Proc Natl Acad Sci USA A. 2010 veebruar 2; 107(5): 2265-2270.
Abstraktne
Ehkki selgroogsete aju spetsiifiliste sensoorsete ja motooriliste funktsioonide kohta on teada ulatuslik kogus, on globaalsete aju seisundite reguleerimisest vähem teada. Oleme hiljuti teinud ettepaneku, et funktsioon, mida nimetatakse üldistatud erutuseks (Ag), on närvisüsteemi kõige elementaarsem liikumapanev jõud, mis vastutab kõigi käitumuslike vastuste esmase aktiveerimise eest. Suurenenud üldise kesknärvisüsteemi häirega loomale on iseloomulik suurem motoorne aktiivsus, suurenenud tundlikkus sensoorsete stiimulite suhtes ja suurem emotsionaalne labiilsus. Selle teooria kaudne eeldus oli, et üldise erutuse suurenemine suurendaks erilist motiveeritud käitumist, mis sõltub erutusest. Siinkohal käsitleme seda ideed otse, testides kahte rida hiiri, keda kasvatatakse kõrge või madala üldise erutuse taseme jaoks, ja hinnates nende vastuseid käitumusliku erutuse, soo ja ärevuse / uurimise konkreetsete vormide testides. Me teatame, et diferentsiaalse üldise erutumise jaoks valitud loomadel on tundlikkuse, motoorse ja emotsionaalse reaktiivsuse märgatav suurenemine meie erutusanalüüsis. Lisaks olid isaste hiired, kes olid valitud kõrge üldise erutuse taseme jaoks, erutatavad ja näitasid enne esimest intromissioni (IN) rohkem mittetäielikke kinnitusi, kuid saavutasid selle IN-i, kuid neil oli enne ejakulatsiooni palju vähem IN-d, samuti ejakulatsiooni palju varem pärast esimest IN-i. , mis näitab seksuaalse erutuse kõrget taset. Lisaks avaldasid mõlema soo kõrged erutuslikud loomad suuremat ärevusele sarnast käitumist ja vähendasid uurimuslikku käitumist kõrgendatud pluss-labürindis ja heledas-pimedas kasti ülesannetes. Kokkuvõttes näitavad need andmed Agi mõju motiveeritud käitumisele.
Üks peamisi väljakutseid, mis seisavad silmitsi kõikide selgroogsete loomadega, on vajadus aktiveerida suur hulk käitumuslikke vastuseid suurtele arvule keskkonnatingimustele, millest mõned on ohus. Oleme hiljuti teinud ettepaneku (
Järgmine popperi kasutajaliidese juhtimine ei pruugi olla kättesaadav. Juhtpaneeli naasmiseks ligipääsetavale versioonile klõpsatakse järgmisele nupule.
Hävitage kasutajaliidese juhtimine1) et selgroogsetes närvisüsteemides eksisteerib funktsioon, mis käivitab suure hulga vastuste käitumise aktiveerimise selle põhiprobleemi lahendamiseks, mida me nimetame üldistatud erutuseks. Neuronid, mis teenindavad üldisi erutusmehhanisme, saavad sensoorseid sisendeid nii väliskeskkonnast kui ka sisemisest miljööst ning suudavad kiiresti aktiveerida erutusolekuid, mis annavad rohkem spetsiifilisi, motiveeritud käitumuslikke vastuseid. Selle süsteemi aktiivsuse suurenemine tõstaks üldist erutust, tekitades rohkem motoorse aktiivsusega looma, suuremat sensoorset reageerimist ja emotsionaalse labilisuse suurenemist. Siin kirjeldatud töö eesmärk oli lisada tõendeid, et eksisteerib üldine erutusfunktsioon (alustades hiirte kõrge ja madala arousaluse tõuaretuse kasvatamist) ja katsetama kõrge või madala üldistusega erutusoleku mõju konkreetsetele motiveeritud käitumistele: meeste seksuaalkäitumine ja ärevus / uurimine.
Siiani on üldistatud erutus olemasolu mõõdetava ja füsioloogiliselt olulise kesknärvisüsteemi seisundina tuletatud kolmest eraldi lähenemisviisist, millest kolmandik on siin teatatud.
