Norepinefriin prefrontaalses ajukoores on kriitiline amfetamiini poolt põhjustatud tasu ja mesoaccumbens'i dopamiini vabanemise jaoks. (2003)

Kommentaarid: noradrenaliin (noradrenaliin) vabaneb šokeerivate või ärevust tekitavate sündmuste ajal, nagu näiteks interneti pornostide šokeerimine. Kasutajad võivad pöörduda rohkem šokeeriva või häiriva (neile) materjali poole, sest see stimuleerib tugevamalt tasuahelat.

TÄISUURING - PDF

J Neurosci. 2003 Mar 1;23(5):1879-85.

Ventura R1, Kabiin S, Alcaro A, Orsini C, Puglisi-Allegra S.

Abstraktne

Kasvav tõendusmaterjal osutab kortikaalsete alade suurele kaasamisele sõltuvust tekitavatesse mehhanismidesse. On näidatud, et noradrenergiline ülekanne mediaalse prefrontaalses ajukoores (mpFC) mõjutab amfetamiini motoorseid toimeid, kuigi puuduvad tõendid selle osalemise kohta selle psühhostimulandi premeerivas mõttes.

Käesoleva katse eesmärk oli uurida prefrontaalse kortikaalse norepinefriini (NE) selektiivse kaasamise võimalust amfetamiini tasuvale tugevdavale toimele. Selleks hindasime mpFC NE selektiivse kadumise mõju C57BL / 6J inbred tüve hiirtele, mis on tavaliselt molekulaarsetes lähenemisviisides kasutatav taust, mis on teadaolevalt väga vastuvõtlik psühhostimulandi premeerivale mõjule. Esimeses eksperimentide komplektis demonstreerisime amfetamiini poolt indutseeritud konditsioneeritud kohtade eelistuse puudumist hiirtel, kellel esines prefrontaalne NE ammendumine. Teises eksperimentide seerias näitasime, et sama kahjustus vähendas oluliselt amfetamiini poolt indutseeritud mesoaccumbens dopamiini vabanemist, mõõdetuna intratserebraalse mikrodialüüsi abil.

Need tulemused näitavad, et noradrenergiline prefrontaalne ülekanne, võimaldades amfetamiini poolt põhjustatud suurenenud dopamiini vabanemist tuumasublundides, on selle ravimi tasuvust tugevdavate mõjude kriitiline tegur.

Sissejuhatus

Erinevatesse klassidesse kuuluvate kuritarvituste ravimid, kuigi neil on erinevad primaarsed molekulaarsed sihtmärgid, suurendavad kõiki dopamiini (DA) ülekandeid tuuma accumbensis (NAc) (Di Chiara ja Imperato, 1988; Wise ja Rompre, 1989; Weiss et al., 1992; Pontieri et al., 1995; Koob et al., 1998; Robbins ja Everitt, 1999). Lisaks arvatakse, et sõltuvust tekitavate ravimite nii rahuldust suurendavad kui ka motoorsed aktiveerivad toimed sõltuvad parema DA vabanemisest NAc-s (Wise ja Rompre, 1989; Di Chiara, 1995; Koob et al., 1998).

Teisest küljest on üha rohkem tõendeid aju norepinefriini (NE) suurest kaasamisest kuritarvitatavate ravimite käitumis- ja keskmõjudesse. Seega on näidatud, et hiired, kellel puudub norepinefriini transporter, on psühhostimulantide suhtes käitumuslikult ülitundlikud (Xu et al., 2000). Seevastu hiirtel, kellel puuduvad α1b-adrenergilised retseptorid, on psühhostimulantide ja opioidide käitumuslike mõjude suhtes ülitundlikud (Drouin et al., 2002b) ja amfetamiini (Amph) dopamiini vabanemisele kaasnevatele efektidele (Auclair et al., 2002). Lisaks näidati, et prasosiin, a1-adrenergiline antagonist, süstitud süstemaatiliselt või lokaalselt prefrontaalsesse ajukooresse, vähendab d-amfetamiini indutseeritud lokomotoorilist hüperaktiivsust (Snoddy ja Tessel, 1985; Dickinson et al., 1988; Blanc et al., 1994; Darracq et al., 1998). Lõpuks toetavad sõltumatud uuringud α1-adrenoretseptorite rolli amfetamiini poolt indutseeritud mesoaccumbens DA vabanemisel (Pan jt, 1996; Darracq et al., 1998; Shi jt, 2000).

Kortikaalsel NE-l võib nende mõjude puhul olla oluline roll. Tõepoolest, noradrenergilised projektsioonid on difundeerunud läbi ajukoore ja NE kontsentratsioonid ületavad ka DA keskmises prefrontaalses ajukoores (mpFC). Veelgi enam, suur hulk tõendeid viitab sellele, et mpFC on kaasatud sõltuvust tekitavate ravimite rahuldava ja motoorse stimuleeriva toime vahendamisse närilistel (Carter ja Pycock, 1980 ; Bubser ja Schmidt, 1990; Tzschentke ja Schmidt, 1998a,b). Lõpuks on üha rohkem tõendeid kortikaalsete alade suurest kaasamisest sõltuvust tekitavatesse mehhanismidesse. Inimeste kujutise uuringud näitavad tõepoolest, et orbitofrontaalne ajukoor, prefrontaalse koore spetsiifiline piirkond, on seotud tugevdatud käitumisega, konditsioneeritud vastustega ja kompulsiivse ravimi tarbimise mudelitega (Volkow ja Fowler, 2000).

Amfetamiin on väga sõltuvust tekitav psühhostimulant, mis stimuleerib tugevalt liikumisaktiivsust ja millel on tugevad ja soodsad mõjud, mida mõõdetakse konditsioneeritud kohtade eelistustega (CPP) (Vezina, 1993; Cabib et al., 2000; Robinson ja Berridge, 2001). Psühhostimulant vabastab NE-d tugevamalt kui DA (Kuczenski ja Segal, 1997; Rothman et al., 2001). Kuigi mitmed hiljutised aruanded viitavad mpFC NE osalemisele amfiini poolt põhjustatud hüper-liikuvusele ja mesoaccumbens DA vabanemisele (Blanc et al., 1994;Darracq et al., 1998) ei ole andmeid mpFC NE rolli kohta selle psühhostimulandi premeerivates mõjudes.

Me uurisime mpFC selektiivse NE kahanemise mõju amfetamiini tasuvale tugevdusele C57BL / 6J inbred-tüve hiirtel mõõdetud CPP abil, mida kasutatakse tavaliselt molekulaarsetes lähenemisviisides, mis on teadaolevalt väga vastuvõtlikud stimuleeriva ja rahuldava amfetamiini (Puglisi-Allegra ja Cabib, 1997; Cabib et al., 2000). Lisaks hindasime prefrontaalse NE kadumise mõju Amph-indutseeritud mesoaccumbens DA vabanemisele. Tõepoolest, on veenvad tõendid, et amfetamiini poolt esile kutsutud mesoakumeenide DA vabanemine CPP-s on oluline (Carr ja valge, 1986;Olmstead ja Franklin, 1996; Schildein jt, 1998).

Materjalid ja meetodid

Loomad

Inimese C57BL / 6JIco (C57) tüve (Charles River, Calco, Itaalia), 8 – 9 nädala vanused isased hiired olid katsete ajal paigutatud nii, nagu on kirjeldatud eelnevalt (Ventura et al., 2001). Iga katserühm koosnes 5 – 12 loomadest. Kõik katsed viidi läbi vastavalt Itaalia siseriiklikule õigusele (DLM. 116 / 92) loomade kasutamise kohta uurimistööks.

Narkootikumide

d-Amfetamiinsulfaat, kloraalhüdraat, 6-hüdroksüdopamiin (6-OHDA) ja GBR 12909 (GBR) osteti firmalt Sigma (Milano, Itaalia). Amf (2.5 mg / kg), kloraalhüdraat (450 mg / kg) ja GBR (15 mg / kg) lahustati soolalahuses (0.9% NaCl) ja süstiti intraperitoneaalselt 10 ml / kg mahus. 6-OHDA lahustati soolalahuses, mis sisaldas Na-metabisulfiiti (0.1m).

