ näidati, et lained tekivad nii üksikutes sujuvates CC lihasrakkudes kui ka tervetes CC koe viiludes, kus Ca²⁺ signaale võis käivitada nii kontraktsiooni faasilisi kui ka toonilisi komponente. See südamestimulaatori aktiivsus on tõenäoliselt esmatähtis CC normaalse funktsiooni jaoks, kuna näidati, et see on seotud kudede kokkutõmbumisega ja seda pärsib NO / cGMP rada.

McCloskey jt. (2009) uuritud VDCC-sid küüliku CC müotsüütides, mis olid dispergeeritud ensümaatiliselt plaastri klambri registreerimiseks ja konfokaalseks Ca²⁺ pildistamine. Nad leidsid, et eraldatud müotsüütides tekkisid tugevad VDCC-d, mida saab jagada kaheks komponendiks, millest üks on L-tüüpi Ca²⁺vool ja teine oletatav T-tüüpi vool. L-vool hõlbustas kohaliku Ca muundamist²⁺ sündmused globaalsesse Ca²⁺ lained, arvestades, et oletataval T-voolul tundus selles protsessis olevat vähe osa. Need leiud kinnitavad järeldusi Zeng jt. (2005) demonstreerides, et inimese CC rakud ekspresseerivad T-tüüpi (α2G) Ca²⁺ kanalid, mis on seotud [Ca²⁺] homöostaas.

4. Kloori kanalid.

Kloriidikanalite / voolude panus inimese kehasiseste silelihastoonuste moduleerimisse on vähem mõistetav kui teiste ioonikanalite oma. Kaltsiumi aktiveeritud Cl^- (Kl_Ca) funktsioon CC silelihastes on näidanud, et need kanalid osalevad nii spontaanse tooni säilitamises kui ka kontraktiilses vastuses noradrenaliinile ja teistele agonistidele (Fan et al., 1999; Karkanis jt, 2003; Craven jt, 2004; Williams ja Sims., 2007; Chu ja Adaikan, 2008; Chung jt, 2009b). Karkanis jt. (2003) demonstreeris erutavat kaltsiumi Cl_Ca vool nii inimese kui ka roti kehalistes müotsüütides. See vool aktiveeriti agonisti poolt indutseeritud Ca poolt²⁺ vabaneb kauplustest ja toimub ka spontaansete mööduvate vooludena, mis on tavaliselt põhjustatud Ca-st²⁺ sädemeid. Kl_Ca kanaliblokaatorid tugevdasid ja pikendasid rõhu tõusu pärast kavernoosse närvi stimuleerimist, mis näitab, et Cl^- praegune aitab kaasa intrakavernosaalse rõhu reguleerimisele. Craven jt. (2004) tegi ettepaneku, et Ca²⁺ aktiveeritud Cl^- voolud põhjustavad CC-s lagunevat tooni ja selle mehhanismi moduleerimine NO-cGMP raja abil on peenise erektsiooni ajal oluline. Nende tähelepanekute toetuseks Williams ja Sims (2007) näitas, et see Ca²⁺ sädemed CC-st tekivad Ca-st²⁺ vabaneb ryanodiiniretseptorite kaudu ja põhjustab Cl_Ca praegune. Samuti näitasid nad sädesageduse füsioloogilist regulatsiooni koos depolarisatsiooniga pingest sõltuva Ca tagajärjel²⁺ sissekanne. Neid tulemusi kinnitas Seersant jt. et al. (2009), paljastades, et iga Ca²⁺ laineid seostati Ca-le tüüpilise sisemise vooluga^{2 + -}aktiveeritud Cl^- nende rakkude poolt välja töötatud voolud. Lained sõltusid puutumata sarkoplasmaatilisest retikulumist Ca²⁺ säilitada, kuna neid blokeerisid tsüklopiasoonhape ja ained, mis häirivad ryanodiini retseptoreid ja IP-d₃vahendatud Ca²⁺ vabastama. Chu ja Adaikan (2008) rõhutas Cl^- voolud kui mehhanism CC tooni säilitamiseks, mida tekitavad adrenergilised ja mitmesugused endogeensed ahendajad küüliku CC ribades. Nad tegid ettepaneku, et Cl^-1 praegune võiks olla atraktiivne ja tõhus lähenemisviis peenise erektsiooni reguleerimiseks. Rottidel Chung jt. (2009b) viidi läbi in vivo uuring kloriidikanalite funktsionaalse rolli kohta erektsioonireaktsiooni reguleerimisel ja jõuti järeldusele, et kloriidikanalitel võib olla oluline roll CC tooni reguleerimisel.

E. Lepingulised masinad

1. Kokkutõmbumine.

Üldiselt kontrollib silelihaste kontraktsiooni Ca²⁺ ja Rho kinaasi signaalimisrajad (Berridge, 2008). Sarkoplasmaatilise Ca muutused²⁺ kontsentratsioon ja seeläbi silelihase raku kontraktiilne seisund võib esineda koos membraanipotentsiaali muutustega või ilma selleta (Somlyo ja Somlyo, 1994, 2000; Stief jt, 1997; Berridge, 2008) (Joon. 6). Toimimispotentsiaalid või pikemaajalised muutused puhke membraanis depolariseerivad membraanipotentsiaali, avades seega pingega sisestatud L-tüüpi Ca²⁺ kanalid (Kuriyama et al., 1998). Seega Ca²⁺ siseneb kontsentratsioonigradiendi juhitavasse sarkoplasmasse ja käivitab kontraktsiooni. Muud membraanikanalid kui Ca²⁺ kanalid võivad põhjustada ka muutusi membraanipotentsiaalis. K avamine⁺ kanalid võivad põhjustada rakumembraani hüperpolarisatsiooni. See hüperpolarisatsioon inaktiveerib L-tüüpi kaltsiumikanalid, mille tulemuseks on vähenenud Ca²⁺ sissevoolu ja sellele järgneva silelihase lõõgastumise.

Joon. 6.

Vaata suuremat versiooni:

Joon. 6.

Aktiveerimise teed peenise silelihastes. Vastavalt Berridge (2008)näiteks on noradrenaliinil kaks peamist toimingut. See loob IP₃, mis aktiveerib tsütosooli Ca²⁺ ostsillaator. See aktiveerib ka Rho / Rho kinaasi signaaliülekandetee, et suurendada Ca²⁺ kontraktiilsete masinate tundlikkus. Lisaks on Ca²⁺ siirded aktiveerivad Ca²⁺-tundlikud kloriidikanalid, mille tulemuseks on membraani depolarisatsioon, et aktiveerida pingega töötavaid kanaleid. See tutvustab Ca²⁺ moduleerida ostsillaatorit ja tekitada ka vooluhulga, et kaasata naaberrakkude võnkeaktiivsus, et selgitada välja nende corpora cavernosa rakkude kokkusobivus üksteisega peaaegu ühesuunaliselt. A, agonist; R, retseptor; PLC, fosfolipaas C; DAG, diatsüülglütserool; CPI-17, proteiinkinaas C-tugevdatud müosiinfosfataasi inhibiitor; SR, sarkoplasmaatiline retikulum; CIC, kaltsiumi poolt indutseeritud kaltsiumi vabanemine; RyR, ryanodiini retseptor.

Järgi Berridge (2008), sõltuvad CC silelihaste rütmilised kokkutõmbed endogeensest südamestimulaatorist, mida juhib tsütosoolne Ca²⁺ ostsillaator, mis vastutab Ca perioodilise eraldumise eest²⁺ sarkoplasmaatilisest retikulumist (rakusisene sektsioon Ca²⁺ ladustamine). Ca perioodilised impulsid²⁺ põhjustavad sageli membraani depolarisatsiooni; see ei kuulu primaarsesse aktiveerimismehhanismi, kuid sellel on sekundaarne roll võnkumismehhanismi sünkroonimisel ja võimendamisel. Neurotransmitterid ja hormoonid mõjutavad tsütosooli ostsillaatori sagedust.

Peamised mehhanismid, mis on seotud silelihaste kontraktsioonidega, mis ei ole seotud membraanipotentsiaali muutustega, on IP vabanemine₃ ja Ca reguleerimine²⁺ tundlikkus. Mõlemad mehhanismid võivad olla olulised CC silelihaste aktiveerimiseks. Füsioloogiliselt olulise fosfatidüülinositooli kaskaadi osas on palju agoniste (nt α₁-AR agonistid, ACh, angiotensiinid, vasopressiin) seonduvad spetsiifiliste membraaniga seotud retseptoritega, mis on GTP-d siduvate valkude kaudu seotud fosfoinositiidi-spetsiifilise fosfolipaas C-ga. Fosfolipaas C hüdrolüüsib seejärel fosfatidüülinositooli 4,5-bifosfaadi 1,2-diatsüülglütserooliks (see aktiveerib PKC) ja IP₃. Vees lahustuv IP₃ seondub oma spetsiifilise retseptoriga sarkoplasmaatilise retikulaari membraanil, avades seeläbi selle Ca²⁺ kanal. Sest Ca²⁺kontsentratsioon sarkoplasmaatilises retikulumis on umbes 1 mM, Ca²⁺ Seega juhitakse kontsentratsioonigradient sarkoplasmasse, käivitades silelihaste kontraktsiooni. See sarkoplasmaatilise Ca sisalduse suurenemine²⁺ kontsentratsioon võib aktiveerida selge Ca²⁺ sarkoplasmaatilise retikulumi vabastamiskanal (st rüanodiiniretseptori poolt juhitav kanal), mis põhjustab Ca²⁺sarkoplasmi kontsentratsioon (Somlyo ja Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997).

Nagu strreaseeritud lihases, on intratsellulaarse vaba Ca kogus²⁺ on silelihaste tooni reguleerimise võti. Puhkeolekus on sarkoplasmilise vaba Ca tase²⁺ on ligikaudu ≈100 nM, samas kui rakuvälises vedelikus on Ca sisaldus²⁺ on vahemikus 1.5 kuni 2 mM. Rakumembraan Ca²⁺ pump ja Na⁺/ Ca²⁺ soojusvaheti säilitab selle 10,000-kordse gradiendi. Neuronaalne või hormonaalne stimulatsioon võib avada Ca²⁺ kanalid, mille tulemuseks on Ca²⁺ sisenemine sarkoplasmasse selle kontsentratsiooni gradienti. Vaba sarkoplasmaatilise Ca sisalduse üsna tagasihoidlik tõus²⁺ 3 kuni 5 kuni 550 kuni 700 nM, vallandab seejärel müosiini fosforüülimise ja sellele järgneva silelihaste kontraktsiooni.

Sile lihaste rakus Ca²⁺ seondub kalmoduliiniga, mis on vastupidiselt vöötlihastele, kus rakusisene Ca²⁺ seostub õhukese filamentidega seotud valgu troponiiniga (Chacko ja Longhurst, 1994; Karaki et al., 1997). Ca²⁺-kalmoduliini kompleks aktiveerib müosiini kerge ahela kinaasi (MLCK) seotult ensüümi katalüütilise alaühikuga. Aktiivne MLCK katalüüsib müosiini regulatoorse kerge ahela subühikute fosforüülimist (MLC)₂₀). Fosforüülitud MLC₂₀ aktiveerib müosiini ATPaasi, mis käivitab müosiinipeade (ristisildade) tsükli aktiniidi kiudude kaudu, mille tulemuseks on silelihase kokkutõmbumine. Ca rakusisese taseme langus²⁺ indutseerib Ca dissotsiatsiooni²-kalmoduliini MLCK kompleks, mille tulemuseks on MLC defosforüülimine₂₀ müosiini kerge ahela fosfataasi toimel ja silelihaste lõdvestamisel (Somlyo ja Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Hirano, 2007).

CC silelihastes, mis erinevalt enamikust silelihastest veedavad suurema osa ajast kokkutõmmatud olekus, leiti müosiini üldine isovormikoostis, mis oli vahepealne aordi ja kusepõie silelihaste vahel, mis üldiselt väljendavad vastavalt toonilisi ja faasitaolisi omadusi (DiSanto jt, 1998; Berridge, 2008). Silelihaseline müosiin koosneb paarist müosiini rasketest ahelatest ja kahest paarist müosiini kergetest ahelatest (MLC17 ja MLC20), mis on tihedalt läbi põimunud. On näidatud, et müosiini raske ahela eel-mRNA splaissitakse isovormide, mida tuntakse kui SM-A ja SM-B, splaissimiseks. SM-B isovormi leidub peamiselt SM-des, millel on faasilisem kontraktiilsus (nt kusepõis), samas kui SM-A isovormi on rohkem toonilis-tüüpi SM-des (nt aort). DiSanto jt. (1998) on tõestanud, et CC silelihastel on müosiini isovormi koostis põie ja aordi SM vahel mõnevõrra vahepealne. Zhang jt. (2009b) uuris blebbistatiini - väikest rakku läbilaskvat molekuli - algselt teatatud müosiin II isovormide selektiivse inhibiitorina. Blebbistatiin lõdvestas täielikult inimese CC, eeltöödeldud fenüülefriiniga annusest sõltuval viisil. Maksimaalne ICP ja ICP / keskmine arteriaalne rõhk tõusid annusest sõltuvalt, intrakavernosaalse blebbistatiini süstiga. Need tulemused Zhang jt (2009b) soovitas sujuva kontraktiilse aparaadi olulist rolli erektsiooni molekulaarses mehhanismis ja pakkus välja blebbistatiini sidumise võimaluse müosiin II-ga ED terapeutiliseks raviks, suunates SM kontraktiilsed rajad.