Esmalt kasutasime põhikomponentide analüüse, et saada välja suurim üksik tegur, mis on käitumusliku erutuse aluseks
Üks peamisi väljakutseid, mis seisavad silmitsi kõikide selgroogsete loomadega, on vajadus aktiveerida suur hulk käitumuslikke vastuseid suurtele arvule keskkonnatingimustele, millest mõned on ohus. Oleme hiljuti teinud ettepaneku (1) et selgroogsetes närvisüsteemides eksisteerib funktsioon, mis käivitab suure hulga vastuste käitumise aktiveerimise selle põhiprobleemi lahendamiseks, mida me nimetame üldistatud erutuseks. Neuronid, mis teenindavad üldisi erutusmehhanisme, saavad sensoorseid sisendeid nii väliskeskkonnast kui ka sisemisest miljööst ning suudavad kiiresti aktiveerida erutusolekuid, mis annavad rohkem spetsiifilisi, motiveeritud käitumuslikke vastuseid. Selle süsteemi aktiivsuse suurenemine tõstaks üldist erutust, tekitades rohkem motoorse aktiivsusega looma, suuremat sensoorset reageerimist ja emotsionaalse labilisuse suurenemist. Siin kirjeldatud töö eesmärk oli lisada tõendeid, et eksisteerib üldine erutusfunktsioon (alustades hiirte kõrge ja madala arousaluse tõuaretuse kasvatamist) ja katsetama kõrge või madala üldistusega erutusoleku mõju konkreetsetele motiveeritud käitumistele: meeste seksuaalkäitumine ja ärevus / uurimine.
Siiani on üldistatud erutus olemasolu mõõdetava ja füsioloogiliselt olulise kesknärvisüsteemi seisundina tuletatud kolmest eraldi lähenemisviisist, millest kolmandik on siin teatatud.
Esmalt kasutasime põhikomponentide analüüse, et saada välja suurim üksik tegur, mis põhineb käitumuslikul erutusel (2). Selle kõige elementaarsema jõu suhtelise osakaalu määramiseks kesknärvisüsteemis tekitati hiire käitumisekraanides viie hiirega seotud käitumiskatsete metaanalüüs.3). Protsentse ühefaktorilise lahendusega arvestatud käitumuslike erutusandmete protsent varieerus viies katses 29% -lt 45% -ni. Seega võib öelda, et üldine KNS-i erutus on olemas ja moodustas umbes ühe kolmandiku nendes katsetes sisalduvatest andmetest.
Teiseks on CNS-i erutuse aluseks olevate lähedaste mehhanismide kohta palju keemilisi ja anatoomilisi ja füsioloogilisi andmeid. Neuroanatoomilistes tingimustes on tõusev ja kahanev rada hästi teada. Arousal olekute neuronaalset reguleerimist juhib hajutatud, kahepoolne neuronaalne võrk, millel on alumise ajurünnaku ja eesmise aju vahelised ühendused (vaadatud refs. 1, 4). Füsioloogiliselt on ajurünnaku süsteemid arenenud, et säilitada spontaanset (mitte tingimata ülesannetega seotud) aktiivsust ajukoores vaikevõrgus (5 -7). Terav üleminek (8) vaiksest ärkvelolekust aktiivsesse uurimuslikku käitumist iseloomustab madalate sageduste võnkumiste vähenenud sünkroniseerimine (9) tänu vähenenud korrelatsioonidele aju koore neuronite membraanipotentsiaalide vahel (10). Üleminekut unetusest ärkvelolekule hõlbustab tõenäoliselt suurenenud elektriline aktiivsus tõusva retikulaarse aktiveerimissüsteemi ja medullaaride rühmas (nt.11 -13). Töötatakse välja ka üldise erutuse neurokeemia. Ajuüdamiku neurokemiliselt eristuvate rakurühmade kiud, näiteks monoaminergilised radad, mõjutavad neuronite talaami, hüpotalamuse ja teiste eesnäärme sihtmärkide suhtes. Hüpotalamuses juhivad need sisendid neuronite aktiivsust, mis tekitavad arousaalseid neurokemikaale nagu hüpokretiin ja histamiin. Oluline on see, et need ühendused on samuti kahesuunalised, kuna hüpotalamuse histamiini ja hüpokretiini neuronid ulatuvad tagasi ajurünnaku piirkondadesse ja on osa võrgustikust, mis reguleerib ärritust ja magamist (14). Näiteks on kirjeldatud "lülitit" globaalse aju erutumise tõrjeks, kus GABAergilised une-aktiivsed neuronid ventrolateraalses preoptilises piirkonnas (vlPO) soodustavad une nii, et pärsivad otseselt tõusva aroomi monoamiini süsteeme (norepinefriini, serotoniini, histamiini jne) ) ja samuti hüpokretiini neuronite pärssimisega külghüpotalamuses (LHA), mis tavaliselt ergutavad monoamiini radu ja eesnäärme (15). Rada on vastastikune, sest serotonergilised, noradrenergilised ja histamiinergilised sisendid vlPO-le inhibeerivad aktiivsust ärkveloleku ajal (16). VlPO aktiivsus inhibeerib seega ülestõusu aktiivsust ja eemaldab ka oma aktiivsuse toonilise inhibeerimise (4). Samamoodi inhibeerivad monoaminergilised rakurühmad vlPO aktiivsust ja takistavad sellega nende enda aktiivsust. Sel moel võib hüpotalamuse aktiivsus reguleerida ja väravata tõusva monoaminergilise sisendi aktiivsust eesjoonele. Lõpuks on genoomilisest vaatenurgast tõenäoliselt rohkem kui 100 geenid, mis on seotud üldise kesknärvisüsteemi häirega, kaasa arvatud, kuid mitte ainult, geenid, mis kodeerivad sünteetilisi ensüüme aroomiga seotud saatjate, neuropeptiidide ja nende retseptorite jaoks, näiteks hüpokretiini süsteem (17). Seega dokumenteeritakse üldistatud erutusfunktsiooni mehhanisme neuroanatoomilistel, neurofüsioloogilistel ja neurokeemilistel tasemetel.
