Dopamiini tüüpi 2 retseptori kättesaadavuse vähenemine pärast bariaatrilist kirurgiat: esialgsed tulemused (2010)

1. Sissejuhatus

Bariaatriline kirurgia on rasvumise kõige tõhusam ravi. Edukad kehakaalu langused operatsiooni tõttu põhjustavad haigestumiste olulist paranemist ja vähendavad suremust (Sjostrom et al., 2007). See on vastuolus olemasolevate meditsiiniliste ravimeetoditega, millel on piiratud efektiivsus (Sjostrom et al., 2004). RYGB on Ameerika Ühendriikides kõige tavalisem kaalulangusmenetlus (Santry et al., 2005). RYGB tulemuseks on 60% ülekaalulisuse vähenemine (Buchwald et al., 2009) ja suurem osa kaalulangusest on pikaajaline (Sjostrom et al., 2007). Suur osa RYGB edukusest on tingitud toidu tarbimise kiirest vähenemisest, mis jääb alla operatsioonieelsele tasemele pikema aja jooksul (Sjostrom et al., 2004). Morinigo et al. teatas, et 6i nädalal pärast RYGB-d väheneb nälg ja küllastuvus paraneb hoolimata kiirest kaalulangusest (Morinigo et al., 2006). Vertikaalne varrega gastrektoomia (VSG) kirurgiline protseduur, mille tulemuseks on kehakaalu langus ja nälja vähenemine ning paranenud küllastuvus, mis sarnaneb RYGB-ga (Karamanakos et al., 2008b) viiakse läbi kõrgenenud ülekaalulisuse määra \ tIannelli et al., 2008). Mehhanismid, mille abil need menetlused nälga ja küllastust parandavad, on suures osas teadmata.

Dopamiinergiline neurotransmissioon mängib olulist rolli isuäratava käitumise motiveerimisel ja toiduainete stimuleerimisel, mis soodustavad soovi süüa rohkem kui toitevajadused (Volkow jt, 2008). Dopamiin (DA) on aluseks toidu tarbimise motivatsioonile ja näriliste hiirtele, kes ei sünteesita DA-d nälga, kui DA ei ole dorsaalses striatumis taastunud (Szczypka et al., 2001). Wang et al. kasutatud PET-pildistamine D-tüüpi dopamiiniga₂/ D₃ (DA D2) retseptori radioligand DA D2 retseptorite kättesaadavuse mõõtmiseks äärmise rasvumisega (KMI> 40 kg / m²). Nad näitasid DA D2 retseptori kättesaadavuse vähenemist striatumis (Wang et al., 2001a), sarnaselt sellega, mida nad nägid paljudes uimastisõltuvuse uuringutes (Volkow jt, 1999). Mitmed loommudelid toetavad rasvunud rasvunud DA-D2-retseptorite vähenemist (Hamdi et al., 1992; Huang jt, 2006). Rasvunud ja sõltuvuses esinevate vähendatud striataalsete DA D2-i retseptorite puhul on tunda, et see põhjustab dopamiinergilise neurotransmissiooni vähenemist ja tasu tundmist ning toob kaasa kompenseeriva käitumise suurenenud toidu tarbimise või kuritarvitamise ainega.

Eesmärgiks oli testida hüpoteesi, et dopamiinergiline neurotransmissioon paraneb rasvumise raviks RYGB ja VSG operatsiooni algusaastatel, aidates kaasa kõrgemale tasustamisele ja paremale söömisele. Parema söögiisu mehhanismi mõistmine pärast edukatele bariaatrilistele protseduuridele toetab lõppkokkuvõttes rasvumise ravis uute ravimeetodite arengut.

2. Tulemused

Viis naist (46 ± 2 aastat) 118 ± 6kg algväärtusega ja 43 ± 3 kg kehamassiindeksiga (kg) m² uuriti enne operatsiooni ja pärast operatsiooni (\ tTabel 1). Tabel 1 üksikasjad demograafiliste ja asjakohaste terviseandmete kohta. Operatsioonijärgses uuringus oli keskmine kehakaalu langus 14 ± 1 kg või 12 ± 1% kehamassi algusest, mille tulemusena vähenes oluliselt BMI väärtus 38 ± 3 kg / m² (mõlemad p = 0.043). Beck depressiooni inventuur-II (BDI) lõpetati operatiivselt ja operatsioonijärgselt vastavalt 2 ± 1 ja 1 ± 1 (p = 0.882) keskmiste punktidega. Enne ja pärast operatsiooni olid liigsöömise skaala (Sjostrom et al.) Skoorid vastavalt 11 ± 3 ja 3 ± 2 (p = 0.109).