Eeldatav kohtade eelistamine

Käitumiskatsed viidi läbi CPP seadmega (Cabib et al., 1996, 2000). Seade koosnes kahest hallist pleksiklaasikambrist (15 × 15 × 20 cm) ja keskjooksust (15 × 5 × 20 cm). Kaks liugust (4 × 4 cm) ühendasid alley kambrite külge. Igas kambris kasutati konditsioneeritud stiimulina kahte mustast pleksiklaasist valmistatud kolmnurkset paralleelsed paralleelsed (5 × 5 × 20 cm). Paigutuse korraldamise protseduuri kirjeldati varem Cabib et al. (1996, 2000). Lühidalt päeval 0 (pretest) olid hiired vabad uurima kogu seadet 15 min jaoks. Järgmise 9 d (konditsioneerimise faas) ajal piirati hiiri iga päev 40 min alternatiivselt ühes kahest kambrist. Iga looma puhul oli konditsioneerimisetapi ajal üks mustrid järjekindlalt seotud soolalahusega ja teine ​​kas soolalahusega või amfiga (2.5 mg / kg). Paarid olid tasakaalustatud, nii et iga katserühma poole jaoks oli Amph seotud ühe mustriga ja pool neist teise. Testimine viidi läbi päeval 10 nagu ennustusprotseduuril.

Käitumisandmeid koguti ja analüüsiti „EthoVision” (Nolduse infotehnoloogiaWageningen, Madalmaad), täielikult automatiseeritud video jälgimissüsteem (Spink et al., 2001). Lühidalt, CCD-videokaamera salvestab eksperimentaalse süsteemi. Seejärel digiteeritakse signaal (riistvaraseade, mida nimetatakse kaadrisalvestajaks) ja edastatakse arvuti mällu. Hiljem analüüsitakse digitaalandmeid EthoVisioni tarkvara abil, et saada “läbitud vahemaa” (millimeetrites), mida kasutatakse liikumismõõdikuna, ja “kulutatud aeg” (sekundites), mida kasutatakse eelistatud skooride toorandmetena, igas iga valdkonna jaoks.

Mikrodialüüs

Loomad tuimastati kloraalhüdraadiga, paigaldati stereotaksilisse raami (David Kopf Instruments, Tujunga, CA), mis oli varustatud hiire adapteriga ja implanteeriti ühepoolselt juhtkanüüliga (roostevaba teras; võlli välisläbimõõt, 0.38 mm; Metalant, Stockholm, Rootsi ,) mpFC-s või NAc-s. Juhtkanüüli pikkus oli mpFC jaoks 1 mm ja NAc puhul 4.5 mm. Juhtkanüül kinnitati epoksüliimiga ja täiendavale stabiliseerimisele lisati hambatsement. Bregma koordinaadid [mõõdetud Franklin ja Paxinos (1998)] olid järgmised (millimeetrites): + 2.52 anteroposterior ja 0.6 külgmised mpFC jaoks; ja + 1.60 anteroposterior ja 0.6 külgmised NAc jaoks [sh enamasti kesta alamjaotis (Franklin ja Paxinos, 1998)]. Sond (dialüüsimembraani pikkus, 2 mm mpFC ja 1 mm jaoks NAc jaoks; 0.24 mm välisläbimõõt; MAB 4 cuprophane mikrodialüüsi sond; Metalant) sisestati 24 h pärast juhtkanüüli implanteerimist. Loomad anesteseeriti kergelt, et hõlbustada mikrodialüüsi sondi manuaalset sisestamist juhtkanüülisse. Membraane testiti vitro taaskasutamise kontrollimiseks eelnevalt kasutataval päeval DA ja NE taastumine.

Mikrodialüüsi sond ühendati CMA / 100 pumbaga (Carnegie Medicine, Stockholm, Rootsi), kasutades polüetüleen-20 torusid ja eriti madala pöördemomendi kahekanalilist vedelat pööret (mudel 375 / D / 22QM; Instech Laboratories, Plymouth Meeting, PA), et võimaldada vaba liikumist. Kunstlik CSF (millimeetrites: 147 NaCl, 2.2 CaCl2ja 4 KCl) (Pontieri et al., 1995) pumbati läbi dialüüsi sondi konstantse voolukiirusega 2 μl / min. Katsed viidi läbi 22 – 24 hr pärast sondi asetamist. Iga loom paigutati ringikujulisse puuri, mis oli varustatud mikrodialüüsi seadmetega (Instech Laboratories) ja põrandal olevate kodupuuridega. Dialüüsi perfusiooni alustati hiljem 1 hr. Pärast dialüüsi perfusiooni algust jäeti hiired N2 tundi häirimata enne algnäidete kogumist. Dialysaat koguti iga 20 min minuti kohta 180 min. Enne ravimi manustamist koguti kolm algtaseme proovi. Teatatud on ainult andmetest hiirtest, kellel on õigesti paigutatud kanüül. Paigutusi hinnati metüleensinise värvimisega. Joonisel 1 on mikrodialüüsi sondide asukoht mpFC-s ja NAc-s. Kakskümmend mikroliitrit dialüsaatproove analüüsiti HPLC abil. Ülejäänud 20 μl hoiti võimaliku järgneva analüüsi jaoks. Kontsentratsioone (pg / 20 μl) ei korrigeeritud sondi taastumise suhtes. Baaskontsentratsiooniks võeti vahetult enne töötlemist kogutud kolme proovi keskmine kontsentratsioon (variatsioon <10%).

Joon. 1. 

Mikrodialüüsi sondide asukoht mediaalse prefrontaalses ajukoores ja tuumasõlmedes. Sondi rööbaste siluetid tõmmati hiire aju tüüpilistesse osadesse ja siirdamiskohtade vahemikku. Circles esindavad koe analüüsi jaoks löödud alasid. Lisateavet leiate teemast Materjalid ja meetodid. The numbrid näitavad millimeetrit rostraalset bregma vastavalt Franklin ja Paxinos (1998).

HPLC süsteem koosnes Alliance (Waters Corporation, Milford, MA) süsteemist ja kulometrilisest detektorist (mudel 5200A Coulochem II; ESA, Chelmsford, MA), mis oli varustatud konditsioneerimisrakuga (M 5021) ja analüütilise rakuga (M 5011). Konditsioneerimisseade seadistati 400 mV, elektrood 1 200 mV juures ja elektrood 2 -250 mV juures. Kasutati Nova-Pack C18 kolonni (3.9 x 150 mm; Waters Corporation), mida hoiti 33 ° C juures. Voolukiirus oli 1.1 ml / min. Liikuv faas oli nagu eelnevalt kirjeldatud (Westerink et al., 1998). Analüüsi detekteerimispiir oli 0.1 lk.

NE tühjenemine mpFC-s

Anesteesiat ja kirurgilist komplekti on kirjeldatud eelmises lõigus. Dopamiinergiliste neuronite kaitsmiseks süstiti loomadele enne 15-OHDA mikroinjektsiooni GBR (30 mg / kg) 6 min. 6-OHDA kahepoolne süstimine (1.5 μg / 0.1 μl / 2 min mõlemale küljele) tehti mpFC-sse [koordinaadid: + 2.52 anteroposterior, ± 0.6 külgsuunas; -2.0 ventral bregma suhtes (Franklin ja Paxinos, 1998)] läbi roostevabast terasest kanüüli (0.15 mm välisläbimõõt; UIMED, Lausanne, Šveits), mis on ühendatud 1 μl süstlaga polüetüleentoru abil ja mida juhib CMA / 100 pump. Pärast infusiooni lõppu jäi kanüül täiendava 2 minuti jooksul paika. Sham loomad (Sham) allutati samale ravile, kuid said intratserebraalset sõidukit. Loomi kasutati mikrodialüüsi või käitumiskatsete jaoks 7 d pärast operatsiooni.

