Üldised raku- ja molekulaarsed mehhanismid rasvumise ja narkomaania korral (2011)

Loodus Arvustused Neuroteadus 12, 638-651 (November 2011) | kaks: 10.1038 / nrn3105

Paul J. Kenny1  Andmeid autor

Toidu hedoonilised omadused võivad stimuleerida toitumisharjumusi ka siis, kui on täidetud energiavajadused, mis aitavad kaasa kehakaalu tõusule ja rasvumisele. Samamoodi võivad kuritarvitamise ravimite hedoonilised mõjud motiveerida nende ülemäärast tarbimist, mis lõpeb sõltuvusega. Üldised aju substraadid reguleerivad maitsva toidu ja sõltuvust tekitavate ravimite hedoonilisi omadusi ning hiljutised aruanded näitavad, et toidu või narkootikumide ülemäärane tarbimine põhjustab sarnaseid neuroadaptive vastuseid aju tasustamise ahelates. Siin vaatame läbi tõendid, mis viitavad sellele, et rasvumine ja narkomaania võivad jagada ühiseid molekulaarseid, rakulisi ja süsteemitaseme mehhanisme.

Üks peamisi aju funktsioone negatiivse energia tasakaalu perioodidel on ümber kujundada käitumuslik väljund toidu hankimiseks ja tarbimiseks, täiendades seeläbi kalorikulu tõttu ammendunud energiakaupu. Palju on teada hüpotaalamuse ja tagakülje ahelatest, mis kontrollivad energia homeostaasi ja nälja ja küllastuse hormonaalseid regulaatoreid, nagu leptiin, ghrelin (tuntud ka kui söögiisu reguleeriv hormoon) ja insuliin, nendel ahelatel (Joon. 1). Lisaks nendele homeostaatilistele energiasüsteemidele on ka tasustamissüsteemidel oluline roll toitumisharjumuste reguleerimisel. Eelkõige kontrollivad ajuhüvitiste süsteemid toidu hedooniliste omaduste tundmaõppimist, pöörates tähelepanu ja pingutustele toidu hüvede saamise ja toidu või keskkonnasõbralike stiimulite stimuleeriva väärtuse reguleerimise eest, mis ennustavad toidu hüvede kättesaadavust. Energia homöostaasi hormonaalsed reguleerijad võivad toimida ka aju tasustamise ahelatele, eriti mesoaccumbens dopamiinisüsteemile.1, suurendada või vähendada toidu stimuleerivat väärtust sõltuvalt energiavajadusest. Toidu tasustamist reguleeriv aju piirkondade elektriline või keemiline stimuleerimine võib siiski põhjustada liigset liigset ülekuumenemist isegi hiljuti söödetud loomadel, kus on kasutatud homöostaatilisi küllastussignaale2, 3. See viitab sellele, et toidu meeldivate mõjude saamine on võimas motiveeriv jõud, mis võib eirata homeostaatilisi küllastussignaale, ja sellega nõustudes, tarbitakse toitu, mis koosneb maitsvatest toitudest, sagedamini ja suurema portsjoni suurusega kui need, mis koosnevad vähem maitsvatest. toit4. Suurenenud portsjoni ühekordse söögikordana võib toiduvalik suureneda mitme päeva jooksul5Selline hedooniline overeating on tõenäoliselt oluline kaalu tõusule ja rasvumise tekkele.

Joonis 1 | Ülevaade homeostaatilistest toiteahelatest.

Joonis 1: Ülevaade homeostaatilistest toiteahelatest. Kahjuks ei saa me selle jaoks pakkuda kättesaadavat alternatiivset teksti. Kui vajate abi selle pildi kasutamiseks või teksti kirjelduse saamiseks, võtke palun ühendust npg@nature.coma | Nälja, küllastuse ja rasvumise hormonaalsed regulaatorid vabanevad perifeeriast. Nende hulka kuuluvad leptiin ja teised adipokiinid ning samuti põletikulised tsütokiinid rasvkoest. Insuliin ja pankrease polüpeptiid (PP) erituvad kõhunäärmest. Lisaks on ghrelin (tuntud ka kui söögiisu reguleeriv hormoon), pankrease peptiid YY3-36 (PYY3-36), vabaneb seedetraktist glükagoonilaadne peptiid 1 (GLP1, glükagooni lõhustamisprodukt) ja koletsüstokiniin (CCK). Need energia tasakaalu hormonaalsed regulaatorid mõjutavad nälga ja küllastust mõjutavaid tagakülje ja hüpotalamuse aju saite. b | Hormonaalsed signaalid sisikonnast, mis reguleerivad energia tasakaalu, ja vaginaalse närvi sisend, mis on seotud mao ärritusega pärast sööki, muudab neuronaalset aktiivsust nukleiintraktus solitariuses (NTS). NTS edastab energia tasakaalu puudutavat teavet hüpotalamuse homöostaatilistele toiteahelatele. c| Mediobaalse hüpotalamuse kaarjas tuumas, nn esmatasandi neuronid, mis sisaldavad agouti-seotud peptiidi (AgRP) ja neuropeptiidi Y (NPY), aktiveeritakse oreksigeensete signaalide poolt ja inhibeerivad nn teisejärgulisi neuroneid, mis ekspresseerivad melanokortiini 4i retseptor (MC4R) ja see inhibeerib tooniliselt käitumist. Vastupidi, anoreksigeensed signaalid aktiveerivad kokaiini ja amfetamiini reguleeritud transkripti (CART) ja proopiomelanokortiini (POMC) sisaldavaid esimese astme neuroneid, mis stimuleerivad a-melanotsüütide stimuleeriva hormooni (aMSH), POMC lõhustamisprodukti, vabanemist. Selle tulemusena aktiveeruvad MC4R neuronid ja inhibeeritakse toitumisharjumusi.


Kuna tavalised aju ahelad reguleerivad maitsva toidu ja kuritarvitatavate ravimite hedoonilisi omadusi ning kuna ülekaalulisuse ja sõltuvuses esineva liigse uimastitarbimise vahel esineb silmatorkavaid fenomenoloogilisi sarnasusi, ei pruugi olla üllatav, et need häired on välja pakutud ühiste aluspõhimõtete jagamiseks. neurobioloogilised mehhanismid1. Sellegipoolest on oluline märkida, et käimas on palju arutelu idee üle, et toit võib tekitada „sõltuvust” samas mõttes6, 7. Siinkohal anname ülevaate ajusüsteemidest, mis töötlevad teavet, mis on seotud maitsva toidu hedooniliste omaduste ja ergutava väärtusega, ning arutame, kuidas sõltuvust tekitavad ravimid võivad neid süsteeme kaaperdada. Lisaks toome välja nendes vooluringides levinud rakulised ja molekulaarsed mehhanismid, mis võivad aidata kaasa nii rasvumisele kui ka narkomaaniale.

Aju süsteemid, mis kodeerivad toidu maitset

Geneetilised tegurid mängivad olulist rolli rasvumise suhtes haavatavuse reguleerimisel ja rasvumise tase on osutunud väga pärilikuks tunnuseks (Box 1). Paljudel juhtudel aitavad ülemäärase kehakaaluga seotud geenid kaasa rasvumisele, eelistades maitsvat toitu. On hästi teada, et maitsev toit, mis on rikas rasva ja rafineeritud suhkrute poolest, võib tekitada hüperfagia. Maitsvad kõrge rasvasisaldusega toidud soodustavad suuremaid söögikoguseid, vähem postprandiaalset küllastust ja suuremat kalorite tarbimist kui kõrge süsivesikute sisaldusega, kuid madala rasvasisaldusega toit8. Seega aitab toidu tajutav maitse olulisel määral kaasa ülekasutamisele ja kaalutõusule. Toidu maitseomadused, eriti selle maitse, lõhn, tekstuur ja välimus, omavad võtmerolli selle maitseomaduste määramisel. Maitsev toit, mis on saadud maitsva toidu sissevõtmisest, on integreeritud primaarsesse ja sekundaarsesse maitsekooresse (Joon. 2). Suuõõne kemosensoorsed neuronid, mis on kaasatud maitseainete avastamisprojekti ajusündmusesse tuumasündmusesse (NTS).9. NTS on omakorda projekteeritud maitse-talamusele (ventroposteromedial (VPM) thalamic tuum)10, mis innerveerib insula ja operuliini primaarset maitsekooret (PGC)10. Nagu nimigi ütleb, on PGC kriitiliselt seotud toidu maitse ja selle hedoonilise hindamisega seotud teabe töötlemisega11. PGC-projektist pärinevad transferendid caudolateraalse orbitofrontaalse ajukoorme (OFC) piirkonda, mida nimetatakse sekundaarseks maitsekooreks (SGC). Lisaks maitsele lähenevad PGC ja SGC-le ka teised toidu maitsega seotud sensoorsed sisendid (näiteks lõhn, nägemine ja tekstuur).10. PGC ja SGC projektid striatumile, eriti tuumaklundidele (NAc), muutes seeläbi neuronaalset aktiivsust söötmisega seotud striatohüpotalamuse ja striatopallide ahelates1. Neid striatsioosseid toiteahelaid mõjutavad omakorda mesolimbilised ja nigrostriaalsed dopamiinergilised sisendid1. On hästi teada, et striatum reguleerib nii maitsva toidu kui ka kuritarvitamise ravimite tarbimist1, 12. Nagu allpool üksikasjalikult kirjeldatud, viitavad hiljutised tõendid sellele, et sõltuvust tekitavate ravimite tarbimist reguleerivad ka teised aju vooluahela komponendid, mis on seotud toidu maitse töötlemisega, eriti NTS, insula ja OFC.

Joonis 2 | Neurocircuitry kontrollib maitsvat toitu ja ravimi tarbimist.

Joonis 2: Neurocircuitry, mis kontrollib maitsvat toitu ja ravimi tarbimist. Kahjuks ei saa me selle jaoks pakkuda kättesaadavat alternatiivset teksti. Kui vajate abi selle pildi kasutamiseks või teksti kirjelduse saamiseks, võtke palun ühendust npg@nature.comToidu maitse on seotud selle puudutusega ja temperatuuriga ning seda töödeldakse peamiselt suuõõnes mehhanoretseptoritega, mis ulatuvad maitse-talamusse. Tekstuur aitab kaasa ka maitseomadustele ja võib mängida olulist rolli toidu rasvasisalduse avastamisel. Maitse on võtmetähtsusega toidu maitseomadustes, kemoretseptorid, mis tuvastavad keelejalgid, mis ulatuvad tuuma traktus solitariusesse (NTS). Toidu lõhna töödeldakse lõhnalambi (OB) ja püriformse koore kaudu. Maitsva toidu ilmumist töödeldakse visuaalsete koorikute (V1, V2 ja V4) kaudu ning seejärel sisemise ajalise visuaalse ajukoore (ITVc) kaudu. Teave, mis on seotud toidu maitseomadustega nende sensoorse sisendi erinevatest viisidest, läheneb amygdala, saarekoorele ja orbitofrontaalsele ajukoorele (OFC) ning sealt striatumi ja külgsuunalise hüpotalamuse (LH) toitumisahelatele. Kuritarvitatavate ravimite sensoorsed omadused võivad aktiveerida samu aju süsteeme kui maitsvat toitu. Lisaks tungivad kuritarvitamise ravimid kesknärvisüsteemi ja toimivad otse nendes aju süsteemides. On näidatud enamiku peamiste sõltuvust tekitavate ravimiklasside toimimiskohad toidu maitse kontrollimiseks (näidatud katkendlike nooltega). Lisaks on NTS-l oluline roll opiaadi tasu reguleerimisel ja sõltuvuse arendamisel.


Nucleus tractus solitarius toidus ja narkootikumide tasus

Neuronid, mis toodavad katehhoolamiini neurotransmittereid, on peamine klass NTS-s, mis on seotud toitumisharjumuste reguleerimisega (Joon. 3). NTS saab teavet suuõõne kemosensoorsetest neuronitest, mis töötlevad toidu maitset, ja tõusvad prognoosid edastavad selle informatsiooni talaamiliste aju saitidele. Lisaks aktiveerivad NTS-katehhoolamiini neuronid seedetraktist pärinevate afferentide poolt, mis signaalivad sööki või mao paisumist, ja tsirkuleerivate küllastussignaalidega nagu koletsüstokiniin (CCK).13. NTS edastab selle vistseraalse informatsiooni hüpotalamuse homeostaatilistele toitekeskustele. Intrigeerivalt näitasid rottid või hiired, keda hoitakse kõrge rasvasisaldusega dieedil või hiirtel, kes on geneetiliselt kalduvad rasvumise tekkeks, vähendama NTS-katehhoolamiini neuronite reageerimist lipiidide allaneelamisele14 15. See viitab sellele, et maitsva kõrge rasvasisaldusega toidu tarbimisega seotud hüperfagia võib olla seotud NTS-i adaptiivsete reaktsioonidega, mille tulemuseks on vähenenud tundlikkus soolestiku hormoonide suhtes, mis signaalivad küllastust.

Joonis 3 | Nukleus-traktus solitarius toidu- ja ravimitarbimises.

Joonis 3: Tuuma ja ravimite tarbimine. Kahjuks ei saa me selle jaoks pakkuda kättesaadavat alternatiivset teksti. Kui vajate abi selle pildi kasutamiseks või teksti kirjelduse saamiseks, võtke palun ühendust npg@nature.comNukleus tractus solitarius (NTS) saab verejooksust seedetraktist sisendit ja omakorda projektid keskmistele, talaamilistele, hüpotalamuse, limbilistele ja kortikaalsetele aju piirkondadele, mis on seotud toidu maitseomaduste töötlemisega, toidu hedooniliste aspektidega ja kuritarvitamisega. ning stressi mõju toidu- ja uimastitarbimisele. NTS väljendab erinevaid neuronite populatsioone, mis on seotud toidu ja ravimi tarbimise reguleerimisega, kaasa arvatud katekolamiinergilised neuronid, mis ekspresseerivad türosiini hüdroksülaasi ensüümi (TH+) need, mis ekspresseerivad proopiomelanokortiini (POMC) ja neid, mis ekspresseerivad glükagooni sarnast peptiidi 1 (GLP1, glükagooni lõhustamisprodukt). BNST, stria terminalise voodi tuum.