Need jaotatud kasvavad ja kahanevad süsteemid on seotud nii kesknärvisüsteemi ülestõusmise globaalse reguleerimisega kui ka mitmesuguste konkreetsete mõjudega käitumuslikele oludele, nt ärevusele, hirmule, näljale, januile ja seksuaalsele ajamile, mis on substraat, millele aju globaalsed muutused toimuvad erutusvõime võib muutuda spetsiifilistes käitumistes (18 -20).
Siin kirjeldame kolmandat rida üldist erutusohu olemasolu: andmeid laiaulatuslikust selektiivsest aretusprojektist, mis on võetud selleks, et toota hiirte ridu, mis on valitud kas kõrge või madala üldise erutusega. Selleks oleme välja töötanud üldise erutuse kvantitatiivse ja automatiseeritud analüüsi ning kasutanud seda analüüsi, et valida ülikiiret hiirt, lähtudes üldisest erutusjuhtimise indeksist. Nagu mainitud, on üldise erutusliku teooria põhikomponendiks see, et üldise erutuse muutused peaksid suutma moduleerida konkreetsete motiveeritud käitumiste tugevust. Seega oleme uurinud seost üldise erutus- ja meessoost seksuaalse käitumise tasemete, hormoonist sõltuvate käitumiste vahel, mida varem on näidanud, et mõningad kesknärvisüsteemiga seotud neurokemikaalid mõjutavad (nt histamiin ja hüpokretiin) (21, 22). Me kasutasime ka kaht ärevust, kõrgendatud pluss-labürint ja valguse / pimeduse ülemineku testi, eeldades, et ärevuse suurenemine tähendaks uurimise vähenemist. Tulemused näitasid, et kõrge versus madalate üldiste erutusviiside jaoks kasvatatud loomadel on erilised erutusnähtude testid: seksuaalne ja ärevus / uurimuslik käitumine.
Tulemused
Oleme välja töötanud üldise kesknärvisüsteemi ärrituse käitumisanalüüsi, mis võtab arvesse kolme erakorralise käitumise, motoorse aktiivsuse, sensoorse reageerimisvõime ja emotsionaalsuse aspekti.3). Selles testis testiti geneetiliselt heterogeenseid hiiri ( SI tekst ) spetsiifiliste aretusandmete puhul) ja kõrgete ja madalate arouside jaoks määrati auastmed vastavalt üldistatud erutusele. Seejärel kasutati järgmise põlvkonna asutajatena hiiri, kellel oli igas põlvkonnas kolme kõige alamkaala suurimad (ja madalaimad) skoorid. "Kõrge" vanematelt saadud isaseid ja emaseid hiiri nimetatakse vastavalt HM-ks ja HF-ks, samas kui "madalate" vanemate järglased on LM ja LF. Kõigil juhtudel eraldasime ka hiired, lähtudes individuaalsest käitumisest arousal testides, et võrrelda vanemliku erutuse mõju järglaste arousal käitumuslikule toimimisele. Joonis S1 eksponeerib põlvkonna skoori 5 (G5) põlvkonna hiirtel, kes olid selle käsikirja eksperimentaalsed hiired (G6).
Meie testiga mõõdetud üldine erutus oli hiirtel kõrgemast kõrgem. Nii naissoost kui ka kõrgelt generaliseerunud arousel hiirtel esines rohkem kodus puuri aktiivsust (Joon. 1 A – D ), peamiselt tänu suuremale aktiivsusele pimedas faasis. Lisaks eksponeerisid mõlema soo naised ja kõrged erutuslikud loomad kontekstipõhises konditsioneeritud paradigmas hirmuäratavamalt (Joon. 1E ). Lõpuks oli käitumisreaktiivsus neutraalse lõhnaaine manustamisel kõrgemate loomade seas madalam võrreldes madala aroomiga (Joon. 1F ); kuigi sugudevaheline erinevus ei olnud ilmne. Need andmed näitavad, et isegi 6i põlvkondade jooksul võib hakata genereerima erinevaid hiirte ridu, millel on diferentseeritud üldise erutusmustreid.
