Prefrontal / accumbal katekolamiini süsteem töötleb kõrget motivatsiooni (2012)

Esimene Behav Neurosci. 2012: 6: 31. Epub 2012 juuni 27.

Märksõnad: motivatsioon, emotsioon, salentsus, norepinefriin, dopamiin, prefrontaalne ajukoor, mesoaccumbens

Stimuleeriv motivatsioon ja mesoaccumbens

Viimase kahe aastakümne jooksul on motivatsiooniteooria jõudnud psühholoogia ja neuroteaduse jaoks esmatähtsatesse arengutesse. Soodsad motivatsiooniteooriad olid olulised ristmikud, mis viisid sellisele olulisele arengule. Soodsad motivatsioonikontseptsioonid tõusid 1960s, kui mitmed uued aju ja motivatsiooni mõisted viisid paljudele psühholoogidele ja käitumuslikele neuroteadlastele tagasi lihtsaid sõidu- ja sõidu vähendamise teooriaid. Erilised alternatiivsed teooriad töötati välja motiveerivate motivatsiooniteooriate vormis (Bolles, 1972; Bindra 1978; Toates, 1986, 1994; Panksepp, 1998; Berridge 2001). Kolm biopsüholoogi panustasid selle arengusse olulisel määral. Bolles (1972) tegi ettepaneku, et üksikisikuid motiveeriksid stimuleerivad ootused, mitte ajamid ega sõidu vähendamine. Soodsad ootused, mida Bolles nimetas S-S^* ühendused, olid sisuliselt õppinud ootusi hedoonilisest tasust, mis ei ole eristatav kognitiivsetest ennustustest. Sellest tulenevalt seostati ennustava neutraalse stiimuliga (S) nagu valgus või heli korduva sidumise abil järgneva hedoonilise tasuga (S^*), näiteks maitsev toit. S põhjustas S-i ootuse^*. S oli Pavlovia õppeprotsesside mõttes konditsioneeritud stiimul (CS või CS +) ja S^* tingimusteta stiimul (UCS).

Bindra (1974, 1978) tunnistas, et ootused võivad olla olulised kognitiivsete strateegiate jaoks tasu saamiseks, kuid soovitasid, et tasu saaja CS tekitab tegelikult sama motiveeriva motivatsiooni, mida tavaliselt põhjustab klassiline konditsioneerimine. Õppinud ühendus ei põhjusta lihtsalt tasu ootusi. Samuti põhjustab see indiviidi CS-i kui hedoonilise tasu ja laseb CS-il stimuleerida motivatsiooni nagu algne hedooniline tasu. See tähendab, et CS võtab konkreetsed motivatsioonilised omadused, mis tavaliselt kuuluvad S-le^* need motivatsioonilised omadused on konkreetselt stimuleerivad omadused. Pange tähele, et see ei kehti mitte ainult tasu S puhul^*, aga ka valusate S^* motivatsiooni, mis põhineb hirmul või karistusomadustel. Toates (1986) muutis Bolles – Bindra seisukohti, viidates sellele, et füsioloogilised ammendumisseisundid võivad suurendada nende eesmärgi stiimulite ergutavat väärtust. See viib füsioloogilise defitsiidi ja välise stiimuli multiplikatiivse vastasmõjuni, mis määras stiimuli ergutava väärtuse. Füsioloogilised defitsiitsignaalid ei ajenda otseselt motiveeritud käitumist, kuid nad suudavad suurendada tegeliku tasu hedoonilist mõju ja ergutavat väärtust (S^*), samuti tasu (CS) prognoositavate stiimulite hedoonilist / stimuleerivat väärtust. 1990i ümbruses pakuti välja stiimulite kohanemismudel (Berridge et al., 1989; Berridge ja Valenstein 1991), mis järgisid Bindra-Toatese eeskirju stimuleeriva konditsioneerimise kohta, kuid määratleb eraldatavad aju substraadid, et „meeldiks” tasu, võrreldes sama tasu „sooviga”. „Meeldiv“ on sisuliselt hedooniline mõju - ajureaktsioon, mis on sensoorse rõõmu all, mis on käivitatud tasu vahetu kättesaamisega, näiteks magus maitse (tingimusteta „meeldiv”).

"Soovimine" või stiimulid on sama tasu motiveeriv stiimul (Berridge ja Robinson, 1998) stiimuli ergutav motivatsiooniväärtus, mitte selle hedooniline mõju. Oluline on see, et "meeldiv" ja "soovimine" lähevad tavaliselt kokku, kuid teatud tingimustel, eriti teatud ajukäsitlustel, võib neid jagada. Võimalik on "soovimine" ilma "soovida" ja see võib "soovida" ilma "meeldiva".

Motivatsiooni võib kontseptuaalselt kirjeldada kui kontinuumi, mille kaudu stiimulid võivad tugevdada või karistada vastuseid teistele stiimulitele. Käitumist, stiimuleid, mis tugevdavad, nimetatakse tasuvaks ja neid, kes karistavad aversive (Skinner, 1953). Auhind ja vastumeelsus kirjeldavad stiimulite mõju käitumisele ja motivatsiooniliste omaduste andmist, mis on võimeline tekitama motivatsioonikohustuse omistamist.

Stimuleeriva iseloomu mudel rõhutas dopamiini (DA) peamist rolli motivatsiooniprotsesside aju mehhanismina. Tõepoolest, DA-i allasurumine jätab üksikisikutele peaaegu ilma motivatsiooni meeldivaks stiimuliks üldse: toit, sugu, ravimid jne (Ikemoto ja Panksepp, 1999; Naranjo et al., 2001; Berridge 2004; Salamone et al., 2005). Seega vähendab mesolimbiliste DA-süsteemide häireid DA-tee neurokeemiliste kahjustuste kaudu, mis projektid toovad tuuma accumbens'i (NAc) või retseptor-blokeerivad ravimid, vähendavad oluliselt stiimulit või “tahavad” süüa maitsvat tasu, kuid ei vähenda afektiivseid näoilmeid sama tasu eest "meeldiv" (Pecina et al., 1997; Berridge ja Robinson, 1998).

DA-l on motivatsioonikontrollis otsustav roll. Üks DA-neuroni tüüp kodeerib motivatsiooni väärtust, mida ergutab tasuv sündmused ja mida inhibeerivad aversiivsed või stressirohked sündmused (Bromberg-Martin et al., 2010; Cabib ja Puglisi-Allegra, 2012, ülevaatamiseks). Need neuronid toetavad aju süsteeme eesmärkide otsimiseks, tulemuste hindamiseks ja väärtuse õppimiseks. Tõepoolest, enamik DA-neuroneid aktiveeritakse tasu ennustavate stiimulite ja kahesuunalise tasu ennustamisvigade (st oodatust paremad / oodatust halvemad) poolt inimestel, ahvidel ja rottidel (Ikemoto ja Panksepp, 1999; Ikemoto, 2007; Schultz, 2007). Kuigi diskreetsed aversiivsed stiimulid, nagu õhupuhud, hüpertooniline soolalahus ja elektrilöök, põhjustavad ärkveloomadel (Guarraci ja Kapp, väike osa DA neuronitest) aktiveerivaid vastuseid, 1999; Joshua et al., 2008; Matsumoto ja Hikosaka, 2009), enamik DA neuroneid on aversiivsete stiimulite poolt masendunud (Ungless et al., 2004; Jhou et al., 2009). See vastuse varieeruvus näitab, et salvestatud rakud on osa erinevatest sõltumatutest ahelatest (Margolis et al., 2006; Ikemoto, 2007; Bromberg-Martin jt, 2010). Teine DA-neuroni tüüp kodeerib motiveerivat omapära, mida ärritavad nii rahuldavad kui ka aversiivsed sündmused (Bromberg-Martin et al., 2010).