Lisaks talaam- ja hüpotalamuse toitekeskustele, NTS katekolamiinergilised neuronid - eriti need, mis on NTS-i A2-piirkonnas, mis toodavad noradrenaliini -, projektivad samuti tihedalt limbilistesse aju piirkondadesse, mis on seotud stressi ja tasu töötlemisega, kaasa arvatud koorimispiirkond NAc, keskne amügdala (CeA) tuum ja stria terminalise (BNST) voodi tuum;16 (Joon. 3). Nendel samadel aju piirkondadel, mis koos moodustavad osa suuremas järjepidevalt funktsionaalselt, struktuurselt ja keemiliselt seotud aju struktuuridest, mida nimetatakse laiendatud amygdaks, on oluline roll kuritarvitamise ravimite ägedate tugevdavate omaduste ja uimastisõltuvuse tekke reguleerimisel kroonilise uimastitarbimise ajal.17 (Vt Box 2 arutelu stressi rolli üle ülekaalulisuses ja sõltuvuses). Intrigeerivalt ergutab rottide keele peale kantud nikotiin NTS-i maitse neuroneid ja vähendab samaaegselt nende tundlikkust paljude maitseainete suhtes.18. See viitab sellele, et nikotiini ja teiste narkootikumide kuritarvitamise mõju perifeersetele sensoorsetele süsteemidele lähenevad NTS neuronitele19 20või nende ravimite otsesed toimingud NTS-is võivad aidata kaasa nende kuritarvitamise võimalusele. Selle võimalusega kooskõlas on morfiini rahuldavad omadused täielikult dopamiini β-hüdroksülaasi (DBH) knockout hiirtel, mis ei saa noradrenaliini sünteesida21. Kuid DBH viiruse poolt vahendatud uuesti ekspresseerimine knockout-hiirte NTS-s taastas uuesti oma tundlikkuse morfiinitasu eest21. Lisaks narkootikumide tasule on NTS-l oluline osa ka uimastisõltuvuse arengus ja narkootikumide ärajätmise ägedaid tagajärgi. NTS-aktiivsus suureneb opiaadi ärajätmisel rottidel, mille tulemuseks on kõrgem noradrenaliini ülekanne pikendatud amygdala22, mis aitab kaasa taganemise aversiivsete aspektide väljendamisele22. NTSi pidev aktiveerimine ajavahemike jooksul pikaajaline ravimihäire sõltuvatel rottidel suurendab ka tundlikkust sõltuvust põhjustavate ravimite motivatsiooniliste omaduste suhtes ja suurendab haavatavust stressiteguriga uimastite otsimise käitumise taastamisel (see tähendab retsidiiv)16. Pikaajalise abstinensi perioodil läbitud rottidel suurenenud tundlikkus ravimi tasu suhtes on seotud vähenenud tundlikkusega toidupreemiale23. Sellest tulenevalt võivad pikaajalised NTS-funktsioonide muutused kaasa aidata sõltuvust tekitavate ravimite motiveerivatele omadustele ja toidu ja teiste looduslike väärtuste vähenemisele. tugevdajad narkootikumide sõltuvusega inimestel23.

NTS-i molekulaarsete signaaliülekande sündmuste algusesse on kerkinud arusaamad, mis aitavad kaasa rasvumisele ja uimastisõltuvusele. Näiteks edastab vaguse närv NTS-ile informatsiooni, mis on seotud mao paisumisega24ja vaginaalse närvi aktivatsioon pärsib rottidel toidu tarbimist25 ja inimestele26. Inimese aju kujutamise uuringud on näidanud, et implanteeritav seade, mis käivitab maovähi stimuleerimisel mao suurenemise, suurendab ainevahetust aju piirkondades, mis on seotud toidu tasu ja maitseomadustega, sealhulgas OFC, striatum ja hipokampus.27. Intrigeerivalt võib bariaatriline kirurgia ülekaalulistel inimestel suurendada alkoholi tarvitamist28. Need tulemused kinnitavad ideed, et NTS mõjutab aju tasu ahelate aktiivsust ja reguleerib seeläbi toidu ja ravimi tarbimist. Rottidel suurendab korduv vaginaalse närvi stimulatsioon NTS-is transkriptsioonifaktori ΔFOSB ekspressiooni29. Samamoodi seostatakse opiaadisõltuvuse teket rottidel ka FOSB suurenenud NTS-i ekspressiooniga30. ΔFOSB on täispika FOSB geeniprodukti splaissimisvariant31 ja on teada, et see koguneb rottide ja hiirte striatumis ja teistes auhinnaga seotud aju piirkondades kroonilise kokkupuute korral erinevatele sõltuvust tekitavate ravimite klassidele ja see püsib kaua pärast ravimi kokkupuudet. Veelgi enam, ΔFOSB suurendab sõltuvust tekitavate ravimite motivatsioonilisi omadusi, tõenäoliselt vallandades struktuursed ja funktsionaalsed muutused tasuahelates, mis suurendavad nende reaktiivsust ravimite ja ravimiga seotud stiimulite suhtes32. Seega on võimalik, et ΔFOSB signaalimine NTS-s võib aidata kaasa rasvumise kujunemisele. Lisaks võib FOSB akumuleerumine NTS-is kaasa tuua samaaegse suurenemise tundlikkuse suhtes ravimite tasu suhtes ja tundlikkuse vähenemist toiduainetele, mida on kirjeldatud eespool, loomadel, kes läbivad pikaajalise abstinensi kroonilise ravimi ekspositsiooni tõttu.

Nucleus tractus solitarius neuropeptides narkootikumide tasustamisel. Lisaks katekolamiinergilistele neuronitele NTS-is toodavad eraldi neuronaalsed populatsioonid neuropeptiide, nagu proopiomelanokortiin (POMC) või glükagoonitaoline peptiid 1 (GLP1, glükagooni lõhustamisprodukt). Sarnaselt noradrenaliini sisaldavatele neuronitele aktiveerivad NTS POMC neuronid mao-afferentide poolt seedetrakti ja tsirkuleeriva küllastussignaali poolt ning aitavad kaasa toidu tarbimise piiramisele33. POMC-ülekande suurendamine NTS-is võib põhjustada kehakaalu langust ja kaitsta dieedi poolt põhjustatud rasvumise eest34. Intrigeerivalt inhibeerib opioidide NTS infusioon, mis teadaolevalt suurendab toidu tarbimist, POMC neuroneid33, mis viitab sellele, et need rakud võivad mängida osa opiaadi tasust ja sõltuvusest. GLP1 sünteesitakse peamiselt soolestiku L-rakkudes ja see aitab vähendada veresuhkru taset ja stimuleerida insuliini sekretsiooni.35. GLP1i toodab ka väike hulk neuroneid NTS-s, mis inhibeerivad toidu tarbimist36, eriti vastusena mao levikule37, stress ja haigus38. GLP1-i tootmise katkestamine NTS-i või GLP1-i retseptori signaaliülekandes ajus põhjustab hüperfagiat rottidel38, mis viitab sellele, et ülekuumenemine võib põhjustada häireid keskses GLP1 retseptori signalisatsioonis, mis soodustab rasvumist. GLP1 retseptorite aktiveerimine NTS-s vähendab tõenäoliselt toidu tarbimist mehhanismi kaudu, mis hõlmab proteiinkinaasi C (PKC) vahendatud samaaegset AMP-aktiveeritud proteiinkinaasi (AMPK) inhibeerimist ja mitogeeni aktiveeritud proteiinkinaasi (MAPK) kaskaadide stimuleerimist39. Siiani ei ole uuritud GLP1 retseptorite rolli ajus ja AMPK-d ja MAPK-d NTS-is, uimastite tasu ja sõltuvuse reguleerimisel.

Isoleeritud ajukoor rasvumise ja narkomaania korral

Insula ja operulul kodeerivad ja talletavad peamiselt maitsva toidu valentsuse (isuäratav või mürgine) ja ulatusega seotud teavet.1, 10 (Joon. 2). Lisaks oma rollile maitsemälus, võib insula reguleerida ka teadvuse ja cravings'i kogemust40. Inimesed või närilised, kellel on ligipääs maitsvatele toidule, näitavad tarbimise märgatavat vähenemist, kui kättesaadavaks tehakse vähem maitsvat toitu kui oodatud, nähtus, mida nimetatakse negatiivseks kontrastiks41 42. See muutus eelistatakse kõige hedoonilisema toidu suhtes ja vähem maitsvate valikute tagasilükkamine võib olla võtmetähtsusega ülekaalulisuse arengus, aidates kaasa püsiva liigse energiatarbimise tarbimisele.41 42. Oluline on see, et insula kahjustused kaotavad toitumisega seotud negatiivse kontrastiefekti43. Samamoodi kaotab NTS-i innerveerunud maitse-talamuse kahjustus ja omakorda projektid insula, mis kaotab ka toiduga seotud negatiivse kontrasti44. Rasvunud inimestel on puhketingimustes isoleeritud ajukoores funktsionaalse ühenduvuse tugevuse vähenemine45, võib-olla peegeldab vähenenud kontrolli saarte aktiveerimise üle. Kooskõlas selle tõlgendusega ilmnevad rasvunud isikud parema maitsetundlikkuse tõttu paremal saarelisel aktiveerimisel46. Veelgi enam, noortel täiskasvanutel, kellel on oht rasvumise tekkeks (mõlema vanema kehamassiindeksi (KMI) skoor oli ≥27), ilmnes rahaliste või toiduhüvede tõttu suurenenud insula ja operculum aktivatsioon võrreldes noorukitega, kellel on madal risk haigestuda rasvumine (mõlemad vanemad kehamassiindeksi skooriga <25)47. See viitab sellele, et insula intiimselt suurendatud tundlikkus, mis võib aidata suurendada tundlikkust maitsva toidu maitse suhtes ja toitumisalase eelistuse nihe sellise toidu suhtes, suurendab haavatavust rasvumise suhtes1.

Lisaks oma rollile maitsemälus ja toidu eelistustes mängib insula samuti olulist rolli uimastisõltuvuses. Suitsetajate abstinensist põhjustatud sigarettide iha on tihedalt seotud isoleeritud ajukoore aktiveerimisega48. Täpsemalt öeldes võib insulti kahjustus inimese suitsetajatel põhjustada tubakasõltuvuse katkemist, mida iseloomustab suitsetamisharjumuste spontaanne katkestamine ja seejärel vähene suitsetamine.49. Rottidel vähendab insuli keemiline inaktiveerimine või hüpokretiiniretseptori tüüp 1 (tuntud ka kui oreksiiniretseptori tüüp 1) signaaliülekanne selles struktuuris intravenoosset nikotiini eneseanalüüsi käitumist50 ja amfetamiini otsivat käitumist51. Isoleeritud neuronites on kokaiiniravi52 või kokkupuude keskkonnamõjuga, mis ennustavad maitsva toidu kättesaadavust53 suurendada vahetu varajase geeni ja transkriptsiooniregulaatori varajase kasvu vastuse valgu 1 ekspressiooni (tuntud ka kui transkriptsioonifaktor ZIF268), mis mängib võtmerolli neuronite plastilisuses ja pikaajalises mälu moodustamises. See viitab sellele, et maitsev toit ja kuritarvitamise ravimid võivad põhjustada sarnaseid adaptiivseid vastuseid saarekoores. Hiired, kellel on lubatud tarbida väga maitsvat toitu, näitavad MAPK signalisatsiooni märgatavat suurenemist saarekoores54. Lisaks sellele on see insulaarse MAPK signalisatsiooni suurenemine, võib-olla NMDA ja metabotroopse glutamaadi 5 retseptori aktiveerimise tagajärjel55, kontrollib pikaajalise maitsemälu teket56. Vähe on teada narkootikumide kuritarvitamise mõjudest MAPK-i signaaliülekandele insulus ja selle osalemine narkootikumide otsimise käitumises.

Orbitofrontaalne ajukoor ülekaalulisuses ja sõltuvuses

Vastupidiselt insula-le, mis kodeerib toidu hedooniliste omaduste valentsuse ja suurusega seotud teavet, näib OFC pidevalt ajakohastavat teavet, mis on seotud maitsva toidu suhtelise motivatsiooniväärtusega, tuginedes aju ainevahetus- või hedoonilistest ahelatest saadud teabele.57. Sellisena on OFC-l tõenäoliselt oluline osa sensoorse spetsiifilise küllastuse tekkimisel söögi ajal, tuginedes iga toiduaine vähenenud stimuleerivale väärtusele, sõltumata muutustest selle maitseomaduses57. Hiljutises uuringus tarbisid vabatahtlikud, kes pidid ette kujutama, et nad söövad teatud liiki soovitavat toitu (šokolaadi või juustu), tarbinud sellest toidust palju vähem, kui see oli tegelikult kättesaadav, võrreldes kogustega, mida söövad inimesed, kes arvasid, et söövad vähem toitu. need, kes nägid ette, et nad söövad teist tüüpi maitsvat toitu või neid, kes seda toitu üldse ei pidanud58. Vähenenud toidu tarbimine ei olnud seotud subjektiivse hedoonilise väärtuse muutustega, osalejad lihtsalt soovisid seda vähem (see tähendab, et nad kogesid sensoorset küllastust kujuteldava tarbimise järel)58. Need tulemused näitavad, kui kergesti on toidu stimuleeriv väärtus lahutatud absoluutsetest hedoonilistest omadustest58ning näitavad kõrgema astme koore aju keskuste tähtsust, mis on seotud vaimsete esindustega, andes iga toiduaine suhtelise motivatsiooni väärtuse. Võttes arvesse OFC võtmerolli toidu väärtuse määramisel59need ja nendega seotud järeldused näitavad, et OFC-funktsiooni katkestamine võib põhjustada toidule stimuleeriva väärtuse sobimatut omistamist, mille tulemuseks on kaalutõus60. Kooskõlas selle võimalusega on inimeste rasvumine seotud OFC metabolismi märgatava puudujäägiga60. Peale selle vallandab OFC ja insula atroofiat põhjustav frontotemporaalne dementsus maitsva toidu ülekuumenemist inimestele.61. Hiljuti näidati, et mu opioidiretseptorite aktiveerimine OFC-s põhjustab rottidel hüperfagiat62. See viitab sellele, et kohalik opioidiretseptori ülekanne OFC-s62, mis võib mõjutada allavoolu toitevoolu aktiivsust striatumis (vt allpool), reguleerib toitumisharjumusi.