Sile lihastes jõud / Ca²⁺ suhe on muutuv ja sõltub osaliselt konkreetsetest aktiveerimismehhanismidest. Näiteks indutseerivad α-AR agonistid kõrgemat jõudu / Ca²⁺ suhe kui depolarisatsiooni poolt indutseeritud tõus (st KCl) intratsellulaarses Ca-s²⁺, mis soovitab „Ca²⁺agonistide sensibiliseeriv toime. Lisaks on näidatud, et pideva sarkoplasmaatilise Ca korral²⁺ tase, jõu vähenemine (“Ca²⁺-desensibiliseerumine ”). Üldiselt on aktsepteeritud, et kaltsiumi sensibiliseerimise võtmeisik on MLC₂₀ fosforüülimisest sõltuv mehhanism. Seega tasakaal radade vahel, mis viib MLC suurenemiseni₂₀ fosforüülimine ja need, mis põhjustavad MLC langust₂₀ fosforüülimine määrab kaltsiumi sensibiliseerimise ulatuse (Hirano, 2007).

a. RhoA / Rho kinaasi rada.

Kaltsiumi sensibiliseerimine toimub heterotrimeersete G-valguga seotud retseptorite agonistliku aktiveerimisega, mis viib GTP SKP vahetuseni väikesel monomeersel GTPaasil RhoA. See sündmus kutsub esile RhoA aktiveerimise ja seda katalüüsivad guaniini nukleotiidide vahetustegurid, mis põhjustavad RhoA dissotsiatsiooni selle sidumispartnerist, Rho-guaniini dissotsiatsiooni inhibiitorist. Selle tulemusel siirdub RhoA tsütosoolist membraanile, võimaldades mitmesuguste efektorite nagu Rho kinaas aktiveerimist allavoolu. MLC fosfataasi regulatiivse subühiku fosforüülimine Rho kinaasi poolt põhjustab fosfataasi aktiivsuse pärssimist, mis suurendab kontraktiilset vastust konstantse rakusisese kaltsiumikontsentratsiooni korral (Hirano, 2007).

Sellel kaltsiumi sensibiliseerival RhoA / Rho kinaasi rajal võib olla sünergistlik roll kavernosaalide veresoonte ahenemisel, et säilitada peenise lõtvus (Andersson, 2003; Jin ja Burnett, 2006). Ehkki CC koes on tuvastatud Rho kinaasi valk ja mRNA, pole Rho kinaasi täpset rolli CC tooni regulatsioonis kindlaks tehtud. Rho kinaasi antagonisti kasutamine trans-4 - [(1R) -1-aminoetüül] -N-4-püridinüültsükloheksaankarboksamiidi divesinikkloriid (Y-27,632) Chitaley et al. (2001) leidsid, et Rho kinaasi antagonism stimuleeris roti peenise erektsiooni sõltumatult NO-st, ja pakkus, et see põhimõte võiks olla ED raviks potentsiaalne alternatiivne viis. Suurenenud RhoA / Rho kinaasi aktiivsus võib põhjustada CC ebanormaalset kontraktiilsust ja aidata kaasa selliste haiguste nagu diabeet ja hüpertensioon patogeneesile ning võib-olla ka muude ED-ga seotud seisundite, näiteks hüpogonadismi ja vananemise (Andersson, 2003; Jin jt, 2006). Mitmed uuringud on väitnud, et NO pärsib RhoA / Rho kinaasi aktiivsust (Sauzeau jt, 2000, 2003; Sawada jt, 2001). Bivalacqua jt. (2007a) hindas endoteelse NO regulatiivset mõju NO ja RhoA / Rho kinaasi signaaliülekande radade põhilistele funktsionaalsetele seisunditele peenises eNOS-i mutantsete hiirte ja eNOS-i geeniülekande tehnoloogia abil. Nad leidsid, et eNOS mutantide CC-s vähendas oluliselt NOS-i aktiivsust, cGMP kontsentratsiooni, cGK aktiivsust, Rho kinaasi aktiivsust ja p-müosiinfosfataasi sihtmärgi-1 ekspressioon, ilma oluliste muutusteta aktiveeritud RhoA või RhoA ja Rho kinaasi-a ja -β valgu ekspressioonides. Pärast eNOS-i geeni ülekandmist mutantsetele loomadele suurenesid Rho kinaasi β ja p-müosiini fosfataasi sihtmärgi 1 ekspressioonid ja kogu Rho kinaasi aktiivsus algtasemest oluliselt. Nad jõudsid järeldusele, et endoteeli NO-l on peenises roll NO ja RhoA / Rho kinaasi erektsiooni keskmiste radade signaalimisfunktsioonide regulaatorina. Priviero jt. (2010), hüpoteesides, et NO põhiline vabanemine endoteelirakkudest moduleerib kontraktiilset aktiivsust CC-s RhoA / Rho kinaasi signaaliülekande raja inhibeerimise kaudu, jõudis sarnasele järeldusele. ENOS ja nNOS KO hiirtega tehtud katsetele tuginedes tegid nad ettepaneku, et NO endoteelirakkudest vabastatakse põhiliselt, mis pärsib RhoA / Rho kinaasi raja vahendatud kokkutõmbeid ja moduleerib selle rajaga seotud valkude ekspressiooni hiire CC-s.

Mitmed uuringud on näidanud, et patoloogilistes tingimustes on RhoA / Rho kinaasi raja suurendamise tasakaalustamatus [nt diabeediga rottidel (Bivalacqua et al., 2004) ja vananemine (Jin jt, 2006)]. Üks väljapakutud mehhanisme, mis vastutab diabeediga seotud ED eest, on RhoA / Rho kinaasi signaali üleaktiivsus, nagu on näha diabeedi eksperimentaalsetes mudelites. Vignozzi jt. (2007) leidis, et RhoA / Rho kinaasi signaali üleekspressioon aitab kaasa diabeediga seotud ED-le. Nad uurisid testosterooni mõju RhoA / Rho kinaasi signaaliülekandele reageerimisel selektiivsele Rho kinaasi inhibiitorile Y-27,632 in vitro (küülikud) ja in vivo (rotid) keemiliselt põhjustatud diabeediga. Mõlemas mudelis täheldati testosterooni vähenenud plasmakontsentratsiooni hüpogonadismi. Rho-kinaasi 1 valgu ekspressioon, mida hinnati Western blot analüüsi ja immunohistokeemilise analüüsi põhjal, suurenes diabeediga loomade peenistel ja normaliseeriti testosterooni abil. Jõuti järeldusele, et hüpogonadismi ravimine diabeedi ajal RhoA / Rho kinaasi raja ülesreguleerimise normaliseerimisega võib säilitada erektsioonifunktsiooni. Morelli jt. (2009) uuris, kas statiin atorvastatiin leevendab diabeediga seotud ED-d. Streptozototsiini indutseeritud (8 nädalad) diabeetilised rotid ja alloksaaniga indutseeritud (8 nädalad) diabeetilised küülikud said viimase 5 nädala jooksul atorvastatiini (2 mg / kg päevas). Mõlemas diabeetilises mudelis ei mõjutanud atorvastatiin ei glükeemiat, lipiidide sisaldust plasmas ega hüpogonadaalset seisundit. Diabeetilistel rottidel leevendas atorvastatiin erektsioonivastust kavernosaalnärvi elektrilisele stimulatsioonile ja normaliseeris sildenafiili toimet erektsioonifunktsioonile, mida diabeet vähendas märkimisväärselt. Diabeetiliste loomade peenisekoes taastas atorvastatiin täielikult diabeedi põhjustatud ülitundlikkuse Y-27632 suhtes ja hoidis ära RhoA membraani translokatsiooni / aktiveerimise. Morelli jt. (2009) järeldasid, et atorvastatiin parandas diabeediga seotud ED-d ja taastas sildenafiili reageerimise, tõenäoliselt RhoA / Rho kinaasi signaaliülekande pärssimisega. Gao jt. (2007) soovitas, et SD rottide vananemisega seotud erektsioonifunktsioonide kahjustumine oleks seotud nNOS-i ja Rho-kinaasi aktiivsuse vahelise tasakaalustamatusega ning et Rho-kinaasi inhibiitor Y-27632 võiks selle tasakaalustamatuse kohandamise kaudu parandada eakate funktsiooni vanade SD-rottide korral. Park et al. (2006) uuris, kas pikaajaline ravi suukaudse Rho kinaasi inhibiitori fasudiliga võib rotimudelis takistada nii vaskulogeense ED kui ka vaagna ateroskleroosi teket. Nad leidsid, et Rho / Rho kinaasi rada on olulisel määral seotud ED ja vaagna ateroskleroosi tekkega, mida mõlemaid saab vältida pikaajalise raviga fasudiliga.

Teoreetiliselt on RhoA / Rho kinaasi suurenenud aktiivsuse mahasurumine ED-s atraktiivne terapeutiline põhimõte. RhoA / Rho kinaasi raja üldlevinud esinemine piirab aga Rho kinaasi inhibiitorite kasutamist. Kui saab tõendada, et RhoA / Rho kinaasi regulaatorid ekspresseeruvad üheselt peenise koes, võivad need olla ravimite sihtmärgid. See võib potentsiaalselt viia uute raviainete väljatöötamiseni ED raviks.

2. Lõõgastumine.

Nagu ka teiste silelihaste puhul, vahendab CC silelihaste lõdvestamist rakusisese tsüklilise nukleotiidi / proteiinkinaasi messenger-süsteemide kaudu. Spetsiifiliste retseptorite kaudu aktiveerivad agonistid membraaniga seotud adenülüültsüklaasi, mis genereerib cAMP. cAMP aktiveerib seejärel proteiinkinaasi A (cAK) ja vähemal määral cGK. ANF toimib pGC kaudu (Lucas jt, 2000), samas kui NO stimuleerib sGC; mõlemad genereerivad cGMP, mis aktiveerib cGKI ja vähemal määral cAK. Aktiveeritud cGKI ja cAK fosforüülivad fosfolambaani - valku, mis tavaliselt pärsib Ca²⁺ pump, mis asub sarkoplasmilise retikulumi membraanis. Ca²⁺ seejärel aktiveeritakse pump ja vaba tsütoplasmaatiline Ca tase²⁺ väheneb, mille tulemuseks on silelihaste lõõgastus. Samuti aktiveerivad proteiinkinaasid rakumembraani Ca²⁺ pump, mille tulemuseks on vähenenud sarkoplasmiline Ca²⁺ kontsentratsioon ja hilisem lõõgastumine (Somlyo ja Somlyo, 1994, 2000; Karaki et al., 1997; Berridge, 2008). Hashitani jt. (2002) soovitas vähendada kontraktiilsete valkude tundlikkust Ca suhtes²⁺ võib olla NO põhjustatud lõdvestuse võtmemehhanism CC silelihastes. Merisea CC silelihastes leidsid nad, et NA eeltöödeldud preparaatides pärssis NO doonor SIN-1 kokkutõmbumise 80% ja vähendas [Ca²⁺]_i autor 20%. Seevastu kaltsiumi antagonist nifedipiin vähendas [Ca²⁺]_i 80%, samal ajal kui kontraktsiooni tase vähenes ainult 20%. Suure kaaliumisisaldusega eeltöödeldud valmististes pärssis SIN-1 kokkutõmbumise 80% ja vähendas [Ca²⁺]_i 20%.