Tõendid näitavad, et DA-neuronite erinevad rühmad edastavad motiveerivaid signaale erinevatel viisidel (Matsumoto ja Hikosaka, 2009) ja mesokortikolimbiline DA süsteem võib koosneda eraldiseisvatest ahelatest, millest igaüks on modifitseeritud motivatsiooniliselt asjakohaste stiimulite erinevate aspektidega, mis põhinevad DA-projektsioonidel NAc-i meditsiinilisele kestale, mis vahendavad positiivseid stiimuleid, DA-projektsioonidele mpFC-le, mida mõjutavad aversiivsed stiimulid, ja prognoosid NAc külgsuunas kesta, mida mõjutavad nii rahuldust andvad kui ka aversiivsed stiimulid, mis peegeldavad tõenäoliselt sileust (Lammel et al. 2011). On näidatud, kuidas VTA DA neuronid võivad kasutada nii positiivsete kui ka negatiivsete kogemuste töötlemiseks konvergentsi kodeerimise strateegiat, mis on tihedalt integreeritud märkide ja keskkonna kontekstiga (Wang ja Tsien, 2011).

Mesolimbiline dopamiinergiline süsteem, mis projekteerib ventraalsest tegmentaalpiirkonna (VTA) neuronaalsetest rakukehadest rostraalselt NAc-le, on esmane lüli tasu rajal (Wise, 1996, 2004). Siiski ei ole DA-i vabastamine vajalik kõigi tasuõppe vormide jaoks ja seda ei pruugi alati meeldida, sest see põhjustab rõõmu, kuid on oluline, et eesmärgid muutuksid „soovitud” tähenduses, et motiveerida neid nende saavutamiseks ( Robinson ja Berridge, 1993, 2003; Berridge ja Robinson, 1998; Palmiter, 2008).

DA-i rolli stiimulite motiveerivates omadustes toetav tõendusjoon tuleneb koha konditsioneerimise paradigmast (Mucha ja Iversen, 1984; van der Kooy, 1987; Carr et al., 1989). See paradigma käsitleb UCS-iga (kas ravimid või looduslikud tugevdused) seotud keskkonnas veedetud aja suurenemist stiimuli tasu omaduste indeksina. Seevastu, kui loomad puutuvad korduvalt kokku vastumeelse stiimuliga, väldivad nad keskkonda. Esimesel juhul räägime tingimusliku koha eelistamisest (CPP), teisel tingimusliku koha vastumeelsusest (CPA). Enne iga konditsioneerimisseanssi amfetamiiniga manustatud DA antagonistid blokeerivad amfetamiiniga konditsioneeritud koha eelistused (Nader et al., 1997 ülevaatamiseks). Need tulemused ei ole tõlgendatavad üldise õpipuudujäägi seisukohast, sest on näidatud, et loomad on võimelised moodustama tavapäraseid CS-USA ühendusi teiste USA-ga (Shippenberg ja Herz, 1988). Need leiud viitavad sellele, et normaalsed DA-ülekanded on vajalikud stiimulite rahuldavate omaduste saavutamiseks.

Kui dopamiinergiline rada VTA-st NAc-le on esmane lüli stiimulite motivatsioonilisi omadusi vahendavatel teedel (Tsai et al., 2009; Adamantidis et al., 2011), siis peaksid DA-iseseisva tasu näited olema olematud. Siiski on mitmeid näiteid stiimulitest, millel on DA-st sõltumatud tugevdavad omadused. Seega näitavad käitumuslikud farmakoloogilised eksperimendid, et kuigi mesolimbilise DA ülekande suurenemine mängib olulist rolli kuritarvitatavate ainete tugevdavates mõjudes, on olemas ka DA-sõltuvad protsessid, mis aitavad oluliselt kaasa nende ühendite tugevdavale toimele (Joseph et al., 2003; Pierce ja Kumaresan, 2006 ülevaatamiseks). Näiteks on teatatud, et NAc DA antagonistide eeltöötlusel või 6-OHDA kahjustustel ei ole morfiini või heroiini eneseanalüüsi mõju (Ettenberg et al., 1982; Pettit et al., 1984; Dworkin et al., 1988) ja etanooli suukaudsel manustamisel (Rassnick et al., 1993). Dopamiinergilise osaluse puudumine kokaiinikohtade eelistustes (Spyraki et al., 1982; Mackey ja van der Kooy, 1985) on teatatud pärast süsteemset või akumuleeruvat manustamist (Koob ja Bloom, \ t 1988; Hemby et al., 1992; Caine ja Koob, 1993). Teatud tingimustel on demonstreeritud DA-iseseisvaid opiaatide koha eelistusi (Mackey ja van der Kooy, 1985; Bechara et al., 1992; Nader jt, 1994). Veelgi enam, DA-puudulikud hiired omavad spetsiifilistes eksperimentaalsetes tingimustes tugevat konditsioneeritud koha eelistust morfiini suhtes (Hnasko et al., 2005) ja DA ei osalenud opiaadi naiivses seisundis (Laviolette et al., \ t 2004; Vargas-Perez jt, 2009). On demonstreeritud DA-sõltumatut kofeiini tasustamise mehhanismi (Sturgess et al., 2010).

C2BL / 57 hiirte dopamiini D6 retseptori knockout mutatsioon ei blokeerinud etanoolist tingitud eelistusi etanoolist sõltuvates ja eemaldatud hiirtes (Ting-A-Kee et al., 2009). "Naturalistlikumates" tingimustes ei mõjutanud D1 või D2 retseptori antagonistid operant-koha konditsioneerimist emaste hiirte hiirte poolt (Agustin-Pavon et al., 2007). Väärib märkimist, et VTA vahendatud, kuid DA-sõltumatut positiivset tugevdamist on näidatud (Fields et al., 2007).

Need DA-iseseisva motiveeritud käitumise näited seavad tõsiselt kahtluse alla esialgse DA-hüpoteesi, mille kohaselt pakutud DA on lõplik ühine rada tugevdamist vahendavate protsesside protsessis.

Prefrontal-accumbal katehhoolamiini süsteem

Umbes paar aastakümmet tagasi on uuritud mesoakumbeenide DA edastamise prefrontaalset katehhoolamiini (CA) reguleerimist vastuseks meeldivatele või aversiivsetele stiimulitele (Le Moal ja Simon, 1991). Konkreetselt tundub, et DA-i edastamine subkortikaalsetes struktuurides, näiteks NAc-s, on moduleeritud DA mesokortikaalse süsteemi poolt inhibeerival viisil (Ventura et al., 2004, mis näitab, et mesoaccumbens DA vastus on pöördvõrdeline mesokortikaalse DA vastusega.

Mesoaccumbens DA edastamist on soovitatav reguleerida prefrontal ülekandega glutamatergiliste projektsioonide kaudu (Carr ja Sesack, 2000ülevaatamiseks), aktiveerides VTA-le (Sesack ja Pickel, \ t 1990) ja / või corticoaccumbens glutamatergilise projektsiooni (Taber ja Fibiger, \ t 1995). Niisiis, lisaks võimalikule otsesele koorikoopiale, on ka kortikos- (VTA) - accumbal DA võrk, mis hõlmab erinevaid aju piirkondi, nagu amygdala (Jackson ja Moghaddam, 2001; Mahler ja Berridge, 2011), on pakutud olulist rolli aktsepteeritava DA modulatsiooni puhul.

Üheksakümnendate aastate lõpus toimus prantsuse uuring (Darracq et al. 1998) näitas, et prefrontaalsel kortikaalsel norepinefriinil (NE) oli süsteemsel amfetamiini manustamisel esile kutsutud DA suurenenud vabanemises keskne roll. Selleks ajaks oli aju noradrenergilise süsteemi osalemine käitumise kontrollis peamiselt suunatud Locus Coeruleuse (LC) funktsioonidele (Aston-Jones et al., 1999) või emotsionaalse mälu reguleerimisele amygdala poolt (McGaugh, 2006). Darracqi ja töökaaslaste teerajaja töö näitas kaudselt, et DA-ülekannet NAc-s saab kontrollida NE-ga ja selle otsene seos mediaalse prefrontaalses ajukoores (mpFC). See vaade koos prefrontaalse DA inhibeeriva rolliga dopamiinergilisele aktiivsusele akumuleerudes näitas kahe amiini võimalikku vastandlikku toimet prefrontaalses ajukoores subkortikaalsel DA ülekandel.