OFC võib mängida olulist rolli ka motivatsiooni väärtuse määramisel kokaiinile ja teistele kuritarvitamisele kuuluvatele ravimitele. OFC keemiline inaktiveerimine muutis rotid tundmatuks erinevate suukaudse manustamise jaoks kättesaadavate kokaiini ühikdooside suhtelise tugevdamise väärtuse muutuste suhtes63. OFC kahjustused blokeerivad ka ravimipaariga seotud keskkonnamõjude võimet, mis ennustavad maitsvat toitu või ravimi kättesaadavust otsida käitumist.64 65Võib-olla katkestades toidu või ravimiga seotud märkide omastamise66. Intravenoosse kokaiini eneseanalüüsi käitumine rottidel või korduv kokkupuude amfetamiiniga tekitab OFC-s struktuurse ja funktsionaalse muutuse, mis korreleerus OFC-sõltuva kognitiivse jõudluse puudujääkidega67 68. Nende ja sarnaste tulemuste põhjal on välja pakutud, et narkootikumide põhjustatud OFC remodelleerumine võib aidata üleminekul kontrollitud kontrollimatult uimastitarbimisest sõltuvuses67 69. Põhilised molekulaarsed mehhanismid, mis soodustavad OFC düsfunktsiooni, on hakanud esile kerkima. Rottidel suurendab kokaiini või alkoholi tahtlik tarbimine transkriptsioonifaktori ΔFOSB ekspressiooni OFC-s70. See FOSB ekspressiooni suurenemine OFC-s suurendab impulss-sarnase käitumise suurenemist, mida täheldatakse kroonilise kokaiini iseseisva manustamise ajal.71. Kuna arvatakse, et impulsiivse valiku suurenemine suurendab sõltuvust haavatavusest, võib narkootikumide põhjustatud ΔFOSB suurenemine OFC-s põhjustada sõltuvuse arengut. Seetõttu on oluline kindlaks määrata, kas maitsva toidu ülekasutamine suurendab sarnaselt OFF-i AFOSB ekspressiooni ja kas see mõjutab haavatavust rasvumise suhtes.

Mesostriaalne süsteem rasvumise ja sõltuvuse osas

OFC-s ja muudes kortikaalsetes struktuurides töödeldava maitsva toidu sensoorsete omadustega seotud teave edastatakse striatumi toitumisega seotud ahelatele, eriti nn hedoonilistele kuumadele kohtadele NAc kestapiirkonnas. Hedoonilised kuumad kohad accumbensis projitseerivad ja kontrollivad külgmiste hüpotalamuse ja pallidaalsete ajupaikade aktiivsust. Need striatohüpotalamuse ja striatopalliidi süsteemid, mida reguleeritakse lokaalselt opioidide ja endokannabinoidide signaalimise ning mesoakumbeenide ja nigrostriataalsest sisendist tuleneva dopamiini ülekandega, kontrollitakse reageerimist keskkonna stiimulitele, mis ennustavad toidu kättesaadavust ja maitset, lähenemisviisi käitumist ja ergutava väärtuse omistamist maitsvale toidule1.

Lisaks maitsva toidu sensoorsetele omadustele mängib striatum ka olulist rolli toidu metabolismi post-inaktiveeriva toime reageerimisel.72. Täpsemalt võib makroelementide vabanemine energiatihedast toidust aktiveerida metaboolseid signaaliülekande radasid sisikonnas ja seeläbi stimuleerida dopamiini sisendeid striatumi toiteahelatele, sõltumata toidu sensoorsetest omadustest.73 74. Funktsionaalne transientne retseptori potentsiaalne kanali alamperekond 5 (TRPM5) on vajalik magusate, kibe ja aminohapete (umami) maitseainete tuvastamiseks75. Maitse-pime Trpm5 väljalülitatud hiired ei näita eelistatult sahharoosi üle veega, kui neid lühidalt valitakse mõlema lahuse vahel73 74, mis kinnitab nende suutmatust avastada magusa maitsega lahendusi. Kuid kui Trpm5 väljalülitatud hiirtel võimaldati korduvalt pikemat juurdepääsu veele või sahharoosi lahjendustele diskreetsetes kohtades testimiskeskkonnas ning seeläbi võis seostada vee või sahharoosi allaneelavat toimet nende tarbiva käitumisega, nad näitasid selgelt sahharoosilahuste eelistamist. Oluline on see, et Trpm5 väljalülitatud hiired ei ole eelistanud mitte-kalorset magusainet sukraloosi samades testitingimustes, näidates, et sahharoosi post-inertive kalorite toime oli vastutav sahharoosi eelistamise eest knockout-hiirtel73 74. Sahharoos suurendas dopamiini tasemeid. \ T Trpm5 hiired73 74, mis viitab sellele, et mitte-maitsvad metaboolsed signaalid olid väljalülitatud hiirtel piisavad, et stimuleerida keskmist aju dopamiini neuroneid, mis eelistavad kalorite tihedat lahendust. Põnevalt Trpm5 keele kanalid reguleerivad ka nikotiini ja alkoholi maitsetundlikkust ning aitavad kaasa nende soovide tarbimisele76 77. See viitab sellele, et lisaks nende otsesele tegevusele ajus aitab sensoorne teave, mis on seotud sissehingatavate või suukaudselt tarbitavate ravimitega, kaasa nende kuritarvitamisele.

Dopamiiniretseptoritest allavoolu asuvad signaalitegurid. Maitsvad toidud või kuritarvitatavad ravimid ning nende vihjeks ennustavad keskkonnaalased märgid suurendavad dopamiini ülekannet striatumis, mõjutades seega striatohüpotalamuse ja striatopallide ahelaid, mis kontrollivad toidu ja kuritarvitatavate ravimite hedoonilisi ja stimuleerivaid omadusi1. Striatsiini dopamiini ülekande tähtsust ülekaalulisuses, sealhulgas konstitutiivsete ja dieedi poolt põhjustatud muutuste mõju dopamiini retseptori funktsioonile, on üksikasjalikult läbi vaadatud mujal1, 12 78. Siin keskendutakse esilekerkivatele tõenditele, mis näitavad, et kuritarvitamise ja maitsva toidu ravimid lähevad kokku tavaliste rakusiseste signaaliülekandekaskaadidega striatumis ja keskjoones dopamiini neuronites, mis tekitavad striatumi, mis aitab kaasa narkomaaniale ja rasvumisele (Joon. 4). Kokaiin ja teised kuritarvitavad ravimid suurendavad ΔFOSB ekspressiooni kogu striatumis, eriti D1i dopamiini retseptoris ja dünorfiini ekspresseerivates keskmistes närvirakkudes. otsene tee79. Lisaks suurendab ΔFOSB järkjärguline kogunemine striatumis ravimi tarbimisele reageerimisel nende motivatsiooniomadusi, mis arvatakse kaasa narkomaania arengule.80. Huvitav on see, et 21-i nädala alguses postnataalse arengu järgselt (postnataalsed 28 – 1) rasvase dieediga kokku puutunud hiired olid eelistanud täiskasvanueas rasvade tarbimist dieedil81ja see suurenenud eelistus kalorite tiheduse suhtes oli seotud dopamiini retseptori signalisatsiooni intratsellulaarsete molekulaarsete muundurite muutustega.81. Täpsemalt, nende hiirte NAc-s suurenesid FOSB tasemed81. Samamoodi avastati täiskasvanud hiirtel, kellel lubati süüa maitsvaid kõrge rasvasisaldusega või sahharoosi dieeti, suurenenud ΔFOSB ekspressiooni striatumis82 83 84ning see toime oli seotud motivatsiooniga maitsvate dieedide tarbimiseks. Lisaks näitasid hiired, kellel oli piiratud juurdepääs toidule ja mis olid seetõttu näljased ja väga motiveeritud toitu tarbima, samuti suurenenud striatsi ΔFOSB ekspressiooni85.

Joonis 4 | Intratsellulaarsed signaaliülekande kaskaadid striatumi ja mesoaccumbens'i dopamiini rajal, mis reguleerivad toidu tarbimist ja narkootikumide kasutamist.

Joonis 4: intratsellulaarne signalisatsioonikaskaad striatumi ja mesoaccumbens'i dopamiini rajal, mis reguleerivad toidu tarbimist ja narkootikumide kasutamist. Kahjuks ei saa me selle jaoks pakkuda kättesaadavat alternatiivset teksti. Kui vajate abi selle pildi kasutamiseks või teksti kirjelduse saamiseks, võtke palun ühendust npg@nature.comLeptiini, insuliini ja aju pärineva neurotroofse teguri (TRKB) retseptorid ekspresseeritakse ventral tegmental area (VTA) dopamiini neuronitel, kus nad reguleerivad fosfinoosiidi 3-kinaasi (PI3K) –seriini / treoniini kinaasi AKT-imetaja sihtmärki ( mTOR) signalisatsioonikaskaad. Leptiin võib reguleerida ka JAK-STAT (Januse kinaasi-signaali muundurit ja transkriptsiooni aktivaatorit) signalisatsioonirada. Dopamiini homeostaasi säilitamiseks on vaja leptiini, insuliini ja BDNF signaaliülekannet, tõenäoliselt PI3K signalisatsioonikaskaadi kaasamise kaudu. Samuti on kokaiini kuritarvitamise ravimid võimelised suurendama PI3K-AKT – mTOR signaaliülekannet keskmise aju dopamiini neuronites. Insuliiniretseptorid ekspresseeruvad tõenäoliselt ka dünamiiniterminalidel tuuma accumbensis ja postünaptiliselt keskmistel närvirakkudel, mis ekspresseerivad vastavalt kas dopamiini D1 või D2 retseptoreid, nn otseseid ja kaudseid rada neuroneid. Insuliiniretseptorid soodustavad dopamiini vabanemist ja suurendavad dopamiini transporteri (DAT) aktiivsust ning mängivad seega olulist osa dopamiini homöostaasis. See tegevus aitab tõenäoliselt kaasa insuliini küllastumisega seotud toimingutele ja selle võimele vähendada maitsvat toidutarbimist. Seevastu stimuleerivad kõik peamised kuritarvitamise ravimid dopamiini vabanemist akumeenidesse, mis on nende motivatsiooniliste omaduste seisukohalt kriitiline. Dopamiini signaaliülekanne akumulaatorites moduleerib AFOSB, tsüklilise AMP-reageeriva elemendi siduva valgu (CREB), valgu fosfataasi 1-i reguleeriva alamüksuse 1B (DARPP32) ja tsükliin-sõltuva kinaasi 5 (CDK5) signaaliülekannet aktiivsust keskmistes närvirakkudes ja mõjutab seega toidu ja sõltuvust tekitavate ravimite motivatsioonilised omadused. Neuropeptiidid, mis on toodetud külghüpotalamuses (LH), võivad samuti moduleerida VTA dopamiini ja striatu neuronite aktiivsust. LH neuronid, mis toodavad hüpokretiini (tuntud ka kui oreksiin), projektivad VTA-sse ja reguleerivad VTA dopamiini neuroneid ja nende reageerivust maitsvatele toitudele ja sõltuvust tekitavatele ravimitele. LH neuronid, mis toodavad melaniini kontsentreeriva hormooni (MCH) projekti akumuleeruvatele ja kontrollivad toidu ja sõltuvust tekitavate ravimite motivatsioonilisi omadusi ning samuti keskmise teravusega neuronite reageerimisvõimet selles piirkonnas ekspresseeritud MCH retseptorite kaudu. On näidatud enamiku peamiste sõltuvust tekitavate ravimiklasside toimekohtad (näidatud punaste kastidega). IRS, insuliini retseptori substraat; HCRTR1, hüpokretiini retseptori tüüp 1; S6K, ribosomaalne valk S6 kinaas β1.


ΔFOSB transgeenne üleekspressioon striatumis, eriti otseliini neuronites, andis suurema vastuse toiduhüvitistele vastavalt fikseeritud ja progressiivne suhe see tähendab, et ΔFOSB suurendab toidu motivatsiooni86. Need leiud on silmapaistvalt sarnased fikseeritud ja progresseeruva tugevdusgraafikuga kokaiinile reageerimise tõhustatud vastustega, mis on põhjustatud ΔFOSB striatali üleekspressioonist87. Maitsva kõrge rasvasisaldusega dieedi tarbimine võib normaliseerida paljusid dopamiiniretseptoriga seotud signalisatsioonikaskaadide puudujääke ΔFOSB üleekspresseerivate hiirte striatumis88. Need puudujäägid hõlmavad tsüklilise AMP-reageeriva elemendi transkriptsiooniteguri (CREB), 1-valgufosfataasi 1 (DARPP32) ja ajupõhise neurotroofse teguri (BDNF) vähenemist88. Lisaks vähenes dopamiini tootmise ja vabanemise markerid, eriti türosiini hüdroksülaas, kiirust piirav ensüüm dopamiini tootmisel ja dopamiini transportervalk (DAT) ΔFOSB- ventral tegmental area (VTA) -striatum teljel. hiirte üleekspresseerimine88viitab sellele, et ΔFOSB-üleekspresseerivad hiired on vähendanud dopamiini tootmist keskjoones süsteemides ja vähendanud dopamiini vabanemist striatumisse. Tõenäosust striatuse dopamiini ülekandumise kohta ΔFOSB-üleekspresseerivates hiirtes leevendati 6-nädalatele suure rasvasisaldusega dieedi kasutamisega88. See viitab sellele, et maitsev toit võib nendes hiirtes olla motiveeritud, sest see võib normaliseerida dopamiini signalisatsiooni puudujääke. Kokkuvõttes näitavad need andmed tugevalt, et striat ΔFOSB signalisatsioon kontrollib toidu ja narkootikumide kuritarvitamise motivatsiooni. Oluline on siiski märkida, et kaalutõus on sarnane metsiktüüpi ja ΔFOSB-üleekspresseerivate hiirte puhul, kellel on juurdepääs standardsele lehmale või suure rasvasisaldusega dieedile88. Seetõttu on intrigeeriv võimalus, et kalorikasutus või muud ainevahetuse aspektid võivad suureneda ΔFOSB-üleekspresseerivates hiirtes, et kompenseerida nende suurenenud motivatsiooni toitu otsida, mis on veel katsetamata võimalus.

Teised dopamiiniretseptori signalisatsiooni komponendid striatumis reguleerivad ka mõlema kuritarvitamise ja toidu motiivide omadusi. Näiteks tsükliin-sõltuva kinaasi 5 (CDK5) ekspressiooni striatumis reguleerib ΔFOSB ja kokaiin89 90. CDK5i signaaliülekande farmakoloogiline või geneetiline katkestamine striatumis suurendab hiirte kokaiini tasu91 92. See viitab sellele, et ravimi poolt indutseeritud CDK5 ekspressiooni suurenemine striatumis võib olla adaptiivne reaktsioon aju tasu ahelates, et võidelda kokaiini mõjudega ja seega kaitsta sõltuvust93. CDK5i signaaliülekande häirimine ajus suurendab ka toidu stimuleerivat motivatsiooni92, mis viitab taas sellele, et striatumis levinud biokeemilised mehhanismid reguleerivad sõltuvust tekitavate ravimite ja toidu motivatsiooni. Lõpuks on teada, et D1 dopamiini retseptori signaalimise aktiveerimine striatumis põhjustab DARPP32i defosforüülimise seriinijäägil 97. Seriini 97i asendamine alaniiniga, takistades seeläbi DARPP32i fosforüülimise vahendatud reguleerimist selle saidi kaudu, põhjustab sügavat tundlikkuse vähenemist kokaiini ja toidu hüvede motivatsiooniliste omaduste suhtes94. Kokkuvõttes annavad need tähelepanekud veenvaid tõendeid selle kohta, et sarnased dopamiiniga aktiveeritud signalisatsioonikaskaadid kontrollivad kuritarvitamise ja toiduga seotud ravimite motivatsioonilisi omadusi ning et nende kaskaadide katkestamine võib aidata kaasa rasvumise või sõltuvuse tekkimisele.