Eelmine osa Järgmine osa

VIII. Praeguste ja tulevaste ravimeetodite farmakoloogia

A. Erektsioonihäiretega seotud riskitegurid ja -tingimused

ED klassifitseeritakse sageli nelja erinevat tüüpi: psühhogeenne, vaskulogeenne või orgaaniline, neuroloogiline ja endokrinoloogiline (Loe, 2000; Lasker jt, 2010). See võib olla iatrogeenne (nt pärast radikaalset prostatektoomiat) või olla erinevate farmakoloogiliste ravimeetodite (Erdemir jt, 2008; Kennedy ja Rizvi, 2009). Ehkki psühhogeenseid tegureid on raske orgaanilisest haigusest lahutada, leiti, et vaskulogeensed ED moodustavad umbes 75% ED-ga patsientidest (Riiklikud tervishoiuinstituutide konsensuse arendamise paneel impotentsuse osas, 1993). Üldiselt reageerivad ED-ga patsiendid hästi (kuni 70%; Hatzimouratidis ja Hatzichristou, 2008) praegu saadaolevate farmakoloogiliste raviviiside suhtes. Neil, kes ei reageeri, võib kahtlustada erektsioonimehhanismi komponentide struktuurimuutust. Erinevad ED-ga tavaliselt kaasnevad haigused võivad muuta peenise erektsiooni kontrollivaid mehhanisme (vt nt Lewis et al., 2010; Albersen jt, 2011). Sageli muutused l-arginiin / NO / cGMP süsteem on kaasatud. Teised soodustavad tegurid võivad olla endogeensete NOS-i inhibiitorite olemasolu (nt asümmeetriline dimetüülarginiin) ja arginase aktiivsuse suurenemine. Asümmeetrilise dimetüülarginiini kõrget taset on tõestatud mitmete häirete korral, millega on seotud NOS-i talitlushäire, sealhulgas mitmetes järgnevates lõikudes nimetatud häiretest, ja CC-kudedes on suurenenud arginase aktiivsus tõestatud näiteks diabeedi, vananemise, ja suitsetamine (Bivalacqua jt, 2001b; Imamura jt, 2007; Numao jt, 2007).

1. Endoteeli düsfunktsioon.

Endoteeli düsfunktsioon võib olla ED peamine alusfaktor, mis on seotud paljude riskifaktoritega, nagu hüpertensioon, düslipideemia, diabeet, depressioon, rasvumine, sigareti suitsetamine ja metaboolne sündroom. Kuna süsteemne endoteeli talitlushäire võib funktsionaalselt avalduda juba peenise endoteelis, ilmneb võimalus, et ED võib olla varajane CV haiguse indikaator (Jackson jt, 2010; Shin et al., 2011).

2. Vananemine.

Vananemine on ED oluliseks riskiteguriks ja hinnanguliselt on 55% -l meestest ED 75-i vanuses (Melman ja Gingell, 1999; Johannes et al., 2000). Ehkki vanusega seotud ED omistatakse suurenenud oksüdatiivsele stressile ja peenise endoteeli talitlushäiretele, pole selle efekti aluseks olevad molekulaarsed mehhanismid täielikult määratletud. Inimeste vananemist seostatakse ka arteriaalse struktuuri ja funktsiooni mitmete muutustega, millest osa on seotud steroidide (st testosterooni ja östradiooli) tsirkuleeriva taseme langusega (Buvat jt, 2010). Sellised muutused võivad osaliselt olla põhjustatud ED-ravi ebaefektiivsusest. NO / cGMP süsteemi osaluse kohta on tõendeid. Seega Garban et al. (1995) leidsid, et lahustuva NOS aktiivsus langes märkimisväärselt vananevate rottide peenise koes. NOS-i mRNA madalam ekspressioon leiti vanadel rottidel kui noortel rottidel (Dahiya et al., 1997). Teises vananemise roti mudelis vähenes märkimisväärselt NOS-i sisaldavate närvikiudude arv peenis ja erektsioonihäire nii tsentraalsele kui ka perifeersele stimulatsioonile vähenes (Carrier et al., 1997). Vananevas küülikus nõrgestati endoteelist sõltuvat CC lõõgastumist; eNOS oli siiski reguleeritud nii veresoonte endoteelis kui ka keha silelihastes (Haas jt, 1998). Johnson jt. (2011) hindas, kas eNOS-i lahtihaakimine vanuses roti peenises on kaasaaitav mehhanism. Nende avastused näitasid, et vananemine kutsub esile peenise eNOS-i lahtihaakimise, mille tulemuseks on suurenenud oksüdatiivne stress ja ED.

3. Suhkurtõbi.

Suhkurtõbi on oluline riskifaktor ED (Saenz de Tejada ja Goldstein, 1988; Melman ja Gingell, 1999; Johannes et al., 2000; Saigal jt, 2006; Chitaley et al., 2009). Massachusettsi meeste vananemise uuringu kohaselt on diabeediga meestel ED 28% -line protsent võrreldes 9.6% -ga elanikkonnas (Feldman et al., 1994). Diabeediga meestel on ED-i tekke risk 75% elu jooksul ja neil on ED varem, võrreldes mittediabeetikutega (Saigal jt, 2006). Diabeedi põhjustatud ED-le võivad kaasa aidata paljud tegurid. Hüperglükeemia ja hüpogonadismi süsteemne toime soodustab vasodilatatoorse signaali halvenemist, silelihasrakkude hüperkontraktiilsust ja veno-oklusiivset häiret (Hidalgo-Tamola ja Chitaley, 2009; Malavige ja Levy, 2009). Diabeedi ja ED-ga patsientide isoleeritud CC korral oli nii neurogeenne kui ka endoteelist sõltuv lõõgastus häiritud (Saenz de Tejada jt, 1989); seda leiti ka küülikutel, kellel suhkurtõve põhjustas alloksaan (Azadzoi ja Saenz de Tejada, 1992). Nii I kui II tüüpi diabeediga ED-ga rottide mudelites vähenes peenise NOS aktiivsus ja sisaldus (Vernet jt, 1995). Streptosototsiini põhjustatud diabeediga rottidel suurenes NOS-i seondumine (Sullivan jt, 1996) ja NOS aktiivsus peenisekoes oli oluliselt suurem kui kontrollrühmadel, hoolimata paaritumiskäitumise olulisest halvenemisest ja puuduliku erektsioonivõime nähtudest (Elabbady et al., 1995). Inimestel arvati, et diabeetiline ED on seotud kaugelearenenud glükatsiooni lõppproduktide mõjuga NO moodustumisele (Seftel et al., 1997). Diabeetiliste kudede muundamise võime l-arginiin kuni l-Nit-tsitrulliin vähenes ja arvati, et arganaasi II suurenenud ekspressioon diabeetilises CC koes võib aidata kaasa selle haigusega seotud ED-le (Bivalacqua jt, 2001b). Seda seisukohta toetades näidati, et arginase II isovormi deletsioon parandab CC relaksatsiooni I tüüpi diabeediga hiirtel (Toque jt, 2011).

4. Ateroskleroos.

Ateroskleroos on olulised riskitegurid, mis on seotud vaskulogeense ED tekkega. On tõendeid ED ja ateroskleroosi vahelise tugeva seose kohta (Maas et al., 2002; Grover et al., 2006; Jackson jt, 2006, 2010). ED ja ateroskleroosil on sarnased riskifaktorid ning mõlemat seisundit iseloomustavad endoteeli düsfunktsioonid ja halvenenud NO biosaadavus. Värskeimad andmed viitavad sellele, et ED võib olla sentinellmarker, mis eelneb aterosklerootilise vaskulaarse haiguse kliinilisele diagnoosimisele (Montorsi jt, 2003; Gazzaruso jt, 2008). ED on tulevaste ebasoodsate CV juhtude sõltumatu ennustaja; paljudel meestel ilmnevad ED sümptomid aastaid enne esimest CV haiguse diagnoosi. Aterosklerootilise ED küüliku mudelis (Azadzoi ja Goldstein, 1992; Azadzoi et al., 1996), näidati, et krooniline kavernoosne isheemia ei kahjusta mitte ainult endoteelist sõltuvat, vaid ka neurogeenset CC relaksatsiooni ja NOS-i aktiivsust (Azadzoi et al., 1998). Samuti oli CC-s suurenenud ahendavate eikosanoidide väljund. l-Arginiini manustamine ei parandanud CC lõõgastumist, mis väidetavalt oli tingitud NOS-i aktiivsuse halvenemisest ja NO moodustumise vähenemisest.

5. Hüperkolesteroleemia.

Samuti leiti, et hüperkolesteroleemia kahjustab küüliku CC silelihaste endoteeli vahendatud lõdvestamist (Azadzoi ja Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998). Hüperkolesteroleemia ei mõjutanud NOS-i aktiivsust, küll aga häiris küüliku CC koe endoteelist sõltuvat, kuid mitte neurogeenset lõõgastust. Kuna endoteelist sõltuv lõõgastus paranes pärast ravi l-arginiini, spekuleeriti, et NO moodustumine oli puudulik, kuna selle kättesaadavus puudus l-arginiin hüperkolesteroleemilistel loomadel (Azadzoi ja Saenz de Tejada, 1991; Azadzoi et al., 1998).

6. Suitsetamine.

Suitsetamine on erektsioonihäirete tekke peamine riskifaktor (Mannino et al., 1994; Gades jt, 2005; Shiri jt, 2005; Tostes jt, 2008). Kliinilised ja alusuuringud pakuvad kaudseid kaudseid tõendeid selle kohta, et suitsetamine võib mõjutada peenise erektsiooni endoteelist sõltuva silelihaste lõdvestamise kahjustamise kaudu või täpsemalt mõjutades NO tootmist suurenenud ROS-i tekke kaudu. Kas nikotiin või muud sigaretisuitsutooted vahendavad kõiki veresoonte kahjustustega seotud mõjusid, on endiselt teadmata (Tostes jt, 2008).

7. Radikaalne prostatektoomia.

Vaatamata edusammudele kirurgilises tehnikas, on ED pärast radikaalset prostatektoomiat, mis jääb kliiniliselt lokaliseeritud eesnäärmevähiga meeste tavaliseks raviks, tavaliseks komplikatsiooniks. Selle põhjuseks on peamiselt ajutised kavernosaalsed närvikahjustused, mille tulemuseks on peenise hüpoksia, silelihaste apoptoos, fibroos ja veno-oklusiivne düsfunktsioon (Magheli ja Burnett, 2009).

B. Erektsioonihäire raviks kasutatavad ravimid

ED raviks on soovitatud mitmesuguseid ravimeid ja erinevaid võimalusi on põhjalikult läbi vaadatud (Carson ja Lue, 2005; Hatzimouratidis ja Hatzichristou, 2008; Hellstrom, 2008; Dorsey jt, 2010; Eardley jt, 2010; Giovannoni jt, 2010; Hatzimouratidis jt, 2010; Albersen jt, 2011). Viimase kümnendi jooksul on meie peenise erektsiooni mehhanismide ja uimastite toime mõistmisel tehtud suuri edusamme. Võimalik, et see viis ravimite terapeutilise toime ratsionaalse aluse parema ja üksikasjalikuma mõistmiseni, kuid uusi raviprintsiipe on ilmnenud ja kliiniliselt kasutusele võetud vähe või puuduvad üldse (Andersson, 2001). Enamik kliinilisi uuringuid on kinnitanud väljakujunenud ravimite või ravimiprintsiipide mõju erinevates ED-ga patsientide populatsioonides, dokumenteerides kahjulikke mõjusid ja keskendudes ravimite võimalikele erinevustele.

Praegu kasutatavaid ravimeid saab klassifitseerida erineval viisil. Enamikus ülevaadetes kasutatud pragmaatiline klassifikatsioon on manustamistee järgi.

C. Ravimid, mis on mõeldud mitteintracavernaliseks manustamiseks

1. Fosfodiesteraasi inhibiitorid.

Praegused ED ravijuhised soovitavad esmavaliku ravina PDE5 inhibiitoreid (Hatzimouratidis jt, 2010). Kõiki peamisi PDE5 inhibiitoreid, sildenafiili, tadalafiili ja vardenafiili, on hinnatud efektiivseteks ja ohututeks (Hatzimouratidis ja Hatzichristou, 2008; Eardley jt, 2010). Nende ravimite üldine efektiivsuse määr on ligikaudu 60 kuni 70%, kuid mõnedes patsientide populatsioonides, näiteks raskete neuroloogiliste kahjustustega, pärast radikaalset prostatektoomiat, suhkurtõbe või rasket veresoonkonnahaigust põdevatel patsientidel, on see märkimisväärselt madalam (Hatzimouratidis ja Hatzichristou, 2008). PDE5 inhibiitori valik sõltub mitmest tegurist, sealhulgas vahekorra sagedusest ja patsiendi isiklikust kogemusest ravimiga (Mirone jt, 2009).