Tabel 1

teema Demograafia ja meditsiiniline ajalugu

Korduvmeetmed dispersioonanalüüsi põhjal ei ilmnenud lateraalsuse (vasakpoolne ja parem pool) või operatsiooni (pre- ja postoperatiivne) peamisi mõjusid lateraalsuse interaktsiooni (kõik p≥0.152) abil; seetõttu arvutati parema ja vasakpoolse piirkonna andmed täiendava analüüsi jaoks igas ROI-s. Üldiselt vähenes DA D2 retseptori kättesaadavus üksikisikute operatsioonijärgselt, nagu on näidatud Tabel 2ja grupi jaoks, nagu näidatud Tabel 3. Keskmine seondumispotentsiaal vähenes oluliselt (BP_ND) materia nigras (Joonis 1) korrigeerituna mitmekordse võrdluse korral ja vähenemine oli märkimisväärne caudate, hüpotalamuse, mediaalse talamuse ja amygdalae puhul, kui p-väärtusi ei korrigeeritud mitme võrdluse korral (Tabel 3).

Joonis 1

Axial [¹⁸F] BP parameetrilised kujutised_ND substra nigra (a) tasemel enne ja (b) 7 nädalat pärast bariaatrilist operatsiooni.

Tabel 2

protsentuaalne muutus piirkonniti või üksikisikute huvi preoperatiivse ja bariaatrilise operatsiooni järel.

Tabel 3

Piirkondlikud sidumispotentsiaalid (keskmine ± SEM) enne operatsiooni ja pärast bariaatrilist kirurgiat grupis, keskmine protsent vähenemine pärast operatsiooni ja olulisuse tase paari t testiga ja Wilcoxoni allkirjastatud testidega sulgudes.

Enne iga PET-skaneerimist võeti proovid tühja kõhuga hormoonide jaoks. Kaks isikut, üks algtasemel ja teine ​​operatsioonijärgne operatsioon ei kiirenenud kogu 8 tundi enne PET-skaneerimist. Nende 2i subjektide hormooniandmeid ei võetud analüüsidesse, mille tulemusena vähenes nende testide jaoks statistiline võimsus. Me ei mõistnud, et nende 2-i aegade kiire lühendamine mõjutas pilditulemusi. Seotud andmetega patsientidel 3i puhul vähenes pärast operatsiooni 34 ± 7 microU / ml (p = 13) 1 ± 0.109 mikroU / ml insuliini tase. Leptiini sisaldus vähenes ka operatsiooni ajal, alates 51 ± 7 ng / ml kuni 39 ± 11 ng / ml (p = 0.109). Ghreliini üldsisaldus ei muutunud (637 ± 248 vs. 588 ± 140 pg / ml, p = 1.0).

3. Arutelud

DA D2 retseptori kättesaadavus vähenes 7i nädalal pärast bariaatrilist operatsiooni paljudes söömiskäitumisega seotud piirkondades. Me tõlgendame vähenenud DA D2 retseptori kättesaadavust, et näidata suurenenud rakuvälist DA taset, mis konkureerivad radioligandiga. Selles uuringus täheldatud DA D2 retseptori kättesaadavuse vähenemise tase on võrreldav teiste uuringutega, kus kasutasime farmakoloogilisi aineid rakuvälise DA taseme tõstmiseks (Riccardi et al., 2006). Wang et al. selgus, et inimese rasvumise korral väheneb DA D2 retseptori kättesaadavus (\ tWang et al., 2001b), mis on kooskõlas prekliiniliste uuringutega, mis näitavad DA D2 retseptorite madalat taset ülekaalulisuse närilistel \ tHamdi et al., 1992; Huang jt, 2006). Rasvumise näriliste mudelid on samuti andnud tõendeid DA vabanemise vähenemise kohta (Thanos et al., 2008), kuigi seda leiu ei ole inimese rasvumisega kinnitatud. Meie andmete alternatiivne tõlgendus on see, et DA D2 retseptori tasemed vähenevad pärast operatsiooni, mis eeldatavasti avaldaks kahjulikku mõju söögiisu käitumisele ja toidu tarbimisele ning on vastuolus pärast operatsiooni täheldatud kliiniliste muutustega. RYGB ja VSG operatsiooni järgsed isuäratav käitumised on paremini selgitatud DA tasemete suurenemisega, mis väljenduksid DA retseptori kättesaadavuse vähenemisena.