Neuropeptiid ja hormonaalne signalisatsioon

Lisaks dopamiiniretseptori aktiveerimisega seotud allapoole suunatud signalisatsioonijärgsetele sündmustele võivad maitsvad toidud ja kuritarvitatavad ravimid põhjustada neuroplastilisust striaalsete toiteahelate kaudu energia tasakaalu hormonaalsete ja neuropeptiidide regulaatorite kaudu. Kaks peamist neuropeptiidi, mis on toodetud külghüpotalamuses ja mis teadaolevalt moduleerivad striataalset toitumisahelat ja dopamiini sisestamist nendesse radadesse, on melaniini kontsentreeriv hormoon (MCH) ja hüpokretiin (tuntud ka kui oreksiin). MCH ja hüpokretiini toodetakse külgsuunas hüpotalamuses95 - aju piirkond, mis on seotud nii toitumiskäitumise kui ka tasu töötlemise reguleerimisega ning MCH või hüpokretiini signaaliülekande suurenemisega stimuleerib toitumiskäitumist96 97. Huvitav on see, et hüpokretiini neuronite geneetiline ablatsioon külghüpotalamuses põhjustab hiirte ülekuumenemist, kaalutõusu ja rasvumist98, mis viitab sellele, et hüpokretiini ülekanne mängib toidu tarbimise ja kaalutõusu reguleerimisel keerulist rolli. MCH retseptorid ekspresseeritakse NAc-s, kusjuures nende retseptorite aktiveerimine stimuleerib toitumisharjumusi99 ja inhibeerib NAc neuronaalset põletamist100. Need toimed hõlmavad tõenäoliselt adenülüültsüklaasi aktiivsuse vähenemist ja sellest tulenevat CREB aktiivsuse vähenemist ning AMPA glutamaadi retseptori alaühiku 1 (GluR1) pinna ekspressiooni vähenemist.100. MCH retseptori signaaliülekande katkestamine NAc-s blokeerib kokaiini stimuleeriva ja konditsioneeritud tasu mõju hiirtel101. Lisaks vähendab MCH retseptori signaaliülekanne NAc-s ka intravenoosset kokaiini enese manustamist ja blokeerib retsidiivi sarnast käitumist101. Hüpokretiini sisaldavad neuronid ulatuvad hüpotalamuse külgsuunas VTA-le, kus hüpokretiini retseptori tüüp 1 (HCRTR1; tuntud ka kui oreksiini retseptori tüüp 1) mängib võtmerolli mesolimbilise dopamiini ülekande reguleerimisel ja mitmesuguste kuritarvitamise ja toiduga seotud ravimite rahuldavate omadustega tõenäoliselt PKC-sõltuvate signalisatsioonikaskaadide reguleerimise kaudu102 103 104. Kokkuvõttes on toitumisega seotud neuropeptiididel, nagu MCH ja hüpokretiinil, oluline roll toidu tarbimise ja narkootikumide kasutamise kontrollimisel tasustamissüsteemi aktiivsuse muutmise kaudu ning tõenäoliselt aitab see kaasa rasvumise ja sõltuvuse arengule.

Leptiini signaaliülekanne ventral tegmental piirkonnas. Lisaks hüpotalamuse neuropeptiididele võivad sisikonnas toodetud söögiisu hormonaalsed regulaatorid moduleerida aju tasuvust. Näiteks võib kõhuga ja kõhunäärmes toodetud ghreliin suurendada söögiisu ja toidu tarbimist. Ghrelin toimib osaliselt, stimuleerides keskmist aju dopamiini ülekannet ja suurendades seeläbi toidu või narkootikumide kuritarvitamise motivatsiooni105. Teine peamine energia tasakaalu hormonaalne regulaator, mis moduleerib aju tasuvust, on leptiin. Kaasasündinud leptiini puudulikkus põhjustab suurenenud striatumi aktivatsiooni vastusena toiduainetele106ja leptiini asendusravi nõrgestab nende indiviidide poolt teatatud toiduomaduste patoloogilist aktivatsiooni106. Leptiin võib moduleerida striataalset reaktsiooni toidule, kontrollides mesolimbilisi dopamiini radu. Leptiini retseptorid ekspresseeritakse keskjoonel dopamiini neuronitel107 108 109ja leptiini infusioon VTA-s inhibeerib dopamiini neuronite aktiivsust109, vähendab toidu tarbimist109 110 111 ja indutseerib üldist tundlikkuse vähenemist tasuvusele rottidel111. Vastupidi, leptiini retseptorite lõhkumine VTA-s rottidel suurendab maitsvat toitu109 ning parandab toidu motiveerivaid omadusi112. Hüpotalamuse vooluringides on JAK-STAT (Januse kinaasi-signaali muundur ja transkriptsiooni aktivaator) kaskaad peamine viis, mille kaudu leptiin annab märku oma anoreksigeenne mõju113. Leptiini infusioon VTA-s annustes, mis vähendavad toitumisharjumusi, aktiveerib JAK-STAT kaskaadi109 110ning JAK-STAT-i signaaliülekande pärssimine VTA-s nõrgendab leptiini anoreksigeenseid toimeid110. Krooniline kokaiiniravi on osutunud potentsiaalsele JAK-STAT signaalile VTA-s114. Seetõttu on tehtud ettepanek, et kokaiinist põhjustatud JAK-STAT-i signaalide võimendamine VTA-s võib aidata kaasa kokaiinisõltuvuse aluseks olevate aju premeerimisringide pikaajalisele kohanemisele. Lisaks on leptiinitaolisel viisil tegutsedes võimalik, et kokaiini põhjustatud JAK-STAT-i signaalide suurenemine VTA-s võib aidata kaasa ravimi anoreksügeensetele omadustele.

Insuliini signaalimine ventraalses tegmentaalses piirkonnas. Insuliin on veel üks hormonaalne energiatasakaalu regulaator, mis võib mõjutada toidu tarbimist, moduleerides striataalseid toitumisahelaid ja keskmist aju dopamiini sisendit nendes ringlustes. Insuliin aktiveerib insuliiniretseptori ja signaalikaskaadi, mis hõlmab insuliini retseptori substraadi (IRS) vahendatud fosfoinositiidi 3-kinaasi (PI3K) aktiveerimist. PI3K aktiveerib seejärel türosiin-proteiinkinaasi BTK (tuntud ka kui ATK), mis aktiveerib seejärel imetajatel rapamütsiini (mTOR) sihtmärgi ja selle allavoolu efektor-ribosomaalse valgu S6 kinaasi β1 (S6K1). Insuliini retseptoreid ekspresseeritakse striaatumis115 ja keskmise aju dopamiini neuronitel107. Insuliini infusioon VTA-s vähendab rottide toidutarbimist111 116ja vastupidi, hiirte aju keskosa aju dopamiini neuronite insuliiniretseptorite selektiivne kustutamine põhjustab hüperfaagiat ja suurenenud kehakaalu tõusu võrreldes kontrollhiirtega117. Need toimed on seotud insuliini stimuleeritud PI3K signaali kadumisega dopamiini neuronites117. Diabeetilistel rottidel on dopamiini tase aju keskosas ja ajupoolkehas märkimisväärselt vähenenud ning nad on metamfetamiini premeerimisomaduste suhtes vähem tundlikud kui kontrollrotid, kellel on füsioloogiline insuliinitase118 119, näidates, et dopamiini ülekande säilitamiseks on vajalik insuliini signaliseerimine. Need andmed viitavad sellele, et VTA insuliiniretseptorite akuutne aktiveerimine võib vähendada dopamiini sisaldavate neuronite aktiivsust selles aju piirkonnas. Kuid näib, et insuliin toimib VTA-s neurotroofiliselt, kuna insuliini signaaliülekande häirimine põhjustab dopamiini ülekande defitsiiti.

BDNF-i ekspressiooni häirimine kogu aju piirkonnas või konkreetselt VTA-s põhjustab hiirtel hüperfaagiat ja kehakaalu tõusu, eriti kui neil on lubatud juurdepääs maitsvale kõrge rasvasisaldusega dieedile120, mis sarnaneb VTA insuliiniretseptorite koputamise mõjuga. Veelgi enam, BDNF tsentraalne kahanemine on seotud NAc dopamiini signaaliülekande sügava defitsiidiga, mis viitab sellele, et nagu insuliin, on ka BDNF hädavajalik mesolimbilise dopamiini signaalide piisava taseme säilitamiseks120. Huvitaval kombel on lisaks leptiini ägedale pärssivale toimele VTA dopamiini sisaldavatele neuronitele ja ülalkirjeldatud toitmiskäitumisele109 121, hüperfaagiline ob / ob hiirtel, kus leptiini signaaliülekanne on häiritud, on aju keskosa dopamiini neuronites madalam türosiini hüdroksülaasi tase, mis on dopamiini biosünteesi võtmeensüüm108. ob / ob Hiirtel on ka vähenenud dopamiini vabanemine NAc-s108 ja dopamiini somatodendriitsete vesikulaarsete varude vähenemine VTA-s122. Neid puudujääke dopamiini signaali ülekandmisel normaliseeritakse ravimisel eksogeense leptiiniga108. Need leiud koos viitavad sellele, et insuliin, BDNF ja leptiin, mis kõik võivad signaali anda PI3K – seriini / treoniini kinaasi AKT – mTOR kaskaadi kaudu, on vajalikud dopamiini sobivaks tootmiseks ja signaali edastamiseks. Puudujäägid nende tegevuses rikuvad mesoaccumbensi dopamiinisüsteemi ja suurendavad looma kalduvust maitsvat rasvarikast toitu liiga palju tarbida ja tekitada rasvumist. Erinevalt maitsva toidu motiveerivatest omadustest ja kehakaalu suurenemisest hiirtel, kellel on häiritud insuliini, BDNF-i või leptiini signaalimine VTA-s, näitavad need hiired tundlikkust kokaiini ja amfetamiini motiveeriva ja psühhomotoorse stimuleeriva toime suhtes.108 117. Lisaks nõrgestab PI3K – AKT – mTOR signaaliülekande kaskaadi vähendamine VTA-s, mis saavutatakse domineeriva negatiivse insuliini retseptori substraadi 2 (IRS2) valgu viiruse poolt vahendatud ekspressiooniga, hiirtel kokaiini ja morfiini tasuvust.123 124. Seega on võimalik, et insuliini, BDNF ja leptiini signaali katkestamine VTA-s mitte ainult ei suurenda kalduvust rasvumiseks, mis võib kajastada hedoonilist ülesöömist negatiivse afektiivse seisundi ületamiseks, mis on seotud aju keskosa dopamiini signaalide häirimisega1, kuid vähendab ka tundlikkust sõltuvusainete, näiteks kokaiini või morfiini, rahuldust pakkuvate omaduste suhtes.

Insuliini signaalimine striaumalas. Insuliin suurendab DAT ekspressiooni ja funktsiooni striaatumis kanoonilise IRS – PI3K raja kaudu125. Lisaks tugevdab insuliin kokaiini pärssivat toimet dopamiini vabanemisele striataalsetest viiludest - toime, mida blokeerib PI3K pärssimine125. Huvitaval kombel süvendab insuliini otsene infusioon NAc-s kokaiiniga ravitavatel rottidel impulsiivse taolise käitumise teket125, mõõdetuna viiel valikul jadareaktsiooni ajal. Selle ülesande kõrge impulsiivsuse tase ennustab teadaolevalt haavatavust rottidel kompulsiivselaadse kokaiini otsimise käitumise arendamisel126ja inimestel, kellel on konstitutiivselt kõrge impulsivus, on suurem risk narkomaania või rasvumise tekkeks127. Seega võib insultiivne signaal lokaalses striatumis mõjutada sõltuvust haavatavust IRS – PI3K – AKT – mTOR kaskaadi kaudu. Arvamust, et PI3K-AKT-mTOR kaskaadil on oma roll sõltuvuses, toetab ka tõdemus, et mTOR-i signaaliülekande farmakoloogiline pärssimine rapamütsiini abil, eriti NAc-s, vähendab kokaiini motiveerivat omadust rottidel ja hiirtel128. Viimaseks mängib PI3K – AKT – mTOR rada teadaolevalt olulist rolli pikaajalises depressioonis (LTD)129, protsess, mille käigus neuronite vaheline sünaptiline tugevus püsivalt väheneb. Striatal LTD sõltub ka endokannabinoidide ja metabotroopsete glutamaadi retseptori signaalide edastamisest ning mööduva retseptori potentsiaalse katioonikanali alamperekonna V-liikme 1 (TRPV1) kanalist, mis kõik teadaolevalt reguleerivad sõltuvust tekitavate ravimite rahuldust pakkuvaid omadusi ja motivatsiooni tarbida maitsvat toitu. Huvitaval kombel võib kokaiini iseseisvalt manustamisest loobumine põhjustada LTD indutseerimise puudulikkust striaatumis130 ja sellega kaasnev PI3K – AKT – mTOR signaalikaskaadi põhikomponentide striataalse ekspressiooni langus131. See LTD puudujääk taastub järk-järgult pikema perioodi vältel hoidumast rottide kokaiini ise manustamiskäitumisest130. Kui aga striataalset LTD-d ei taastata pärast pikemaajalist kokaiini kättesaadavust, on see seotud sõltuvuslaadse käitumisega.130. Lõpuks on nn lääne dieedil, milles on palju rafineeritud suhkruid ja rasvu, omega 3 rasvhapete puudus ja seetõttu on rasvunud inimestel sageli selle olulise toitaine puudus132. Hiirte Omega 3 defitsiit põhjustab silmatorkavas silmatorkavat defitsiiti LTD-s132, mis viitab sellele, et toitumisvaegusest tulenevad striataalsed LTD puudujäägid võivad aidata kaasa narkomaania ja rasvumise tekkele.