Selle hüpoteesi toetasid meie laboratooriumi tulemused C57BL / 6 (C57) ja DBA / 2 (DBA) inbred tüvede hiirtel. Võrreldavad uuringud neurotransmitterite aktiivsuse ja käitumise kohta erinevates geneetilistes taustades annavad olulise strateegia individuaalsete erinevustega seotud ravimite mõju neuroloogilise aluse uurimiseks. On näidatud, et DBA taustal olevad hiired on halvasti reageerivad suureneva ekstratsellulaarse DA-ga, mida indutseeris psühhostimulant NAc-s (koor), samuti amfetamiini stimuleerivale / tugevdavale toimele, mis sõltuvad kasvavast DA vabanemisest. Vastupidine on C57 taustaga hiirtel, kes on osutunud väga tundlikeks amfetamiini stimuleerivate / tugevdavate toimete suhtes, nagu on näidanud suurenenud lokomotoorne aktiivsus või amfetamiini poolt indutseeritud CPP (Zocchi et al., 1998; Cabib et al., 2000). C57is tekitab amfetaniin madalat mpFC DA ja kõrget DA-d NAc-s, vastupidine on DBA hiirtel, kellel on madalam lokomotoorne aktiivsus kui C57 ja CPP või isegi CPA. Veelgi enam, DBA hiirte selektiivne DA-i kadumine selle mpFC-s muudab selle tüve sarnaselt väga tundlikule C57-hiirele, mis põhjustab kõrge DA-väljavoolu NAc-s ja hüper-liikumises. Siiski ei ole C57i ja DBA tüvede vahel täheldatud erinevusi DA transporteri struktuuris või ekspressioonis NAc-s (Womer et al., 1994). Need tulemused näitasid, et amfetamiini erinevad mõjud kahekordse DA väljavoolu suhtes ei sõltu erinevustest DAT-ga seotud mehhanismides. Kuid mikrodialüüsi katsed näitasid, et amfetamiin suurendas NE ja DA väljavoolu C57i ja DBA hiirte mpFC-s erinevalt. Kuigi C57 näitas kõrgemat NE suurenemist kui DA, näitasid DBA hiired vastupidist mustrit, mis näitab, et amfetamiini poolt indutseeritud NE / DA suhe on C57i suhtes suurem kui DBA. Kuna DA inhibeerib DA NAc-d, siis soovitati NE-i lubada (Darracq et al., 1998), oletasime, et tasakaalustatud NE / DA-d mpFC kontrollitud DA-s NAc-s ja sellega seotud käitumishäireid, muutes C57i tüve reageerivamaks kui DBA. Sellist hüpoteesi kinnitasid järgnevad katsed, mis näitavad, et selektiivne prefrontaalne kortikaalne NE ammendumine kõrvaldas amfetamiini toimeid DA-le accumbensis ja CPP-s C57 hiirtel (Ventura et al., 2003), samal ajal kui selektiivne prefrontaalne DA depletsioon (säästlik NE) põhjustas DA väljavoolu NAc-s ja käitumishäired DBA hiirtel täiesti sarnased C57i omadele (Ventura et al., 2004, 2005).

Need andmed viitasid tugevalt, et DA-s DA-d juhib prefrontaalne kortikaalne NE, mis seda võimaldab, ja DA, mis seda inhibeerib. Veelgi enam, meie andmed näitasid, et prefrontal NE ülekanne on motivatsioonikõvera omistamisel kriitiline, mida näitab amfetamiini poolt indutseeritud CPP vähenemine mpFC NE ammendunud C57 hiirtel (Ventura et al., 2003).

Siiski on kirjanduses esitatud tõendid (Ventura et al., 2002 läbivaatamiseks) ja meie laboris C57i ja DBA hiirte kohta saadud stressitulemused näitasid, et see kehtib ka aversiivsete kogemuste (turvasüsteem, sunnitud ujumine) puhul, vähemalt nii palju kui prefrontal DA kontrollis DA-s NA-s. Tõepoolest, me leidsime, et turvasüsteem põhjustas mesoaccumbens DA vabanemise pärssimist, millega kaasnes väga kiire ja tugev mezokortikaalse DA metabolismi aktiveerimine C57 hiirtel ja vastupidine DBA tüve hiirtel, näidates geneetilist kontrolli mesokortikaalsete ja mesoakumbeenide vahelise tasakaalu üle. DA vastused stressile (Ventura et al., 2001). Veelgi enam, C57 hiirtel, kuid mitte DBA tüve hiirtel, ilmnes esmakordselt sunniviisilise ujumiskatse (FST) kasutamisel äärmiselt kõrge liikumatus, samuti mesokortikaalse DA metabolismi kohene ja tugev aktiveerimine ja mesoaccumbens DA metabolismi pärssimine ja vabanemine. Lisaks vähendati C57 hiirte käitumis- ja mesoaccumbens DA vastuseid FST-le vastavalt ja sel moel selektiivse dopamiini DA depleteerimisega mpFC-s (Ventura et al., 2002).

Eelnevalt NE-ülekandel oli teadaolevalt oluline roll paljude koore funktsioonide reguleerimisel, kaasa arvatud erutus, tähelepanu, motivatsioon, õppimine, mälu ja käitumuslik paindlikkus (Sara ja Segal, 1991; Tassin, 1998; Feenstra et al., 1999; Arnsten, 2000; Robbins, 2000; Bouret ja Sara, 2004; Dalley et al., 2004; Mingote et al., 2004; Tronel et al., 2004; Aston-Jones ja Cohen, 2005; Rossetti ja Carboni, 2005; Lapiz ja Morilak, 2006; van der Meulen jt, 2007; Robbins ja Arnsten, 2009). Lisaks on näidatud, et nii rahuldust andvad kui ka tugevdavad ja aversiivsed stiimulid suurendavad NE vabanemist pFC-s (Finlay et al., 1995; Dalley et al., 1996; Goldstein et al., 1996; Jedema et al., 1999; Kawahara et al., 1999; McQuade et al., 1999; Feenstra et al., 2000; Page ja Lucki, 2002; Morilak et al., 2005; Feenstra, 2007). Need tõendid viitasid sellele, et CA prefrontaalne ülekanne võib kontrollida DA-d akumeenides ka stressirohketes tingimustes, mis on hüpotees, mida tuleb hinnata. Seda tegi kaks sõltumatut laboratooriumi ja avaldati 2007is. Need uuringud näitasid, et uudsed stressirohked kogemused suurendavad DA vabanemist NAc-s prefrontaalsete kortikaalsete alfa-1-adrenergiliste retseptorite (AR-de) aktiveerimise teel kõrge vabanemisega NE (Nicniocaill ja Gratton) abil. 2007; Pascucci et al., 2007). Tõepoolest, uudse stressoriga kogemus soodustab kiiret, massiivset ja mööduvat NE vabanemise suurenemist mpFC-s, mis on paralleelne mesoaccumbens DA vabanemise parandamisega (Pascucci et al., 2007). Prefrontaalse kortikaalse NE selektiivne ammendumine hoiab ära nii kortikaalse NE vastuse kui ka accumbal DA suurenemise, jättes stressi poolt indutseeritud prefektaalse kortikaalse DA vabanemise suurenemise, samuti mõjutamata põhilised CA tasemed (Pascucci et al., 2007). Veelgi enam, alfa-1 AR selektiivse antagonisti benoksaatide rakendused mpFC-s inhibeerivad stressi põhjustatud DA vabanemist NAc-s sõltuvalt annusest (Nicniocaill ja Gratton, 2007). Pascucci et al. (2007) kinnitas ka, et stressi poolt põhjustatud suurenenud NAc DA vabanemist piirab mpFC DA aktiveerimine. Tõepoolest, kas DA vähenemine (Deutch et al., 1990; Doherty ja Gratton, 1996; King et al., 1997; Pascucci et al., 2007) või D1 retseptorite blokeerimine, selektiivse antagonisti infusiooniga mpFC-s (Doherty ja Gratton, \ t 1996) suurendab stressi põhjustatud DA vabanemist NAc-s. On teada, et DA mpFC-s avaldab pärssivat mõju DA vabanemisele NAc-s ja mesokortikaalse DA vähenemine soodustab stressi poolt indutseeritud mesoaccumbens DA vabanemise aktivatsiooni (Deutch et al., 1990; Doherty ja Gratton, 1996; King et al., 1997). Kuid meie tulemused näitasid, et uudsete stressiravimite ajal määrab mpFC kindlaks NE ja DA vastandlike mõjude kaudu mesoaccumbens DA vastuse. Meie andmed võivad selgitada, miks stress võib olla seotud erinevate patoloogiliste seisunditega. Tõepoolest, kahe CA-i tasakaalustatud toime mpFC-s võib olla vajalik tervisliku toimetuleku jaoks, samas kui tasakaalustamata tegevus võib soodustada hüper- või hüpo- vastust mesoaccumbens DA poolt, mis toob kaasa erinevad ja isegi vastupidised käitumishäired.