RYGB ja VSG pärast paraneb küllastatus vaatamata väiksemale söögikogusele (Morinigo et al., 2006) (Karamanakos et al., 2008b). Meie andmed toetavad suurenenud DA tasemeid hüpotalamuses, mis on võtmevaldkond söögiisu reguleerimisel, mis võib olla seotud selle paranemisega pärast operatsiooni. Närilistel põhjustab DA-infusioon külgsuunalise hüpotalamuse piirkonda söögi vähenemise vähendatud söögiisu tõttu (Yang jt, 1997) tõenäoliselt põhjustades varasemat küllastust. Hüpotalamuses saab dopaminergilist sisendit, mis mõjutab söögikäitumist materia nigra (Valge, 1986), mis on ROI, kus nägime suurimat ja statistiliselt olulist muutust. Substantia nigra dopamiini neuronaalne aktiivsus on oluline ka seljastriatumi (putamen ja caudate) tasustamisprotsesside jaoks (Nakazato, 2005). PET-kujutise kasutamine, Väike et al. on näidanud, et toidust põhjustatud DA vabanemise tase seljastriatumis on positiivselt seotud toidutarbimisega kaasneva rõõmu enesearuannetega (Small et al., 2003). Suurenenud toitumise rõõm võib mängida rolli selles, kuidas patsiendid saavad pärast operatsiooni koheselt ja dramaatiliselt muutusi oma söömisharjumustes.

Näitasime ka DA D2 retseptori kättesaadavuse vähenemist aju piirkonnas, mis omistab emotsionaalset väärtust tasuvale stiimulile, ning koos striatumiga ja prefrontaalsele ajukoormele on oluline roll konditsioneerimisel (Grimm ja vaata, 2000). Amygdala ja ventral striatum, samuti mediaalne talamus (ja võimalik, et ka materia nigra) aktiveeritakse eelistatavalt toidu märgistuste ja toidu ootamise kaudu võrreldes tegeliku toidu kättesaamisega (Small et al., 2008). Tähelepanu, et DA suureneb paljudes aju piirkondades, mida aktiveerivad toiduvalikud ja ennetamine, parandavad meie arusaamist sellest, kuidas meie praegune keskkond, mis on täis liigseid toiduvalikuid ja kokkupuuteid, mõjutab paljude patsientide negatiivset söömiskäitumist. Täheldatud DA taseme suurenemine peegeldab tõenäoliselt toonilise DA aktiivsuse suurenemist, mis aitab leevendada faasilist DA suurenemist, mis on seotud toiduainete ravimise tingimustega, mis toovad kaasa söögiisu (Volkow jt, 2002). Kokkuvõttes võib toidukäitlemisega seotud piirkondades suurenenud DA-tase mängida rolli söögivalude vähenemises pärast bariaatrilist kirurgiat.

Nagu teised on teatanud (Faraj jt, 2003) täheldasime, et pärast bariaatrilist operatsiooni väheneb insuliin ja leptiin. Me oletame, et need hormonaalsed muutused võivad samuti kaasa aidata muutustele dopamiinergilistes signaalides pärast operatsiooni. Prekliinilistes uuringutes suurendab piiratud toidu tarbimine striatraalset DA taset ja vähendab insuliini ja leptiini (Thanos et al., 2008) ja suurendab tasu seotud käitumist. Dopamiinergilised neuronid sisaldavad insuliini ja leptiini (Figlewicz et al., 2003) retseptorid ja ravi insuliiniga ja leptiiniga pärsib tasust sõltuvat käitumist (Figlewicz ja Benoit, 2009). Insuliin suurendab dopamiini transporteri aktiivsust (Figlewicz ja Benoit, 2009), mistõttu eeldatakse, et kõrge insuliinitaseme seisundid (näiteks rasvumine) vähendavad ekstratsellulaarset DA taset dopamiini suurenenud sissevõtu suhtes terminalis. Plasma leptiini vähenemine pärast bariaatrilist operatsiooni võis samuti kaasa aidata DA taseme tõusule. Rasvunud näriliste üleviimine kõrge rasvasisaldusega dieediks vähendab leptiini taset plasmas ja suurendab türosiini hüdroksülaasi (TH, dopamiini sünteesi kiirust piirav ensüüm) mRNA ekspressioon ventral tegmentaalses piirkonnas ja materia nigras (Li et al., 2009). Leptin vähendab dopamiinergiliste neuronite põletamist (Hommel et al., 2006), esitades teise võimaliku mehhanismi, kuidas DA tase võib pärast bariaatrilist operatsiooni suureneda.