Põletik rasvumise ja narkomaania korral

Uued tõendid viitavad sellele, et PI3K – AKT – mTOR-sõltuva LTD indutseerimine ajus sõltub kriitiliselt kaspaasist 3 - signaalimolekulist, mis osaleb põletikus ja apoptoosis. Täpsemalt, NMDA retseptorite aktiveerimine vastusena sünaptilisele aktiivsusele suurendab rakusisese kaltsiumi taset, mis aktiveerib kaltsiumist sõltuva fosfataasi kaltsineuriini133. See suurendab omakorda tsütokroomi vabanemist c mitokondritest mehhanismi kaudu, mis sõltub proapoptootilistest teguritest BCL-XL (rakusurma BCL2 antagonist), XIAP (bakuloviiruse IAP korduvvalk 4) ja apoptoosi regulaatorist BAX133 134. Tsütokroom c omakorda aktiveerib kaspaasi 3, mis seejärel reguleerib AMPA retseptori subühikute pinnaekspressiooni ja indutseerib LTD AKT raja kaudu133 134. Oluline on see, et kaspaas 3 mängib võtmerolli aju põletikulises signalisatsioonis, sealhulgas striataalses ja keskmises aju dopamiini saitides135 136, mis viitab sellele, et aju põletikulised rajad võivad aidata kaasa ka narkomaaniale ja rasvumisele.

Tuumafaktor-KB annab märku rasvumisest ja sõltuvusest. Põletikuliste signaalikaskaadide käivitamine käivitab tuumafaktori-KB (NF-κB), transkriptsioonifaktori, mis suurendab põletikuliste tsütokiinide ja teiste geenide transkriptsiooni, mis osalevad raku reageerimisel kahjustustele, infektsioonidele ja stressile (Joon. 5). Adipotsüüdid toodavad hulgaliselt põletikulisi tsütokiine ja rasvumine on tavaliselt seotud perifeersete kudede kroonilise põletikuseisundiga137. Põletik ajukohtades, mis on seotud toidutarbimise reguleerimisega, võib mängida rasvumise tekkes võtmerolli. Hiirtel, kellel on lubatud tarbida rasvasisaldusega dieeti, ja ülekaalulistel ob / ob hiired, NF-κB kinaasi alaühiku β (IKKB) inhibiitorid - NF-κB signaaliülekanne on mediobasaalse hüpotalamuse (MBH) neuronites ebanormaalselt suurenenud138. Veelgi enam, IKKB – NF-KB signaaliülekande geneetiline häire MBH-s ja konkreetselt selle saidi agouti-seotud peptiidide (AgRP) neuronites (Joon. 1), kaitseb hiired rasvumise eest, kui neil on lubatud süüa rasvasisaldusega dieeti138, arvestades, et IKKB – NF-κB signaaliülekande ektoopiline aktiveerimine MBH-s käivitab tsentraalse insuliini- ja leptiiniresistentsuse (rasvumise peamised füsioloogilised tunnused)138. Olulise adaptervalgu MYD88 ajuspetsiifiline kustutamine, mille kaudu aktiveerivad tasulised retseptorid (kaasasündinud immuunsussüsteemi põhikomponendid) NF-κB signaaliülekannet, kaitseb hiirt kaalu suurenemise eest ja leptiiniresistentsuse arendamist rasvarikka dieedi tarbimisel.139, toetades täiendavalt aju põletikuliste signaalide rolli rasvumise korral. Lisaks ülesöömisele võib tugevdatud NF-κB signaalide edastamine hüpotalamuses, eriti MBH POMC neuronites, esile kutsuda ka muid rasvumisega seotud häireid, näiteks hüpertensiooni140. Rasvumist seostati ka põletikuga ekstrahüpotalamuse ajukohtades, mis on seotud toitmiskäitumise hedooniliste aspektidega. MRT abil näidati, et rasvunud inimestel on OFC krooniline põletik - oluline aju sait, mis osaleb maitsva toidu stimuleeriva väärtuse omistamisel (vt eespool)141. Selle avastuse põhjal tehti ettepanek, et põletik kortikaalsetes ajukohtades ning võib-olla ka limbilistes, striaatiaalsetes ja keskmistes ajukohtades, mis on seotud maitsva toidutarbimise reguleerimisega, võib aidata kaasa rasvumise tekkele.

Joonis 5 | Tuumafaktori-KB signaalimine ja selle reguleerimine SIRT1 abil.

Joonis 5: tuumafaktori-KB signaalimine ja selle reguleerimine SIRT1 abil. Kahjuks ei saa me sellele kättesaadavat alternatiivset teksti pakkuda. Kui vajate selle pildi saamiseks või tekstikirjelduse saamiseks abi, pöörduge aadressil npg@nature.comImpatoorsed, põletikulised ja stressisignaalid juttkehas lähenevad tuumafaktori-KB (NF-KB) kinaasi alaühiku β (IKKB) inhibiitorile. Neuronaalne aktiivsus, mis käivitatakse vastusena kokaiini, neurotropiinide või glutamaadi ülekandele, aktiveerib ka IKKB. Seejärel fosforüülib IKKB IκB. IκB on peamine inhibeeriv faktor, mis säilitab NF-κB (tavaliselt dimeerne kompleks, mis koosneb alamühikutest p65 ja p50) tsütoplasmas ja hoiab ära selle aktiveerimise ja tuuma ümberpaigutamise. IKB fosforüülimine IKKB abil viib IκB üldkvalifikatsiooni ja proteolüüsi, võimaldades NF-κB vabalt liikuda tuuma. IκB-d võivad fosforüülida ka muud kinaasid, mis on seotud sünaptilise plastilisuse, narkomaania ja toitumiskäitumisega, sealhulgas RAF proto-onkogeeni seriini / treoniini proteiinkinaas (RAF1), proteiinkinaas A (PKA), kaseiini kinaas 2 (CK2), valk kinaas C (PKC) ja kaltsiumist / kalmoduliinist sõltuv II tüüpi proteiinkinaas (CaMKII). Tuumas seondub aktiveeritud NF-κB NF-κB-reageerivate geenide promootorites nagu histooni deatsetülaasid (HDAC), CREB-siduv valk (CBP) ja p300 reageerimiselementidega. Peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud retseptor-y (PPARy) avaldab põletikuvastast toimet NF-KB aktiivsust pärssiva toime kaudu, tõenäoliselt eraldades transkriptsiooni võtme-aktiivsed aktivaatorid nagu p300 ja CBP. Samamoodi on NAD-sõltuval deatsetülaasi sirtuiinil 1 (SIRT1) põletikuvastane toime tänu oma võimele deatsetüülida NF-κB p65 subühikut ja pärssida selle aktiivsust. Ac, atsetüül; NEMO, NF-KB oluline modulaator; Ub, ubikvitiin.


Kokaiin ja muud kuritarvitamise ravimid võivad samuti põhjustada ajus põletikulisi reaktsioone. Hiirtel aktiveerib kokaiin NAc-s NF-KB signaaliülekande142 143, mis suurendab BDNF taset ja suurendab tundlikkust kokaiini premeerimise suhtes142. Kokaiini poolt indutseeritud NF-κB signaalimine põhjustas NAc-s ka struktuurseid ümberkujundeid, mille tagajärjel suurenes dendriitiliste selgroogude arv NAc-neuronites142, mis võib olla kohanemisvastus, mis suurendab sõltuvust haavatavust142. Lisaks kokaiinile aktiveerib alkoholi tarbimine ajus ka NF-κB signaaliülekandeid ja on arvatud, et see aitab kaasa alkoholismi arengule144.

SIRT1 rasvumise ja sõltuvuse käes. Arvestades NF-κB signaali edastamise olulisust kehakaalu suurenemises ja ravimite tasustamises, pole ehk üllatav, et NF-κB signaaliülekannet reguleerivad valgud - näiteks NAD-sõltuv deatsetülaas sirtuiin 1 (SIRT1) - on seotud ka rasvumise ja narkomaaniaga. . SIRT1il on põletikuvastane toime, peamiselt p65 NF-κB subühiku deatsetüülimise ja pärssimise kaudu145. Geneetiline varieeruvus SIRT1 geeni seostatakse madalama KMI skooriga inimestel145ja SIRT1 geneetiline ablatsioon hüpotaalamuse POMC neuronites suurendab hiirte haavatavust dieedist põhjustatud rasvumise suhtes, vähendades energiakulu146. Kokaiin suurendab SIRT1i ekspressiooni striaatumis147 ja resveratrooli indutseeritud SIRT1 aktiivsuse suurendamine parandab kokaiini motiveerivaid omadusi147. Need leiud viitavad sellele, et hüpotalamuses ja striaatumis olev SIRT1 reguleerib vastavalt toidu ja ravimite tarbimist. Huvitav on teada saada, kas need toimingud on seotud NF-κB signaliseerimisega ja kas SIRT1i aktiivsus striaatumis reguleerib ka maitsva toidu hedoonilisi omadusi.

Uued väljavaated rasvumise ja sõltuvuse uurimisel

Uute vaatluste ahvatlevad tulemused annavad pilgu uutele süsteemidele ja bioloogilistele protsessidele, mis võivad samuti olla seotud rasvumise ja sõltuvusega. Näiteks ööpäevased rütmid võivad mõjutada aju hüvitussüsteemide tundlikkust ja seeläbi reguleerida toitumisharjumusi ja narkootikumide kasutamist. Transkriptsioonifaktorid CLOCK ja BMAL1 on tsirkadiaanliku põhikella põhikomponendid, mis paiknevad hüpotalamuse suprachiasmatic tuumas (SCN). CLOCK mutantsed hiired on rasvunud148, on kokaiini tasustamise suhtes tundlikumad kui metsikut tüüpi hiired ja näitavad aju keskosa dopamiini neuronite suuremat erutuvust149. Seetõttu on huvitav kindlaks teha, kuidas CLOCK-BMAL-i poolt reguleeritud geenid mõjutavad toidu ja ravimite tarbimist.

RNA redigeerimine on transkriptsioonijärgne protsess, mille käigus adenosiinijäägid redigeeritakse küpse mRNA transkriptide järjestuses inosiiniks, mis võib põhjustada transleeritud valgu aminohapete koodi muutusi150. RNA redigeerimist katalüüsivad kaheahelalised RNA-spetsiifilised adenosiini deaminaasid (ADAR) ja võib-olla kõige tuntum mRNA transkript, mida ajus RNA redigeeritakse, on serotoniin 2C (5-HT2C) retseptor151. ADAR2i aktiivsuse häirumine hiirtel (ADAR2 muudab teadaolevalt AMPA ja kainaadi glutamaadi retseptori alaühikuid) põhjustab hiirtel hüperfaagiat ja rasvumist. Lisaks kontrollib 52HT redigeerimist väike nukleolaarne RNA HBII 52C retseptorite152ja HBII 85 kromosomaalsed mikrodeletsioonid aitavad kaasa neurodevelopmental häire Prader – Willi sündroomi tunnustele153, mille peamine sümptom on rasvumine. MikroRNA-d osalevad ka geeniekspressiooni transkriptsioonijärgses regulatsioonis ja ilmneb mikroRNA-de võtmeroll kokaiini motiveerivate omaduste reguleerimisel rottidel ja hiirtel154. Neil on ka suur mõju adipogeneesile, glükoosi metabolismile ja insuliini signaliseerimisele. Siiski on väga vähe teada rollist söötmiskäitumises.

Insuliini sensibiliseerivate ainetena kasutatakse 2 tüüpi diabeedi raviks peroksisoomi proliferaatoriga aktiveeritud γ (PPARγ) agoniste, näiteks rosiglitasooni (Avandia; GlaxoSmithKline plc). PPARy reguleerib ka adipogeneesi ja PPARy agonistide üks peamisi kõrvaltoimeid on kehakaalu tõus, eriti suunatud ajus ekspresseeriva PPARy suhtes155 156. PPARy interakteerub teadaolevate ravimite tarbimise regulaatoritega, sealhulgas NF-κB (Joon. 5), SIRT1 ja CDK5 ning PPARy agonistid vähendavad alkoholitarbimist ja nõrgendavad retsidiivitaolist käitumist157. Seetõttu on oluline mõista täpseid mehhanisme, mille kaudu PPARy ja muud tuumahormooni retseptorid reguleerivad toidu ja ravimite tarbimist, ning teha kindlaks, kas nad toimivad samadel signaalide radadel.

Lõpuks vähendavad kuritarvitamine täiskasvanute näriliste ajudes neurogeneesi - protsessi, mille käigus sünnivad ja küpsevad uued neuronid158. Sarnaselt suureneb hiirtel hambumusjärgses värskelt sündinud neuronite apoptoos - protsess, mis võib reguleerida lõhnaga seotud mälu.159. See viitab sellele, et haistmissibula ja võib-olla ka teiste ajupiirkondade neurogenees võib aidata kaasa toitumisharjumuste ja uimastitarbimise aspektidele. Seetõttu on oluline uurida aju neuroplastilisuse ja geeniregulatsiooni tekkivate mehhanismide panust toitumiskäitumise hedoonilistesse aspektidesse ja sõltuvust tekitavate ravimite rahuldust pakkuvatesse omadustesse.

kokkuvõte

Nagu käesolevas ülevaates käsitletakse, reguleerivad paljud samad ajusüsteemid toidu tarbimist ja narkootikumide tarvitamist ning sarnaseid adaptiivseid reaktsioone võivad aju premeerimissüsteemides esile kutsuda kuritarvitused ja maitsvad toidud. Selle tulemusel mõistetakse rasvumist nüüd sageli sundliku tarbimisharjumuse vormina, sarnaselt narkomaaniaga. Seega võib meie arusaam narkomaania neurobioloogilistest mehhanismidest pakkuda heuristilist raamistikku rasvumise motiveerivate tegurite dešifreerimiseks. Ja nüüd pannakse palju rõhku maitsva toidu mõju määratlemisele uimastisõltuvusega seotud aju premeerimisringidele. Siiski tasub sõltuvusravimite tarbimise reguleerimisel arvestada ka vastupidist suhet, mis eksisteerib hüpotalamuse homöostaatiliste toitmisahelate ja ajutüve vahel. Nikotiin ja muud kuritarvitamise ravimid võivad stimuleerida hüpotalamuse toitumisringe ja mõjutada seeläbi kehakaalu tõusu160. On huvitav võimalus, et need hüpotalamuse toitumisringid võivad reguleerida ka narkootikumide tarbimist ja aidata kaotada kontrolli sõltuvuse üle iseloomuliku uimastitarbimise üle.

top

Tänusõnad

Autorit toetavad USA Narkootikumide kuritarvitamise riikliku instituudi (NIDA) toetused. See on käsikirja number 21309 The Scripps Research Institute'ilt.

Võistlevate huvide avaldus

Autor ei deklareeri konkureerivaid majanduslikke huve.

top

viited

  1. Kenny, PJ Preemismehhanismid ülekaalulisuses: uued arusaamad ja tulevased suundumused. Neuron 69, 664 – 679 (2011).

  2. Wyrwicka, W., Dobrzecka, C. & Tarnecki, R. Hüpotalamuse elektrilise stimulatsiooni poolt esile kutsutud konditsioneeritud reaktsioonil. teadus 130, 336 – 337 (1959).

  3. Will, MJ, Pratt, WE ja Kelley, AE Ventraalse striaatumi opioidsest stimuleerimisest põhjustatud rasvasisaldusega toitmise farmakoloogiline iseloomustus. Physiol. Behav. 89, 226 – 234 (2006).