Vastupidine mõju, mida mpFC NE ja DA avaldab DA-ülekandele struktuursete kogemuste ajal NAc-s, viitab sellele, et mõlemad CA-d võivad põhjustada eesmise koore glutamaadi (GLU) võimalikku vastupidist moduleerimist. Kuna mpFC alfa-1 AR-de või D1-i retseptorite blokaadil on vastupidine mõju stressi poolt põhjustatud GLU suurenemisele (Lupinsky et al., 2010) on tõenäoline, et eesmine kortikaalne NE ja DA avaldavad mpFC väljundile vastupidist mõju, võib-olla GABA interneuronite glutamatergilise stimuleerimise kaudu mpFC-s (Del Arco ja Mora, 1999; Homayoun ja Moghaddam, 2007).

Alfa1-AR-de osalemine DA vabanemise prefrontaalses NE kontrollis stressi ajal on kooskõlas tõenditega, et prefrontaalse kortikaalse NE pidev suurenemine (nagu seda põhjustab stress) on võimeline aktiveerima neid madala afiinsusega retseptorite alatüüpe, kuigi kerge suurenemine on võimeline aktiveerima kõrge afiinsusega alfa2- või beeta1-AR-e (Ramos ja Arnsten, 2007). Siiski on alfa1-AR-i peamine roll mesoaccumbens DA aktivatsioonis stressi või amfetamiini poolt (Darracq et al., 1998; Ventura et al., 2003; Nicniocaill ja Gratton, 2007) ja prefrontaalse NE olulist rolli motivatsioonikohasuse omistamisel amfetamiiniga seotud stiimulitele, nagu näitas hiire CPP uuring (Ventura et al., 2003) osutavad nende retseptorite peamisele rollile motiveeritud käitumises ja toimetulekus. mpFC ja NAc saavad DA afferente VTA DA rakkude erinevatest populatsioonidest ja neid kontrollivad erinevad ahelad (Joel ja Weiner, 1997; Carr ja Sesack, 2000; Lewis ja O'Donnell, 2000; Margolis et al., 2006; Lammel et al., 2008; Tierney et al., 2008). VTA saab ka afferente amygdala keskmisest tuumast (CeA); CeA inhibeerimine ja seega selle inhibeeriv sisend VTA-le põhjustab NAc DA (Ahn ja Phillips, 2003; Phillips et al., 2003), mis näitab, et see sisend on osa kahekordse inhibeerimise mehhanismist (Fudge ja Haber, 2000; Ahn ja Phillips, 2002; Floresco et al., 2003; Fudge ja Emiliano, 2003). MpFC-s olevad NE-afferendid pärinevad LC suhteliselt väikesest rakkude rühmast (Aston-Jones et al., 1999; Valentino ja van Bockstaele, 2001; Berridge ja Waterhouse, 2003). LC saab tugevad konvergentsed prognoosid orbito-frontaalsest ja cinguleerivast ajukoorest, mis on soovitanud juhtida üleminekuid faasiliste ja tooniliste režiimide vahel NE neuronites, et need sobiksid käitumuslike / kognitiivsete oludega keskkonnatingimustega (Aston-Jones ja Cohen, 2005). LC aktiivsust moduleerib ka CeA (Curtis et al., 2002) perikoeruleaarse piirkonna (Berridge ja Waterhouse, \ t 2003) ja läbi eksitatoorse kortikotropiini vabastava hormooni (Van Bockstaele et al., \ t 2001; Bouret et al., 2003; Jedema ja Grace, 2004). NE-l on erinev mõju sihtmärgiks olevale koore piirkonnale sõltuvalt selle kontsentratsioonist ja alpha1-i ja alpha2-retseptorite jaotumisest (Briand et al., 2007; Arnsten, 2009). Tegelikult mõjutavad toonilise neuromodulaatori vabanemise erinevad tasemed kortikaalsete kihtide vahel erinevalt paiknevaid retseptoreid, nii et neuromodulaator võib sõltuvalt retseptoritest, mida ta aktiveerib, mõjutada oma sihtpiirkondi erinevalt.

Praeguseks peetud tõendid näitavad, et prefrontaalne CA süsteem kontrollib DA vabanemist NAc-s, subkortikaalset piirkonda, mis teadaolevalt osaleb kõigis motiveeritud käitumistes, sõltumata stiimulite või kogemuste valentsist. Seega on sarnane prefrontaalset regulatsiooni näidatud rahuldava (amfetamiini) või aversiivse (stressi) stiimuli eest. Edasised uuringud toetasid seda seisukohta olulisel määral, kasutades eksperimentaalseid tõendeid selle kohta, et prefrontaalne kortikaalne NE on otsustava tähtsusega teiste sõltuvust tekitavate ravimite, maitsva toidu ja aversiivsete farmakoloogiliste või füüsiliste stiimulite mõjul. Veelgi enam, nad tõestasid, et prefrontal NE, mis on seotud NAc DA-ga, on oluline motivatsioonikogemuse omistamisel konkreetsetes tingimustes, nagu seda näidatakse järgmises lõikes.

Prefrontal NE-accumbal DA motivatsioonilisuse omistamisel nii söögiisu kui ka vastumeelsusega seotud stiimulitele

Teised sõltuvust tekitavad ravimid suurendavad lisaks amfetamiinile DA-i vabanemist NAc-s läbi prefrontaalse NE, nagu on näidatud eksperimentides, mis põhinevad intratserebraalsel mikrodialüüsil hiirel ja selektiivsel NE ammendumisel mpFC-s. Neutotoksiin 6-hüdroksüdopamiini ja selektiivse DA transporteri blokeerija GBR-12909-ga, mis tekitas umbes 90% NE afferentide hävitamist, viidi läbi selektiivne NE kahanemine, mis ei avaldanud DA-le olulist mõju. Et vältida retseptori reguleerimise olulisi muutusi, viidi ühe nädala jooksul pärast operatsiooni läbi neurokeemilised ja käitumuslikud testid. Morfiin (Ventura et al., 2005), Kokaiin (Ventura et al., 2007) etanool (Ventura et al., 2006on näidatud, et need on indutseerivad annusest sõltuvat NE suurenemist mpFC-s ja DA paralleelset suurenemist NAc-s. Selektiivne prefrontaalne NE depletsioon kaotas nii prefrontaalse NE kui ka DA väljavoolu suurenemise NAc-s, kinnitades seega NE tähtsat rolli mpFC-s aktsumendiga DA aktiveerimisel, mis on põhjustatud kuritarvitamise erinevate ravimiklasside poolt. Väärib märkimist, et kõik hinnatud ravimid suurendasid DA väljavoolu mpFC-s, mida ei mõjutanud NE ammendumine. Võib aga oletada, et ravimite (nt amfetamiini) saanud loomade või stressiga loomadel esineva prefrontaalse DA teadaoleva inhibeeriva rolli tõttu NAc-s täheldati, et DA-i suurenemine NE-mpFC ammendunud subjektide narkootikumide ravis vähenes. oli tingitud prefrontaalse DA inhibeerivast aktiivsusest NE puudumisel. Selline vaade kinnitab prefrontal NE olulist "edendavat" rolli accumbal DA-s, osutades siiski DA täiendavale rollile mpFC-s, mis avaldaks pärssivat rolli, mis põhjustab närbumist DA-i, kui kortikaalne NE on ammendatud. Seda võimalust välistasid täiendavad katsed, mis näitavad, et samaaegne NE ja DA vähenemine mpFC-s ei muuda vähenenud akumulaarse DA vabanemist hiirtel, kes saavad AMPH-d, võrreldes loomadega, kellele on tehtud selektiivne NE kahanemine. Mitmed tõendid näitavad, et DA prefrontaalses ajukoores vabastatakse koos NE-ga noradrenergilistest terminalidest (Devoto et al., 2001, 2002). Lisaks on teatatud, et DA selles aju piirkonnas puhastatakse tavaliselt NE transporteriga (Tanda et al., 1997; Moron et al., 2002). Erinevatel andmetel, mis saadi nii hiirtel kui ka rottidel, ilmnes, et NE depletsiooni mõju basaalsele rakuvälisele DA-le puudus, mis viitab sellele, et hävitatud noradrenergilistest terminalidest vabaneva DA tõenäoline vähenemine kompenseeritakse DA suurenenud kättesaadavuse tõttu selle vähenenud sissevõtu tõttu. need terminalid (Ventura et al., 2005; Pascucci et al., 2007). Kuid NE-ammendunud hiirtel ilmnes morfiini poolt indutseeritud DA vabanemise suurenemine, mis oli sarnane Sham loomade eksponeerimisele, mis viitab sellele, et prefrontaalsed noradrenergilised ja dopamiinergilised eendid on funktsionaalselt lahti ühendatud. Vastavalt sellele tähelepanekule ei mõjutanud selektiivne NE eelsoodumuse vähenemine rottidel stressist põhjustatud DA vabanemist ja selektiivne DA depletsioon ei mõjutanud stressi poolt põhjustatud NE vabanemist. Kokkuvõttes näitavad need andmed, et nii tugevdavates (morfiini süstides) kui ka aversiivsetes (stressirohketes) tingimustes on NE ja DA vabanemine mpFC-s sõltumatud.