Oluline on märkida, et meie aruanne erineb ainusest muudest uuringutest, mis annavad teada DA D2 retseptori kättesaadavusest pärast RYGB-d (Steele et al., 2009). Steele et al. teatas DA D2 retseptori kättesaadavuse olulisest suurenemisest 6i nädalal pärast RYGB-d viiel naisel, kellel oli sarnane preoperatiivne KMI ja kehakaalu langus. Meie raporti ja nende vahel on mõned olulised erinevused. Steele et al. kasutas DA D2 radioligandi [¹¹C] raclopride, kui me kasutasime [¹⁸F] fallypride. Erinevate radioligandide kasutamine ei tundu kaasa aidata tulemuste lahknevusele, kuna kirjandusest ilmneb sarnaste tulemustega [¹¹C] raclopride (Martinez jt, 2003) ja [¹⁸F] fallypride (Mark et al., 2004; Riccardi et al., 2006) võrreldavates ROI-des. Meie kohordi keskmine vanus on 14 aastat vanem kui Steele et al ja see oleks võinud mõjutada dopamiinergilist vastust. Kuna östrogeen ja progesteroon, mis keskmise vanusega märgatavalt vähenevad, on seostatud DA 2 retseptori ekspressiooni ja funktsionaalsuse prekliinilistes uuringutes, võib olla võimalik, et vanuse erinevused aitasid leida erinevusi kahe uuringu vahel.Bazzett ja Becker, 1994) (Febo et al., 2003).

Me arvame, et olulisem erinevus meie kohordi ja Steele'i vahel oli see, et nende subjektidel oli oluliselt suurem operatsioonijärgne BDI skoor, mis vähenes oluliselt pärast operatsiooni. Seevastu olid meie subjektidel madalad BDI skoorid, mis ei muutunud pärast operatsiooni. Kuigi keskmine BDI hind on terases et al. olid vähesel määral ja ei ole kooskõlas depressiooni kliinilise diagnoosiga, on võimalik, et prekliiniline depressioon oleks võinud olla segane. Depressioon on vähenenud dopamiinergilise neurotransmissiooni seisund (Dunlop ja Nemeroff, 2007); DA D2 retseptorite seos depressiooniga on siiski ebaselge. Pildiuuringud on vastuolulised ja mõned konfliktid võivad tuleneda erinevatest kasutatud meetoditest (D'Haenen H ja Bossuyt, 1994; Hirvonen et al., 2008). Lisaks võib depressioonis muuta ekstratsellulaarse DA taseme reguleerimist.Meyer et al., 2001) ja võib mõjutada DA D2 retseptori kättesaadavust. Teades, et depressioon võib paraneda pärast bariaatrilist kirurgiat (Bocchieri jt, 2002), välistasime isikud, kellel oli mure isegi eelkliinilise haiguse pärast, ning arvestades meie väga koha alg- ja operatsioonijärgseid depressiooni hindeid, ei tundu depressiooni muutused olevat mõjutanud meie tulemusi.

Mõlemad uuringud olid valimi suuruses piiratud. Me leidsime, et värbamine on keeruline, kuna see on tingitud bariaatrilise kirurgia populatsiooni suurest metaboolse ja psühhiaatrilise haiguse levikust ning nende tsentraalselt toimivate ravimite sagedasest kasutamisest (Sears et al., 2008). Teine piirang on see, et me ei hinnanud otseselt rakuvälist DA taset (Riccardi et al., 2007). Rakuvälise DA taseme määramise meetodid nõuavad kiiremat kokkupuudet kiirgusega ja me otsustasime selle esialgse uuringu puhul konservatiivset lähenemist. Me kujutasime nelja RYGB patsienti ja ühte VSG patsiendi heterogeensust. VSG populaarsus kasvab ja söögiisu paranemine on sarnane RYGB-ga; seepärast tundsime, et see oli väärtuslik võimalus selle protseduuri läbinud patsiendi kujundamiseks. Huvitav on see, et DA D2 retseptori kättesaadavuse muutused olid sarnased pärast VSG-d (Tabel 2subjekt 3) võrreldes RYGB-ga ja teatud enteroendokriinsete hormoonide varased muutused, mis mõjutavad dopaminergilist neurotransmissiooni, olid sarnased mõlema protseduuri järel (Peterli et al., 2009) (Karamanakos et al., 2008a). Sellegipoolest on need kaks menetlust erinevad ja meie väikeseid arvusid silmas pidades käsitleme oma tulemusi esialgsena. Vaja on edasist tööd suurema kohordiga, sealhulgas erinevate bariaatriliste protseduuride täiendavat võrdlust.