Selektiivne aretamine muudab käitumist üldistatud erutusanalüüsis. Kõik andmed on esitatud keskmistena (± SEM). (A) Kodu puuride liikumisaktiivsuse kogupikkus 1-h konteinerites ja keskmine 4i järjestikuste päevade kaupa. Kogu läbitud vahemaa (B) valgusperiood, (C) pimedal perioodil 4 h jaD) pimedal ajal. (E) Hälbamistingimustel põhineva paradigma otsingufaasis muutus aklimatiseerumisest kuni posttoni läbitud vahemaale. Kiire katkestused (mõõdetuna väärtusega. \ T F) vertikaalne tegevus, (G) horisontaalne tegevus ja (H) kogu kaugus vastusena lõhnaaine esitlusele (õhk läbib 100% bensaldehüüdi). * Eriti erinevad kõrge ja madala vahel. Erinevusi loetakse statistiliselt olulisteks, kui P <0.05. HF, n = 29, LF, n = 21, HM, n = 27, LM, n = 18.
Järgmiseks püüdsime otsustada, kas geneetiliselt kodeeritud erinevused üldise erutusega muutuksid muutusteks teatud tüüpi erutusest sõltuvatel motiveeritud käitumistel. Selleks võtsime G6i hiired ja jagasime need kahel erineval viisil (i) vanemlik erutus - kas nende vanemad olid kõrgel või madalal joonel - ja (ii) järglaste erutus - kas kõnealune loom (G6) oli erutusjaotuse ülemisel või alumisel poolel. Esiteks, isaste hiirtele avaldati järjestikustel päevadel seksuaalselt naiivne spetsiifiline (Het8 tüve), kuni nad paaritusid. Kõrgejoontest pärit isased ja need, kes olid üldise erutusega kõrgel tasemel, näitasid erilist seksuaalse käitumise mustrit, mis oli seotud kõrgema erutusvõime ja seksuaalse erutusega (Joon. 2). Suure erutusega isased olid enne intromissioneerimist rohkem kinnitusi (Joon. 2 A ja E ) ja seejärel enne ejakulatsiooni vähenemist vähem \ tJoon. 2 B ja F ) ja nad ejaculated kiiremini pärast esimest intromission (\ tJoon. 2 C ja G ). Lisaks oli intromissioni edukaks viimiseks edukalt kaasatud püüdmisprotsesside protsent meestest hiirte seas oluliselt madalam kõrgel erutusliinil (Joon. 2 D ja H ). Seksuaalse käitumise mustrid näitavad, et kõrged arousaalsed mehed olid erakordselt sobimatud, nagu näitab väga madal intromission: kogunemissuhe. Tähtis on see, et paaritusstruktuuri ajaline struktuur oli joonte vahel sarnane, kuna geneetiliste liinide ja järglaste kõrgetasemeliste ja madalate arousalite rühmade vaheliste latentside vahel ei olnud erinevusi,Joon. 3 A – F ).
Kõrge üldine erutus on seotud kõrge seksuaalse erutusega. Kõik andmed on esitatud keskmistena (± SEM). Enne esimest intromissioni jaotatud alustest kokkuA) vanemate erutus;E) järglaste erutus ja (I) mõlemas olukorras. Enne esimest kinnituspunkti (B) vanemlik erutus ja (F) järglaste erutus. Latentsus ejakulatsiooniks pärast esimest intromissiooni loomadesse jagatuna (C) vanemlik erutus ja (G) ja järglaste arousal ja intromission: mount suhe (edukate intromissionide arv / monteerimiste koguarv + intromissions), mis on purustatud (D) vanemlik erutus ja (H) järglaste erutus. Erinevusi loetakse statistiliselt olulisteks, kui P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
Seksuaalne käitumine kõrge üldistusega erutushiirtel säilitab ajalise struktuuri. Kõik andmed on esitatud keskmistena (± SEM). Paigutuse latentsus (A, Dja G), latentsus sissetungimiseks (B, Eja H) ja ejakulatsiooni latentsus (C, Fja I) ei erine joonte vahel ega põhine järglaste erutusel. Erinevusi loetakse statistiliselt olulisteks, kui P <0.05. HM, n = 6, LM, n = 6.