NE- ja DA-kudede tasemeid mpFC-s ja NAc-s hinnati eelnevalt kirjeldatud viisil (Ventura et al., 2001) hinnata ammendumise ulatust ja ulatust. Aju fikseeriti vertikaalselt külmutava mikrotomi külmutusplaadile. Mõlema poolkera löögid saadi aju viiludelt (koronaalsed lõigud), mis ei olnud paksemad kui 300 μm. Kasutati 0.8i (NAc) või 2.3 mm (mpFC) siseläbimõõduga roostevabast terasest torusid. Koordinaadid mõõdeti vastavalt Franklin ja Paxinos (1998) järgnevalt (koronaalsed lõigud kui mm bregmast): mpFC, kaks viilu 2.96ist 2.34-i; NAc, kolm viilu 1.70ist 0.98i. Joonisel 1 on esindatud mulgustuse lokaliseerimine. Löögid säilitati vedelas lämmastikus kuni analüüsipäevani.

DA ja NE määrati samaaegselt pöördfaasi HPLC protseduuriga, mis oli ühendatud Coulochemi elektrokeemilise tuvastamisega. Analüüsi päeval kaaluti külmutatud proovid ja homogeniseeriti 0.1N HClO-s4 sisaldab 6 mmNa-metabisulfiiti ja 1 mm EDTA-d. Homogenaadid tsentrifuugiti 10,000 × juures g 20 min 4 ° C juures. Supernatandi alikvoodid viidi HPLC süsteemi.

HPLC süsteemi kirjeldati eelmises lõigus, kusjuures potentsiaalid seadistati vastavalt analüütiliste ja konditsioneerimisrakkude korral + 450 ja + 100 mV. Kolonn, Nova-Pack fenüül kolonn (3.9 x 150 mm) ja Sentry Guard Nova-Pack eelkolonn (3.9 x 20 mm) osteti firmast Waters Corporation. Voolukiirus oli 1 ml / min. Liikuv faas koosnes 3% metanoolist 0.1 mNa-fosfaatpuhvris, pH 3, 0.1 mm Na2 EDTA ja 0.5 mm 1-oktaansulfoonhappe Na sool (Aldrich, Milwaukee, WI).

Statistika

NE ammendumine. Eelnevalt NE vähenemise mõju DA ja NE kudede tasemele mpFC-s ja NAc-s analüüsiti kahesuunalisel ANOVA-ga, kusjuures tegurid olid järgmised: kahjustus (kaks taset: Sham ja NE ammendunud); ja eksperiment (kolm taset: käitumiskatse, mikrodialüüs NAc-s ja mikrodialüüs mpFC-s) (n = 85). Individuaalsed rühmadevahelised võrdlused, kui see oli asjakohane, viidi läbi post hoc test (Duncani mitme vahemiku test).

Eeldatav kohtade eelistamine. CPP-katsete jaoks viidi statistiliste analüüside tegemisel läbi eelistatud skoorid, mida hinnati amf (paaris) ja soolalahusega paaristatud (Unpaired) kambrite testimispäeval veedetud aja arvutamisel, millest lahutati samades kambrites esmakordse seansi aeg. Nende loomade puhul, kes saavad mõlema kambriga soolalahust, identifitseeriti paaristatud ruum esimesena, millele nad olid avatud. CPP katsete andmed (n = 23) analüüsiti korduvate mõõtmistega ANOVA abil, kusjuures üks tegur (kahjustus, kaks taset: Sham ja NE ammendatud) ja üks faktoris (paaristamine, kaks taset: paaris ja Unpaired) nii soolalahusega kui ka amfiiniga töödeldud hiirtega. Liikumisaktiivsust analüüsiti kolmeastmelise ANOVA abil, kusjuures tegurid olid raviks (kaks taset: soolalahus ja Amph), kahjustus (kaks taset: häbine ja NE ammendatud) ja päev [kaks taset: esimene päev (esimene paaristamine) ja viimane päev (viimane sidumine)]. Antud efekte hinnati ühesuunalise ANOVA abil.

Mikrodialüüs. Statistilised analüüsid viidi läbi toorandmetega (kontsentratsioonid, pg / 20 μl). Amphi toimeid ekstratsellulaarsetele NE tasemetele mpFC-s analüüsiti korduvate mõõtmistega ANOVA-ga ühega teguri (ravi, kaks taset: soolalahus ja Amph) ja üks faktoriga (minutid, seitse taset: 0, 20, 40, 60, 80, 100, 120, XNUMX, XNUMX ja XNUMX) (n = 18). Eelnevalt NE-i kahanemise mõju DA vabanemisele loomkatsetes (n = 47), mis oli nakatatud Amph'iga, analüüsiti korduvate mõõtmistega ANOVA abil, kahe teguriga (ravi, kaks taset: soolalahus ja Amph; ja kahjustus, kaks taset: Sham ja NE ammendunud) ja üks faktor (minutid, seitse taset: 0 , 20, 40, 60, 80, 100 ja 120). Eelnevalt NE-i ammendumise mõju NE ja DA vabanemisele loomade mpFC-s (n = 15), mis oli nakatatud Amph'iga, analüüsiti korduvate mõõtmistega ANOVA abil, kusjuures üks tegur (kahjustus, kaks taset: Sham ja NE ammendunud) ja üks faktor (minutid, üheksa taset: −40, −20, 0, 20, 40, 60, 80, 100, 120, XNUMX, XNUMX, XNUMX, XNUMX) , XNUMX, XNUMX, XNUMX ja XNUMX). Lihtsaid mõjusid hinnati iga suuna kohta ühesuunalise ANOVA abil. Individuaalsed rühmadevahelised võrdlused, kui see oli asjakohane, viidi läbi post hoc test (Duncani mitme vahemiku test).

Tulemused

NE ammendumine

Statistiline analüüs prefrontaalse NE depletsiooni mõju kohta DA ja NE kudede tasemele mpFC-s ei näidanud olulist katsefekti ja olulist kahjustuse efekti (F (2,79) = 7.08; p <0.0005) ainult NE väärtuste korral, samas kui dopamiini tase ei erinenud oluliselt. NAc-s ei täheldatud olulist katset ega kahjustuse mõju ei NE ega DA puhul (tabel XNUMX1).

Vaata seda tabelit: 

Tabel 1. 

NE ja DA kudede tasemed (ng / g märgkaal) mpFC-s ja NAc-s hiirte ja NE-ammendunud hiirte puhul

Eeldatav kohtade eelistamine

Joonisel fig2. Tulemused ei näidanud kummagi sektsiooni eelistust loomade poolt, kes olid kogenud soolalahustust mõlema kambriga, sõltumata kahjustuse seisundist (Sham või NE ammendunud) (joonis fig. 2 A). Amfiga töödeldud rühmade loomade puhul näitas ANOVA olulist paari × kahjustuse vastasmõju (F (1,11) = 6.3;p <0.05). Näivrühma loomad eelistasid Amph-paaritud sektsiooni olulist eelistust (F (1,12) = 7.6; p <0.05), kuid Amph ei suutnud NE-ammendunud rühmas ravimitega seotud sektsiooni eelistusi esile kutsuda (joonis fig. 2 B).

Joon. 2. 

Prefrontaalse kortikaalse norepinefriini ammendumise mõju eelistatud skooridele (üksikasjad, vt Materjalid ja meetodid), mida näitab soolalahus (A) ja amfetamiin (B) ravitud rühmad konditsioneeritud kohtade eelistuste testis. Kõik andmed on väljendatud kui keskmine ± SE. *p <0.05 võrreldes paarimata sektsiooniga.