  4. McCrory, MA, Suen, VM ja Roberts, SB Biokäitumuslikud mõjud energiatarbimisele ja täiskasvanu kehakaalu suurenemisele. J. Nutr. 132, 3830S – 3834S (2002).

  5. Kelly, MT et al. Suurenenud portsjoni suurus põhjustab püsikaalu suurenemist 4 d üle normaalkaalus ja ülekaalulistel meestel ja naistel. Br. J. Nutr. 102, 470 – 477 (2009).

  6. Benton, D Suhkrusõltuvuse usutavus ja selle roll rasvumise ja söömishäirete korral. Clin. Nutr. 29, 288 – 303 (2010).

  7. Korsika, JA ja Pelchat, ML Toidusõltuvus: tõene või vale? Curr. Arvamused. Gastroenterool. 26, 165 – 169 (2010).

  8. Warwick, ZS Rasvavaese dieedi hüperfaagia põhjuste kindlakstegemine: mehhaaniline ja käitumuslik lahkamine. Neurosci. Biobehav. Rev. 20, 155 – 161 (1996).

  9. Schwartz, GJ Seedetrakti vagaalsete afferentide roll toidu tarbimise kontrollimisel: praegused väljavaated. Toitumine 16, 866 – 873 (2000).

  10. Rolls, ET Maitse ja söögiisu aluseks olevad aju mehhanismid. Phil. Trans. R Soc. Lond. B-seeria 361, 1123 – 1136 (2006).
    Suurepärane ülevaade närviskeemidest, mis reguleerivad toidu maitsetuse tajumist.

  11. Väike, DM, Zatorre, RJ, Dagher, A., Evans, AC ja Jones-Gotman, M. Aju aktiivsuse muutused seoses šokolaadi söömisega: naudingust vastumeelsuseni. Aju 124, 1720 – 1733 (2001).
    Oluline dokument, mis määratleb täiskõhutunde tekkes osalevad ajusüsteemid ja värbamiskohad, et piirata edasist tarbimist.

  12. Volkow, ND, Wang, GJ ja Baler, RD Preemia, dopamiin ja toidu tarbimise kontroll: mõju rasvumisele. Trendid Cogn. Sci. 15, 37 – 46 (2011).

  13. Appleyard, SM et al. Vistseraalsed afferentsid aktiveerivad katehhoolamiinneuroneid otse üksikteede tuumas. J. Neurosci. 27, 13292 – 13302 (2007).

  14. Covasa, M. & Ritter, RC Vähendatud tundlikkus sooleoleaadi küllastusmõju suhtes rottidel, kes on kohandatud kõrge rasvasisaldusega dieedile. Olen. J. Physiol. 277, R279 – R285 (1999).

  15. Donovan, MJ, Paulino, G. & Raybould, HE Tagumiste aju neuronite aktiveerimist vastusena seedetrakti lipiididele nõrgendavad kõrge rasvasisaldusega ja kõrge energiatarbimisega dieedid hiirtel, kellel on kalduvus dieedist tingitud rasvumisele. Brain Res. 1248, 136 – 140 (2009).

  16. Smith, RJ ja Aston-Jones, G. Noradrenergiline ülekanne laienenud amygdala puhul: roll suurenenud uimastite otsimisel ja pikenenud uimastite abstinensi ajal \ t. Aju struktuur. Funct. 213, 43 – 61 (2008).

  17. Koob, G. & Kreek, MJ Stress, narkootikumide tasustamise viiside reguleerimine ja üleminek uimastisõltuvusele. Olen. J. Psühhiaatria 164, 1149 – 1159 (2007).

  18. Simons, CT, Boucher, Y., Carstens, MI ja Carstens, E. Üksikute kanalite tuumas paiknevate neuronite gütoorsete vastuste nikotiinisurumine. J. Neurophysiol. 96, 1877 – 1886 (2006).

  19. Wise, RA ja Kiyatkin, EA Kokaiini kiirete toimingute eristamine. Looduse Neurosci. 12, 479 – 484 (2011).

  20. Lenoir, M. & Kiyatkin, EA Intravenoosse nikotiini perifeerse toime kriitiline roll selle keskse mõju vahendamisel. Neuropsychopharmacology 36, 2125 – 2138 (2011).
    Oluline dokument, mis näitab, et nikotiini ajuvabad toimingud võivad aidata tugevdada nikotiini tugevdavaid omadusi. See soovitab, et sõltuvust tekitavad ravimid võivad sõltuvuse esilekutsumiseks toimida perifeersete mehhanismide kaudu.

  21. Olson, VG et al. Noradrenergilise signaalimise roll tuumatraktis solitarius poolt opiaatide hüvitamise vahendamisel. teadus 311, 1017 – 1020 (2006).

  22. Delfs, JM, Zhu, Y., Druhan, JP ja Aston-Jones, G. Ventraalses eesajus olev noradrenaliin on kriitiline opiaatide ärajätmisest põhjustatud vastumeelsuse suhtes. loodus 403, 430 – 434 (2000).

  23. Harris, GC ja Aston-Jones, G. Aktiveerimine pikendatud amügdalas vastab muutunud hedoonilisele töötlusele pikaajalise morfiini ärajätmise ajal. Behav. Brain Res. 176, 251 – 258 (2007).

  24. Garcia-Diaz, DE, Jimenez-Montufar, LL, Guevara-Aguilar, R., Wayner, MJ & Armstrong, DL Põõsaste ja siseelundite projektsioonid üksinduse tuuma. Physiol. Behav. 44, 619 – 624 (1988).

  25. Ziomber, A. et al. Rottidel magnetiliselt indutseeritud vagusnärvi stimuleerimine ja toitmiskäitumine. J. Physiol. Pharmacol. 60, 71 – 77 (2009).

  26. Burneo, JG, Faught, E., Knowlton, R., Morawetz, R. & Kuzniecky, R. Vagusnärvi stimuleerimisega seotud kehakaalu langus. Neuroloogia 59, 463 – 464 (2002).

  27. Wang, GJ et al. Mao stimulatsioon rasvunud isikutel aktiveerib hipokampust ja muid piirkondi, mis on seotud aju tasustamise ringlusega. Proc. Natl Acad. Sci. USA 103, 15641 – 15645 (2006).

  28. Ertelt, TW et al. Alkoholi kuritarvitamine ja sõltuvus enne ja pärast bariaatrilist operatsiooni: kirjanduse ülevaade ja aruanne uue andmekogumi kohta. Surg. Obe. Relat. Dis. 4, 647 – 650 (2008).

  29. Cunningham, JT, Mifflin, SW, Gould, GG & Frazer, A. CFos ja ΔFosB immunoreaktiivsuse indutseerimine roti ajus Vagaalnärvi stimuleerimise abil. Neuropsychopharmacology 33, 1884 – 1895 (2008).

  30. Nunez, C et al. FosB / ΔFosB indutseerimine aju stressisüsteemiga seotud struktuurides morfiinisõltuvuse ja eemaldamise ajal. J. Neurochem. 114, 475 – 487 (2010).

  31. Mumberg, D., Lucibello, FC, Schuermann, M. & Muller, R. FosB transkriptide alternatiivne splaissimine annab tulemuseks diferentsiaalselt ekspresseeritud mRNA-d, mis kodeerivad funktsionaalselt antagonistlikke valke. Genes Dev. 5, 1212 – 1223 (1991).

  32. McClung, CA ja Nestler, EJ Geeni ekspressiooni ja kokaiini premeerimise reguleerimine CREB ja ΔFosB abil. Nature Neurosci. 6, 1208 – 1215 (2003).

  33. Appleyard, SM et al. Proopiomelanokortiini neuronid tuumatraktis solitarius aktiveeritakse vistseraalsete afferentide abil: reguleerimine koletsüstokiniini ja opioidide abil. J. Neurosci. 25, 3578 – 3585 (2005).

  34. Zhang, Y. et al. Pro-opiomelanokortiini geeni ülekandmine üksiku raja tuuma, kuid mitte kaarekujuline tuum leevendab dieedist tingitud kroonilist rasvumist. Neuroscience 169, 1662 – 1671 (2010).

  35. Holst, JJ Glükagoonisarnase peptiidi 1 füsioloogia. Physiol. Rev. 87, 1409 – 1439 (2007).

  36. Turton, MD et al. Glükagoonisarnase peptiidi1 roll söötmise keskses regulatsioonis. loodus 379, 69 – 72 (1996).
    Oluline paber, mis näitab, et NTS-is toodetav GLP1 saab kontrollida toidu tarbimist. Täiendavad uuringud on vajalikud, et teha kindlaks, kas GLP1 reguleerib ka ravimite tarbimist.

  37. Hayes, MR, Bradley, L. & Grill, HJ Endogeense tagaaju glükagoonilaadse peptiidi1 retseptori aktiveerimine aitab kaasa toidu tarbimise kontrollile, vahendades mao küllastumise signaale. endokrinoloogia 150, 2654 – 2659 (2009).

  38. Barrera, JG et al. Hüperfaagia ja suurenenud rasva kogunemine kahes kroonilise kesknärvisüsteemi glükagoonilaadse peptiidi 1 kahjustuse mudelis. J. Neurosci. 31, 3904 – 3913 (2011).

  39. Hayes, MR et al. Rakkude sisesed signaalid, mis vahendavad tagaaju glükagoonilaadse peptiidi1 retseptori aktiveerimise toidu tarbimist pärssivat mõju. Cell Metab. 13, 320 – 330 (2011).

  40. Parlamendiliige Paulus Tasu ja iha neuraalne alus - homöostaatiline vaatepunkt. Dialoogid Clin. Neurosci. 9, 379 – 387 (2007).

  41. Johnson, peaminister ja Kenny, PJ Dopamiini D2 retseptorid sõltuvusega sarnasel tasulisel düsfunktsioonil ja kompulsiivne söömine rasvunud rottidel. Nature Neurosci. 13, 635 – 641 (2010).
    See artikkel näitab, et maitsva toidu tarbimine võib muutuda kompulsiivseks, sõltuvusravimite tarbimine võib olla kompulsiivne. See toetab hüpoteesi, et rasvumisel ja sõltuvusel on ühised alusmehhanismid.

  42. Cottone, P., Sabino, V., Steardo, L. & Zorrilla, EP Opioidsõltuv ennetav negatiivne kontrast ja liigsöömine söömine rottidel, kellel on piiratud juurdepääs väga eelistatavale toidule. Neuropsychopharmacology 33, 524 – 535 (2008).
    Sellest paberist selgub, et rotid muudavad oma tarbimisliku eelistamise kõige maitsvama kauba peale ja lükkavad pärast vähem maitsvat alternatiivi tagasi, isegi siis, kui nad olid seda varem kergesti tarbinud, pärast seda, kui on olnud kokkupuude meeldivama esemega. Autorid näitavad, et seda nn negatiivset kontrastsuse efekti reguleerivad opioidiretseptorid.

  43. Lin, JY, Roman, C. ja Reilly, S. Saarte ajukoore ja järjestikune negatiivne kontrast rotil. Behav. Neurosci. 123, 810 – 814 (2009).

  44. Reilly, S., Bornovalova, M. ja Trifunovic, R. Taustalamust põhjustava erutotoksilised kahjustused tagavad samaaegse kontrastsuse, kuid välistavad eeldatava negatiivse kontrasti: tõendid mälupuudulikkuse kohta. Behav. Neurosci. 118, 365 – 376 (2004).

  45. Kullmann, S. et al. Rasvunud aju: kehamassiindeksi ja insuliinitundlikkuse seos puhkeseisundi võrgu funktsionaalse ühenduvusega. Hum. Aju Mapp. 21 aprill 2011 (doi: 10.1002 / hbm.21268).

  46. Stice, E., Spoor, S., Bohon, C., Veldhuizen, MG & Small, DM Toidu tarbimise ja eeldatava toidutarbimise vahelise seose rasvumisega: funktsionaalse magnetresonantstomograafia uuring. J. Abnorm. Psychol. 117, 924 – 935 (2008).

  47. Stice, E., Yokum, S., Burger, KS, Epstein, LH & Small, DM Noored, kellel on rasvumise oht, näitavad striaatiaalsete ja somatosensoorsete piirkondade suuremat aktiveerumist toiduga. J. Neurosci. 31, 4360 – 4366 (2011).
    Võtmepaber, mis näitab, et ajusignaalide sisemised erinevused võivad eelsoodumusega inimesi rasvumisele.

  48. Wang, Z. et al. Krooniliste suitsetajate abstinentsist põhjustatud sigaretihimu närvilised substraadid. J. Neurosci. 27, 14035 – 14040 (2007).

  49. Naqvi, NH, Rudrauf, D., Damasio, H. & Bechara, A. Insuli kahjustamine häirib sigarettide suitsetamise sõltuvust. teadus 315, 531 – 534 (2007).
    Oluline dokument, mis viitab sellele, et insula võib olla seotud narkomaaniaga.

  50. Hollander, JA, Lu, Q., Cameron, MD, Kamenecka, TM ja Kenny, PJ Hüpokretiini isoleerimine reguleerib nikotiini tasusid. Proc. Natl Acad. Sci. USA 105, 19480 – 19485 (2008).

  51. Contreras, M., Ceric, F. & Torrealba, F. Interceptsionaalse isolatsiooni inaktiveerimine häirib liitiumi põhjustatud iha ja halba enesetunnet. teadus 318, 655 – 658 (2007).

  52. Unal, CT, Beverley, JA, Willuhn, I. ja Steiner, H. Pikaajaline geeniekspressiooni düsregulatsioon kortikostriaalsetes ringlustes pärast korduvat kokaiiniravi täiskasvanud rottidel: mõju zif 268 ja homer 1a. Eur. J. Neurosci. 29, 1615 – 1626 (2009).

  53. Schiltz, CA, Bremer, QZ, Landry, CF ja Kelley, AE Toiduga seotud näpunäited muudavad aju aju funktsionaalset ühenduvust, mida hinnatakse geeni ja proenkefaliini kohese ekspressiooniga. BMC Biol. 5, 16 (2007).

  54. Swank, MW ja Sweatt, JD Suurenenud histooni atsetüültransferaasi ja lüsiini atsetüültransferaasi aktiivsus ning ERK / RSK kaskaadi kahefaasiline aktiveerimine saare ajukoores uudse maitseõppimise ajal. J. Neurosci. 21, 3383 – 3391 (2001).

  55. Simonyi, A., Serfozo, P., Parker, KE, Ramsey, AK ja Schachtman, TR Metabotroopne glutamaadi retseptor 5 tingimusliku maitsmise vältimise õppimisel. Neurobiol. Õpi. Mem. 92, 460 – 463 (2009).