Seejärel küsisime küsimusest, kas kesknärvisüsteemide erutus suureneb ärevuse ja uurimusliku käitumise suurenemisena? Kõrge ja madala mõlema soo hiiri testiti kõrgendatud pluss-labürintide ja heledate pimedate üleminekuülesannetega. Huvitav on see, et erinevused olid olulised vanemate arousalase taseme järgi, kuid ei erinenud süstemaatiliselt loomade vahel, kes erutusel ise olid. Kõrgenenud pluss-labürindis näitasid hiirte kõrgjooned üldist suurenemist ärevusega sarnasel käitumisel (uurimise vähenemine), nagu näitasid vähem relvades veedetud aega (Joon. 4A ), pikem latentsus avada avatud käsi (Joon. 4B ) ja uurimiskäitumise üldine vähenemine, nagu on näidatud kogu käe sissevoolu \ tJoon. 4D ). Igal juhul veetsid isased, sõltumata aretustüübist, ka vähem aega avatud käes ja neil oli pikem latentsus, et siseneda avatud käsi. Ei olnud järjekindlat seost järglaste arousal skooride ja käitumise vahel kõrgendatud pluss-labürindis (Joonised fig. 4 E – H ). Valgus-pimedas testis ei erinenud hiirte kõrgjoonest valguses kulunud aja jooksul (Joon. 5A ), kuid sisenes kasti pimedasse serva pärast pikemat intervalli (Joon. 5B ) ja neil oli märgatavalt vähem üleminekuid kasti kahe poole vahel (Joon. 5C ). Jällegi ennustasid valgus-pimedas ülesannetes ainult vanemlik erutus ja mitte järglaste erutus.Joon. 5 D – F ). Üldiselt näitasid kõrgjoonest pärit loomad rohkem ärevust ja üldist uurimist.
Kõrge generaliseerunud erutuse valimine tekitab ärevustunnet. Kõik andmed on esitatud keskmistena (± SEM). Hiired kõrgematest Ag-liinidest kulusid nii avatud (A) ja suletud relvad (B) ja näidati pikemat latentsi, et sisestada avatud käsi (C) ja eksponeeriti vähem käsi (D). Ei esinenud mingit seost individuaalsete punktide vahel erutamiskatsel (E-H). Erinevusi loetakse statistiliselt olulisteks, kui P <0.05. HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
Kõrge üldise erutuse valimine muudab valguse ja pimeduse üleminekut. Liinid ei erinenud valguses (või pimedas) kokku kulunud aja jooksul (A) kuid kõrge Ag loomadel oli pikem latentsus kambri tumedale küljele sisenemiseks (B) ja vähem üldisi valguse-pimeduse üleminekuid (C). Ei olnud mingit seost individuaalsete skooride vahel erutamiskatse arousal (D-F). HF, n = 22, LF, n = 22, HM, n = 24, LM, n = 15.
Lõpuks, selleks, et saada teavet üldistatud erutusanalüüsi käigus kogutud andmete kõige silmapaistvama omaduse kohta, kasutasime matemaatilist meetodit, mida nimetatakse põhikomponentide analüüsiks. Seda meetodit kasutatakse siin mootori, sensoorsete ja emotsionaalsete (hirmu) meetmete suhtelise panuse analüüsimiseks, kuna need mõjutavad suurimat ja kõige elementaarsemat erutust. See tähendab, et kõige üldisem, elementaarne jõud, mis toimib meie erutusanalüüsis, ilmneb meie andmekogumi sunnitud ühe komponendiga lahendusest (2). Kõige huvitavamad võrdlused põhikomponentide analüüsi tulemuste kohta on esitatud Joon. 6. See demonstreerib mootori aktiivsuse, haistmisvastasuse ja hirmu peamisi komponente #1, mis kvantifitseerib kõige üldisemat, võimsamat jõudu tekitavat käitumist nendes erutusanalüüsides, eraldi panust. Sisse Joon. 6kui meetmel on (-) tähis, siis see tähendab, et see rühmitati tõepoolest peamise komponendi #1, kuid vastupidises suunas (madal selle käitumise väärtused on tugevalt seotud peamise komponendi # 1i panusega erutusega seotud käitumise loomisesse). Peamine komponent #1 peegeldab suurt mootori aktiivsust. Meie analüüs tõstatab küsimuse, kas erutusfunktsioonide struktuurid on meestel ja naistel ühesugused.