Amph-indutseeritud lokomotoorse toime mõju on näidatud joonisel fig3. ANOVA näitas olulist kahjustust (F (1,38) = 8.58; p <0.01) ja ravi peamised mõjud (F (1,38) = 122.2; p <0.0005) ja märkimisväärne ravi × päev koosmõju (F (1,38) = 17.7; p <0.0005). Lihtsad mõjuanalüüsid näitasid kahjustuse ja päeva olulisi mõjusid ainult Amphiga ravitud rühmades. Amph-ravi saanud loomad nii võlts- kui ka NE-vaesestatud rühmadest näitasid viimasel päeval märkimisväärselt suuremat liikumisaktiivsust, võrreldes esimese ravimipaari loomadega. Lisaks näitasid rühmadevahelised võrdlused, et NE-vaesestatud hiirtel oli Amph-indutseeritud liikumisaktiivsus suurem kui viimasel päeval Sham-hiirtel indutseeritud (joonis fig. 3 B).

Joon. 3. 

Prefrontaalse kortikaalse norepinefriini ammendumise mõju soolalahusega indutseeritud liikumisaktiivsusele (\ tA) ja amfetamiin (B) esimesel päeval (esimest sidumist) või sidumise sektsiooni viimasel päeval (viimane sidumine). Kõik andmed on väljendatud kui keskmine ± SE. *p <0.05 võrreldes 1. päevaga. #p <0.05 võrreldes teesklusrühmaga.

Mikrodialüüs

Amphi mõju NE vabanemisele mpFC-s on näidatud joonisel fig4. Statistilised analüüsid näitasid olulist ravi × minuti interaktsiooni (F (1,96) = 9.52; p <0.0005). Lihtsad efektianalüüsid näitasid minutite olulist mõju ainult Amphile ning olulist erinevust soolalahuse ja Amph vahel kõigil ajahetkedel. Amph suurendas selget NE-i kasvu võrreldes soolalahusega 120-minutise süstimisjärgse perioodi jooksul, saavutades maksimaalse ~ 400% tõusu 40 minutit pärast süstimist. Soolalahusega süstitud hiirtel märkimisväärset mõju ei ilmnenud.

Joon. 4. 

Ekstratsellulaarne norepinefriin soolalahuses olevate loomade keskmises prefrontaalses ajukoores (\ tsal) või amfetamiin (2.5 mg / kg, ip) (amph). Tulemused on väljendatud protsentuaalsete muutustena (keskmine ± SE) baasväärtustest (1.16 ± 0.12 pg / 20 μl). Statistilised analüüsid viidi läbi toorandmetega. *p<0.01 võrreldes soolalahusega.

Joonisel fig. 1 on kujutatud süsteemse amfiini poolt indutseeritud prefrontaalse NE kahanemise mõju DA vabanemisele5. Statistilised analüüsid näitasid olulist ravi × kahjustuse × minuti interaktsiooni (F (1,258) = 5.63; p <0.0005). Lihtne mõjuanalüüs näitas minutite olulist mõju ainult Amph-le ning olulist erinevust soolalahuse ja Amph-i vahel. Amph suurendas 100 minuti jooksul pärast süstimist Sham-hiirte NAc-s märkimisväärselt DA vabanemist soolalahusega võrreldes soolalahusega, saavutades maksimaalse väärtuse (350% baasväärtustest) 40 minutit pärast süstimist. Veelgi enam, Amphil ei õnnestunud prefrontaalsete NE-vaesestatud hiirte NAc-s suurenenud DA vabanemist. DA basaalväljavool ei erinenud rühmade vahel oluliselt.

Joon. 5. 

Prefrontaalse kortikaalse norepinefriini ammendumise mõju ekstratsellulaarsele dopamiinile soolalahuses olevate loomade tuumas.sal) või amfetamiin (2.5 mg / kg, ip) (amph). Tulemused on väljendatud protsentuaalsete muutustena (keskmine ± SE) baasväärtustest (1.30 ± 0.16 pg / 20 μl). Statistilised analüüsid viidi läbi toorandmetega. *p <0.01 võrreldes soolalahusega.

Et hinnata, kas selektiivne NE kahanemine mpFC-s mõjutas rakuvälist NE-d ja DA-d, mõõtsime Amph'i mõju prefrontaalsele kortikaalse amiini väljavoolule. Joonisel fig.6. Statistilised analüüsid näitasid olulist kahjustust × minuti interaktsiooni (F (1,104) = 33.72; p<0.0005) ainult NE jaoks. Lihtsad mõjuanalüüsid näitasid minutite olulist mõju ainult Sham-grupile ning olulist erinevust Sham-i ja NE-i puudulike rühmade vahel kõigil ajahetkedel pärast Amphi süstimist. Sham-i ja NE-vaegustatud loomade vahel ei täheldatud olulisi erinevusi rakuvälises rakuvälises NE-s. NE-vaesestunud ajukoores pärast Amphi nakatumist olulisi muutusi ei toimunud. Nii basaal- kui ka Amph-indutseeritud rakuvälises DA-s ei ilmnenud olulisi erinevusi näiv- ja NE-vaegustatud loomade vahel.

Joon. 6. 

Prefrontaalse kortikaalse norepinefriini ammendumise mõju ekstratsellulaarsele norepinefriinile ja dopamiinile amfetamiini saanud loomade keskmises prefrontaalses ajukoores (2.5 mg / kg, ip). *p <0.01 võrreldes teesklusrühmaga.

Arutelu

Käesoleva uuringu esimene peamine leid on see, et prefrontaalse NE ammendumise blokaadid blokeerivad süsteemse Amph poolt indutseeritud CPP. Tegelikult, kuigi Sham-hiirtel oli oluline eelistus Amph-paariga kambrile, ei olnud NE-ammendunud rühmas eelistatud. Kui midagi, siis viimati mainitud grupp oli soolalähedase sektsiooni jaoks ebaoluline eelistus. Eelistatakse sektsiooni, mis ei ole seotud Amphiga, on tingitud selles ruumis katsepäeval veedetud aja suurenemisest. NE-ammendunud loomadel võib see osutuda veidi aversiivseks reaktsiooniks ravimipaariga (Cabib et al., 1996, 2000). Nii vaheldumisi kui ka täiendavalt võib eelnevalt sõidukiga seotud lahtris veedetud aja suurenemine näidata uudseks peetava keskkonna põhjalikku uurimist, kuna pFC NE-i ammendumine soodustab mälu häireid.Kobayashi et al., 2000; Gibbs ja Summers, 2002.). Amph võib olla hõlbustanud ravimipaariga sektsiooni meeldetuletamist NE-ammendunud hiirtel oma toimega erinevates aju piirkondades (Mattay et al., 1996; Hsu et al., 2002) või erinevatel neurotransmitteritel (Castellano et al., 1996), mis viib katsepäeval teadaoleva ja kergelt aversiivse keskkonna uurimise alandamiseni. See tõenäosus eeldab spetsiifilisi eksperimentaalseid katseid tulevikus, sest see toetab ka Amphi positiivse tugevdava toime selektiivset vähendamist NE-ammendunud rühmas. Vahepeal pakuvad liikumisaktiivsuse andmed kaudset tuge hüpoteesile, et prefrontaalne kortikaalne NE kahanemine mõjutab selektiivselt Amphi positiivset tugevdavat toimet. Tõepoolest, NE-ammendunud rühm näitas selgeid tõendeid käitumise sensibiliseerimise kohta Amphi lokomotoorse stimuleeriva toime suhtes paari viimasel päeval. Tuleb märkida, et C57 tüve hiirtele on iseloomulik vähene vastuvõtlikkus kontekstist sõltumatu ja suure vastuvõtlikkusega kontekstist sõltuvale sensibiliseerimisele (vaadake läbi Puglisi-Allegra ja Cabib, 1997) nähtus, mis sõltub suuresti võimest seostada kontekst uimastiefektidega. Seega ei mõjuta mpFC NE ammendumine amfiooniga töödeldud loomade assotsiatsiooniprotsesse.