PDE5 inhibiitorid võeti algselt kasutusele vastavalt vajadusele; siiski on tadalafiil heaks kiidetud ka pidevaks igapäevaseks kasutamiseks 2.5- ja 5-mg annustes. PDE5 inhibiitorite toimeid kirjeldatakse sageli selektiivsuse (PDE5 versus teiste PDE-de) ja potentsi (toime saavutamiseks vajalik kontsentratsioon) osas. PDE5 inhibiitori selektiivsus on võtmetegur selle kahjuliku toime profiili määramisel ja see võib toimeainete lõikes varieeruda (Tabel 1). Sildenafiil ja vardenafiil reageerivad kergelt PDE6-ga. Kuna võrkkestas domineerib PDE6, võib see selgitada mõne patsiendi kaebust, et sildenafiil või vardenafiil võivad põhjustada nägemishäireid (<2% patsientidest). Tadalafiil reageerib teatud määral PDE11-ga (leidub näiteks südames, munandites ja hüpofüüsi esiosas), kuid selle mõju tagajärjed pole teada.

Vaata seda tabelit:

TABEL 1

5 (PDE5) tüüpi fosfodiesteraasi inhibiitorite selektiivsus (potentsus)

PDE5i inhibiitorite ühised farmakokineetilised omadused [nt biosaadavus, maksimaalne plasmakontsentratsioon (C_max), aeg (T_max) vajalik saavutamiseks C_maxja aeg, mis kulub poole inhibiitori eemaldamiseks plasmast (t_1/2)] kõik mõjutavad efektiivsust (Tabel 2) (Gupta jt, 2005). Sildenafiil, vardenafiil, udenafiil ja avanafil on üldjoontes sarnased T_max, mis ennustab sarnast tegevuse alguse aega. t_1/2 tadalafiili ja udenafiili väärtused on pikemad kui teiste PDE5i inhibiitorite väärtused, mis võib olla põhjustatud nende ravimite aeglasemast imendumisest sooles ja / või nende ravimite aeglasem lagunemisest maksas või muudest teguritest. Pikendatud t_1/2 Tadalafiili annus annab pikema terapeutilise efekti ning see võib kehtida ka udenafiili ja SLx-2101 puhul. C_max vardenafiili sisaldus on sildenafiili ja tadalafiili omast oluliselt madalam, tõenäoliselt sõltuvalt madalamast biosaadavusest (Gupta jt, 2005). PDE5 inhibiitorid lagunevad maksas ja koostoimed näiteks ketokonasooliga (pärssides CYP3A4) võivad nende toime kestust pikendada. PDE5 inhibiitori toime kestus ei kajastu alati selle eliminatsioonis plasmast. On pakutud välja molekulaarsed mehhanismid, mis võivad sellele kaasa aidata (Francis et al., 2008). Seega võib pärast inhibiitori rakkudest puhastamist esineda biokeemilisi toimeid (mälu efekt). Kuna inhibiitorid seovad tihedalt näiteks lihasrakkudes esinevat PDE5-i, võib see oluliselt aeglustada nende väljumist nendest rakkudest ja pikendada nende toimet (Francis et al., 2008).

Vaata seda tabelit:

TABEL 2

Mõned „peamiste” PDE inhibiitorite farmakokineetilised omadused

PDE inhibiitorite tavaliste kõrvaltoimete hulka kuuluvad peavalu (10 – 16%), õhetus (5 – 12%), düspepsia (4 – 12%), ninakinnisus (1 – 10%) ja pearinglus (2 – 3%) (Hatzimouratidis jt, 2010). Tadalafiil võib 6% -l patsientidest põhjustada seljavalu / müalgiat. Kõrvaltoimed on üldjuhul kerged ja pideva kasutamise korral iseenesest piiratud ning kõrvaltoimetest tingitud väljalangemise määr on sarnane platseeboga täheldatule. Kõigi PDE5 inhibiitorite kliinilised uuringud ja turustamisjärgsed andmed on näidanud, et ravimid on CV-haigusega patsientide jaoks ohutud. Seega ei ole müokardiinfarkti esinemissageduse suurenemist täheldatud (Vlachopoulos jt, 2009). Ükski PDE inhibiitor ei ole stabiilse stenokardiaga meestel treenimise ajal kogu treeninguaega ega isheemia aega negatiivselt mõjutanud. Tegelikult võivad nad treeningteste paremaks muuta. PDE5 inhibiitorid võivad olla kasulikud isegi CV haiguse korral (Takimoto jt, 2005) ja sildenafiil on heaks kiidetud pulmonaalse arteriaalse hüpertensiooni raviks (Galiè jt, 2005).

Nitraadid on ettearvamatu hüpotensiooni tõttu täielikult vastunäidustatud kõigi PDE inhibiitoritega. Orgaaniliste nitraatide ja PDE inhibiitorite koostoime kestus varieerub sõltuvalt PDE inhibiitorist ja nitraadist. Kui patsiendil tekib PDE inhibiitori kasutamise ajal stenokardia, võib nitroglütseriini asemel või kuni sobiva aja möödumiseni kasutada teisi stenokardiavastaseid ravimeid (sildenafiili või vardenafiili puhul 24 h ja tadalafiili puhul 48 h) (Vlachopoulos jt, 2009).

a. Sildenafiil.

Sildenafiili efektiivsus nõudmisel 25, 50 ja 100 mg annustes on paljudes ülevaadetes hästi dokumenteeritud (Hatzimouratidis, 2006; Giuliano et al., 2010; Tsertsvadze jt, 2009; Eardley jt, 2010 ja selles sisalduvad viited). Samuti on selge, et sildenafiil on efektiivne meestel, kus ED on spetsiifiliste haiguste, nagu diabeet, depressioon, seljaaju vigastus, sclerosis multiplex, CV haigus ja hüpertensioon, tagajärg. See on efektiivne alumiste kuseteede sümptomite ja ED (Tsertsvadze jt, 2009; Eardley jt, 2010; Giuliano et al., 2010). Kõrvaltoimed ilmnevad sildenafiilil (eriti peavalu, õhetus, seedehäired, ninakinnisus ja aeg-ajalt nägemishäired), kuid kui ravimit kasutatakse vastavalt märgistamissoovitustele, puuduvad kirjanduses veenvad tõendid märkimisväärse ohutuse kohta väljaanne, sealhulgas CV, visuaalne ja foneetiline ohutus (Tsertsvadze jt, 2009; Eardley jt, 2010; Giuliano et al., 2010).

b. Tadalafiil.

On hästi dokumenteeritud, et tadalafiil on efektiivne ED ravis laias populatsioonis, kui seda võetakse vajaduse korral annustes 10 ja 20 (Argpüks ja Carson, 2008; Eardley jt, 2010; ja viited siin). Samuti on tõendeid selle kohta, et tadalafiil on efektiivne, kui seda võetakse päevas 2.5 ja 5 mg annustena. Näidati, et 5- ja 10-mg tadalafiili igapäevane kasutamine 12-i nädala jooksul ning 2.5- ja 5-mg-tadalafiili igapäevane kasutamine 24-nädalal oli hästi talutav ja parandas märkimisväärselt erektsioonifunktsiooni (Porst jt, 2006; Rajfer jt, 2007), ka diabeediga patsientidel (Hatzichristou jt, 2008).

On veenvaid tõendeid selle kohta, et tadalafiil on efektiivne paljudes meeste eripopulatsioonides, kus ED on näiteks diabeedi, radikaalse prostatektoomia, eesnäärmevähi väliskiirguse kiiritusravi, seljaaju vigastuse ja alumiste kuseteede sümptomite tagajärg (Eardley jt, 2010). Tadalafiili kõrvaltoimed, eriti peavalu, õhetus, seedehäired, ninakinnisus ja selja- või vöövalud, võivad esineda, kuid kui ravimit kasutatakse vastavalt märgistamissoovitustele, pole kirjanduses veenva tõendusmaterjali olulise ohutuse kohta. väljaanne, sealhulgas CV, visuaalne ja foneetiline ohutus.

c. Vardenafiil.

Vardenafiil on efektiivne ED ravimisel laias populatsioonis, kui 10 ja 20 mg annused manustatakse vastavalt vajadusele (vt nt. Morales et al., 2009; Eardley jt, 2010). Vardenafiil on efektiivne paljudes eripopulatsioonides mehi, kus ED on sekundaarne näiteks diabeedi, radikaalse retropubilise prostatektoomia, depressiooni, hüpertensiooni, seljaaju vigastuse ja hüperlipideemia korral. Vardenafiil on efektiivne ka meestel, kes pole varem sildenafiilile reageerinud (Morales et al., 2009; Eardley jt, 2010). Vardenafiili kasutamisel võivad tekkida kõrvaltoimed, enamasti peavalu, õhetus, seedehäired ja ninakinnisus, kuid kui ravimit kasutatakse vastavalt märgistamissoovitustele, pole kirjanduses veenvaid tõendeid oluliste ohutusprobleemide, sealhulgas elulookirjelduse kohta , visuaalne ja foneetiline ohutus (Morales et al., 2009; Eardley jt, 2010).

Nagu varem mainitud, on mitmed teised selektiivsed PDE5 inhibiitorid väljatöötamisel (Hatzimouratidis ja Hatzichristou, 2008; Eardley jt, 2010; Palit ja Eardley, 2010). Kuna need kõik esindavad ühte ja sama peamist toimeviisi, võib toimeprofiili erinevused (st ilmnemise aeg, kestus ja kahjulikud mõjud) tuletada selektiivsuse ja farmakokineetiliste omaduste erinevustest.

d. Udenafiil.

Udenafiil (Zydena) on tugev, selektiivne PDE5 inhibiitor, mis väidetavalt pärsib ka cGMP hüdrolüüsi (Doh jt, 2002). Selle farmakokineetiline profiil sisaldab: T_max 1.0 kuni 1.5 h ja a t_1/2 11 kuni 13 h (Kim et al., 2008). Udenafiil metaboliseerub CYP3A4 abil ja ravimi süstemaatiline ekspositsioon suurenes märkimisväärselt, kui seda manustati koos ketokonasooliga (Shin et al., 2010). Suure ED-ga korea meeste hulgas on Paick jt. (2008) näitas, et udenafiil oli efektiivne. 100-mg annuse toime kestus oli vähemalt 12 h (Park et al., 2010b). Ravim oli efektiivne ja ohutu antihüpertensiivsete ravimitega ravitud patsientidel (Paick jt, 2009) ja antakse koos a-ga₁-AR antagonist patsientidel, kellel on alumiste kuseteede sümptomid ja ED, parandas see mõlemat seisundit, ilma et oleks vaja ohutust (Chung jt, 2009a). Kõige tavalisemad kõrvaltoimed on olnud näo õhetus, ninakinnisus, silma hüperemia ja peavalu.

e. Mirodenafiil.

Mirodenafiil, pürrolopürimidinooni ühend, on tugev, pöörduv ja selektiivne suukaudne PDE5 inhibiitor. See on Koreas saadaval alates 2007. aastast. Prekliinilised uuringud näitasid, et mirodenafiili selektiivsus PDE5 suhtes oli kümme korda suurem kui sildenafiilil, samas kui selle inhibeeriv toime teistele PDE-dele on palju madalam kui sildenafiilil. The T_max ja t_1/2 Mirodenafiili kontsentratsioon oli vastavalt 1.25 ja 2.5 h ning ketokonasooli ja rifampitsiini koosmanustamine põhjustas olulisi muutusi mirodenafiili süsteemse ekspositsiooni (Shin et al., 2009), kinnitades ainevahetust CYP3A4 kaudu (Lee jt, 2008). 2 faasi kliinilise uuringu tulemused (Paick jt, 2008a) ja faasi 3 kliiniline uuring (Paick jt, 2008b) esitas tõendusmaterjali efektiivsuse ja ohutuse kohta. Nende uuringute põhjal määrati efektiivsuse ja ohutuse jaoks optimaalsed annused 50 ja 100 mg. Mirodenafiil osutus efektiivseks ja ohutuks ED-ga meestel, kes võtsid samaaegselt antihüpertensiivseid ravimeid (Paick jt, 2010). 112 Korea meestel, kellel on ED ja diabeet, Park jt. (2010a) näitasid RCT-s, et mirodenafiil oli efektiivne ja hästi talutav. Kõige tavalisemad kõrvaltoimed olid näo punetus, peavalu, iiveldus ja silmade punetus.

f. Lodenafiilkarbonaat.

Lodenafiil on dimeer, mille moodustavad kaks lodenafiili molekuli, mis on ühendatud karbonaatsillaga. Pärast allaneelamist on sild katki, andes toimeaine lodenafiili (Toque jt, 2008). Varased kliinilised uuringud tervete vabatahtlikega näitasid head talutavust ja biosaadavust ning näitasid lineaarset imendumisprofiili ja head talutavust kuni 160 mg annuste kasutamisel. Pärast 160 mg suukaudset manustamist tühja kõhuga C_max oli 157 ng / ml, T_max oli 1.2 h ja t_1/2 oli 2.4 h (Lucio jt, 2007). II faasi kliiniline uuring (Glina jt, 2009) näitasid 20, 40 ja 80 mg annuste efektiivsust ja ohutust ning III faasi uuring ED-ga 350 meestel kinnitas efektiivsuse ja ohutuse piisavat profiili (Glina jt, 2010). Kõrvaltoimeteks olid nohu, peavalu, punetus, nägemishäired ja pearinglus.

g. Avanafil.