Generaliseerunud erutuse matemaatiline struktuur erineb meestel ja naistel, kes on valitud diferentseeritud üldise erutuse taseme jaoks. Mootori-, sensoorsete ja emotsionaalsete (hirmu) mõõtmiste diferentseeritud panused kõige üldistatud jõujuhtimisele arousal testis, nimelt peamine komponent 1. Nende panuste mustrid erinesid HM ja LM vahel, HF ja LF, HM ja HF vahel ning LM ja LF vahel. Näiteks LM-d olid madalad, sest mootori mõõtmised ei juhtinud oma põhikomponenti 1. Lisaks sellele oli HM-il hirmu suur ja positiivne panus põhiosale 1 (HF ei olnud), kuid HM-il puudus HF-i tugev mõju maitsmisvastasusele. Kontrollid, mis kasutavad neid samu suuri andmekogumeid, mis on segatud ja juhuslikke numbreid kasutanud, ei andnud sarnaseid mustreid ja vähendasid järsult peamise komponendi 1 poolt selgitatud andmete protsenti.
Joon. 6 näitab, et peamised erinevused HM-i ja LM-i vahel tulenevad HM-i motoorse aktiivsuse suurest osast peamisele komponendile #1, samuti erinevusest hirmu panuses. Tegelikult põhjustab peamine komponent #1 mootori aktiivsuse ebaõnnestumist, mis muudab need mehed LM asemel HM. HM-il on suured liikumiskiirused ja nad on hämarad. Naised on erinevad. Suurim erinevus HF ja LF vahel tuleneb HF tugevast reaktiivsusest lõhna sisendisse. Sooliste erinevuste osas on HM-i ja HF-i vahel suured erinevused lõhnavastuse reageerimisel peamisele komponendile #1 ja hirmule. Me spekuleerime, et HF-naissoost naine, kes on valmis paariks, olles veetnud palju aega oma oras, ilmub tema udusest vahetult enne ovulatsiooni. Tal ei tohi olla hirmu ja laialdast hirmu, levitada vaginaalsete erituste lõhna, mis on vormis käitumisviis, mis julgustab mehi paarima nii nagu ta ovuleerib. Tema võimeline lõhnavastus aitab omakorda tema tervisliku jõulise mehe valimisel oma pesakonna potentsiaalseteks isadeks.23, 24). LM ja LF vahel on peamine erinevus tingitud asjaolust, et LF-l oli suur mootorikomponent peamise komponendi #1, samuti väiksem erinevus LM ja LF vahel hirmus. Põhikomponentide analüüsi rakendamisest järeldame, et primaarse erutuskomponendi struktuur ei ole meestel sama, kui naistel.
Arutelu
Need andmed annavad tõendeid selle kohta, et geneetiliselt muundatud üldine erutus avaldab sügavat mõju seksuaalsele ja uurimusele / ärevusele. Mees seksuaalset käitumist selles uuringus iseloomustasid HM-i loomad erutumad, näitavad kiiremaid liikumisi, millel oli enne esimest edukat peenise sisestamist palju enneaegseid ja ebaõnnestunud kinnitusi ning seejärel ejakulatsioon kiiresti pärast minimaalset arvu täiendavaid intromaatsioone. Seega oli intromssioonide suhe ergutatud pre-kromiooni alustesse oluliselt madalam HM-is võrreldes LM loomadega. Huvitaval kombel ilmnesid need tulemused, kas loomad sorteeriti nende vanemate või nende enda erutusnäitajate järgi. Lisaks põhjustas üldise erutuse kõrge taseme valik vähese uurimiskäitumise vähenemise valguse-pimedas ja kõrgendatud pluss-labürindis. See tulemus üllatuslikult oli vanemate arousaliste punktide funktsioon ja see oli sõltumatult testitud loomade üldistatud erutusnäitajatest.