Selektiivse NE ammendumise mõju siin teatatud amfiini tasuvale mõjule võib ilmneda vastuolus eelnevate aruannetega, mis näitavad, et eksitotoksiliste pFC kahjustuste mõju Amph-indutseeritud CPP-le puudub (Tzschentke ja Schmidt 1998a). Sellele vaatamata ei ole see lahknevus üllatav, arvestades pFC-i erinevate manipulatsioonide poolt psühhostimulandile reageerimisel saadud vastandlikke tulemusi. Seega, kuigi on teatatud, et nii eksitotoksilised kahjustused kui ka pFC ablatsioon soodustavad liikumisvastast reaktsiooni Amphile (Whishaw et al., 1992;Dalley et al., 1999; Roffman et al., 2000), mõnedes uuringutes ei leitud pFC kahjustuste mõju amfiini põhjustatud liikumisele (Burns et al., 1993; Tzschentke ja Schmidt, 1998a). Peale selle ei põhjusta eksitotoksilised kahjustused alati kortikaalse aminergilise kadumise mõju (Collins et al., 1998). Me leidsime, et prefrontal NE ammendumine blokeeris CPP-d, kuid ei vähendanud Amph-i indutseeritud mootori aktiveerivaid toimeid. Meie tulemused on kooskõlas mitmete uuringutega, mis näitavad, et kuritarvitatavate ravimite motoorse stimuleeriva ja rahuldava mõju vahel on vaid väga nõrk või puudulik seos (vaadake läbiTzschentke, 1998). Varasematel uuringutel on siiski teatatud, et vähendatud NE ülekanne takistab Amph'i sisesisene NAc süstimisel indutseeritud liikumis-hüperaktiivsust.Blanc et al., 1994) ja vähendab süsteemsete amfiinide akuutsetDrouin et al., 2002a). Lisaks on näidatud, et hiirtel, kellel puuduvad α1-alatüübi adrenergilised retseptorid, on madalam Amph-indutseeritud lokomotoorne aktiivsus kui metsiktüübil (Drouin et al., 2002b).

Erinevused nende eelmiste ja praeguste tulemuste vahel võivad sõltuda erinevustest testimistingimustes. Seega erineb eksperimentaalsetest protseduuridest, mille eesmärk on psühhostimulantide lokomotoorse toime hindamine (Cabib et al., 2000; Auclair et al., 2002) me ei kasutanud enne ravimi väljatõrjumist pikendatud harjumuspärasust testimispuuridesse, et vältida ravimite mõju ja keskkonnaalaste stiimulite vahelise seose varjatud pärssimise ohtu. Sellele vaatamata näitasid NE ammendumist kasutavad uuringud säilinud liikumisvastast reaktsiooni Amphile (Archer jt, 1986; Geyer et al., 1986; Mohammed et al., 1986). Seetõttu võib olla, et NE edastamise manipuleerimine soodustab kompleksseid toimeid, mis sõltuvad kortikaalse toimimise muutuste ulatusest ja / või selektiivsusest.

Väärib märkimist, et me kasutasime algset eksperimentaalset protseduuri massiivse, kuid selektiivse prefrontaalse NE ammendumise (> 90%) esilekutsumiseks, põhjustades koe DA taseme langust ainult nõrgalt, ebaoluliselt (∼7%), mõjutamata seejuures DA ega NE kudesid tasemed NAc-s. Meie teadmiste kohaselt on see esimene raport prefrontaalse NE selektiivse neurotoksilise kahjustuse mõjudest. Ehkki NE ammendumine põhjustas mpFC neurotransmitteri koetaseme dramaatilist langust, ei erinenud dialüsaadis olevad rakuvälised NE väärtused dialüsaadis võltsloomade omadest. Need tulemused viitavad sellele, et säästetud noradrenergilised aferendid arendavad kompenseeriva vastuse, mis viib rakuvälise NE väljavooluni, mis on sarnane teeseldud loomade omaga, kokkuleppel varasemate mitteselektiivsel NE ammendumisel põhinevate uuringutega (Abercrombie ja Zigmond, 1989; Hughes ja Stanford, 1998). Kas see kompenseeriv vastus sõltub suurenenud neurotransmitterite sünteesist või teistest mehhanismidest, tuleb veel kindlaks teha. Siiski kaotas NE ammendumine mpFC-s noradrenergilise reaktsiooni Amph-väljakutsele, mis võib viidata sellele, et kompenseeriv vastus ei võimalda NE-i väljavoolu täiendavat suurenemist pärast Amph-i väljakutset.

Selle uuringu teine ​​oluline järeldus on amfetamiini poolt indutseeritud DA vabanemise dramaatiline vähenemine prefrontaalse NE-ammendunud hiirte NAc-s. Seega põhjustas Sham-rühmas süsteemne Amph DA-väljavoolu suure ja olulise suurenemise NAc-s (∼350% maksimaalne suurenemine), mis saavutas 40-i maksimaalse väärtuse min pärast süstimist. Seevastu ei täheldatud NE-ammendunud loomade NAc-s märkimisväärset suurenemist, osutades seega tervele noradrenergilisele ülekandele mpFC-s, mis on vajalik tingimus amf-stimuleeritud DA vabanemiseks NAc-s. Väga hiljutised tulemused näitavad, et Amph ei suuda suurendada rakuvälist DA-d hiirtel, kellel puuduvad α1b-adrenergilised retseptorid (Auclair et al., 2002) toetavad seda seisukohta.

Käesolevaid tulemusi ei saa seostada vähenenud DA- või NE-koe tasemega NAc-s, mida ei mõjutanud prefrontaalne kortikaalne NE ammendumine, välistades seeläbi, et 6-OHDA levis NAc-le.

Kortikaalne NE võib osaleda Amph-propageeritud DA vabanemises NAc-s erinevate mehhanismide kaudu. Esiteks võib see aktiveerida eritoorse prefrontoortikaalse projitseerimise ventral tegmentaalsesse piirkonda (VTA). Tõepoolest, viimased tulemused on näidanud VTA DA neuronite NE-sõltuvat ergastust amfiiniga töödeldud loomadel (Shi jt, 2000), toetades seega seisukohta, et amf-indutseeritud mesoaccumbens DA vabanemise funktsionaalne kogus on sõltuv impulssvoolust (Darracq et al., 1998; Shi jt, 2000; Paladini et al., 2001). Teiseks võib see aktiveerida cortico-accumbal glutamatergilisi prognoose, mis stimuleerivad AMN-kainaadi NMDA presünaptilisi retseptoreid, mis asuvad DA närvi terminalides, hõlbustades vabanemist (Darracq et al., 2001). Kolmandaks võib see hõlbustada efotentsete inhibeerivate GABAergiliste neuronite ionotroopse retseptori vahendatud aktivatsiooni. Need neuronid osalevad topelt inhibeerimisahelas, mis on seotud DA rakkude aktiivsuse kontrollimisega kohalike GABAergiliste neuronite poolt (Darracq et al., 2001). Kortikaalse NE ammendumise märkimisväärne mõju amfiini poolt põhjustatud akumulaarsele DA vabanemisele meie katsetes osutab kõigi kolme mehhanismi kaasamisele. Niisiis võis psühhostimulantide mõjude tugevale vähenemisele kaasa aidata NE-vahendatud erootilise sisendi kõrvaldamine VTA DA neuronitele, DA vabanemise soodustamine NMDA retseptori poolt ja DA-rakkude GABAergilise toonilise inhibeerimise pärssimine. DA vabanemisele akumulaatorites. Väärib märkimist, et NE ammendumine ei mõjutanud prefrontaalset kortikaalset DA-i reaktsiooni amfile, mis võib D-aktiveerimise kaudu kaasa aidata naha DA vabanemise inhibeerimisele.1 retseptorid, mis asuvad koore glutamatergilistel efferentidel (Tassin, 1998). D roll4 NE retseptoreid tuleb NE mõju arvesse võtta, arvestades NE afiinsust selle retseptori alatüübi suhtes ja nende võimalikku osalemist Amph'i toimel.Newman-Tancredi jt, 1997;Feldpausch et al., 1998).