Avanafil on pürimidiini derivaat, mis imendub kiiresti ja elimineeritakse pärast suukaudset manustamist kiiresti. Keskmine T_max saavutati 0.33 kuni 0.52 h pärast suukaudset annustamist ja langes seejärel keskmise näiva väärtusega t_1/2 5.36 kuni 10.66 h. AUC ja C_max olid proportsionaalsed annusega ja keskmine akumulatsiooniindeks päeval 7 pärast ühekordset ööpäevast annust oli 0.98; samaaegne toidu tarbimine vähendas C_max autor 24% (Jung et al., 2010; Limin jt, 2010). Lõppenud on kaks III faasi uuringut, mõlemad on positiivse tulemusega (Limin jt, 2010). Üks neist oli juhuslik, topeltpime, platseebokontrollitud efektiivsuse ja ohutuse uuring, milles hinnati avanafiili kolme annust (50-, 100- ja 200-mg) 646 meestel, kellel on olnud ED. Teine oli 16-i nädalal randomiseeritud topeltpime platseebokontrollitud uuring, milles hinnati avanafiili kahte annust (100 ja 200 mg) 390 meestel, kellel oli nii diabeet kui ka ED. Kõrvaltoimed olid üldiselt kooskõlas PDE5 inhibiitorite teadaoleva farmakoloogiaga ja kõige sagedamini teatatud kõrvalnähtude hulka kuulusid peavalud, õhetus, iiveldus, seljavalu, väsimus ja lihaskrambid. Enamik neist juhtudest olid kerged ja möödusid ilma ravita.

h. SLx-2101.

Kättesaadav teave SLx-2101i kohta on napp ja suurem osa sellest on avaldatud abstraktsel kujul (Hatzimouratidis ja Hatzichristou, 2008; Palit ja Eardley, 2010), kuid sisse on toodud struktuur Francis jt. (2009). SLx-2101 on selektiivne, kiire toimega PDE5 inhibiitor, mis muundatakse aktiivseks metaboliidiks SLx-2081 (Myatt ja Eardley, 2008). T_max leiti aadressil 1 h SLx-2101 ja 2.8 h SLx-2081 jaoks ning t_1/2 oli SLx-8 jaoks 13 kuni 2101 h ja SLx-9 puhul 14 kuni 2081 h. Kombinatsiooni (st SLx-2101 ja SLx-2081) toimeaeg oli umbes 48 h. SLx-2101 on näidanud suurt tõhusust, terapeutiliste kontsentratsioonide püsimisel üle 24 h (Sweetnam jt, 2006). Juhuslik, topeltpime, üheannuseline uuring viidi läbi tervete vabatahtlikega, kes said ühte viiest annusest: 5, 10, 20, 40 või 80 mg (Donabedian jt, 2006; Prince jt, 2006). Pärast 24, 20 ja 40 mg annuste manustamist täheldati positiivset mõju peenise jäikusele umbes 80 h. Nendel annustel ei täheldatud kliiniliselt olulist kahjulikku CV-i mõju. Kõige sagedasem kõrvaltoime oli peavalu, kuigi suurima annusega ravitud osalejatel täheldati aeg-ajalt ajutisi ja pöörduvaid visuaalseid muutusi.

2. Prostaglandiin E₁.

Ehkki erektsioonihäiretega meestel on PDE5-i inhibiitor kõige tavalisem ravi, võib intrauretraalne alprostadiil olla mõistlik ravivõimalus sildenafiili mittereageerijatele (Jaffe jt, 2004), eriti meestel, kellele on tehtud eelnev radikaalne retropubiline prostatektoomia (McCullough, 2001; McCullough et al., 2010). Vasoaktiivseid aineid võib manustada paikselt kusejuha limaskestale ning ilmselt imendub see korpusesse ja kandub üle CC-sse. Kavernosakeste retrograadne täitmine sügava seljaveeni ja selle ümbermõõduharude kaudu näib olevat kõige olulisem viis ravimite ülekandmiseks pärast prostaglandiini E intrauretraalset manustamist₁ (Bschleipfer jt, 2004).

PGE₁ (alprostadil) ja PGE₁demonstreeriti, et enamikel kroonilise orgaanilise ED-ga patsientidel tekib erosioon \ tPeterson et al., 1998). Prospektiivses, mitmetsentrilises, topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus 68 patsientidega, kellel oli peamiselt orgaaniline päritolu pikaajalise ED-ga (Hellstrom et al., 1996), transuretraalselt manustatud alprostadiil suurendas peenist täielikult 75.4% ja 63.6% patsientidest teatasid vahekorrast. Kõige tavalisem kõrvaltoime oli peenise valu, mida koges 9.1 kuni 18.3% alprostadiili saanud patsientidest. Priapismi episoode ei olnud. Teises topeltpimedas, platseebokontrollitud uuringus, mis hõlmas mitmesugustest orgaanilistest põhjustest tingitud kroonilise ED-ga 1511-mehi, oli 64.9% transuretraalse alprostadiili võtmisel edukas vahekord, võrreldes platseebo 18.6% -ga (Padma-Nathan jt, 1997). Jällegi oli kõige tavalisem kõrvaltoime kerge peenis (10.8%).

Meeste jaoks, kellel on intrakavernosaalsed süstid probleemsed, on alprostadiili intrauretraalse manustamise lihtsus üks võimalus (Nehra jt, 2002). Nagu mainitud, võib intrauretraalne alprostadiil olla võimalus ka meestel, kes on eelnevalt läbi teinud radikaalse retroobilise prostatektoomia (McCullough, 2001; McCullough et al., 2010). Peenisevalu on endiselt paljude patsientide probleem.

3. Orgaanilised nitraadid.

Arvatakse, et nitroglütseriin ja teised orgaanilised nitraadid põhjustavad silelihase lõõgastumist, stimuleerides lahustuvat GC-d NO ensüümse vabanemise kaudu (Feelisch, 1992); teoreetiliselt näib see olevat loogiline viis ED-ga patsientide erektsiooni parandamiseks. Leiti, et nii nitroglütseriin kui ka isosorbiidnitraat lõdvestavad inimese CC eraldatud ribasid (Heaton, 1989). Tähelepanek, et nitroglütseriini paikne pealekandmine peenisele võib põhjustada seksuaalvahekorras piisava erektsiooni (Talley ja Crawley, 1985) stimuleeris mitmeid uuringuid ED selle võimaliku raviviisi tõhususe kohta. Vaatamata efektiivsusele ED-ga patsientide puhul, mida on tõestatud mitmes platseebo-kontrollitud uuringus (Andersson, 2001), on transdermaalse nitroglütseriini mõju piiratud ja see ravi ei näi tänapäeval olevat mõistlik alternatiiv. Nagu varem rõhutatud, on PDE5 inhibiitoreid võtvatel meestel orgaanilised nitraadid vastunäidustatud.

4. K⁺-Kanalite avajad.

Mitmed K⁺-kanaliavajad (pinatsidil, kromakalim, lemakalim ja nikorandil) on osutunud tõhusaks nii loomade kui ka inimeste isoleeritud kavernosa kudede lõdvestamisel ja erektsiooni tekitamisel, kui neid süstitakse ahvidele ja inimestele ajuõõnes.Andersson, 2001). Tundub, et inimestel on suu kaudu manustatuna proovitud ainult minoksidiili, arteriolaarset vasodilataatorit, mida kasutatakse antihüpertensiivse ainena raske hüpertensiooniga patsientidel. Kliinilised kogemused ravimiga on piiratud (Andersson, 2001) ja K⁺-kanali avanemine ravimiga, isegi kui see võib mõnel patsiendil toimida, ei ole kontrollitud kliinilistes uuringutes tõestatud, et see oleks ED-ga meestel teostatav võimalus. Viimase kümne aasta jooksul pole toimunud mingeid uusi arenguid.

5. α-adrenoretseptori antagonistid.

a. Fentoolamiin.

Varasemad uuringud suukaudse fentolamiiniga näitasid mõningast edu mittespetsiifilise erektsioonihäirega patsientidel (Gwinup, 1988; Zorgniotti, 1992, 1994; Zorgniotti ja Lizza, 1994). Zorgniotti (1992) peetakse mittetrakavernosaalseks, fentolamiini nõudmisel manustamist paljutõotavaks lähenemisviisiks ED ravimisel. Becker et al. (1998) tegi topeltpimeda platseebokontrollitud uuringu suukaudsete fentolamiiniga 20, 40 ja 60 mg patsientidega, kellel oli ED ja kellel on suur tõenäosus organogeensest etioloogiast, ning leidis, et ravimist on kasu. Tõsiseid tüsistusi ei esinenud, kuid pärast 60 mg kasutamist täheldati vereringes kõrvaltoimeid. Erektsioonivastuse tugevdamiseks vajalikes annustes (20 – 40 mg) on täheldatud väheseid kahjulikke CV toimeid (Goldstein, 2000; Goldstein et al., 2001).

Goldstein (2000) ja Goldstein et al. (2001) vaatas läbi suukaudse fentolamiini kasutamise kogemused ED-s ja teatas suurte multitsentriliste, platseebokontrollitud III faasi kliiniliste uuringute tulemustest. Erektsioonifunktsioonide keskmine hinnang erektsioonifunktsioonide skooride järgi oli pärast aktiivse ravimi (40 ja 80 mg) kasutamist oluliselt suurem kui platseeboga. Kolm kuni neli korda rohkem fentolamiini saanud patsiente teatas platseebot saanud patsientidest, et on rahul või väga rahul. 40 ja 80 mg annuste kasutamisel suutsid 55 ja 59% meestest 51 ja 53% abil saavutada tupe tungimist, saavutades 75% katsetest tungimise. ED korrigeerimist või leevendust vähem raskete häirete kategooriasse kogesid 53% meestest 80-mg annusega meestest ja 40% 40-mg fentolamiini annusega. Kõik reageerimise suundumused olid ühesugused sõltumata samaaegsetest ravimitest. Raskeid kõrvaltoimeid ei esinenud. Kõige tavalisemad kõrvaltoimed olid ninakinnisus (10%), peavalu (3%), pearinglus (3%) ja tahhükardia (3%). Goldstein (2000) ja Goldstein et al. (2001) jõudsid järeldusele, et fentolamiin on ED raviks ohutu, hästi talutav ja efektiivne. Viimase kümnendi jooksul näib PDE5-i inhibiitorite edu olevat aga fentolamiini entusiasmi pärssinud ning pole esitatud uusi tõendeid selle kohta, et ravim oleks konkureeriv alternatiiv ED-i teistele suu kaudu manustatavatele ravimitele.

b. Yimbimbine.

Yimbimbiin on farmakoloogiliselt hästi iseloomustatud a₂-AR antagonist, mida on ED raviks kasutatud üle sajandi.Moraal, 2000). Ravim on α suhtes suhteliselt selektiivne₂-AR ja isegi juhul, kui on näidatud muid meetmeid (Goldberg ja Robertson, 1983), saab neid näidata ainult kontsentratsioonides, mida inimesel tõenäoliselt pole. Yooimbiini kui prorektiilse aine toimekoht ei ole tõenäoliselt perifeerne, kuna α₁ on peenise erektsioonikoes α-AR-de valdav alatüüp (Andersson, 2001; Prieto, 2008) ja seetõttu, et teise tugevama α intrakavernosaalne süstimine₂-AR antagonist, idasoksaan, ei tekitanud meestel peenise erektsiooni (Brindley, 1986). Tervetel vabatahtlikel, Danjou et al. (1988) leidis, et yohimbiini intravenoosne infusioon ei avaldanud erektogeenset toimet. See ei välista, et suu kaudu manustatav yohimbiin võib olla efektiivne. Leiti, et yohimbiini plasma poolväärtusaeg on 0.6 h (Owen et al., 1987), samal ajal kui ravimi plasmakontsentratsiooniga seotud kasvav toime kestis 12 h (Galitzky et al., 1990). Seda erinevust võib seletada aktiivse metaboliidi (\ tOwen et al., 1987).

Yoimimbiini toimet on uuritud mitmetes kontrollitud uuringutes erinevat tüüpi ED-ga patsientidega, kuid toime on olnud tagasihoidlik (vt Andersson, 2001). Ei saa välistada, et suu kaudu manustataval yohimbiinil võib olla kasulik mõju mõnele ED-ga patsiendile. Kuid vastuoluliste tulemuste tõttu ei soovitata seda enamikus ED juhtimise juhendites.