Kui üldise erutusega kaasnevad konkreetsed erutusalused alatüübid, siis on mõistlik, et nende mõistete vahel peaks olema füsioloogiline seos. Praeguses töös keskendusime kahele erilisele erutusseisundile: sugu ja hirm. Oleme hiljuti kirjeldanud ka naiste üldise erutumise ja seksuaalse erutuse suurenemise struktuuri pärast östrogeeni manustamist (3, 25). See esineb nii otseselt kui ka kaudselt spetsiifiliste ja generaliseerunud erutusega seotud neurokemikaalide indutseerimise kaudu. Tõepoolest, mitmed neurokeemilised signaalid, mis soodustavad üldist ärritust kogu KNS-is, soodustavad ka seksuaalset erutust limbilistes struktuurides (1, 26). Näiteks on erutusega seotud neurotransmitteri histamiin tugev tugevust soodustav kemikaal, mis suurendab kortikaalset aktiivsust ja pärsib ventrolateraalse preoptilise piirkonna unet soodustavaid neuroneid. Isastel hiirtel, kellel ei esinenud histamiini sünteesi ensüümi histidiin dekarboksülaasi, esines vähene paaritumine ja prenataalne kokkupuude antihistamiinidega, mis pidevalt kahjustasid meeste seksuaalset käitumist (27, 28). Lisaks hõlbustab histamiin ventromediaalses hüpotalamuses nii elektrilist aktiivsust kui ka lordoosi käitumist naissoost närilistel (21, 29). Samamoodi suurendavad hüpokretiini peptiidid üldist kesknärvisüsteemi ärritust ja hüpokretiini mikroinjektsioonid mediaalse preoptilise piirkonna juurde suurendavad meeste seksuaalset käitumist (22). Ümberpööratud näide annab ka tõendeid sama punkti kohta, enne östradiooli praimimisannuseid manustatud anesteetikumid takistavad lordoosi käitumist ja paaritamisega seotud geenide indutseerimist (30, 31) arvestades, et amfetamiini manustamine hõlbustab paaritumise östrogeense induktsiooni \ t32). Kokkuvõttes loovad need andmed seose seksuaalse käitumise ja üldise erutuse vahel ning näitavad potentsiaalseid mehhanisme, mille abil geneetiline valik kõrge üldistusega erutuseks võib mõjutada konkreetseid erutusolukordi, nagu sugu.
Geneetiline selektsioon üldise erutuse kõrge taseme jaoks vähendab uurimuslikku käitumist heledas ja pimedas ning kõrgendatud pluss-labürindis. Uurivate käitumiste vähenemist nendes ülesannetes võiks mõista kui ärevust näitavat käitumist (33). See tähendab, et kõrge generaliseerunud KNS-i ärrituse tase põhjustas suurema kodu-puuri liikumisaktiivsuse, kuid vähendas uurimuslikku aktiivsust uudses keskkonnas (heledat pimedat kasti ja kõrgendatud pluss labürint). Me järeldame, et suurenenud lokomotoorse ajamiga kõrgetes erutuslikes loomades kompenseerib see rohkem kui ärevuse poolt põhjustatud ärevuse suurenemine, mis aitaks pärssida uurimist. Oluline on see, et kuigi seksuaalkäitumist mõjutasid nii vanem kui ka järeltulijad, muutis uurimuslik / ärevusmoodi käitumine ainult vanemate erutusseisundit. Täpselt, kuidas see vanemate tüve mõju ilmnes, tuleb kindlaks määrata.
Üldist arousal-kontseptsiooni seostumist konkreetsete käitumisolekutega viitavad ka teiste süsteemide tulemused. Näiteks on ööpäevane funktsioon, mis on saanud intensiivset kontrolli, on une reguleerimine. Praegu on Ameerika Ühendriikides rohkem kui 15% täiskasvanutest mingi unehäire. Kuigi une bioloogilised funktsioonid jäävad vastuoluliseks, on une ajal välja lülitatud neuronite asukohad ja mõned omadused kaardistatud (34). Lõppkokkuvõttes võib magamise ja ärkamise vaheliste teravate üleminekute reguleerimine sõltuda hüpotalamuse ja basaalsete eesjoonte neuronite negatiivsetest tagasiside ahelatest (4). Probleemid, mis on seotud erutusmehhanismide kontrollimisega, ilmnevad unenägeprobleemidena väga sagedased35), nagu ka depressiooniga seotud erutusprobleemid (36) ja stress (37). Edasi Aston-Jones et al. (38) on suutnud kaasa tuua põnevusega seotud hüpokretiini neuronite aktivatsiooni külghüpotalamuses tasu otsides. Iga sellise spetsiifilise käitumisoleku - nt une, stressi, meeleolu ja tasu otsimise - puhul annab üldine erutus käitumise aktiveerimiseks kõige elementaarsema, primitiivse neuronaalse jõu ning selle täpne käitumuslik mõju on kujundatud konkreetse keskkonnaolukorraga.
Alternatiivsed tõlgendused.