Need tõendid näitavad, et NE on ühine reguleeriv element, mis reageerib erinevatele stiimulite klassidele DA aktivatsiooni indutseerimiseks NAc-s, sõltumata stiimulite spetsiifilistest farmakoloogilistest või füsioloogilistest omadustest. Võimalikke võrguelemente on juba mainitud ja neid kaalutakse edasi. Siinkohal tasub märkida, et erinevate meeldivate stiimulite klass ja aversiivsed kogemused, nagu stress, tõenäoliselt aktiveerivad ühise prefrontaalse koore-subkortikaalse võrgu.

Mesoccumbens DA süsteemi roll motivatsioonis on väljakujunenud. Kuid kas eelisjärjekorras NE ja accumal DA-ga seotud süsteemil on roll, vajab eksperimentaalset tuge. Et uurida stimuleerivat õppimist ja motiveerivat motivatsiooni, kasutatakse rottidel ja hiirtel tavaliselt konditsioneerimist, kuid viimasel liigil on levinud, sest operantide protseduurid, mida kasutatakse enamasti ravimite eneseanalüüsi uurimiseks rottidel, põhjustavad hiirtel mitmeid raskusi. Igatahes võimaldab see meetod motivatsioonikohustuse omistamist stiimulitele, mis on seotud kas meeldiva (isuäratava) või aversiivse stiimuliga (USA). Esimesel juhul viivad stiimulite ja keskkonna (CS) vahelised paarid kohaprefektile (CPP), samas kui teises toodavad koha vastupanu (CPA). Motiveeriva omandiõiguse omistamise protsessi mõõdetakse eelistusega (või vastumeelsusega), mida näidatakse, kui subjekt peab valima USA-ga eelnevalt seotud keskkonna ja neutraalse keskkonna vahel (Tzschentke, 1998; Mueller ja Stewart, 2000). See meetod on kasulik ka eelnevalt eelistatud (või vastumeelsuse) retsidiivi hindamiseks pärast väljasuremist ning see on sõltuvuse modelleerimise valikuvõimalus (Lu et al., 2003; Shaham et al., 2003). Tõepoolest, eelnevalt mainitud uuring näitas, et selektiivne prefrontaalne kortikaalne NE kahanemine lisaks amfetamiini poolt põhjustatud DA väljavoolu suurenemisele NAc-s, stimuleeriva indutseeritud CPP vähenemine. Need mõjud ei olnud tingitud motoorse puudujäägi või õpiraskustest, kuna vaesed loomad ei erinenud mootori käitumise häbikontrollidest, ja mis kõige tähtsam, võisid assotsiatiivset õppimist, nagu näitab vältimise test (Ventura et al., 2003).

Veelgi enam, need tulemused näitavad, et morfiini, kokaiini või etanooli poolt indutseeritud CPP jaoks on vaja intaktset prefrontaalset kortikaalset NE, samuti kustutatud morfiini indutseeritud CPP taastumist (retsidiivi) ja etanooli tarbimist valikukatses. Seega näitavad nad, et prefrontaalne NE on otsustava tähtsusega DA vabanemiseks NAc-s, mis on põhjustatud sõltuvust põhjustavatest ravimitest ja motivatsioonikohasuse omistamisest ravimiga seotud stiimulitele.

Siiski näitavad aversiivsete kogemuste tulemused, et noradrenergiline DA aktivatsiooni kontroll on ilmne ka stressi puhul, mis viitab ühisele võrgustikule, mis tegeleb nii meeldivate (rahuldust pakkuvate) kui ka aversiivsete stiimulite töötlemisega. Selle hüpoteesi hindamiseks kavandasime kaks katset. Esimeses näitasime, et hiirtel süstemaatiliselt manustatud liitiumkloriidi farmakoloogiline aversiivne stiimul põhjustas NE-i selge suurenemise mpFC-s ja DA-s akumeenides, mis tühistati selektiivse prefrontaalse NE ammendumise tõttu. Lisaks indutseeris liitium CPA-d, mis tühistati prefrontaalse NE ammendumise tõttu, kinnitades seega, et prefrontaalne NE on otsustava tähtsusega motiveeriva omastatavuse omistamisel ärritavate kogemustega seotud stiimulitele (Ventura et al., 2007).

Järgmise sammuna pakkusid välja esialgsed tulemused, kui me otsustasime hinnata prefrontal-accumbal CA süsteemi rolli motiveeriva omapära omistamisel loomulikele mittefarmakoloogilistele stiimulitele. Varasemates andmetes kirjanduses lubati oletada, et isuäratavad või aversiivsed stiimulid tekitavad prefrontaalse noradrenergilise ülekande astmelise aktiveerimise, seega on olulisem esile kutsutud stiimul, mis on tugevam eelregontaalse NE vabanemise korral (Feenstra et al., 2000; Ventura et al., 2008 ülevaatamiseks). Kui see nii oleks, siis võiks prefrontal NE vabanemist pidada stimuleerivate omaduste indeksiks. Et toetada täiendavalt seda, et prefrontal NE-accumbal DA süsteem on motiveeriva omandiõiguse omistamisel oluline ka aversiivsete stiimulite jaoks, kasutasime me aversiivse mittefarmakoloogilise kogemusena stressisüsteemi (vahelduvaid valgustid), mida saaks liigitada, et pakkuda paralleelset mõju meeldivatele ( meeldivaid stiimuleid nagu maitsev toit enne kirjeldatud. Paigaldati eelkontrollid, milles võrreldi kahte stressitegurit, täheldasime, et need erinevad konditsioneeritud aversiivsetest mõjudest, pulseerivad vahelduvad tuled on aversiivsemad kui vahelduvad mitte-pulseerivad tuled. See tulemus oli paralleelne kahe aversiivse tingimuse mõjuga prefrontaalsele kortikaalsele NE vabanemisele. Mõlemad valgustingimused suurendasid eelseadmete NE vabanemist, kuid pulseeriv valgustus suurenes märgatavalt kui mitte-pulseeriv valgustus. Veelgi enam, noradrenergiline vastus mpFC-s oli paralleelne DA astmelise suurenemisega NAc-s (Ventura et al., Valmistamisel).