Nende erinevate mehhanismide katkemine mpFC NE ammendumise tõttu võib läheneda DA neuronite aktiivsuse inhibeerimisele. DA-neuronite blokaad võib vähendada membraani DA transporteri amf-indutseeritud pöördumist (Darracq et al., 2001), mis annab selgituse amf-indutseeritud mesoaccumbens DA vabanemise virtuaalse puudumise kohta prefrontaalsetes kortikaalsetes NE-ammendunud loomades. Lõpuks, amf-indutseeritud mesoaccumbens DA vabanemise dramaatiline vähenemine NE-ammendunud hiirtel tugevdab käitumuslikke andmeid, mis näitab psühhostimulandi tugevdava ja rahuldava mõju blokeerimist. Tõepoolest, on veenvad tõendid, mis toetavad mesoaccumbens DA vabanemise olulist rolli amfetamiini indutseeritud CPP-s (Carr ja valge, 1986; Olmstead ja Franklin, 1996;Schildein jt, 1998).

Kokkuvõttes näitavad meie tulemused esimest korda esmatähtsa NE edastamise kriitilist rolli amfetamiini tugevdava ja rahuldust pakkuvate mõjude vahendamisel DA-i vabanemise modulatsiooni kaudu NAc-s.

Allmärkused

  • Saadud august 2, 2002.
  • Läbivaatamine sai detsember 2, 2002.
  • Aktsepteeritud detsember 9, 2002.

  • Seda tööd toetasid ministero della Ricerca Scientifica e Tecnologica (COFIN 2000-2001) ja Ateneo 60% (1999 – 2000).

  • Kirjavahetus peaks olema adresseeritud Stefano Puglisi-Allegra, Dipartimento di Psicologia, „La Sapienza” ülikooli kaudu, dei Marsi 78i, 00185 Rooma, Itaalia kaudu. E-post:[meiliga kaitstud].

viited

  1. ↵
    1. Abercrombie ED,
    2. Zigmond MJ

    (1989) Tsentraalsete noradrenergiliste neuronite osaline vigastus: noradrenaliini sisalduse vähenemine kudedes on suurem kui ekstratsellulaarse norepinefriini vähenemine, mõõdetuna mikrodialüüsi teel. J Neurosci 9: 4062 - 4067.

  2. ↵
    1. Archer T,
    2. Fredriksson A,
    3. Jonsson G,
    4. Lewander T,
    5. Mohammed AK,
    6. Ross SB,
    7. Soderberg U

    (1986) Keskne noradrenaliini kadu antagoniseerib rottidel d-amfetamiini poolt põhjustatud hüperaktiivsuse aspekte. Psühhofarmakoloogia 88: 141 - 146.

  3. ↵
    1. Auclair A,
    2. Cotecchia S,
    3. Glowinski J,
    4. Tassin JP

    (2002) d-amfetamiin ei suurenda rakuvälist dopamiini taset hiirtel, kellel puuduvad α1b-adrenergilised retseptorid: seos funktsionaalse ja mittefunktsionaalse dopamiini vabanemise vahel. J Neurosci 22: 9150 - 9154.

  4. ↵
    1. Blanc G,
    2. Trovero F,
    3. Vezina D,
    4. Hervè AM,
    5. Glowinski J,
    6. Tassin JP

    (1994) Preronto-kortikaalsete α-1-adrenergiliste retseptorite blokeerimine takistab subkortikaalse d-amfetamiini süstimise indutseeritud liikumishüperaktiivsust. J Neurosci 6: 293 - 298.

  5. ↵
    1. Bubser M,
    2. Schmidt WJ

    (1990) Roti prefrontaalse koore 6-hüdroksüdopamiini kahjustus suurendab liikumisaktiivsust, halvendab hilinenud vaheldumisülesannete omandamist, kuid ei mõjuta katkestamata ülesandeid radiaalses labürindis. Behav Brain Res 37: 157 - 168.

  6. ↵
    1. Burns LH,
    2. Robbins TW,
    3. Everitt BJ

    (1993) Basolateraalse amygdala, ventraalse subikulaadi ja mediaalse prefrontaalse koore eritotoksiliste kahjustuste diferentsiaalne toime reageerides konditsioneeritud tugevdusele ja lokomotoorse aktiivsusega, mida võimendavad d-amfetamiini sisesisene infusioon. Behav Brain Res 55: 167 - 183.

  7. ↵
    1. Cabib S,
    2. Puglisi-Allegra S
    3. Genua C,
    4. Simon H,
    5. Le Moal M,
    6. Piazza PV

    (1996) Amfetamiini annusest sõltuv aversiivne ja rahuldav mõju, mis ilmnes uue koha konditsioneerimisseadmega. Psühhofarmakoloogia 125: 92 - 96.

  8. ↵
    1. Cabib S,
    2. Orsini C,
    3. Le Moal M,
    4. Piazza PV

    (2000) Tüveerinevuste kaotamine ja tühistamine käitumisreaktsioonides kuritarvitamise ravimile pärast lühikest kogemust. teadus 289: 463 - 465.

  9. ↵
    1. Carr GD,
    2. Valge NM

    (1986) Amfetamiini tasuva ja vastumeelse toime anatoomiline dissotsiatsioon: koljusisene mikroinjektsiooniuuring. Psühhofarmakoloogia 89: 340 - 346.

  10. ↵
    1. Carter CJ,
    2. Pycock CJ

    (1980) Dopamiini ja noradrenaliini ammendumise käitumuslik ja biokeemiline toime roti mediaalse prefrontaalses ajukoores. Brain Res 192: 163 - 176.

  11. ↵
    1. Castellano C,
    2. Cabib S,
    3. Puglisi-Allegra S

    (1996) Mälumodulatsiooni psühhofarmakoloogia: tõendid neurotransmitterite ja hormoonide mitmekordse koostoime kohta. Behav Brain Res 77: 1 - 21.

  12. ↵
    1. Collins P,
    2. Roberts AC,
    3. Dias R,
    4. Everitt BJ,
    5. Robbins TW

    (1998) Püsivus ja strateegia uudse ruumilise enesehinnanguga sekveneerimisülesannetes mitte-inimese primaatidele. Ekstototoksiliste kahjustuste ja dopamiini vähenemise mõju prefrontaalsele ajukoorele. J Cognit Neurosci 10: 332 - 354.

  13. ↵
    1. Dalley JW,
    2. Thomas KL,
    3. Howes SR,
    4. Tsai TH,
    5. Aparicio-Legarza MI,
    6. Reynolds GP
    7. Everitt BJ,
    8. Robbins TW

    (1999) Rottide prefrontaalse koore eksitotoksiliste kahjustuste mõju CREB regulatsioonile ja dopamiini ja aminohappe funktsiooni presünaptilistele markeritele tuumaklundis. Eur J Neurosci 11: 1265 - 1274.

  14. ↵
    1. Darracq L,
    2. Blanc G,
    3. Glowinski J,
    4. Tassin JP

    (1998) Noradrenaliini-dopamiini sidumise tähtsus d-amfetamiini lokomotoorse aktiveeriva toime juures. J Neurosci 18: 2729 - 2739.

  15. ↵
    1. Darracq L,
    2. Drouin C,
    3. Blanc G,
    4. Glowinski J,
    5. Tassin JP

    (2001) D-amfetamiini poolt indutseeritud funktsionaalse dopamiini vabanemiseks on metabotroopse, kuid mitte ionotroopse glutamatergilise retseptori stimuleerimine tuuma accumbensis vajalik. Neuroscience 103: 395 - 403.

  16. ↵
    1. Di Chiara G

    (1995) Dopamiini roll narkootikumide kuritarvitamisel selle rolli seisukohast motivatsioonis. Narkootikumide alkohol sõltub 38: 95 - 137.

  17. ↵
    1. Di Chiara G,
    2. Imperato A

    (1988) Inimestega kuritarvitatud ravimid suurendavad eelistatavalt sünaptilisi dopamiini kontsentratsioone vabalt liikuvate rottide mesolimbisüsteemis. Proc Natl Acad Sci USA 85: 5274 - 5278.