6. Opioidiretseptori antagonistid.

On hästi dokumenteeritud, et opioidide pikaajaline süstimine võib vähendada libiido ja ED (Parr, 1976; Crowley ja Simpson, 1978; Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008), võib-olla hüpogonadotroopse hüpogonadismi tõttu (Mirin et al., 1980; Abs et al., 2000; Hallinan et al., 2008; Vuong jt, 2010). Eeldades, et endogeensed opioidid võivad olla seotud seksuaalfunktsiooni häiretega, on opioidiretseptori antagonistid osutunud tõhusaks raviks (Fabbri jt, 1989; Billington et al., 1990). Naltreksooni kasutamisel on positiivseid kliinilisi kogemusi, mis koos aktiivse metaboliidiga 6-β-naltreksooliga on konkureerivad antagonistid μ- (ja κ-opioid) retseptorites. See võib illustreerida põhimõtte tõestust (Andersson, 2001) ning ei saa välistada, et opioidpeptiidide suurenenud pärssimine võib olla mõnel patsiendil mitteorgaanilise erektsioonihäire soodustav tegur. Sellistel patsientidel võib naltreksooniravi olla kasulik raviaine. Kuid seda kontrollivad hästi kontrollitud uuringud puuduvad ja tundub, et viimase kümnendi jooksul pole mingeid uusi arenguid olnud.

7. Apomorfiin.

Apomorfiin, dopamiini retseptori agonist, mis stimuleerib nii dopamiini D₁- ja D₂- nagu retseptorid, indutseerib rottidel peenise erektsiooni (Mogilnicka ja Klimek, 1977; Benassi-Benelli jt, 1979) kui ka tervetel meestel (Lal et al., 1984) ja ED-ga meestel (Lal et al., 1987, 1989). l-DOPA võib stimuleerida erektsiooni ka Parkinsoni tõvega patsientidel (vt nt Vogel ja Schiffter, 1983). On välja pakutud, et dopamiin D₂ retseptori stimulatsioon võib kutsuda esile peenise erektsiooni rottidel, samas kui D aktivatsioon₁ retseptoritel on vastupidine mõju (Zarrindast et al., 1992). Reesusahvidel on kineloraan, dopamiin D₂ retseptori agonist tekitas peenise erektsiooni (Pomerantz, 1991), eelistades seisukohta, et D₂ selle reageerimise jaoks on oluline retseptori stimuleerimine. Apomorfiinil on suurem afiinsus D suhtes₂- kui D₁sarnased retseptorid (Rampin et al., 2003). D₂ Arvatakse, et PVN retseptorid on roti erektsiooni esilekutsumise peamised kohad (Chen et al., 1999). Nii võib see olla ka inimesel (Brien jt, 2002).

Heaton et al. (1995) teatasid, et suu limaskesta kaudu imendunud apomorfiin toimib erektogeense ainena. Seda kinnitatakse suures osas RCT-des ja on tõendeid, et apomorfiin on efektiivne erektsioonihäirete ravis laialdases ED-populatsioonis 2 ja 3 mg annustena, mis võetakse sublingvaalselt nõudmise korral (Dula et al., 2000, 2001; Heaton jt, 2002; Von Keitz jt, 2002). Apomorfiini talutavus annustes 2 ja 3 mg on hästi uuritud (Fagan jt, 2001; Adams et al., 2002; Ralph jt, 2002). Kõige tavalisemad kõrvaltoimed on iiveldus, peavalu ja peapööritus, vähestel patsientidel ilmneb minestus. Viimast kõrvaltoimet täheldati eriti suuremates annustes kui Euroopas kasutamiseks lubatud. Kui ravimit kasutatakse vastavalt märgistusele, ei näi üldiselt olevat tõendeid ohutusprobleemide olulise talutavuse kohta (Eardley jt, 2010).

Ehkki II / III faasi kliinilistes uuringutes on ravimil olnud platseeboga võrreldes statistiliselt olulist kasu, näitas kogutud andmete uurimine madalat puhaskasu suhet (st aktiivset efektiivsust miinus platseebo efektiivsus) ning arvud olid ainult 11 ja 13% (Stief jt, 2002). See piiratud efektiivsus, eriti orgaanilise ED-ga patsientide puhul, leidis kinnitust mitmes uuringus (Perimenis jt, 2004a,b; Strebel jt, 2004; Gontero jt, 2005), viib ettepaneku juurde, et ravim võiks kõige paremini sobida kerge ED-ga meestele. Järgnev võrdlev tulevased uuringud apomorfiini SL ja sildenafiili vahel esitasid selged tõendid, et sildenafiil on efektiivsem kui apomorfiin, ning kõrged eelistusmäärad pooldasid sildenafiili (Porst jt, 2007; Afif-Abdo jt, 2008; Giammusso jt, 2008; Pavone jt, 2008). Sildenafiili paremuse tõttu ei saavutanud apomorfiini SL kunagi märkimisväärset heakskiitu.

8. Trazodoon.

Trazodoon on "ebatüüpiline" antidepressiivne aine, mis erineb teistest praegu kättesaadavatest antidepressantidest keemiliselt ja farmakoloogiliselt.Haria et al., 1994). Ravim inhibeerib selektiivselt 5-HT tsentraalset omastamist ja suurendab aju dopamiini voolavust, kuid ei takista NA perifeerset tagasihaaret (Georgotas et al., 1982). Samuti on tõestatud, et trasodoon blokeerib 5-HT ja dopamiini retseptoreid, kuna selle peamine metaboliit m-CCP, omab 5-HT agonistlikku aktiivsust_2C retseptorid (Monsma et al., 1993). See metaboliit indutseerib rottidel erektsiooni ja suurendab selektiivselt kavernoossete närvide spontaanset vallandumiskiirust (Juhtimine ja kurk, 1989). Trasodooni toimemehhanism depressioonis ei ole täielikult teada; sellel on märkimisväärne rahustav toime. Trasodooni seerumi poolväärtusaeg on umbes 6 h ja see metaboliseerub ulatuslikult (Haria et al., 1994). Trasodoonil ja selle peamisel metaboliidil oli inimese isoleeritud kavernosaalses koes α-AR-i blokeeriv toime (Blanco ja Azadzoi, 1987; Saenz de Tejada jt, 1991). Krege et al. (2000) näitas, et trazodoon on inimese α suhtes kõrge või mõõduka afiinsusega₁- ja a₂-AR-id ja ravim ei erista a-alatüüpe₁- ja a₂-ARs. Aktiivne metaboliit, m-CCP, tundus, et sellel pole olulist perifeerset mõju.

Suukaudselt manustatud trazodooni on seostatud priapismiga tugevatel meestel (Azadzoi et al., 1990) ja suurenenud öise erektsioonihäirega tervetel vabatahtlikel (\ tSaenz de Tejada jt, 1991). On teatatud positiivsest kliinilisest kogemusest ravimiga (Lance et al., 1995). Topeltpimedates, platseebokontrollitud uuringutes erineva etioloogiaga ED-ga patsientidel ei olnud trasodooni (150 – 200 mg / päevas) toimet tõestatud (Meinhardt jt, 1997; Enzlin et al., 2000).

Isegi kui randomiseeritud, kontrollitud kliiniliste uuringute teave ei toeta seisukohta, et trasodoon on efektiivne ravi enamiku ED-ga meeste jaoks, ei saa välistada, et ravim võib olla mõne ärevuse või depressiooni käes kannatava mehe alternatiiv. Pilootuuringus täheldati, et trasodoon võib olla kasulik selektiivsete serotoniini tagasihaarde inhibiitorite põhjustatud seksuaalfunktsiooni häirete ravis (Stryjer jt, 2009). ED-ga meestel ja psühhogeense komponendi määral, mis on piisav meditsiinilise ravi efektiivsuse vähendamiseks, andis trasodooni ja sildenafiili kombinatsioon pilootuuringus paljutõotavaid tulemusi (Taneja, 2007).

9. Melanokortiini retseptori agonistid.

MT-II on sünteetiline tsükliline heptapeptiid, mis kavandati algselt kunstlikuks parkaineks (King et al., 2007). See on tsükliline mitteselektiivne melanokortiini retseptori agonist, mis subkutaanselt süstituna osutus potentsiaalseks peenise erektsiooni algatajaks mitteorgaanilise ED-ga meestel (Wessells et al., 1998, 2000). Kuid haigutamine ja venitamine ning mõnel juhul tugev iiveldus ja oksendamine piirasid selle kasutamist.

PT-141 (bremelanotiid) on sünteetiline heptapeptiid; see on MT-II delamineeritud derivaat ja tõenäoline metaboliit. Sellel ühendil on tugev seondumine MC retseptoritega 1, 3 ja 4, kõrgem afiinsus MC4 retseptori suhtes võrreldes MC3iga, kus see toimib agonistina (Giuliano, 2004; King et al., 2007).

PT-141i toimet on hinnatud mitmetes kliinilistes uuringutes (Molinoff jt, 2003; Diamond jt, 2004, 2005; Rosen et al., 2004). Tervetele isikutele manustati PT-141-i intranasaalselt annustes vahemikus 4 kuni 20 mg kuni 32-i isikutele randomiseeritud, topeltpimedas, platseebokontrollitud ristsuunalises uuringus (Diamond jt, 2004). See uuring viidi läbi ka ilma visuaalse seksuaalse stimulatsioonita. Võrreldes platseebot saanud patsientidega suurendas PT-141 märkimisväärselt erektsiooniaktiivsust. Erektsiooni kestus, mille jäikus (Rigi-Skaneerimise jälgimine) oli suurem kui 60% alus, oli 140 mg-ga PT-20-iga ravitud isikutel umbes 141 min, võrreldes platseebot saanud rühmas 21 min-ga.

Platseebokontrollitud kergete ja mõõdukate ED-dega (24) meestegaDiamond jt, 2004), anti PT-141 (20 mg) mõju koos visuaalse seksuaalse stimulatsiooniga (erootilised filmid). Patsientidel, kellele manustati PT-3, täheldati erektiilse aktiivsuse suurenemist 141-kordselt võrreldes platseeboga. Pärast PT-141 manustamist suurenesid märkimisväärselt ka erektsiooni kestus ja peenise jäikus.

Randomiseeritud, perspektiivses, platseebokontrollitud ristumisuuringus võrreldi ED-ga 19-i patsientide ravi ainult sildenafiiliga (25 mg) ja sildenafiili (25) ja intranasaalse PT-7.5 141 mg-ga (XNUMX) (Diamond jt, 2005). Kahe ravimi samaaegne manustamine põhjustas aluse jäikuse suurenenud aja pikenemise (> 60%), võrreldes ainult sildenafiiliga 2.5-tunnise jälgimisseansi ajal. Ravimite kombinatsioon oli hästi talutav, ilma sildenafiili või ainult PT-141-ga märkimisväärselt suurenenud kõrvaltoimeteta. Pärast PT-141 manustamist ei normaalsetel ega ED-ga patsientidel teatatud tõsistest kõrvaltoimetest.

On ilmne, et MC-retseptori agonistidel võivad ED-ga patsientidel olla kliiniliselt kasulikud toimed. Siiski tuleb tõhususe ja kahjulike mõjude seos kindlaks määrata suurtes RCT-des enne regulatiivset heakskiitu ja võimalikku kliinilist kasutuselevõttu.

D. Intrakavernoosse manustamise ravimid

Patsientidele, kes ei reageeri suukaudsetele ravimitele, võidakse pakkuda intrakavernosaalseid süste. Paljude testitud ravimite hulgas (arvustusi leiate nt Andersson, 2001; Hatzimouratidis ja Hatzichristou, 2008; Eardley jt, 2010), ainult neli, eraldi või kooskasutatuna, on laialdaselt aktsepteeritud ja pikaajaliselt manustatud: papaveriin, fentolamiin, PGE₁ (alprostadiil) ja VIP. Eksperimentaalsed ja kliinilised kogemused mõne muu ravis kasutatava ravimiga, mida arutatakse allpool, on piiratud.

1. Papaveriin.

Intrakavernosaalne papaveriini süst oli esimene kliiniliselt efektiivne ED (Virag, 1982). Seda ravimit klassifitseeritakse sageli fosfodiesteraasi inhibiitoriks, kuid selle toimemehhanism on väga keeruline ja seda võib pidada mitmetasandilise toimega ravimiks (Andersson, 1994). Raske on kindlaks teha, milline selle mitmest võimalikust toimemehhanismist domineerib kõrgetes kontsentratsioonides, mida võib oodata ravimi intrakavernosiaalse süstimise korral. In vitro on näidatud, et papaveriin lõdvestab peenise artereid, kavernoosseid sinusoide ja peenise veene (Kirkeby jt, 1990). Koertel Juenemann et al. (1986) näitas, et papaveriinil oli kahekordne hemodünaamiline toime, vähendades resistentsust arteriaalse sissevoolu suhtes ja suurendades venoosse väljavoolu resistentsust. Viimane mõju, mida on näidatud ka inimesel (Delcour jt, 1987) võib olla seotud veno-oklusiivse mehhanismi aktiveerimisega papaveriiniga. Papaveriin on efektiivne, kuid seda ei kasutata enam monoteraapiana, kuna sellel on kõrge fibroos ja priapism.