  56. Berman, DE, Hazvi, S., Rosenblum, K., Seger, R. & Dudai, Y. Mitogeeniga aktiveeritud proteiinkinaasi kaskaadide spetsiifiline ja erinev aktiveerimine harjumatu maitse tõttu käituva roti saare ajukoores. J. Neurosci. 18, 10037 – 10044 (1998).

  57. Rolls, ET Umami maitse funktsionaalne neurovaade: mis teeb umami meeldivaks? Olen. J. Clin. Nutr. 90, 804S – 813S (2009).

  58. Morewedge, CK, Huh, YE ja Vosgerau, J. Mõte toidust: kujutletud tarbimine vähendab tegelikku tarbimist. teadus 330, 1530 – 1533 (2010).
    Intrigeeriv leid, mis viitab sellele, et konkreetse toiduaine tarbimise vaimsed kujutised võivad olla piisavad täiskõhutunde tekitamiseks, kui toiduainet tegelikult ei söö. Selles rõhutatakse kõrgema järgu kortikaalsete ajukohtade olulisust teatud toiduainete suhtelise ergutusväärtuse reguleerimisel.

  59. Salzman, CD ja Fusi, S. Emotsioon, tunnetus ja vaimse seisundi esindatus amygdala ja prefrontaalses ajukoores. Annu. Neurosci. 33, 173 – 202 (2010).

  60. Volkow, ND et al. Madalad dopamiini striatraalsed D2-retseptorid on seotud eellasvere ainevahetusega rasvunud isikutel: võimalikud lisanduvad tegurid. Neuroimage 42, 1537 – 1543 (2008).
    Oluline dokument, mis näitab, et D2-i retseptori muudetud tihedus striaatumis on seotud rasvunud inimeste muutunud kortikaalse aktiivsusega, mis võib mõjutada nende võimet kontrollida toidu tarbimist.

  61. Woolley, JD et al. Binge söömine on seotud parema orbitofrontalinsularstriaalse atroofiaga frontotemporaalse dementsuse korral. Neuroloogia 69, 1424 – 1433 (2007).

  62. Mena, JD, Sadeghian, K. ja Baldo, BA Hüperfaagia ja süsivesikute tarbimise esilekutsumine mu-opioidiretseptori stimulatsiooni abil eesmise koore piiritletud piirkondades. J. Neurosci. 31, 3249 – 3260 (2011).

  63. Kantak, KM, Mashhoon, Y., Silverman, DN, Janes, AC & Goodrich, CM Orbitofrontaalse koore ja dorsaalse striaatumi roll ise manustatava kokaiini annusest sõltuvate mõjude reguleerimisel. Behav. Brain Res. 201, 128 – 136 (2009).

  64. Burke, KA, Franz, TM, Miller, DN ja Schoenbaum, G. Orbitofrontaalse ajukoore roll õnne taotlemisel ja täpsemad hüved. loodus 454, 340 – 344 (2008).

  65. Pirnid, A., Parkinson, JA, Hopewell, L., Everitt, BJ ja Roberts, AC Orbitofrontaalse, kuid mitte mediaalse prefrontaalse ajukoore kahjustused häirivad primaatide konditsioneeritud tugevnemist. J. Neurosci. 23, 11189 – 11201 (2003).

  66. Hutcheson, DM ja Everitt, BJ Orbitofrontaalse ajukoore selektiivsete kahjustuste mõju rottidega kontrollitud kokaiini omandamisele ja toimimisele. Ann. NY Acad. Sci. 1003, 410 – 411 (2003).

  67. George, O., Mandyam, CD, Wee, S. & Koob, GF Laiendatud juurdepääs kokaiini isehaldusele põhjustab pikaajalisi prefrontaalsetest ajukoorest sõltuvaid töömälu häireid. Neuropsychopharmacology 33, 2474 – 2482 (2008).

  68. Homayoun, H. & Moghaddam, B. Rakuliste kohanduste progressioon mediaalse prefrontaalse ja orbitofrontaalse ajukoore suhtes vastuseks korduvale amfetamiinile. J. Neurosci. 26, 8025 – 8039 (2006).

  69. Schoenbaum, G. & Shaham, Y. Orbitofrontaalse ajukoore roll narkomaaniast: prekliiniliste uuringute ülevaade. Biol. Psühhiaatria 63, 256 – 262 (2008).

  70. Winstanley, CA et al. ΔFosB indutseerimine orbitofrontaalses ajukoores vahendab kokaiini põhjustatud kognitiivse düsfunktsiooni tolerantsust. J. Neurosci. 27, 10497 – 10507 (2007).

  71. Winstanley, CA et al. Suurenenud impulsiivsus kokaiini isemajandamisest loobumisel: ΔFosB roll orbitofrontaalses ajukoores. Cereb. Cortex 19, 435 – 444 (2009).
    Elegantne tõestus, et OFC adaptiivne reageerimine kuritarvitamisele reageerimisel võib mõjutada keerulisi käitumisseisundeid, mis võib omakorda mõjutada haavatavust uimastite otsimise sundkäitumise kujundamisel.

  72. Sclafani, A. Allaneelamise järgne positiivne kontroll allaneelamise üle. Iha 36, 79 – 83 (2001).

  73. Ren, X. et al. Toitainete valik maitseretseptori signaalimise puudumisel. J. Neurosci. 30, 8012 – 8023 (2010).

  74. de Araujo, IE et al. Toiduainetasu maitseretseptori signaalimise puudumisel. Neuron 57, 930 – 941 (2008).
    Algdokument, mis näitab, et maitsva toidu söömisjärgsed mõjud, sõltumata nende maitsest, võivad toetada toidutoetust ja soodustada toitu, milles on palju makrotoitaineid nagu rasvad ja suhkrud.

  75. Perez, CA et al. Maitseretseptori rakkudes ekspresseeritav mööduv retseptori potentsiaalikanal. Nature Neurosci. 5, 1169 – 1176 (2002).

  76. Oliveira-Maia, AJ et al. Nikotiin aktiveerib TRPM5-st sõltuvad ja sõltumatud maitserajad. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 1596 – 1601 (2009).

  77. Blednov, YA et al. Hiirte vabatahtlikul alkoholitarbimisel on oluline magus maitse tajumine. Geenid Brain Behav. 7, 1 – 13 (2008).

  78. Vucetic, Z. & Reyes, TM Keskne dopamiinergiline vooluring, mis kontrollib toidu tarbimist ja hüvitamist: mõju rasvumise reguleerimisele. Wiley interdistsipliin. Rev. Syst. Biol. Med. 2, 577 – 593 (2010).

  79. Muller, DL ja Unterwald, EM D1 dopamiini retseptorid moduleerivad ΔFosB induktsiooni roti striaatumis pärast vahelduvat morfiini manustamist. J. Pharmacol. Exp Ther. 314, 148 – 154 (2005).

  80. Nestler, EJ Ülevaade. Sõltuvuse transkriptsioonilised mehhanismid: ΔFosB roll. Phil. Trans. R Soc. Lond. B 363, 3245 – 3255 (2008).

  81. Teegarden, SL, Scott, AN ja Bale, TL Rasvavaese dieedi varane kokkupuude eluga soodustab pikaajalisi toitumiseelistuste muutusi ja keskmist tasusignaali. Neuroscience 162, 924 – 932 (2009).

  82. Christiansen, AM, Dekloet, AD, Ulrich-Lai, YM & Herman, JP “Snacking” põhjustab HPA-telje stressivastuste pikaajalist nõrgenemist ja aju FosB / ΔFosB ekspressiooni võimendamist rottidel. Physiol. Behav. 103, 111 – 116 (2011).

  83. Wallace, DL et al. Tuuma akumulatsioonis leiduva ΔFosB mõju loodusliku tasuga seotud käitumisele. J. Neurosci. 28, 10272 – 10277 (2008).
    See artikkel näitab, et sõltuvusega seotud transkriptsioonifaktor võib mõjutada ka looduslike hüvede, näiteks toidu tarbimist.

  84. Teegarden, SL ja Bale, TL Toitumise eelistuste vähenemine toob kaasa suurema emotsionaalsuse ja dieedi taastekke riski. Biol. Psühhiaatria 61, 1021 – 1029 (2007).

  85. Stamp, JA, Mashoodh, R., van Kampen, JM ja Robertson, HA Toidu piiramine suurendab kortikosterooni maksimaalset taset, kokaiini indutseeritud lokomotoorset aktiivsust ja ΔFosB ekspressiooni roti tuuma akumulaatorites. Brain Res. 1204, 94 – 101 (2008).

  86. Olausson, P. et al. ΔFosB tuumasõlmedes reguleerib toiduga tugevdatud instrumentaalset käitumist ja motivatsiooni. J. Neurosci. 26, 9196 – 9204 (2006).

  87. Colby, CR, Whisler, K., Steffen, C., Nestler, EJ & Self, DW ΔFosB striataalse raku tüübispetsiifiline üleekspressioon suurendab kokaiini stiimulit. J. Neurosci. 23, 2488 – 2493 (2003).

  88. Teegarden, SL, Nestler, EJ & Bale, TL Delta FosB-vahendatud muutused dopamiini signalisatsioonis normaliseeritakse maitsva ja kõrge rasvasisaldusega dieedi abil. Biol. Psühhiaatria 64, 941 – 950 (2008).

  89. Bibb, JA et al. Kroonilise kokkupuute mõju kokaiinile reguleerib neuronaalne valk Cdk5. loodus 410, 376 – 380 (2001).

  90. Kumar, A. et al. Kromatiini remodelleerumine on peamine mehhanism, mis põhineb kokaiini põhjustatud plastilisusel striatumis. Neuron 48, 303 – 314 (2005).

  91. Taylor, JR et al. Cdk5i pärssimine tuuma accumbensis suurendab kokaiini lokomotoor-aktiveerivat ja stimuleerivat motivatsiooni.. Proc. Natl Acad. Sci. USA 104, 4147 – 4152 (2007).

  92. Benavides, DR et al. Cdk5 moduleerib kokaiini tasuvust, motivatsiooni ja striaatiaalsete neuronite erutuvust. J. Neurosci. 27, 12967 – 12976 (2007).

  93. Gupta, A. & Tsai, LH Neuroteadus. Kinaas kokaiini mõju leevendamiseks? teadus 292, 236 – 237 (2001).

  94. Stipanovitš, A. et al. Fosfataasi kaskaad, mille abil rahuldust pakkuvad stiimulid kontrollivad nukleosomaalset vastust. loodus 453, 879 – 884 (2008).

  95. Skofitsch, G., Jacobowitz, DM ja Zamir, N. Melaniini kontsentreeruva hormoonitaolise peptiidi immunohistokeemiline lokaliseerimine roti ajus. Brain Res. Bull 15, 635 – 649 (1985).

  96. de Lecea, L et al. Hüpokretiinid: hüpotalamusele iseloomulikud peptiidid, millel on neuroekstsitatiivne toime. Proc. Natl Acad. Sci. USA 95, 322 – 327 (1998).

  97. Qu, D et al. Melaniini kontsentreeriva hormooni roll söötmiskäitumise keskses regulatsioonis. loodus 380, 243 – 247 (1996).

  98. Hara, J. et al. Hiirte oreksiinineuronite geneetiline ablatsioon põhjustab narkolepsiat, hüpofaagiat ja rasvumist. Neuron 30, 345 – 354 (2001).
    Oluline paber, mis näitab, et hüpokretiini levik kontrollib toidu tarbimist.

  99. Georgescu, D et al. Hüpotaalamuse neuropeptiid melaniini kontsentreeriv hormoon toimib akumulatsiooni tuumas, et muuta toitumisharjumusi ja sunnitud ujumisvõimet. J. Neurosci. 25, 2933 – 2940 (2005).

  100. Sears, RM et al. Tuuma akumulatsioonide aktiivsuse reguleerimine hüpotaalamuse neuropeptiidi melaniini kontsentreeriva hormooni abil. J. Neurosci. 30, 8263 – 8273 (2010).

  101. Chung, S et al. Melaniini kontsentreeriv hormoonide süsteem moduleerib kokaiini tasu. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 6772 – 6777 (2009).

  102. Zheng, H., Patterson, LM ja Berthoud, HR Oreksiini signaal ventraalses tegmentaalses piirkonnas on vajalik kõrge rasvasisaldusega isu tekitamiseks, mis on põhjustatud tuuma akumulatsiooni opioididest. J. Neurosci. 27, 11075 – 11082 (2007).

  103. Uramura, K et al. Orexina aktiveerib fosfolipaasi C ja proteiinkinaasi vahendatud Ca2+ signaal ventraalse tegmentaalse piirkonna dopamiini neuronites. Neuroreport 12, 1885 – 1889 (2001).

  104. Cason, AM et al. Oreksiini / hüpokretiini roll tasu otsimisel ja sõltuvuses: mõju rasvumisele. Physiol. Behav. 100, 419 – 428 (2010).

  105. Skibicka, KP, Hansson, C., Alvarez-Crespo, M., Friberg, PA ja Dickson, SL Ghrelin suunab otseselt ventral tegmental piirkonda, et suurendada toidu motivatsiooni. Neuroscience 180, 129 – 137 (2011).

  106. Farooqi, IS et al. Leptin reguleerib striaatiaalseid piirkondi ja inimeste söömiskäitumist. teadus 317, 1355 (2007).
    Elegantne demonstreerimine, et leptiin võib mõjutada aju tasustamise süsteemide aktiivsust ja seeläbi kontrollida toidu tarbimist.

  107. Figlewicz, DP, Evans, SB, Murphy, J., Hoen, M. ja Baskin, peadirektoraat Insuliini ja leptiini retseptorite ekspressioon roti ventraalses tegmentaalses piirkonnas / põhjendatud nigra (VTA / SN). Brain Res. 964, 107 – 115 (2003).

  108. Fulton, S et al. Mesoakkumenide dopamiini raja leptiinregulatsioon. Neuron 51, 811 – 822 (2006).

  109. Hommel, JD et al. Leptiini retseptori signaaliülekanne keskmise aju dopamiini neuronites reguleerib söötmist. Neuron 51, 801 – 810 (2006).

  110. Morton, GJ, Blevins, JE, Kim, F., Matsen, M. ja Figlewicz, DP Leptiini toime ventraalses rinnapiirkonnas toidu tarbimise vähendamiseks sõltub Jak2 signaalimisest. Olen. J. Physiol. Endokrinool. Metab. 297, e202 – e210 (2009).

  111. Bruijnzeel, AW, Corrie, LW, Rogers, JA ja Yamada, H. Insuliini ja leptiini mõju ventraalsele põhialusele ja hüpotalamuse kaaretuumale emaste rottide toidutarbimisele ja aju tasustamise funktsioonile. Behav. Brain Res. 219, 254 – 264 (2011).