Meie erutusmeetmed sõltuvad kõigest liikumisaktiivsusest kui põhinäidust. Seetõttu võib väita, et geeni kunstlikku selekteerimist, mis kaldub suurendama lokomotoorse aktiivsuse üldist taset, tõlgendatakse (või tõlgendataks valesti) CNS-i erutuse suurenemisena. Kuid meie erutusanalüüsi konkreetsed üksikasjad ei toeta sellist lihtsustatud selgitust. Analüüsi sensoorsete ja hirmukomponentide puhul lahutame käitumisreaktiivsuse kindlakstegemiseks poststimulatsiooni vastustest taustaktiivsuse. Täiendava tõlgendamise küsimusena tuleb märkida, et diferentsiaalsed uneolekud on potentsiaalne juhuslik segunemine analüüsi sensoorsele komponendile. Kuid see segadus on minimeeritud pöörlevate (vestibulaarsete) stiimulite esitamisega, mis tõenäoliselt ärkavad loomad enne lõhnaaine stimuleerimist, mis on konkreetne alamtesti, mille alusel valik põhines. Igal juhul, uudsetes kontekstides, nagu kõrgendatud pluss-labürint ja heledat-pimedad kastid, tekitab suurem üldistatud erutusvõime valik vähem üldist uurimuslikku käitumist võrreldes madala valimisega hiirtega. Selle asemel, et lihtsalt valida suuremat liikumisaktiivsust, näib, et High hiirtel on suurem üldine kesknärvisüsteemi ärritus koos hirmu ja sugutungidega seotud käitumise suurenemisega.
Täiendav alternatiivne selgitus on see, et oleme tekitanud erinevusi ühe geeniga, mis on seotud erutusega seotud neurotransmissiooni reguleerimisega. Kuna arousaalsed neurokeemilised süsteemid on vastastikku reguleeritud ja kattuvad ühe geeni geeni muutused, võib see põhjustada üldise KNS-i ärrituse ja käitumise suurenemist. Veelgi enam, me mõistame, et oleme andnud tulemusi ainult viimasest põlvkonnast; järelikult see, mis näitas suurimat kvantitatiivset eraldatust kõrg- ja madala tõmbejõuga liinide vahel. Täiendavate põlvkondade andmed on kättesaadavad järgmisel aastal. Need jooned võivad olla kasulikud, et uurida anatoomilisi ja geneetilisi mehhanisme, mida keskkonnarõhk on võtnud, et kohandada üldist ärritust sugupoolte arenguetappide ja 24 h valguse / pimeduse perioodi vahel. Tuleviku uuringutes käsitletakse neurokeemilisi, anatoomilisi ja genoomilisi erinevusi kõrg- ja madalajoone vahel.
Kokkuvõtteks võib öelda, et hiired, kes on geneetiliselt valitud üldise erutuse kõrge taseme jaoks, toodavad selget fenotüüpi, mida iseloomustab suurema kodus puuri aktiivsus, sensoorne reaktsioon ja emotsionaalne labiilsus. Huvitaval kombel on kõrge Arousal fenotüüp seotud liialdatud seksuaalse erutusega ja uurimusliku käitumise vähenemisega, võrreldes hiirtega, kes on valitud madalate ärrituste tasemete jaoks. Kokkuvõttes toetavad need andmed potentsiaalset rolli üldistatud erutusel kui motiveeritud käitumise juhil.
Meetodid
Methods.
Kõik katsed viidi läbi vastavalt riiklikele tervishoiuinstituutidele ja järgisid Rockefelleri ülikooli institutsionaalse loomade hooldamise ja kasutamise komitee poolt heakskiidetud protseduure.
Selles uuringus kasutatud tüvi pärines ulatuslikult väljapoole kantud varudest, Het-8ist, mis tulenes ulatuslikust ristumisest rohkem kui kaheksal külgneva tüvega, millele järgnes rohkem kui 60i põlvkondade struktureeritud väljasõit (39). Hiired paigutati nelja kuni viie samasoolise õde-vendade rühmadesse standardsetes laboritingimustes, kasutades ad libitum juurdepääsu toidule ja filtreeritud kraaniveele. Kõik loomad paigutati 12: 12 valguse / pimeduse tsüklitesse (tuled 0600is).
Aretusmenetlus.
Selle käsikirja loomad esindavad meie kuuenda põlvkonna valikuid nii kõrge kui ka madala üldise erutuse jaoks. Igas järgnevas põlvkonnas testiti hiiri generaliseerunud erutusanalüüsis ja genereeriti üldine erutuspunktide arv (vt. SI tekst käitumiskatsete kirjeldused). Lühidalt, valiku muutujatena kasutati kogu kesta pikkust 24 h päeval kodus puuri testis, horisontaalset aktiivsust haistmisstiimulilt ja vertikaalse aktiivsuse relatiivset muutust hirmuõppeseansil. Kõik need muutujad olid järjestatud nende skooride järjekorras, lisandusid skoorid ja kõige peenema skooriga loomad (kuus kõrgeimat ja madalaimat) valiti järgmise põlvkonna asutajateks. Aretus on pooleli.
Lisamaterjal
Allmärkused
Autorid ei kuulu huvide konflikti.
See artikkel sisaldab toetavat teavet võrgus aadressil www.pnas.org/cgi/content/full/0914014107/DCSupplemental.
;