2. α-adrenoretseptori antagonistid.

Kuna NA peetakse üheks peamiseks CC silelihastoonust säilitavaks teguriks, stimuleerides a-AR-e, võib eeldada, et nende retseptorite blokeerimine põhjustab erektsioonivastust. Kuid α-adrenoretseptori antagonistide monoteraapiana käsitlemine ei ole olnud kuigi edukas.

a. Fentoolamiin.

Nagu varem mainitud, on fentolamiin konkureeriv α-AR antagonist, millel on sarnane afiinsus a suhtes₁- ja a₂-AR ja seda peetakse selle peamiseks toimemehhanismiks. Kuid see ravim võib blokeerida 5-HT retseptoreid ja põhjustada histamiini vabanemist nuumrakkudest. Fentolamiinil näib olevat ka teine toiming, mis võib hõlmata NOS-i aktiveerimist (Traish et al., 1997,1998). Fentolamiin blokeerib mitteselektiivselt α-AR-e, mistõttu võib eeldada, et₂-AR, suurendaks see NA vabanemist adrenergilistest närvidest, vähendades seega oma postjunktiivset a-d.₁-AR blokeerivad toimingud. Kas selline toime aitab kaasa intrakavernosaalselt manustatud fentolamiini piiratud efektiivsusele erektsiooni tekitamiseks või mitte, pole teada.

Koertel vähendas fentolamiin, nagu ka papaveriin, vastupidavust arteri sissevoolule peenisesse. Papaveriin, kuid mitte fentolamiin, suurendas aga venoosse väljavoolu vastupidavust (Juenemann et al., 1986). Intrakavernosaalse fentolamiini mõju venoossele väljavoolule on tõestatud ka inimestel (Wespes et al., 1989).

Fentolamiini farmakokineetika kohta puudub üldine teave. Suukaudselt manustatava ravimi efektiivsus on vähenenud, tõenäoliselt pikaajalise esmase metabolismi tõttu. On tõestatud erinevus plasma poolväärtusaja (30 min) ja toime kestuse (2.5 – 4 h) vahel (Imhof et al., 1975); kas seda saab seostada aktiivsete metaboliitidega, pole teada. Kui ravimit manustatakse intrakavernosaalselt, jõuab fentolamiini kontsentratsioon seerumis maksimaalselt vahemikus 20 kuni 30 min ja langeb seejärel kiiresti tuvastamatu tasemeni (Hakenberg et al., 1990).

Pärast intravenoosset manustamist on fentolamiini kõige tavalisemad kõrvaltoimed ortostaatiline hüpotensioon ja tahhükardia. On teatatud südame rütmihäiretest ja müokardiinfarktist, kuid need on väga haruldased sündmused. Teoreetiliselt võivad sellised toimed ilmneda ka pärast kehasisest manustamist, kuid seni ei tundu see nii olevat. Kuna ühekordne kavernosaalne fentolamiini süst ei anna enamikul juhtudel rahuldavat erektsioonivastust, kasutatakse ravimit laialdaselt koos papaveriiniga (Eardley jt, 2010) või VIP-iga (Dinsmore ja Wyllie, 2008).

b. Tümoksamiin.

Tümoksamiinil (moxisylyte) on α suhtes konkureeriv ja suhteliselt selektiivne blokeeriv toime₁-ARs. Lisaks võib sellel olla antihistamiinseid toimeid. Selle farmakokineetika kohta on vähe teada, kuid pärast süsteemset manustamist on selle toime kestus 3 kuni 4 h. Moksisülyüüt on eelravim, mis muutub plasmas kiiresti aktiivseks metaboliidiks (deatsetüülmoksisülyüüdiks). Uriin on peamine eritumise viis (Marquer ja Bressolle, 1998).

On näidatud, et moksisülyüüt tekitab erektsiooni, kui seda süstitakse intrakavernostaalselt (Brindley, 1986) ja topeltpimedas ristõendusuuringus Buvat et al. (1989) näitas, et see on aktiivsem kui soolalahus, kuid vähem aktiivne kui papaveriin. Buvat et al. (1989) teatasid moksisülyüüdi intrakavernosaalsete süstide kogemusest ED-ga 170-iga patsientidel ja juhtisid tähelepanu sellele, et ravim ei käivitanud erektsiooni, vaid hõlbustas seda pikaajalise ummistuse esilekutsumisega. Samuti rõhutasid nad, et uimasti peamine eelis oli selle ohutus. Ainult 2 süstitud 170 patsientidest oli erektsioon pikenenud. Buvat et al. (1991)Võrreldes papaveriini ja moksikaatset, leiti ka, et moksikaadil oli vähem kalduvust tekitada keha fibroosi kui papaveriin (1.3 versus 32%). Positiivseid ohutusaspekte rõhutati Arvis et al. (1996). Moksisülyte'i ja PGE võrdlevas uuringus₁, Buvat et al. (1996) näitas, et PGE₁ oli tunduvalt efektiivsem kui moksikaat (71 versus 50%), eriti arteriogeensete funktsioonihäiretega patsientidel (96 versus 46%). Moxisylyte oli siiski tunduvalt paremini talutav kui PGE₁, põhjustades vähem pikaajalisi erektsioone ja vähem valulikke reaktsioone. Kergendava ravimina võib moksisülyte olla mõistlik alternatiiv ED raviks. Tundub, et ravimit ei arendata edasi ja seda ei kasutata enam terapeutilise alternatiivina.

3. Prostaglandiin E₁ (Alprostadil).

PGE₁, intrakavernosiseselt, üksi või kombinatsioonis süstituna, on tänapäeval ED teine raviviis (Alexandre jt, 2007; Albersen jt, 2011). Selle toime ja kliinilise kasutuse mitmeid aspekte on varem üle vaadatud (Linet ja Ogrinc, 1996; Porst, 1996; Andersson, 2001; Alexandre jt, 2007). Kliinilistes uuringutes reageerisid 40 kuni 70% -le ED-ga patsientidest intratsavernoosse PGE süstimisega₁. Põhjus, miks paljud patsiendid ei reageeri, pole teada. Angulo et al. (2000) näidanud, et PGE kombinatsioon₁ koos S-nitrosoglutathione järjepidevalt lõdvestunud peenise silelihased, sõltumata sellest, kas see oli PGE-ga hästi lõdvestunud või mitte₁. Nad soovitasid, et kliiniline vastus PGE-le₁ mõnedel patsientidel võib peenise silelihase spetsiifiline vastus PGE-le olla piiratud₁ säilitades samal ajal võime lõdvestuda vastusena ainetele, mis aktiveerivad alternatiivseid lõõgastavaid teid. PGE kombinatsioon₁ ja S-nitrosoglutationioonil oli sünergiline koostoime peenise trabekulaarse silelihaste lõdvestamiseks ja spekuleeriti, et sellisel kombinatsioonil võib olla meeste ED ravis olulisi terapeutilisi eeliseid. Kuid näib, et selles kombinatsioonis pole mingeid uusi arenguid.

PGE₁ metaboliseerub peenise kudedes PHE-ks₀ (Hatzinger et al., 1995), mis on bioloogiliselt aktiivne ja võib kaasa aidata PGE toimele₁. PGE₁ võib osaliselt toimida, pärssides NA vabanemist (Molderings et al., 1992), kuid PGE peamine tegevus₁ ja PGE₀ tõenäoliselt suurendab EP-retseptori stimuleerimise kaudu cAMP rakusiseseid kontsentratsioone CC silelihasrakkudes (Palmer jt, 1994; Lin jt, 1995).

PGE₁ on teadaolevalt mitmesuguseid farmakoloogilisi toimeid. Näiteks tekitab see süsteemse vasodilatatsiooni, hoiab ära trombotsüütide agregatsiooni ja stimuleerib soolestiku aktiivsust. Süsteemselt manustatuna on seda ravimit piiratud ulatuses kliiniliselt kasutatud. Selle farmakokineetika kohta on vähe teada, kuid selle toime on lühike ja metaboliseerub ulatuslikult. Nii palju kui 70% võib metaboliseeruda kopsude ühe käiguga (Golub jt, 1975), mis võib osaliselt selgitada, miks see põhjustab intracavernosally süstimisel harva vereringe kõrvaltoimeid.

4. Vasoaktiivne soole polüpeptiid.

Nagu eelnevalt arutatud, on mitu uurijat positsioneerinud VIP rolli peenise neurotransmitteri ja / või neuromodulaatorina, kuid selle füsioloogilist tähtsust peenise erektsiooni osas ei ole kindlaks tehtud (Andersson, 2001). Kuid VIP võimetus erektsiooni tekitada, kui seda süstitakse tugevatele meestele intrakavernosalselt (Wagner ja Gerstenberg, 1988) või ED-ga mehed (Adaikan et al., 1986; Kiely et al., 1989; Roy et al., 1990) osutas, et see ei saa olla peenise erektsioonikudede lõdvestamisel peamine NANC-i vahendaja.

On näidatud, et VIP pakub laia valikut efekte. See on tugev vasodilataator, pärsib mitut tüüpi silelihaste kontraktiilset aktiivsust, stimuleerib südame kontraktiilsust ja paljusid eksokriinseid eritisi. See stimuleerib adenülüültsüklaasi ja cAMP (Palmer jt, 1994; Fahrenkrug, 2001). Intravenoosselt manustatud VIP võib põhjustada hüpotensiooni, tahhükardiat ja õhetust (Frase et al., 1987; Krejs, 1988). Peptiidi plasma poolväärtusaeg on siiski lühike, mis võib kaasa tuua asjaolu, et süsteemsed kõrvaltoimed on harvaesinevad, kui seda manustatakse intrakavernosonaalselt (McMahon, 1996; Dinsmore jt, 1999; Sandhu et al., 1999).

Nagu mainitud, Wagner ja Gerstenberg (1988) näitas, et VIP ei suutnud isegi suurtes annustes (60 μg) tugevatoimelistel meestel intrakavernosaalse süstimisega erektsiooni esile kutsuda. Teisest küljest, kui seda kasutatakse koos visuaalse või vibratsiooni stimuleerimisega, hõlbustas intrakavernosa VIP normaalset erektsiooni. Kiely et al. (1989) süstitud VIP, papaveriin ja nende ravimite kombinatsioonid fentolamiiniga intrakorporaalselt 12 meestel, kellel on erineva põhjusega ED. Nad kinnitasid, et ainuüksi VIP on inimese peenise erektsiooni indutseerimisel halb. Kuid koos papaveriiniga tekitas VIP peenise jäikuse, mis sarnanes papaveriini ja fentolamiiniga. Gerstenberg et al. (1992) manustati erektsioonipuudulikkusega 52-iga patsientidele VIP-i koos fentolamiiniga intrakavernosinaalselt. Nelikümmend protsenti patsientidest oli varem saanud ravi ainult papaveriiniga või papaveriiniga koos fentolamiiniga. Pärast seksuaalset stimulatsiooni saavutasid kõik patsiendid tungimiseks piisava erektsiooni. Patsiendid, keda on varem ravitud papaveriini või papaveriini / fentolamiiniga, väitsid, et VIP-kombinatsiooni toime sarnanes tavalise koitaltsükliga. Ühelgi patsiendil ei tekkinud priapismi, kehafibroosi ega muid tõsiseid tüsistusi (Gerstenberg jt, 1992). Neid positiivseid tulemusi on kinnitanud ka teised uurijad (McMahon, 1996; Dinsmore ja Alderdice, 1998; Dinsmore jt, 1999; Sandhu et al., 1999; Dinsmore ja Wyllie, 2008). Seega Sandhu et al. (1999) leiti tulevases topeltpimedas platseebokontrollitud uuringus psühhogeense ED-ga 304 patsientidega, kasutades uudset autoinjektorit, et enam kui 81% patsientidest ja 76% partneritest teatasid paranenud elukvaliteedist. Sarnased tulemused saadi Dinsmore jt. (1999). Nende kliiniliste uuringute põhjal on kinnitatud nii kombinatsiooni efektiivsus kui ka ohutus ning kombinatsioon on heaks kiidetud ED-ga meeste raviks Ühendkuningriigis, Taanis ja Uus-Meremaal. Kõige sagedamini täheldatud kõrvaltoimeteks olid näo punetus ja peavalu.