  18. ↵
    1. Dickinson SL,
    2. Gadie B,
    3. Tulloch IF

    (1988) Alfa 1- ja alfa 2-adrenoretseptori antagonistid mõjutavad erinevalt liikumis- ja stereotüüpset käitumist, mis on põhjustatud \ t d-amfetamiin ja apomorfiin rottidel. Psühhofarmakoloogia 96: 521 - 527.

  19. ↵
    1. Drouin C,
    2. Blanc G,
    3. Villègier AS,
    4. Glowinski J,
    5. Tassin JP

    (2002a) Alfa-1b-adrenergiliste retseptorite kriitiline roll d-amfetamiini, kokaiini ja GBR 12783i ägeda ja sensibiliseeritud lokomotoorse toime korral: kokkupuute tingimuste ja farmakoloogiliste omaduste mõju. Synapse 43: 51 - 61.

  20. ↵
    1. Drouin C,
    2. Darracq L,
    3. Trovero F,
    4. Blanc G,
    5. Glowinski J,
    6. Cotecchia S,
    7. Tassin JP

    (2002b) α-1b-Adrenergilised retseptorid kontrollivad psühhostimulantide ja opiaatide lokomotoorseid ja rahuldavaid toimeid. J Neurosci 22: 2873 - 2884.

  21. ↵
    1. Feldpausch DL,
    2. Needham LM,
    3. Stone MP,
    4. Althaus JS,
    5. Yamamoto BK,
    6. Svensson KA,
    7. Kaupmees KM

    (1998) Dopamiini D4 retseptori roll amfetamiini käitumusliku sensibiliseerimise indutseerimisel ning sellega kaasnev biokeemiline ja molekulaarne kohandumine. J. Pharmacol Exp Ther 286: 497 - 508.

  22. ↵
    1. Franklin KBJ,
    2. Paxinos G

    (1998) Hiire aju stereotaksilistes koordinaatides. (Academic, San Diego).

  23. ↵
    1. Geyer MA,
    2. Masten VL,
    3. Segal DS

    (1986) Ksülamiini poolt indutseeritud aju norepinefriini vähenemine: interaktsioon amfetamiiniga. Behav Brain Res 21: 55 - 64.

  24. ↵
    1. Gibbs M,
    2. Summers R

    (2002) Adrenoretseptori alatüüpide roll mälu konsolideerimisel. Prog Neurobiol 67: 345 - 391.

  25. ↵
    1. Hsu EH,
    2. Schroeder JP
    3. Packard MG

    (2002) Amügdala vahendab amfetamiiniga konditsioneeritud koha eelistuse mälu konsolideerimist. Behav Brain Res 129: 93 - 100.

  26. ↵
    1. Hughes ZA,
    2. Stanford SC

    (1998) DSP-4-i poolt indutseeritud osaline noradrenergiline kahjustus suurendab rakuvälist neeradrenaliini kontsentratsiooni roti eesmise ajukoores: mikrodialüüsi uuring in vivo. Psühhofarmakoloogia 36: 299 - 303.

  27. ↵
    1. Kobayashi K,
    2. Noda Y,
    3. Matsushita N,
    4. Nishii K,
    5. Sawada H
    6. Nagatsu T,
    7. Nakahara D,
    8. Fukabori R
    9. Yasoshima Y,
    10. Yamamoto T,
    11. Miura M,
    12. Kano M,
    13. Mamiya T,
    14. Miyamoto Y,
    15. Nabeshima T

    (2000) Mõõduka türosiinhüdroksülaasi geeni heterosügootse hiirtega põhjustatud noradrenaliini metabolismi vähenemise põhjustatud tagasihoidlikud neuropsühholoogilised puudused. J Neurosci 20: 2418 - 2426.

  28. ↵
    1. Koob GF,
    2. Sanna PP,
    3. Bloom FE

    (1998) Sõltuvuse neuroteadus. Neuron 21: 467 - 476.

  29. ↵
    1. Kuczenski R
    2. Segal DS

    (1997) Metüülfenidaadi toime ekstratsellulaarsele dopamiinile, serotoniinile ja noradrenaliinile: võrdlus amfetamiiniga. J Neurochem 68: 2032 - 2037.

  30. ↵
    1. Mattay VS
    2. Berman KF,
    3. Ostrem JL,
    4. Esposito G,
    5. Van Horn JD,
    6. Bigelow LB,
    7. Weinberger DR

    (1996) Dekstroamfetamiin suurendab närvivõrgu spetsiifilisi füsioloogilisi signaale: positron-emissiooni tomograafia rCBF uuring. J Neurosci 16: 4816 - 4822.

  31. ↵
    1. Mohammed AK,
    2. Danysz W
    3. Ogren SO,
    4. Archer T

    (1986) Keskne noradrenaliini kadu nõrgendab amfetamiini poolt põhjustatud liikumisharjumusi. Neurosci Lett 64: 139 - 144.

  32. ↵
    1. Newman-Tancredi A,
    2. Audinot-Bouchez V,
    3. Gobert A,
    4. Millan MJ

    (1997) Noradrenaliin ja adrenaliin on dopamiini D4 retseptorite kõrge afiinsusega agonistid. Eur J Pharmacol 319: 379 - 383.

  33. ↵
    1. Olmstead MC,
    2. Franklin KB

    (1996) Ventraalse striaaltõve diferentsiaalne mõju morfiini ja amfetamiini indutseeritud konditsioneeritud kohtade eelistustele. Neuroscience 71: 701 - 708.

  34. ↵
    1. Paladini CA
    2. Fiorillo CD,
    3. Morikawa H,
    4. Williams JT

    (2001) Amfetamiin blokeerib selektiivselt glutamaadi inhibeerimise dopamiini neuronites. Nat Neurosci 4: 275 - 280.

  35. ↵
    1. Pan WH,
    2. Sung JC,
    3. Fuh SM

    (1996) Amfetamiini kohalik kasutamine ventralisse tegmentaalsesse piirkonda suurendab dopamiini vabanemist tuuma accumbensis ja mediaalse prefrontaalset ajukooret noradrenergilise neurotransmissiooni kaudu. J. Pharmacol Exp Ther 278: 725 - 731.

  36. ↵
    1. Pontieri FE,
    2. Tanda G,
    3. Di Chiara G

    (1995) Intravenoosne kokaiin, morfiin ja amfetamiin suurendavad eelistatult ekstratsellulaarset dopamiini "kestas" võrreldes roti tuuma accumbens'i "tuumaga". Proc Natl Acad Sci USA 92: 12304 - 12308.

  37. ↵
    1. Puglisi-Allegra S
    2. Kabiin S

    (1997) dopamiini psühhofarmakoloogia: võrdlevate uuringute panus hiirte inbred-tüvedesse. Prog Neurobiol 51: 637 - 661.

  38. ↵
    1. Robbins TW,
    2. Everitt BJ

    (1999) Uimastisõltuvus. loodus 398: 567 - 570.

  39. ↵
    1. Robinson TE,
    2. Berridge KC

    (2001) Stimuleeriv tundlikkus ja sõltuvus. Sõltuvus 96: 103 - 114.

  40. ↵
    1. Roffman JL,
    2. Lipska BK,
    3. Bertolino A,
    4. Van Gelderen P,
    5. Olson AW,
    6. Khaing ZZ,
    7. Weinberger DR

    (2000) Eksitotoksiliste kahjustuste lokaalsed ja allavoolu toimed roti mediaalse prefrontaalses ajukoores in vivo 1H-MRS signaalidel. Neuropsychopharmacology 22: 430 - 439.

  41. ↵
    1. Rothman RB,
    2. Baumann MH
    3. Dersch CM,
    4. Romero DV,
    5. Riisi KC,
    6. Carroll FI,
    7. Partilla JS

    (2001) Amfetamiini tüüpi kesknärvisüsteemi stimulandid vabastavad noradrenaliini tugevamalt kui nad vabastavad dopamiini ja serotoniini. Synapse 39: 32 - 41.