Siis hindasime, kas isoleerivad mittefarmakoloogilised stiimulid, mida kasutatakse USA-s kui konditsioneerimises, nõudsid motiveeriva ahvatluse määramiseks intaktset prefrontaalset NE-accumbal DA funktsiooni. Me oleme täheldanud, et hiired eelistasid valge šokolaadi (WCh) piima (MCh) šokolaadile vaba valiku testis, eelistust, mis kinnitati CPP paradigmas, kus hiired valisid WCh-ga seotud keskkonna, võrreldes sellega, mis oli seotud MCh-šokolaadiga . Järjekindlalt näitas intratserebraalne mikrodialüüs, et kokkupuude WCh-ga tekitab kõrgema NE vabanemise mpFC-s kui MCh (Ventura et al., 2008ettevalmistamisel), millega kaasnes pikem DA-väljavool NAc-s. Need tulemused näitavad, et prefrontal NE ja accumbal DA reageerivad järk-järgult erinevatele meeldivatele või aversiivsetele stiimulitele.

Stimuleeriv motivatsiooniteooria on viidanud organismi motiveeriva seisundi (näljane, janu, väsinud, hoiatav jne) olulisele rollile, kui see seisab silmitsi stiimulite või kogemustega. Stress on saanud palju tähelepanu motivatsiooniga seotud uuringutes, eriti sõltuvusmudelite osas, närvisobivatsiooniks, mida ta suudab toota aju süsteemides, mis on seotud ravimi primeerimise, stimuleerivate õppeprotsesside ja taastekkega. Me mõtlesime, kas stressiravimile eelnev kokkupuude võib mõjutada stiimulite „tajutavat” tähtsust ja prefrontaalset CA-süsteemi reageerimist ning kui sellised muutused võivad mõjutada motivatsioonikogemuse omistamist meie katsetingimustes. Me kasutasime kroonilise stressina toidu restriktsioonirežiimi, mis näitas samuti, et see muudab käitumuslikku vastust amfetamiinile ja mõjutab motivatsioonikõvera omistamist hiirtele (Cabib et al., 2000; Guarnieri jt, 2011). Toidupiirang (FR) tõi kaasa kõrgema NE vabanemise mpFC ja kõrgema DA vabanemise korral NAc-s võrreldes kontrollhiirtega. See suurenemine oli sarnane WCh-ga kokku puutunud vabalt toidetud (mitte-FR) hiirtega, mis näitab, et organismi seisund, nagu oodatud, mõjutas reageerimist söögiisu stimuleerijatele. Seda mõju võib ilmselgelt seostada toidupuudusega, mis muudaks selle maitsvamaks. Kuid meie andmed näitavad, et FR-režiim on keskkonnatingimus, mis mõjutab tajutavat tähtsust, sõltumatult toiduga seotud mehhanismist. Tõepoolest, me täheldasime, et FR tegi vähem olulise stressori (vahelduva valguse) poolt indutseeritud efektid, mis on sarnased mitte-FR hiirtel esile kutsutud mõjuga, mida avaldas olulisem stressor (pulseeriv vahelduv valgus). See tähendab, et FR on võimeline suurendama nii meeldivate (rahuldust pakkuvate kui ka toiduainete) ja aversiivsete (stressi tekitavate) stiimulite tähtsust, sõltumata näljaga seotud mehhanismidest. Pange tähele, et täiendavates katsetes näitasid Sham ja NE-i ammendunud hiired, keda raviti erinevalt toiduga seotud kroonilisest stressiravikust (sotsiaalne eraldatus), sarnane mõju FR loomade omadele, mis näitab, et prefrontaalse NE ammendumise mõju MCh-indutseeritud CPP-le ei saa olla seostatud homöostaatilise vastusega toidupiirangutele (Ventura et al., \ t 2008). Toidupiirangut võib pidada ka üldist käitumist mõjutavaks (Niv et al., 2006; Phillips et al., 2007) mis „motiveeriks“ motivatsiooni. See mehhanism tundub sõltuvust puudustest. Meie tulemused näitavad siiski, et toidupiirangu režiimi poolt enne spetsiifilistele stiimulitele kokkupuutumist tekitatud üldine sõiduefekt mõjutab mitte ainult söögiisu stimuleerivaid, vaid ka aversiivseid stiimuleid. Tegelikult on vahelduva valguse aversiivsed mõjud toidupiirangutest tugevamad kui vabalt toidetud hiirtel. Seega peaks üldine ajamiefekt hõlmama ühiseid närvimehhanisme, mis reguleerivad nii isuäratavaid kui ka aversiivseid kogemusi.

Kokkuvõttes näitavad need tulemused, et prefrontal-accumbal CA vastus on erinevalt esile kutsutud stiimulite emotsionaalse / motiveeriva mõju indeks, mis sõltub stiimulite omadustest või organismi olekust. Pre-prefontal NE astmeline vastus oli kooskõlas eelmiste tulemustega ja soovitas meil kindlaks teha prefrontal-accumbal CA süsteemi rolli erinevalt esilekerkivate stiimulitega seotud motivatsioonikohasuse omistamisel. Kasutades teiste samadel teemadel läbiviidud uuringute eksperimentaalseid paradigme, hindasime valikulise prefrontaalse NE kahanemise mõju CA vastusele ja kohanemisega mõõdetud motivatsioonikõla omistamisele. Üllatuslikult täheldasime, et NE ammendumine kaotas eelnevalt tehtud eksperimentide kohaselt prefrontaalse kortikaalse NE vabanemise ja accumbal DA suurenemise. Siiski takistas see WCP-le ja toiduainetega piiratud (FR) loomadele, kes olid kokku puutunud piimašokolaadiga (MCh; mõlemad tingimused kõrge säriajaga), kuid mitte mitte-FR-s (vabalt toidetud) loomadel, kes olid kokku puutunud MCh (madal positsioon). Pealegi takistas see kohtade vastumeelsust (CPA) loomadel, kes olid kokku puutunud vahelduva pulseeriva valgusega (IPL) ja FR loomadel, kes olid avatud vahelduva valguse (IL; kõrge säritusega), kuid mitte mitte-FR loomadele, kes olid kokku puutunud IL-ga (madal kontsentratsioon; Joonis11).

 

Joonis 1

Prefrontaalse kortikaalse norepinefriini ammendumise mõju šokolaadi põhjustatud konditsioneeritud kohtade eelistustele (CPP) (piimašokolaad kontrolli all, MCh; piimašokolaad toiduga piiratud MCh + FR; valge šokolaad kontrollis, WCh) ja konditsioneeritud koha vastumeelsus ...

Need tulemused näitavad, et pFC NE ammendumine mõjutab motiveeriva omandiõiguse omistamist ainult siis, kui UCS-i tähtsus on piisavalt kõrge, et indutseerida püsivat CA-aktivatsiooni, mis näitab, et prefrontal-accumbal CA-süsteem on kaasatud motiveeriva omastamise selektiivsesse töötlemisse, kui intensiivne motivatsioon on töödeldud. Kogemus viitab stiimulite võimele olla ärritav (Horvitz, 2000). Olulised stiimulid põhjustavad olemasolevate kognitiivsete ressursside ümberjaotamist, et tekitada tähelepanu või käitumuslik lüliti (Zink et al., 2006). Mida olulisem on stiimul, seda tõenäolisem see viib tähelepanu või käitumislüliti. Hiljutised aruanded inimestel on näidanud, et striatumil on oluline roll ressursside ümberjaotamisel esilekutsuvatele stiimulitele (Zink et al., 2003, 2006). Ent prefrontaalsel ajukoorel on oma „järelevalve” funktsioonide tõttu vaieldamatult kesksel kohal oluliste stiimulite tähelepanu ja motivatsiooniprotsessis.