  112. Davis, JF et al. Leptin reguleerib energiataset ja motivatsiooni erinevate närviskeemide toimimise kaudu. Biol. Psühhiaatria 69, 668 – 674 (2011).

  113. Vaisse, C et al. Stat3'i aktiveerimine leptiini abil metsikut tüüpi ja ob / ob hiirte hüpotaalamuses, kuid mitte db / db hiirtes. Loodusgeneet. 14, 95 – 97 (1996).

  114. Berhow, MT, Hiroi, N., Kobierski, LA, Hyman, SE ja Nestler, EJ Kokaiini mõju JAK-STAT rajale mesolimbilises dopamiini süsteemis. J. Neurosci. 16, 8019 – 8026 (1996).

  115. Zahniser, NR, Goens, MB, Hanaway, PJ & Vinych, JV Rottide aju insuliiniretseptorite iseloomustamine ja reguleerimine. J. Neurochem. 42, 1354 – 1362 (1984).

  116. Figlewicz, DP, Bennett, JL, Aliakbari, S., Zavosh, A. & Sipols, AJ Insuliin toimib erinevates kesknärvisüsteemi kohtades, et vähendada rottidel ägedat sahharoosi tarbimist ja iseenesest manustamist. Olen. J. Physiol. Regul. Integr. Comp. Physiol. 295, R388 – R394 (2008).

  117. Konner, AC et al. Insuliini signaalimise roll katehoolaminergilistes neuronites energia homeostaasi kontrolli all hoidmisel. Cell Metab. 13, 720 – 728 (2011).

  118. Kamei, J. & Ohsawa, M. Suhkurtõve mõju metamfetamiini põhjustatud kohaeelistusele hiirtel. Eur. J. Pharmacol. 318, 251 – 256 (1996).

  119. Murzi, E. et al. Diabeet vähendab rottidel limbilist rakuvälist dopamiini. Neurosci. Lett. 202, 141 – 144 (1996).

  120. Cordeira, JW, Frank, L., Sena-Esteves, M., Pothos, EN & Rios, M. Ajust tuletatud neurotroofne tegur reguleerib hedoonilist toitumist toimides mesolimbilisele dopamiini süsteemile. J. Neurosci. 30, 2533 – 2541 (2010).

  121. Krugel, U., Schraft, T., Kittner, H., Kiess, W. & Illes, P. Leptiin pärsib dopamiini põhilist ja söötmise poolt põhjustatud vabanemist roti tuuma akumulatsioonides. Eur. J. Pharmacol. 482, 185 – 187 (2003).

  122. Roseberry, AG, maalikunstnik, T., Mark, GP ja Williams, JT Vesikulaarsete somatodendriitsete dopamiinivarude vähenemine leptiinivaesetes hiirtes. J. Neurosci. 27, 7021 – 7027 (2007).

  123. Iniguez, SD et al. Ventraalses terapeutilises piirkonnas olev insuliini retseptori substraat2 reguleerib käitumisreaktsioone kokaiini suhtes. Behav. Neurosci. 122, 1172 – 1177 (2008).

  124. Russo, SJ et al. IRS2-Akt rada keskmise aju dopamiini neuronites reguleerib käitumist ja raku vastuseid opiaatidele. Nature Neurosci. 10, 93 – 99 (2007).

  125. Schoffelmeer, AN et al. Insuliin moduleerib kokaiini suhtes tundlikku monoamiini transporteri funktsiooni ja impulsiivset käitumist. J. Neurosci. 31, 1284 – 1291 (2011).

  126. Belin, D., märts, AC, Dalley, JW, Robbins, TW & Everitt, BJ Kõrge impulsiivsus ennustab üleminekut kompulsiivsele kokaiini võtmisele. teadus 320, 1352 – 1355 (2008).

  127. Õlletootja, JA ja Potenza, MN Impulsside kontrolli häirete neurobioloogia ja geneetika: suhted narkomaaniaga. Biochem. Pharmacol. 75, 63 – 75 (2008).

  128. Wang, X. et al. Tuumakumbensiini rapamütsiini signaaliraja sihtmärk imetajatel on kriitilise tähtsusega rottidel kokaiini otsiva põhjustatud ennistamise korral. J. Neurosci. 30, 12632 – 12641 (2010).

  129. Hou, L. & Klann, E. Metabotroopse glutamaadi retseptori-sõltuva pikaajalise depressiooni korral on vaja aktiveerida fospinosinosiid 3kinaseAkt rapamütsiini signaaliraja sihtmärk. J. Neurosci. 24, 6352 – 6361 (2004).

  130. Kasanetz, F. et al. Üleminek sõltuvusele on seotud sünaptilise plastilisuse püsiva kahjustusega. teadus 328, 1709 – 1712 (2010).

  131. Brown, AL, Flynn, JR, Smith, DW & Dayas, CV Alamreguleeritud striataalse geeni ekspressioon sünaptilise plastilisusega seotud valkude tekkeks sõltuvus- ja retsidiivitundlikel loomadel. Int. J. Neuropsychopharmacol. 14, 1099 – 1110 (2010).

  132. Lafourcade, M et al. Toitumisalane oomega3 vaegus kaotab endokannabinoidide vahendatud neuronite funktsioonid. Nature Neurosci. 14, 345 – 350 (2011).
    See artikkel näitab, et rasvastes kalades tavaliselt leiduv rasvhape võib mõjutada endokannabinoidide signaaliülekannet - aju premeerimissüsteemide olulist komponenti.

  133. Jiao, S. & Li, Z. BAD ja BAX mitteapoptootiline funktsioon sünaptilise ülekande pikaajalisel depressioonil. Neuron 70, 758 – 772 (2011).

  134. Li, Z. et al. Pikaajalise depressiooni ja AMPA retseptori internaliseerimise jaoks on vajalik Caspase3 aktiveerimine mitokondrite kaudu. Rakk 141, 859 – 871 (2010).

  135. Burguillos, MA et al. Kaspaasi signaalimine kontrollib mikroglia aktiveerimist ja neurotoksilisust. loodus 472, 319 – 324 (2011).

  136. Bishnoi, M., Chopra, K. & Kulkarni, SK Striaatiaalsete põletikuliste vahendajate ja kaspaas3 aktiveerimine on haloperidoolist põhjustatud orofaciaalse düskineesia keskmes. Eur. J. Pharmacol. 590, 241 – 245 (2008).

  137. Hotamisligil, GS Põletik ja ainevahetushäired. loodus 444, 860 – 867 (2006).

  138. Zhang, X. et al. Hüpotalamuse IKKβ / NF-κB ja ER seostavad alatoitumist energia tasakaalustamatuse ja rasvumisega. Rakk 135, 61 – 73 (2008).
    Algdokument, mis näitab, et ringlevad põletikulised tsütokiinid võivad mõjutada hüpotalamuse funktsiooni ja mõjutada seeläbi toidu tarbimist.

  139. Kleinridders, A. et al. MyD88 signaali edastamine kesknärvis on vajalik rasvhapete indutseeritud leptiini resistentsuse ja dieedist põhjustatud rasvumise tekkeks. Cell Metab. 10, 249 – 259 (2009).

  140. Purkayastha, S., Zhang, G. & Cai, D. Rasvumise ja hüpertensiooni mehhanismide lahtihaakimine, sihtides hüpotalamuse IKK-β ja NFkB. Loodusmeditsiin 17, 883 – 887 (2011).

  141. Cazettes, F., Cohen, JI, Yau, PL, Talbot, H. & Convit, A. Rasvumuse vahendatud põletik võib kahjustada aju ringlust, mis reguleerib toidu tarbimist. Brain Res. 1373, 101 – 109 (2011).

  142. Russo, SJ et al. Tuumafaktor κ B signaalimine reguleerib neuronite morfoloogiat ja kokaiini tasusid. J. Neurosci. 29, 3529 – 3537 (2009).
    Oluline paber, mis näitab, et põletik aju premeerimissüsteemides võib aidata kaasa uimastisõltuvusele.

  143. Ang, E et al. Tuumafaktori-KB indutseerimine tuuma akumulatsioonides kroonilise kokaiini manustamisega. J. Neurochem. 79, 221 – 224 (2001).

  144. Meeskonnad, FT, Zou, J. & Qin, L. Kaasasündinud immuungeenide esilekutsumine loob sõltuvuse neurobioloogia. Aju Behav. Immun. 25, S4 – S12 (2011).

  145. Yeung, F. et al. NFkB-sõltuva transkriptsiooni ja rakkude ellujäämise moduleerimine SIRT1 deatsetülaasi abil. EMBO J. 23, 2369 – 2380 (2004).

  146. Ramadori, G et al. SIRT1-deatsetülaas POMC-i neuronites on vajalik dieedi põhjustatud rasvumise homöostaatilise kaitse tagamiseks. Cell Metab. 12, 78 – 87 (2010).

  147. Renthal, W. et al. Kokaiini kromatiini reguleerimise genoomide kogu analüüs näitab sirtuiinide rolli. Neuron 62, 335 – 348 (2009).

  148. Turek, FW et al. Ülekaalulisus ja metaboolne sündroom ööpäevase kellaga mutantsetel hiirtel. teadus 308, 1043 – 1045 (2005).

  149. McClung, Kalifornia et al. Dopamiinergilise ülekande ja kokaiini kasutamise reguleerimine geeni Clock abil. Proc. Natl Acad. Sci. USA 102, 9377 – 9381 (2005).

  150. Maas, S. Geeniregulatsioon RNA redigeerimise kaudu. Discov. Med. 10, 379 – 386 (2010).

  151. Burns, CM et al. Serotoniini-2C retseptori Gproteiini sidumise reguleerimine RNA redigeerimise teel. loodus 387, 303 – 308 (1997).

  152. Kishore, S. ja Stamm, S. SnoRNA HBII52 reguleerib serotoniini retseptori 2C alternatiivset splaissimist. teadus 311, 230 – 232 (2006).

  153. Sahoo, T. et al. HBII85 C / D kasti väikese nukleolaarse RNA klastri isaliku defitsiidist põhjustatud Prader-Willi fenotüüp. Loodusgeneet. 40, 719 – 721 (2008).

  154. Hollander, JA et al. Striaalne mikroRNA kontrollib kokaiini tarbimist CREB signalisatsiooni kaudu. loodus 466, 197 – 202 (2010).

  155. Ryan, KK et al. Kesknärvisüsteemi PPAR-γ roll energiatasakaalu reguleerimisel. Loodus Med. 17, 623 – 626 (2011).

  156. Lu, M et al. Aju PPAR-γ soodustab rasvumist ja on vajalik tiasolidiindioonide insuliini sensibiliseerivaks toimeks. Loodus Med. 17, 618 – 622 (2011).
    See paber ja ka viide 156 näitavad, et PPARy ajus võib kontrollida toidu tarbimist.

  157. Stopponi, S et al. Tuumarakkude PPARy retseptorite aktiveerimine antidiabeetilise aine pioglitasooni poolt pärsib alkoholitarbimist ja taastekke alkoholi otsimist. Biol. Psühhiaatria 69, 642 – 649 (2011).

  158. Noonan, MA, Bulin, SE, Fuller, DC ja Eisch, AJ Täiskasvanute hipokampuse neurogeneesi vähenemine annab kokaiinisõltuvuse loommudelil haavatavuse. J. Neurosci. 30, 304 – 315 (2010).

  159. Yokoyama, TK, Mochimaru, D., Murata, K., Manabe, H., Kobayakawa, K., Kobayakawa, R., Sakano, H., Mori, K., Yamaguchi, M. Täiskasvanute sündinud neuronite elimineerimist haistmiskolbis soodustatakse söögijärgsel perioodil. Neuron 71, 883 – 897 (2011).

  160. Mineur, YS et al. Nikotiin vähendab POMC neuronite aktiveerimise kaudu toidu tarbimist. teadus 332, 1330 – 1332 (2011).

  161. Kirik, C et al. Fto üleekspressioon põhjustab suurenenud toidutarbimist ja põhjustab rasvumist. Loodusgeneet. 42, 1086 – 1092 (2010).

  162. Vucetic, Z., Kimmel, J., Totoki, K., Hollenbeck, E. & Reyes, TM Emade kõrge rasvasisaldusega dieet muudab dopamiini ja opioididega seotud geenide metüülimist ja geeniekspressiooni. endokrinoloogia 151, 4756 – 4764 (2010).

  163. Vucetic, Z., Kimmel, J. & Reyes, TM Krooniline kõrge rasvasisaldusega dieet juhib aju mu-opioidiretseptori postnataalset epigeneetilist regulatsiooni. Neuropsychopharmacology 36, 1199 – 1206 (2011).
    Väga oluline leid, mis viitab sellele, et muutused DNA metüleerimisel võivad mõjutada sõltuvust.

  164. Dunn, GA ja Bale, TL Ema rasvasisaldusega dieet mõjutab isalinnu kaudu kolmanda põlvkonna naise keha suurust. endokrinoloogia 152, 2228 – 2236 (2011).
    Selles olulises artiklis viidatakse sellele, et dieet võib esile kutsuda epigeneetilisi muutusi, mis võivad mõjutada toitumiseelistusi ja edastada põlvkondade kaudu.

  165. Dallman, MF et al. Krooniline stress ja ülekaalulisus: uus vaade „mugavuse toidule”. Proc. Natl Acad. Sci. USA 100, 11696 – 11701 (2003).

  166. Cottone, P. et al. CRF süsteemi värbamine vahendab kompulsiivse söömise pimedat külge. Proc. Natl Acad. Sci. USA 106, 20016 – 20020 (2009).

  167. Koob, GF CRF ja CRF-iga seotud peptiidide roll sõltuvuse pimedas pooles. Brain Res. 1314, 3 – 14 (2010).

  168. Macht, M Kõrge ja vähese energiakuluga söögikordade mõju näljale, füsioloogilistele protsessidele ja emotsionaalsele stressile reageerimisele. Iha 26, 71 – 88 (1996).

  169. Oswald, KD, Murdaugh, DL, kuningas, VL ja Boggiano, MM Motivatsioon maitsva toidu järele hoolimata tagajärgedest liigsöömise loommudelis. Int. J. Söö meelehärm. 44, 203 – 211 (2010).

  170. Hagan, MM et al. Uus liigmuutmise söömise loommudel: varasemate kaloripiirangute ja stressi sünergistlik roll. Physiol. Behav. 77, 45 – 54 (2002).

top

Autorite kuuluvused

  1. Florida Scrippsi Uurimisinstituudi molekulaarse teraapia osakonna ja neuroteaduse osakonna käitumis- ja molekulaarse neuroteaduse labor, 130 Scripps Way, Jupiter, Florida 33458, USA.
    E-mail: [meiliga kaitstud]

Avaldatud veebis 20 oktoober 2011