  42. ↵
    1. Schildein S,
    2. Agmo S,
    3. Huston JP,
    4. Schwarting RKW

    (1998) Aine P, morfiini ja amfetamiini intraakumbaalsed süstid: mõju konditsioneeritud kohtade eelistustele ja käitumisele. Brain Res 790: 185 - 194.

  43. ↵
    1. Shi WX,
    2. Pun CL,
    3. Zhang XX,
    4. Jones MD,
    5. Bunney BS

    (2000) d-amfetamiini kahekordne toime dopamiini ja nondopamiini retseptorite vahendatud dopamiini neuronitele. J Neurosci 20: 3504 - 3511.

  44. ↵
    1. Snoddy AM,
    2. Tessel RE

    (1985) Prazosiin: mõju psühhomotoorsetele stimulantidele ja liikumisaktiivsusele hiirtel. Eur J Pharmacol 116: 221 - 228.

  45. ↵
    1. Spink AJ,
    2. Tegelenboschi RA
    3. Buma MO,
    4. Noldus LP

    (2001) EthoVisioni video jälgimissüsteem: vahend transgeensete hiirte käitumise fenotüüpimiseks. Physiol Behav 73: 731 - 744.

  46. ↵
    1. Tassin JP

    (1998) Norepinefriini-dopamiini interaktsioonid prefrontaalses ajukoores ja ventraalses tegmentaalses piirkonnas: tähtsus vaimse haigusega. Adv Pharmacol 42: 712 - 716.

  47. ↵
    1. Tzschentke TM

    (1998) Hüvitise mõõtmine konditsioneeritud kohtade eelistuste paradigmaga: uimastiefektide põhjalik ülevaade, hiljutised edusammud ja uued küsimused. Prog Neurobiol 56: 613 - 672.

  48. ↵
    1. Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (1998a) Roti prelimbilise mediaalse prefrontaalse koore diskreetsed kinoliinhappe kahjustused mõjutavad kokaiini ja MK-801-i, kuid mitte morfiini ja amfetamiini poolt indutseeritud tasu ja psühhomotoorset aktivatsiooni, mis on mõõdetud kohaprefektsiooni paradigmaga. Behav Brain Res 97: 115 - 127.

  49. ↵
    1. Tzschentke TM,
    2. Schmidt WJ

    (1998b) Rottide infralimbilise mediaalse prefrontaalse koore diskreetsete kinoliinhappe kahjustuste mõju ravimi poolt indutseeritud konditsioneeritud kohtade eelistustele. Behav Pharmacol 9 [Suppl 1] S87.

  50. ↵
    1. Ventura R,
    2. Cabib S,
    3. Puglisi-Allegra S

    (2001) Vastupidine genotüübist sõltuv mesokortikolimbiline dopamiini reaktsioon stressile. Neuroscience 104: 627 - 631.

  51. ↵
    1. Vezina P

    (1993) Ventralisse tegmentaalsesse piirkonda süstitud amfetamiin põhjustab tuuma akumuleerumise dopamiinergilise reaktsiooni süsteemsele amfetamiinile: in vivo mikrodialüüsi uuring rottidel. Brain Res 605: 332 - 337.

  52. ↵
    1. Volkow ND,
    2. Fowler JS

    (2000) Sõltuvus, sunniviisiline haigus ja aju: orbitrofrontaalse koore kaasamine. Cereb Cortex 10: 318 - 325.

  53. ↵
    1. Weiss F,
    2. Hurd YL,
    3. Ungerstedt U,
    4. Markou A,
    5. Plotski PM
    6. Koob GF

    (1992) Kokaiini ja etanooli enda manustamisega seotud neurokeemilised korrelatsioonid. Ann NY Acad Sci 654: 220 - 241.

  54. ↵
    1. Westerink BHC,
    2. Enrico P,
    3. Feimann J,
    4. De Vries JB

    (1998) Mesokortikaalsete dopamiini neuronite farmakoloogia. Kahese sondiga mikrodialüüsi uuring roti aju ventraalses tegmentaalses piirkonnas ja prefrontaalses ajukoores. J. Pharmacol Exp Ther 285: 143 - 154.

  55. ↵
    1. Whishaw IQ,
    2. Fiorino D,
    3. Mittleman G,
    4. Castaneda E

    (1992) Kas eesmise struktuurid konkureerivad käitumusliku väljenduse eest? Tõendid amfetamiini poolt põhjustatud käitumisest, mikrodialüüsi ja caudate-accumbens'i kahjustustest keskmistes eesmise koore kahjustatud rottides. Brain Res 576: 1 - 11.

  56. ↵
    1. Tark RA,
    2. Rompre PP

    (1989) Aju dopamiin ja tasu. Annu Rev Psychol 40: 194 - 225.

  57. ↵
    1. Xu F,
    2. Gainetdinov RR,
    3. Wetsel WC,
    4. Jones SR,
    5. Bohn LM,
    6. Miller GW,
    7. Wang YM,
    8. Caron MG

    (2000) Hiired, kellel puudub noradrenaliini transporter, on psühhostimulantide suhtes ülitundlikud. Nat Neurosci 3: 465 - 471.

Artiklid, mis viitavad sellele artiklile

  • Postnataalne aversiivne kogemus kahjustab tundlikkust looduslike hüvede suhtes ja suurendab tundlikkust negatiivsete sündmuste suhtes täiskasvanueas Aju Cortex, 1 juuli 2013, 23 (7): 1606-1617
  • Kokaiiniga seotud mälu allalaadimise ja uuesti konsolideerimise neurobioloogiline dissotsiatsioon Journal of Neuroscience, 16 jaanuar 2013, 33 (3): 1271-1281
  • Nucleus accumbens dopamiin vahendab amfetamiini poolt indutseeritud sotsiaalse sidumise kahjustusi monogamiliste näriliste liikides PNAS, 19 jaanuar 2010, 107 (3): 1217-1222
  • Metüülfenidaadi mõju Knockini hiirtele metüülfenidaat-resistentsete dopamiini transporteritega Journal of Pharmacology ja Experimental Therapeutics, 1 November 2008, 327 (2): 554-560
  • Medial Prefrontal Cortex määrab kindlaks, milline on dopamiini vastus stressi suhtes norepinefriini ja dopamiini vastandlike mõjude kaudu Aju Cortex, 1 detsember 2007, 17 (12): 2796-2804
  • Noradrenergilised mehhanismid kokaiini poolt põhjustatud narkootikumide otsimise taasalustamisel orav ahvidel Journal of Pharmacology ja Experimental Therapeutics, 1 August 2007, 322 (2): 894-902
  • Funktsionaalne sidestamine eesmise Cortexi ja Dopamiini neuronite vahel Ventral Tegmental piirkonnas Journal of Neuroscience, 16 mai 2007, 27 (20): 5414-5421
  • Prefrontal / accumbal katekolamiini süsteem määrab motivatsioonilise omandiõiguse nii premeerimis- kui ka vastumeelsusega seotud stiimulitele PNAS, 20 märts 2007, 104 (12): 5181-5186
  • Amfetamiini käitumuslik sensibiliseerimine tuleneb noradrenergiliste ja serotonergiliste neuronite lahutamisest PNAS, 9 mai 2006, 103 (19): 7476-7481
  • Prefrontaalne kortikaalne norepinefriini vabanemine on kriitiline morfiini poolt põhjustatud tasu, ennistamise ja dopamiini vabastamise suhtes tuumakollektsioonides Aju Cortex, 1 detsember 2005, 15 (12): 1877-1886
  • Noradrenaliin ja dopamiini efflux eelkontrastsesse ahelasse seoses isuäratava klassikalise konditsioneerimisega Journal of Neuroscience, 10 märts 2004, 24 (10): 2475-2480
  • Amfetamiini preemia ja lokomotoorse stimuleerimise segregatsioon tuuma Accumbens'i mediaalse kesta ja tuuma vahel Journal of Neuroscience, 16 juuli 2003, 23 (15): 6295-6303