Lisaks näitavad andmed, et ventral striatum (või NAc) ja prefrontaalne ajukoor moodustavad ühise substraadi nii rahuldavate kui ka aversiivsete stiimulite töötlemiseks (Berridge ja Robinson, 1998; Darracq et al., 1998; Becerra et al., 2001; Jensen et al., 2003; Kensinger ja Schacter, 2006; Borsook et al., 2007) ja inimestel tehtud neurokujutiste uuringud näitavad, et prefrontaalse korteksi erinevad piirkonnad (O'Doherty et al., 2001; Small et al., 2001; Killgore jt, 2003; Wang et al., 2004) ja striatum (Jensen et al., 2003; Zink et al., 2006; Borsook et al., 2007) aktiveerivad loomulikud positiivsed või negatiivsed põhilised stiimulid. Jällegi oleme eelnevalt näidanud, et intaktsed NE prefrontaalsed ülekanded on vajalikud motiveeriva omandiõiguse omistamiseks nii loomulikele (toiduga piiratud loomadel) kui ka farmakoloogilise hüvitusega seotud stiimulitele, samuti farmakoloogilise aversiooniga seotud stiimulitele DA moduleerimisel NAc-s (Ventura et al. , 2007). Seetõttu on tõenäoline, et eellasosa NE ammendumise mõju CPP-le ja CPA-le loomadel, kes puutuvad kokku väga oluliste stiimulitega, sõltuvad prefrontal-accumbal CA süsteemi nõrgenenud reaktsioonist, mille aktiveerimine tingimusteta rahuldust andvate ja aversiivsete, väga oluliste stiimulite poolt on motivatsiooni substraat ausus. Siiski on tõenäoliselt kaasatud ka teised aju piirkonnad ja neurotransmitterid. Seega, kuna amygdala osaleb emotsionaalsete reageeringute pavlovlaste konditsioneerimises ja mängib erilist rolli mälu muutmisel kogemuste äratamiseks (Balleine, 2005; Balleine ja Killcross, 2006; McGaugh, 2006) ja võttes arvesse keerulisi anatoomilisi ja funktsionaalseid seoseid selle aju piirkonna ja prefrontaalse koore vahel (Cardinal et al., 2002; Holland ja Gallagher, 2004; Roozendaal et al., 2004) tuleb kaaluda prefrontaalse koore-amygdala süsteemi rolli siin kirjeldatud väga oluliste stiimulite mõjul (Belova et al., 2007).

Järeldused

Motiveeriva omandiõiguse omistamine on seotud UCSi tähtsusega (Dallman et al., 2003; Pecina et al., 2006). Seega, mida olulisem on UCS, seda tõenäolisemalt seostatakse neutraalset (konditsioneeritud) stiimulit motiveeriva omapära omistamisega. Eelnev kogemus on mis tahes stiimuli motivatsiooni mõju peamine määrav tegur (Borsook et al., 2007) ja motiveerivate stiimulite poolt põhjustatud emotsionaalne erutus suurendab tähelepanu, mis on suunatud nii algse tajumise kodeerimise kui ka konsolideerimisprotsessi mõjutavatele stiimulitele (Anderson et al., 2006; McGaugh, 2006). Esitasime tõendid selle kohta, et prefrontal-accumbal CA edastamine on vajalik motiveeriva omandiõiguse omistamiseks nii tasu kui ka vastumeelsusega seotud stiimulitele ainult nendes tingimustes, mis suudavad tekitada tugevamaid CA väljavoolu tõusu vastuseks väga olulistele tingimusteta looduslikele stiimulitele, sõltumatult valentsist.

Seega kaotas selektiivne prefrontaalne NE ammendumine kohanemise, mida indutseerisid väga olulised stiimulid (nt WCh ja IPL) kontrollloomadel ja kergelt esile kutsutud stiimulitega (st MCh ja IL) stressirühmades, kuid neil ei olnud olulist mõju kontrollitud loomadele, keda eksponeeriti kergelt esile kutsutud stiimulitele. Need tulemused näitavad, et prefrontal-accumbal CA edastamine on vajalik konditsioneeritud omaduste omandamiseks stimuleerivatele stiimulitele, mis on paaristatud väga oluliste looduslike rahuldust pakkuvate või aversiivsete sündmustega koha konditsioneerimise protsessis. Paljudel erinevatel teguritel on motiveeritud käitumises oluline reguleeriv roll, kaasa arvatud organismi sisemised muutujad (st motivatsiooni seisund, stressivastus) ja stiimulite omadused (st võime või intensiivsus), mis mõlemad mõjutavad motiveeriva omastamisprotsessi (Berridge ja Robinson). , 1998; Richard ja Berridge, 2011). Hiljuti on välja pakutud, et isuäratavad ja vastumeelsed aju süsteemid toimivad "sarnasel viisil afektiivse intensiivsusega (salentsus), kuid mitte valentsuse suhtes tundlike protsesside puhul" (Belova et al., 2007), mis viitab sellele, et ühine närvisüsteem võib olla seotud stiimulite levikuga, olenemata valentsist. Lisaks on soovitatud meeldivate või aversiivsete stiimulite tekitamist, mis tekitavad valentsispetsiifilisi reaktsioone, suurendamaks tähelepanu ja mälu teket ühise valentsitundetu rada kaudu (Belova et al., 2007) ja prefrontaalne ajukoor on osalenud nii rahuldavate kui ka aversiivsete stiimulite (Rolls, 2000; O'Doherty et al., 2001; Killgore jt, 2003; Ventura et al., 2007).

Dopamiinergilist ülekannet NAc-s peetakse vahendajaks või tasuõppe mõningate aspektide hedooniliseks mõjuks (Everitt ja Robbins, 2005 ülevaatamiseks). Meie tulemused on kokkuleppel erineva vaatega (Berridge ja Robinson, 1998) näitavad, et DA edastamine NAc-s mängib rolli nii positiivselt kui ka aversiivselt motiveeritud käitumises; mis kõige tähtsam, aga nad näitavad, et seda motivatsiooniprotsessi juhib prefrontaalne kortikaalne NE.

MepFC-s sisalduv norepinefriin võib aktiveerida mesoaccumbens DA vabanemise erootilise prefrontaalse kortikaalse projitseerimise kaudu VTA DA rakkudele (Sesack ja Pickel, 1992; Shi et al., 2000) ja / või corticoaccumbal glutamatergiliste projektsioonide kaudu (Darracq et al., 2001). Lisaks võib ette näha mpFC projektsioonide rolli LC-le eksitatoorse mõju avaldamisel, kuna see tuum on näidanud, et see aktiveerib VTA DA neuroneid (Grenhoff et al., 1993; Jodo et al., 1998; Liprando et al., 2004), mis võib kaasa tuua DA vabastamise suurenemise NAc-s. Kuna aga amygdala on seotud Pavlovia emotsionaalsete reaktsioonide konditsioneerimisega ja mängib erilist rolli mälu muutmisel kogemuste äratamiseks (Balleine ja Killcross, 2006; McGaugh, 2006) ja võttes arvesse keerulisi anatoomilisi ja funktsionaalseid seoseid selle aju piirkonna ja prefrontaalse koore vahel (Cardinal et al., 2002; Roozendaal et al., 2004) tuleb arvestada prefrontaalse koore-amygdala süsteemi rolli siin kirjeldatud väga oluliste stiimulite mõjul (Belova et al., 2007; Mahler ja Berridge, 2011).