5. Apomorfiin.

Tervete vabatahtlike platseebokontrollitud topeltpimedas uuringus ilmnes, et subkutaanselt süstitud apomorfiin (0.25 – 0.75 mg) suutis esile kutsuda erektsiooni (Lal et al., 1984). Seda kinnitas Danjou et al. (1988), mis näitab, et apomorfiin indutseeris erektsiooni ja võimendab visuaalse erootilise stimuleerimise indutseeritud erektsiooni. Libiido ei suurenenud, mis oli kooskõlas eelnevate tähelepanekutega.Julien ja üle, 1984). ED-ga patsientidel 28 Lal et al. (1989) leidis, et 17 reageeris erektsioonile pärast subkutaanset apomorfiini (0.25 – 1.0 g); pärast platseebot ei tekkinud erektsiooni. Segraves et al. (1991) manustati topeltpimedas ja platseebokontrolliga uuringus 0.25 psühhogeense ED-ga meest subkutaanselt (1.0–12 g) ka apomorfiini Nad leidsid peenise maksimaalse ümbermõõdu suurenemise annusega. Peenise maksimaalse ümbermõõdu suurenemisega> 1 cm suurune erektsioon saadi 11 patsiendil 12-st.

Ei saa välistada, et impotentsete patsientide alarühmal võivad olla tsentraalsete dopaminergiliste funktsioonide kahjustused ja et dopamiini retseptori stimuleerimise põhimõtet saab kasutada mitte ainult diagnostiliselt, vaid ka terapeutiliselt. Subkutaanse apomorfiini terapeutiline potentsiaal näib siiski olevat piiratud peamiselt sageli esinevate kõrvaltoimete tõttu. Suured annused (st kuni 5 – 6 mg täiskasvanud patsientidel) võivad põhjustada hingamise pärssimist ja väikestes annustes (0.25 – 0.75 mg), kus on ilmnenud mõju peenise erektsioonile, oksendamine, haigutamine, unisus, mööduv iiveldus, võib tekkida pisarad, punetus ja peapööritus (Lal et al., 1984; Segraves et al., 1991). Lal et al. (1987) täheldas, et mittevastajatele, kuid mitte reageerijatele tekkisid kõrvaltoimed. Subkutaanselt manustatud apomorfiinil ei näi siiski olevat vastuvõetavat mõju ja kõrvaltoimete suhet ning seda ei kasutata enam terapeutiliselt.

6. Linsidomiinkloriid ja teised NO doonorid.

Arvatakse, et linsidomiin, antianginaalse ravimi molsidomiini aktiivne metaboliit, toimib NO (mitteensümaatilise) vabanemisega (Feelisch, 1992). Linsidomiini farmakoloogia tegi sellest huvitava alternatiivi ED intrakavernosa raviks ja eeluuringud tundusid paljutõotavad. Esialgseid positiivseid tulemusi siiski ei kinnitatud (Andersson, 2001) ja ravimit ei kasutata enam terapeutiliselt.

Kõhusisesed NO-doonorid nagu SNP näivad ED raviks efektiivsed, kuid hüpotensiivsete kõrvaltoimete tõttu on need olnud vastuolulised (Martinez-Piñeiro jt, 1995; Martínez-Piñeiro jt, 1998; Shamloul jt, 2005). Lasker jt. (2010) näitasid rotile, et naatriumnitrit (NaNO₂), manustatuna intrakavernosinaalselt, suurenenud ICP, vähenenud süsteemne arteriaalne rõhk ja oli 1000-kordne nii tugev kui NO doonori SNP. Nad soovitasid, et roti NaNO₂ muundatakse corpora cavernosum ja süsteemse vaskulaarse kihi vasoaktiivseks NO-ks erinevate mehhanismide abil. Seega katsed NOS inhibiitoriga l-NAME ja ksantiinoksiidoreduktaasi inhibiitor allopurinool näitasid, et nitritite bioaktiveerimine korpuses oli vahendatud eNOS-i kaudu, samas kui nitritite bioaktiveerimine süsteemsetes vaskulaarkihtides oli suuresti tingitud ksantiini oksüdoreduktaasi aktiivsusest. Samuti tehti ettepanek, et nitritite võime suurendada erektiilset toimet motiveerib edasisi uuringuid nitritite kasutamisel ED raviainena.

7. Kombineeritud ravi.

Fentolamiin, papaveriin, PGE₁ja VIP on vasoaktiivsed ained, mida ED raviks kasutatakse kombineeritud ravis kõige sagedamini. Teoreetiliselt võib kombineeritud ravi pakkuda paremat efektiivsust, kuna eeldatakse, et paljud ravimid toimivad sünergistlikult, kuid võib eeldada ka kõrvaltoimete esinemissageduse ja kulu ühe annuse vähenemist. Sageli kasutatav kombinatsioon on trimix, papaveriini, fentolamiini ja PGE segu₁. Bechara jt. (1996) olid paremad tulemused kombinatsioonis kui PGE-ga₁ üksi. Kuid, Seyam jt. (2005) võrreldi trimixit, kasutades 1-mg fentolamiini annust ning papaveriini ja PGE erinevaid annuseid₁ 20-μg PGE1-i annusega, ei leitud kahe ravimi vahel olulisi erinevusi hemodünaamilistes toimetes, jäikuses, valu ja eneserahuldamise osas. Kuid trimix põhjustas pikema erektsiooni ja rohkem priapismi kui PGE₁. See ja enamus teisi kombineeritud raviviise jääb litsentsita. Kuid VIPi ja fentolamiini kombinatsioon on mitmes riigis heaks kiidetud.

E. Geeniteraapia

Vähesed, kui mõni kättesaadav ED farmakoloogiline ravi parandab häire algpõhjuseid või "ravib" haigust. Seetõttu on jõupingutused suunatud geeni- ja rakupõhiste lähenemisviiside väljatöötamisele ED põhjustavate molekulaarsete ja kudede defektide parandamiseks. Paljuski on peenis geeniteraapia jaoks heaks sihtkoeks oma füüsilise asukoha, ebaõige vereringe ja CC sisemise struktuuri tõttu. ED raviks mõeldud geeniteraapiat on ulatuslikult läbi vaadatud ja pakutud välja ühe võimaliku uue ED-ravi ravimeetodina, mis on seotud nt vananemise, diabeedi ja kavernoossete närvikahjustustega (Melman jt, 2009; Burnett et al., 2010; Harraz jt, 2010; Melman ja Davies, 2010; Yoshimura jt, 2010). Peaaegu kõik uuringud on tehtud loomadega ja seni on ainult üks neist tehtud inimestega. Arvestades nende olulisust erektsiooniprotsessis, võivad nitrergilises rajas osalevad geenid, näiteks NOS, on laialdaselt testitud. Diabeedi või kavernosaalse närvikahjustuse poolt põhjustatud ED neurogeense tüübi jaoks on pakutud välja geene, mis kodeerivad eri tüüpi neurotroofseid tegureid, mis võivad närvide uuenemist soodustada. K⁺ Testitud on ka kanaligeene, mis funktsionaalselt suurendavad kavernosa silelihaste lõdvestamist. Kuna geeniteraapia hõlmab geneetilise materjali ülekandmist sihtrakku või -koesse, on kasutatud nii viiruslikke kui ka mitteviiruslikke meetodeid, viimane hõlmab palja DNA või plasmiidse DNA (Kristus ja Melman, 1998). Seda meetodit kasutades uuriti inimese BK kanali a-subühikut kodeeriva palja hSlo cDNA intrakavernosa geeniülekande efektiivsust positiivsete tulemustega eakatel või diabeetilistel rottidel ja isastel cynomolgus ahvidel, kellel oli ED dieedist põhjustatud ateroskleroosi tagajärjel tekkinud ED-ga (Christ et al., 1998, 2004, 2009; Melman jt, 2003, 2008). I faasi ohutus kliiniline uuring ED-ga meestel, kasutades hSlo cDNA-d sisaldavat plasmiidi (Melman jt, 2006). Tulemused olid ohutuse seisukohast julgustavad ja kaks uuringus osalenud meest reageerisid 6-i kuu jooksul pärast siirdamist paranenud erektsiooniga. Vaatamata neile paljutõotavatele esialgsetele tulemustele on areng olnud aeglane ja täiendavaid uuringuid pole esitatud.

F. Angiogeneesi ravi

Angiogeensete tegurite kasutamise potentsiaal erektsioonifunktsiooni taastamiseks, ilma et oleks vaja PDE5 inhibiitoreid või tugevdades selle toimeaine klassi mõju, on äratanud suurt huvi (Lysiak jt, 2010). Vaskulaarset endoteeli kasvufaktorit väljendatakse nii roti kui inimese CC-s (Burchardt jt, 1999a,b) ja ekspressioon on näiteks hüperkolesteroleemiliste rottide ja küülikute CC-s alareguleeritudByrne jt, 2001; Xie et al., 2005; Ryu jt, 2006). Arvukad uuringud, mis käsitlevad mitut ED-i loommudelit, on edukalt kasutanud veresoonte endoteeli kasvufaktori ja muude angiogeensete faktorite (Lysiak jt, 2010). Tehtud tähelepanekud viitavad terapeutilise angiogeneesi soodsale rollile vaskulogeense ED ravis, kui mitte ennetamisel. Inimjuurdlusi pole siiski veel alanud (Lysiak jt, 2010).

G. Sisepudendi arteri revaktsineerimine

Puuduvad taas huvi sisemise pudendaalarteri (IPA) muutuste rolli vastu ED patofüsioloogias, nii prekliiniliselt (Hale et al., 2009; Hannan jt, 2010) ja kliiniliselt (Hale et al., 2009; Rogers et al., 2010). Selles veresoones ja koronaararterites esinevad aterosklerootilised muutused on sarnased (Rogers et al., 2010) ning ED-ga ja steniseeritud IPA-ga patsientide verevoolu taastamiseks on soovitatud kasutada ravimit elueerivaid stente, mis sarnanevad pärgarterites kasutatavatega. Praegu käivad uuringud antiproliferatiivset ainet zotaroliimust vabastavate stentidega, et uurida IPA stenooside perkutaanse revaskulariseerimise ohutust, teostatavust ja patsientide sobivat valimist ED-ga meestel (Rogers et al., 2010). Nende uuringute tulemused otsustavad selle lähenemisviisi võimaliku tuleviku ja koha ED ravimisel.

Eelmine osa Järgmine osa

V. Järeldused ja tulevikuperspektiivid

Edukaim lähenemisviis ED raviks on olnud ravimid, mis on suunatud mehhanismidele sihtorganis. PDE5 inhibiitoritel on olnud ED ravimisel tohutu mõju, kuid need ei ole alati efektiivsed (nt diabeediga patsientidel). Vaatamata olulisele edusammudele vajavad peenise silelihastes neurotransmissiooni, impulsside leviku ja neuraalsignaalide rakusisese transduktsiooni erinevad etapid täiendavat uurimist. Tuleb meeles pidada, et suurem osa ED-ravi farmakoloogilistest võimalustest ei mõjuta kaasneva patofüsioloogia kulgu ega ravi haigust. See tähendab, et muud lähenemisviisid, näiteks geeni- või rakupõhised teraapiad, võivad tulevikus olla teadusuuringute suunad. Suurenenud teadmised ED-ga seotud peenise kudede muutustest võivad aidata kaasa patogeneetiliste mehhanismide paremale mõistmisele ja häire ennetamisele. Ravimi elueerivate stentide kasutamise võimalus steniseeritud IPA-ga patsientidel on põnev ja võib avada tulevaste prekliiniliste ja kliiniliste uuringute jaoks, mis keskenduvad IPA molekulaarbioloogiale haigusseisundites ja selle lähenemisviisi kliinilisele rakendatavusele.

On tunnistatud tõsiasja, et kesknärvisüsteemi mehhanismid mängivad olulist rolli erektsioonis ja ED-ravimite sihtmärkidena, kuid kesknärvisüsteemi sihtmärkidele suunatud ravimid pole seni olnud kuigi edukad. Erektsiooniprotsessi supraspinaalne ja seljaaju regulatsioon hõlmab mitmeid saatjaid, sealhulgas dopamiini, serotoniini, NA, NO ja peptiide, näiteks oksütotsiini ja adrenokortikotropiini / a-MSH, kuid see on endiselt teada vaid osaliselt. Üksikasjalikud teadmised nende süsteemide kohta on olulised ED raviks mõeldud uute farmakoloogiliste ainete leidmisel. Kuna erektsioon on meeste seksuaalse reageerimise tsükli ainult üks (ehkki oluline) tegur, lubab KNS-aktiivsed ravimid, et need võivad positiivselt mõjutada ka teisi komponente (soov-erutus-erutus-orgasm). Selle tõestamiseks on soovitav täiendavaid uuringuid