Kokkuvõttes näitame, et pärast bariaatrilist operatsiooni väheneb DA D2 retseptori kättesaadavus paljudes aju piirkondades, mis on olulised söömiskäitumise seisukohast ja tõlgendavad seda suurenenud DA tasemetena. Suurenenud DA tasemed peaksid eeldatavasti positiivselt mõjutama tasu ja võivad kaasa aidata paranenud söömiskäitumisele pärast RYGB ja VSG operatsiooni. Paljud enteroendokriinsed hormoonid mõjutavad dopamiinergilist neurotransmissiooni ja muutuvad bariaatrilise kirurgia abil. Tulevased uuringud on õigustatud uurima dopamiinergilise neurotransmissiooni rolli bariaatrilise kirurgia kasulikkuses ja kas operatsiooni enteroendokriinsed muutused on olulised. Täiendav arusaam, kuidas dopamiinergiline neurotransmissioon paraneb pärast bariaatrilist kirurgiat, annab tulemuseks tõhusama rasvumise ravimeetodi väljatöötamise.

4. Katsemenetlused

4.2 kirurgiline protseduur

Kõik operatsioonid viidi läbi Vanderbilti Ülikooli meditsiinikeskuses. RYGB-s luuakse ülemise mao jagamise teel väike maokott, mille maht on umbes 30 ml. Seejärel jaotatakse peensool ja distaalne ots on üles kasvanud ja ühendatud maokotiga. Jagatud peensoole proksimaalne ots kinnitatakse uuesti distaalselt, luues 100 – 150 cm Roux-jäseme, mille pikkus põhineb patsiendi kehamassi indeksil (Joonis 2a). VSG-s eemaldatakse suur osa maost, tekitades mao-toru, jagades mao mööda 34-i prantsuse dilataatorit (Joonis 2b).

Joonis 2

(a) RYGB-protseduur ja (b) VSG-protseduur (trükitud korduvalt Ethicon Endo-Surgery, Inc. poolt)

4.4. Pildianalüüs

Järjestikused PET-skaneeringud registreeriti üksteisele ja õhukesele T1-kaalutud MRI-skaneeringutele ja registreeriti koos, kasutades vastastikust informatsiooni jäik kehaalgoritmi (Maes et al., 1997; Wells et al., 1996). Pildid paigutati ümber eelvoolu-vabasuunas asuva commissure (ACPC) liinile. Piirkondliku DA D2 retseptori BP arvutamiseks kasutati täielikku võrdluspiirkonna meetodit_ND (Lammertsma et al., 1996) väikeaju kui võrdluspiirkonda.

Huvipakkuvad piirkonnad, sealhulgas kahepoolne caudate, putamen, ventral striatum, amygdalae, substia nigra ja mediaalne talami, olid piiritletud aju MRI-skaneeringutega ja kantud kaasregistreeritud PET-skaneeringutesse, nagu meie grupp on eelnevalt avaldanud (Kessler jt, 2009; Riccardi et al., 2008a). Meie grupp on varem tuvastanud hüpotalamuse parameetrilise kujutise analüüsis (Riccardi et al., 2008b). Me valisime hüpotalamuse kui aprioorne huvipakkuv piirkond, mis põhineb selle tähtsusel söögiisu reguleerimisel (\ tSchwartz et al., 2000). Mammillary-kehad jäeti välja nende piiratud kehakaalu tõttu (Tonkiss ja Rawlins, 1992) eriti võrreldes teiste hüpotalamuse piirkondadega ja vältides osalise volumendumise teket aju keskmistest struktuuridest interpedunkulaarse fossa läheduses, kaasa arvatud materia nigra. Hüpotalamust piiritleti kolmanda vatsakese vatsakese kapseldava MRI-skaneeringu koronaalvaates (Joonis 3a ja 3b). Sagitaalset vaadet kasutati anatoomiliste piiride loomiseks, mis hõlmasid laminaatplaadi tasapinda ja eesmise vabaduse tagumist serva ees ja mammillaarseid kehasid tagumise servana. Tagantjärele järgides võeti arvesse hüpotalamuse ortogonaalset kuju (Langevin ja Iversen, 1980).

Joonis 3

Hüpotalamuse piiritlemine. a) Koronaalvaade MRI-kujutis ja (b) koronaalvaate PET-kujutis.

Tänusõnad

Lühendid

Allmärkused

Kirjanduse viited