Pange tähele, et NAc ja dopaminergiline ülekanne mängivad olulist rolli motivatsiooniprotsessides peale rolli, mida DA mängib teiste motiveeriva motivatsiooni ja instrumentaalse õppimise aspektides (Salamone et al., 2005). Tõepoolest, lähtudes arvamusest, mis on kaheldav, et accumbens DA täidab ainult ühte funktsiooni, toetavad olulised tõendid hüpoteesi, et DA on seotud jõupingutuste või jõupingutustega seotud otsuste tegemisega (Salamone et al., 2007; Bardgett et al., 2009), mis ei ole kokkusobimatu selle süsteemi kaasamisega instrumentaalsesse õppesse, motiveerivasse motivatsiooni või pavlovia-instrumentaalsesse ülekandesse. Loomade ja inimeste uuringud näivad lähenedes sellega, et koos loomkatsetega, mis on suunatud pommi DA pingutustega seotud funktsioonidele, on kliinilised leiud kooskõlas hüpoteesiga, et DA-süsteemid on seotud käitumise aktiveerimisega, osutades silmatorkavale sarnasusele ajusüsteemide vahel, mis on seotud pingutustega seotud protsessid loomadel ja inimestel, kes on seotud energiafunktsiooni häiretega (Salamone et al., 2007). Sellest vaatepunktist lähtudes tuleb koos prefrontaalse ajukoormega ja amygdala-ga arvestada NAc funktsioneerimisega, mis on osa aju vooluahelatest, mis reguleerivad püügikoormusega seotud funktsioone. Selles raamistikus võib kavandatav prefrontal / accumbal CA süsteem olla tõenäoliselt osa komplekssest võrgust, mis hõlmab kortikaalset ja subkortikaalset aju piirkonda, mis on seotud jõupingutustega seotud funktsioonide reguleerimisega motivatsioonitulemuste kontrollimisel ja võib-olla seostades intensiivsuse intensiivsuse intensiivsusega. Meie arvates on oluliste stiimulite mõju otsustava tähtsusega protsessides, mis põhjustavad motivatsioonikohustuse omistamist tajutava tunnetuse tõttu. See tähendab, et stiimulite mõju tekitab emotsionaalse vastuse, mis häälestab assotsiatsiooniprotsesse, mis viivad motivatsiooni tulemusteni, osutades seega emotsionaalse tähtsuse põhirollile, kui üksikisik puutub kokku VTK-ga. Prefontal / accumbal süsteemi, mida me soovime kontrollida motivatsioonikatsetuste protsesse sõltuvalt kohanemisintensiivsusest, tuleks käsitleda kaasatud keerulistes võrkudes, mis reguleerivad tajutavaid emotsioone (Phillips et al., 2003b). Emotiooni tajumine, vastavalt hinnanguteooriatele (Arnold, 1960; Lazarus, 1991) on oletatav, et see tuleneb kolmest protsessist: stiimuli emotsionaalse tähtsuse kindlakstegemisest, afektiivse seisundi tekkimisest vastuseks stiimulile ja afektiivse seisundi reguleerimisele. Nagu on näidatud inimeste ja loomade kirjanduses (Phillips et al., 2003b läbivaatamiseks), sõltuvad need protsessid erinevatest aju-emotsionaalsetest süsteemidest, mis hõlmavad aju piirkondi, sealhulgas mesencephalic, kortikaalne ja subkortikaalne, nagu amygdala, insula, ventral striatum, ventral ja dorsal anterior cingulate gyrus, septo-hipokampuse süsteem, prefrontaalne cortex, kõik iseloomustavad vastastikused funktsionaalsed suhted (Salzman ja Fusi, 2010). Septo-hipokampuse süsteemi on peetud üldotstarbeliseks võrdlusravimiks, millel on keskne roll erinevate eesmärgipäraste käitumiste vahelise konflikti ulatuse määramisel (Gray ja McNaughton, 2000). Amygdalal on tunne ja mälu konsolideerimise protsessides tuntud roll sõltuvalt emotsionaalsest erutusest. Hiljuti on ette nähtud selle valdkonna roll otsuste tegemisel. Tõepoolest, amygdala võib esile kutsuda konditsioneeritud vastuseid, mis võivad avaldada valikuvõimalust, ning Pavloviani konditsioneerimise tajutavad emotsionaalsed väärtused kasutavad instrumentaalsed (harjumuspõhised ja eesmärgipõhised) õppemehhanismid, ühendades neid teiste aju piirkondadega, nagu näiteks striatum ja prefrontaalne koor (Seymour ja Dolan, 2008).

Väärib märkimist, et "väärtusi" mõjutab stressihormoonide, nagu glükokortikoidide, toime amügdale, ja need mõjud kontrollivad mälu konsolideerimist, mis viitab seosele emotsionaalse rõhu ja mälestuste tugevuse vahel (Roozendaal, 2000; Setlow et al., 2000; McGaugh, 2005). Lisaks on näidatud, et glükokortikoidid on tasu bioloogiline substraat (Piazza ja Le Moal, 1997) ja olulised tõendid näitavad, et nad mängivad rolli nii isuäratavate kui ka vastumeelsete emotsionaalsete mälestuste moduleerimisel, mis näitab, et isu ja aversiivse diskreetse õppimise moduleerimist võib kasutada ühine mehhanism (Zorawski ja Killcross, 2002).

Oleme andnud tõendeid selle kohta, et prefrontal-accumbal CA süsteem osaleb motiveeriva omastatavuse selektiivsel töötlemisel, kui töödeldakse intensiivset motivatsioonikohustust, osutades seega väidetavalt erinevale neuraalsele süsteemile, mis on seotud kergelt oluliste stiimulitega seotud motivatsioonipärasuse omistamisega. Meie tulemused on kooskõlas nendega, mis on näidanud, et DA-ülekanne ei ole alati motivatsiooniga seotud (Nader et al., 1997, ülevaatamiseks). Vastupidiselt DA hüpoteesile, mis põhineb ühe süsteemiga tasu mudelil, on üheksakümnendate aastate lõpus pakutud puudustkannatavat / puudust omavat mudelit, mis väidab, et kaks eraldi neurobioloogilist tasusüsteemi saab kahekordistada, millest igaüks teeb oluline panus motiveeritud käitumisse sõltuvalt puudusest. Pange tähele, et mudelit toetavad eksperimendid, kus ravimit ei ole loomi peetud sarnasteks toidujärgsete loomadega (st ilma jäetud isikuteta), erinevalt ravist sõltuvatest eemaldatud loomadest või toiduga piiratud loomadest, keda peetakse puudulikuks (Nader et al., 1997; Laviolette et al., 2004). Mudelil on kaks olulist mõju. Esiteks tundub kahe süsteemi vaheline suhe üksteist välistavat. Puudulikkuse seisund inhibeerib puudulikku süsteemi [mis hõlmab peduncolo-pontine'i tuuma (TPP)]. Seega põhineb nende kahe süsteemi diferentsiaalne aktiveerimine spetsiifiliselt sellele, kas loomad on näiteks eemaldamisseisundis (Nader et al., 1997). Teine põhjus on see, et deprivatsiooni seisund haarab teist neurobioloogiliselt erinevat motivatsioonisüsteemi, mille komponent on DA.

Sellest mudelist tulenev ilmne küsimus on, kas kõiki motiveeritud käitumisi võib pidada puudustkannatavateks ja puudustkannatavateks komponentideks. Nagu seda pooldasid pooldajad (Nader et al., 1997, ülevaatamiseks): "Kas mõned stiimulid toimivad ainult ühe kahest süsteemist?" Kuigi see arutelu ei kuulu meie praeguse töö eesmärgile, ei saa me märkimata jätta paralleelsust meie järelduste osas prefrontal-accumbal CA süsteemi ja mitte-ilma jäetud / ilma jäetud süsteemi vahel, kuna meie süsteem on motivatsioonilise silmapaistvuse omistamisel ülioluline kui stiimulite silmatorkavus on kõrge ja seda iseloomustab kõrge emotsionaalne mõju (kas positiivne või negatiivne). Sel juhul on mõni muu madala väljavalituga töötlemisega seotud süsteem pärsitud või „võrguühenduseta” ja see süsteem, mis on võrgus, kui töödeldakse madalat tähelepanu (ja mida me veel ette ei näinud), paralleelib ilmajätmata süsteemi, mida iseloomustab madal emotsionaalne mõju. Meie tulemused viitavad ka tungivalt sellele, et sarnaselt puudustkaotamata / ilma jäetud mudeli soovitustele välistavad kõrget silmapaistvust töötlev süsteem (prefrontal-accumbal CA süsteem) ja oletatav, et see on seotud vähese tähelepanuga. Nende süsteemide valikulisse ja eksklusiivsesse kaasamisse kaasatud närvidünaamika osas võime esialgselt oletada, et NE väljavoolu järkjärguline suurenemine mpFC-s, sõltuvalt stiimulite madalast või kõrgest esiletulekust, võib hõlmata erinevaid AR-alamtüüpe, mis omakorda , sõltuvalt vabaneva NE etteantud künnise tasemest, lülitub erinevatesse vooluringidesse ja suure väljapaistvuse korral ka DA NA-sse. See on käimasolevate katsete eesmärk, mis selle kriitilise küsimuse tõenäoliselt selgeks saab.

Tunnustused

viited